Muttaqin et.al.;Studi Molecular Docking…..Pharmacoscript Volume 2 No.

2, Agustus 2019
Muttaqin et.al./Pharmacoscript, Volume 2, No, 2, Agustus 2019

Safitri.,et al./Pharmacoscript, Volume 1, No. 2, Februari 2019, 1-12

STUDI MOLECULAR DOCKING, MOLECULAR DYNAMIC, DAN PREDIKSI

TOKSISITAS SENYAWA TURUNAN ALKALOID NAFTIRIDIN SEBAGAI
INHIBITOR PROTEIN KASEIN KINASE 2-α PADA KANKER LEUKEMIA

Fauzan Zein Muttaqin1*, Halim Ismail1, Hubbi Nasrullah Muhammad1

1
Farmasi, Sekolah Tinggi Farmasi Bandung

*Email: fauzanzein@stfb.ac.id

ABSTRAK

Reseptor CK2-α (Casein Kinase 2-alfa) merupakan molekul penting dalam mengatur kaskade
sinyal hematopoiesis yang terkait dalam mendorong pertumbuhan beberapa tumor darah.
Senyawa ligan alami (CX-4945) dari reseptor CK2-α yang merupakan senyawa turunan
alkaloid naftiridin, yang secara in vitro maupun secara in vivo terbukti memiliki aktivitas
dalam menghambat sel-sel penyebab kanker, khususnya pada kanker leukemia. Tujuan
penelitian ini mengkaji interaksi dan afinitas senyawa turunan naftiridin terhadap reseptor
CK2-α serta prediksi toksisitasnya sehingga menjadi alternatif pengobatan leukemia dengan
resiko efek samping yang minimum. Tahapan studi yang dilakukan antara lain pengkajian
parameter fisikokimia, analisis interaksi ligan uji terhadap reseptor CK2-α melalui simulasi
molecular docking dan molecular dynamic serta prediksi toksisitasnya. Hasil simulasi
molecular docking senyawa turunan naftiridin terhadap reseptor CK2-α dengan Autodock
didapatkan 10 ligan uji terbaik dengan nilai energi bebas ikatan (∆G) dan nilai konstanta
inhibisi (Ki) yang rendah. 10 ligan uji terbaik terhadap reseptor CK2-α dengan Gromacs
selama 10 nanodetik menunjukkan nilai RMSD dan RMSF yang rendah ditandai dengan
kecenderungan grafik yang cukup konstan, dimana nilai RMSD untuk ligan uji 4-Metilaaptamin
sebesar 1,4 Å dan nilai RMSF untuk ligan uji Lopokladin A sebesar 1,5 Å menunjukkan
kestabilan yang cukup baik diantara ligan uji lainnya. Sedangkan prediksi toksisitas dengan
ADMET Predictor menunjukkan bahwa ligan uji Kloronaftiridin diprediksi memiliki resiko
toksisitas paling rendah dibandingkan ligan uji lainnya. Berdasarkan hasil penelitian tersebut,
diketahui bahwa 4-Metilaaptamin merupakan kandidat senyawa inhibitor CK2-α yang paling
berpotensi dengan afinitas tertinggi dan resiko toksisitas yang rendah.
Kata kunci : Dinamika Molekul, Docking, Kasein Kinase 2-α, Leukemia, Senyawa
Turunan Alkaloid Naftiridin, Prediksi Toksisitas.

ABSTRACT

The CK2-α receptor (Casein Kinase 2-alpha) is an important molecule in regulating the cascade
of hematopoiesis signals that are involved in promoting the growth of some blood tumors. The
131
Pharmacoscript Volume 2 No. 2 Agustus 2019

natural ligand compound (CX-4945) of the CK2-α receptor which is a Naftiridin alkaloid
derivative, which is in vitro or in vivo has been shown to have activity in inhibiting cancer-
causing cells, especially in leukemia cancers. The purpose of this study is to examine the
interaction and affinity of naphthridine derivatives against CK2-α receptors and their
predictions of toxicity so that they become an alternative treatment for leukemia with a minimum
risk of side effects. Stages of studies carried out include the assessment of physicochemical
parameters, analysis of the interaction of test ligands against CK2-α receptors through
molecular docking and molecular dynamic simulations and predictions of toxicity. The results of
molecular docking simulations of naphthridine derivatives against CK2-α receptors with
Autodock obtained the 10 best test ligands with free binding energy values (∆G) and low
inhibition constant values (Ki). The 10 best test ligands against CK2-α receptors with Gromacs
for 10 nanoseconds showed low RMSD and RMSF values marked by a fairly constant graph
tendency, where the RMSD value for the 4-Metilaaptamine test ligand was 1.4 Å and the RMSF
value for the Lopokladin test ligand A value of 1.5 Å indicates good stability among other test
ligands. Whereas the prediction of toxicity with ADMET Predictor shows that the
Chloronaftiridin test ligand is predicted to have the lowest risk of toxicity compared to other test
ligands. Based on these results, it is known that 4-Metilaaptamin is the most potential candidate
for CK2-α inhibitor compounds with the highest affinity and low risk of toxicity.
Keywords: Molecular Dynamics, Docking, Casein Kinase 2-α, Leukemia, Naftiridin Alkaloid
Derivatives, Toxicity Predictions.

PENDAHULUAN Indonesia yaitu leukemia (Kemenkes RI,

Kanker merupakan penyebab utama 2015). Ada hampir 352.000 kasus baru dari
kematian dan kecacatan di seluruh dunia, leukemia global pada tahun 2012 dan sekitar
yang berdampak pada lebih dari 14 juta 265.000 kematian. Penyakit ini termasuk 11
orang setiap tahun. Perkiraan prevalensi penyakit kanker yang paling sering terjadi
pada 2012 menunjukkan bahwa ada 8,7 juta dan termasuk 10 penyakit penyebab
orang dengan usia diatas 15 tahun kematian akibat kanker (WHO, 2014).
didiagnosis telah memiliki kanker pada Kanker ditandai dengan sel-sel
tahun sebelumnya, sedangkan pada usia 0- abnormal yang mengalami pertumbugan dan
14 tahun terdapat 165.000 kasus (WHO, penyebaran tidak terkendali. Jika
2015). Di Indonesia, prevalensi penyakit penyebarannya tidak terkontrol, maka
kanker cukup tinggi yaitu 1,4 ‰ atau dapat mengakibatkan kematian. Kanker
sekitar 347.000 orang. Mengutip data hasil dapat disebabkan oleh faktor eksternal,
Riskesdas tahun 2013 menunjukkan seperti tembakau, organisme menular, dan
prevalensi kanker usia anak 0-14 tahun diet yang tidak sehat, serta faktor internal,
sebesar sekitar 16.291 kasus, dimana jenis seperti mutasi genetik, hormon, dan kondisi
kanker yang paling banyak diderita anak di kekebalan tubuh. Faktor-faktor ini dapat
132
 Muttaqin et.al.;Studi Molecular Docking…..Pharmacoscript Volume 2 No. 2, Agustus 2019

bertindak secara bersama-sama atau Idelalisib (ZydeligTM) sangat efektif

berurutan menyebabkan kanker (American digunakan pada kasus CLL (Chronic
Cancer Society, 2016). Lymphocytic Leukaemia). Namun bila
Kanker leukemia merupakan kanker digunakan dalam jangka panjang
yang merusak darah dan sumsum tulang pengobatan tersebut memiliki beberapa
dimana sel-sel darah dibuat. Leukemia resiko efek samping yang cukup tinggi bagi
adalah kanker pada sel darah putih, tetapi pasien sehingga diperlukan suatu terobosan
beberapa leukemia terjadi pada jenis sel cara pengobatan kanker darah dengan
darah lainnya (American Cancer Society, efektifitas tinggi dan efek samping yang
2016). Perawatan yang dilakukan pada minimal (Leukemia & Lymphoma Society,
leukemia dapat dilakukan beberapa 2012).
pengobatan seperti kemoterapi, radiasi, Salah satu upaya pengobatan
transplantasi sel, dan terapi target (obat leukemia adalah dengan menghambat
yang secara khusus mengganggu protein kasein kinase 2-alfa (CK2-α) yang
pertumbuhan sel kanker) (National Cancer merupakan molekul penting dalam
Institute, 2013). Setiap jenis leukemia mengatur kaskade sinyal hematopoiesis
memiliki cara penanganan dan pengobatan yang terkait dalam mendorong pertumbuhan
yang berbeda. Sebagian besar jenis beberapa tumor darah (Piazza et.al., 2012).
leukemia dilakukan dengan cara CK2 berperan dalam menciptakan
pengobatan kemoterapi. Beberapa obat lingkungan yang baik untuk sel-sel
antikanker juga sering digunakan, baik neoplastik (Buontempo et.al., 2015).
secara kombinasi atau tunggal. Salah satu Penelitian Ruzzene et.al., (2009) juga
obat yang digunakan misalnya, Imatinib membuktikan bahwa CK2 memainkan
(Gleevec®) efektif untuk mengobati CML peran global sebagai anti-apoptosis dan pro-
(Chronic Myeloid Leukaemia) karena survival agen yang meningkatkan multi
Imatinib bekerja dengan menyerang sel-sel drugs resistance (MDR) obat antikanker.
pada kromosom Philadelphia yang dapat Protein kasein kinase 2 (CK2) bersifat
menyebabkan kelainan genetik. Obat hiperaktivasi dengan mengekspresikan sel

lainnya seperti Ibrutinib (Imbruvica®) dan kanker termasuk leukemia limfoblastik sel-T
dengan peran sebagai modulator kritis IL-7
133
Pharmacoscript Volume 2 No. 2 Agustus 2019

dan IL-7R yang penting dalam Studi interaksi dan prediksi afinitas
pertumbuhan dan pekembangan sel- T pada beberapa senyawa turunan alkaloid
leukemia limfoblastik. Dengan demikian, naftiridin terhadap reseptor target protein
memblokir protein kasein kinase 2-alfa kasein kinase 2-alfa (CK2-α) dilakukan
(CK2-α) merupakan salah satu mekanisme dengan metode kimia komputasi (in
epigenetik untuk menghambat pertumbuhan silico). Metode yang digunakan dalam
dan mencegah perkembangan kanker, penelitian ini meliputi, simulasi molecular
khususnya kanker darah (Melão et.al., docking dan simulasi dinamika molekul
2016). senyawa uji dengan molekul target, serta
Senyawa ligan alami CX-4945 prediksi toksisitas senyawa uji.
(Silmitasertib) dari reseptor protein kasein Pemilihan senyawa uji dilakukan
kinase 2-alfa (CK2-α) yang merupakan berdasarkan kemiripan struktur dengan
senyawa turunan alkaloid naftiridin ligan alami, dimana masing-masing ligan
berdasarkan beberapa penelitian yang telah uji yang berasal dari bahan alam memiliki
dilakukan baik secara in vitro maupun gugus yang sama dengan ligan alami, yaitu
secara in vivo terbukti memiliki aktivitas naftiridin. Parameter sifat fisikokimia
dalam menghambat sel-sel penyebab dievaluasi dan dipilih berdasarkan
kanker, khususnya protein kasein kinase 2- relevansinya dengan Lipinski’s “Rules of
alfa (CK2-α) pada kanker leukemia Five” sebagai pendekatan dalam
(Buontempo et.al., 2015). merancang senyawa obat baru.
Dengan demikian pengaruh Optimasi geometri dilakukan dengan
kelompok senyawa turunan alkaloid metode Density Functional Theory (DFT)
naftiridin terhadap protein kasein kinase 2- dengan basis set 6-31G terhadap masing-
alfa (CK2-α) perlu diteliti lebih lanjut masing ligan uji. Validasi metode
dengan metode komputasi guna molecular docking dilakukan dengan cara
mengkonfirmasi, mengevaluasi, meneliti kalkulasi nilai Root Mean Square
lebih terarah interaksi serta afinitas pada Deviation (RMSD). Masing-masing ligan
target kerjanya sebagai inhibitor kanker uji dilakukan simulasi molecular docking
leukemia. terhadap reseptor target untuk mengetahui
afinitas ligan dengan reseptor atau nilai
METODE PENELITIAN
134
 Muttaqin et.al.;Studi Molecular Docking…..Pharmacoscript Volume 2 No. 2, Agustus 2019

energi bebas ikatannya (∆G) dan nilai Protein uji yang digunakan adalah
konstanta inhibisi (Ki) serta dilihat protein CK2-α dengan kode PDB 3PE1.
interaksi ikatan antara ligan dengan Kompleks protein ini terdiri dari ligan
reseptor. alami CX-4945 yang merupakan inhibitor
Simulasi molecular dynamic ligan 1 dengan berikatan pada tempat aktif
dilakukan terhadap 10 ligan uji terbaik protein CK2-α dan komponen lainnya
yang memiliki nilai energi bebas (∆G) dan seperti ion sulfat. Struktur trisiklik dari
nilai konstanta inhibisi (Ki) yang rendah inhibitor adenin pada ATP membentuk
untuk memperoleh data kestabilan interaksi beberapa interaksi hidrofobik dengan
antara ligan dengan reseptor pada kondisi berikatan pada rongga. Komponen
fisiologis tubuh dari waktu ke waktu. karboksilat memungkinkan untuk ditembus
Kemudian dilakukan prediksi toksisitas oleh bagian terdalam dari tempat aktif
untuk mengetahui keamanan dan efek protein CK2 karena berinteraksi dengan air
toksik dari masing-masing ligan uji. (Battistutta et.al., 2011).
Preparasi Ligan Uji
HASIL DAN PEMBAHASAN Ligan uji yang berjumlah 20 senyawa
Preparasi Reseptor Protein CK2-α turunan naftiridin yang berasal dari bahan
alam diperoleh dari beberapa jurnal
penelitian. Keseluruhan ligan uji tersebut
dibuat pemodelan 2 dan 3 dimensi untuk
mengetahui masing-masing parameter
fisikokimianya meliputi bobot molekul
(BM), koefisien partisi (CLogP), dan
parameter yang lainnya. Model ini
selanjutnya digunakan dalam proses
optimasi geometri untuk mengetahui nilai
energi HOMO-LUMO, penentuan muatan
parsial senyawa uji, serta simulasi
Gambar 1. Kompleks protein CK2-α
molecular docking dan dinamika molekul.
dengan ligan inhibitor
[Sumber: Visualisasi Protein Data Bank]
135
Pharmacoscript Volume 2 No. 2 Agustus 2019

4-Metilaaptamin
(8,9-dimethoxy-4-methyl-
4H-benzo[de]
10 [1,6]naphthyridin)

Bisdemetilaaptamin
Tabel 1. Pemodelan Struktur 2D dan 3D (1H-benzo[de][1,6]
Senyawa Uji Turunan Naftiridin naphthyridine-8,9-diol)
11
No. Nama Ligan Uji Struktur 2D Struktur 3D

Perlolidin
Bisdemetilaaptamin-
1 (3λ4,4λ5-benzo[f][2,7] 9-O-Sulfat (8-hydroxy-
naphthyridin-4-one) 1H-benzo[de][1,6]
12 naphthyridin-9-yl
Sampangin hydrogen sulfate)
(7H-naphtho[1,2,3-
2 ij] [2,7] Jasminin
naphthyridin-7- one)
(methyl 8-methyl-6-oxo-
13 5,6,7,8-tetrahydro-2,7-
Askididemin naphthyridine-4-
(9H-quinolino[4,3,2 carboxylate)
3 de] [1,10] Jasminidin
phenanthrolin-9- one) (1-methyl-1,4-dihydro-
2,7-naphthyridin-3(2H)-
14 one)
Lopokladin A
(4-phenyl-2,7-
4 naphthyridin-1(2H)-one) Dihidrojasminin
(methyl-8-methyl-6-oxo-
2,4a,5,6,7,8-hexahydro-
15
2,7-naphthyridine-4-
Lopokladin B carboxylate)
(4-phenyl-2,7-
5 naphthyridin-1-amine) Kloronaftiridin
(4-chloro-7-methyl-2-
phenyl-1,8-
16 naphthyridine)

Aaptamin
(8,9-dimethoxy- Bromonaftiridin
6 1H- (7-bromo-2-phenyl-1,8-
benzo[de][1,6] naphthyridin-4(1H)-one)
naphthyridine) 17

Demetilaaptamin
(8,9-dimethoxy-1H- Demetiltrioksiaaptamin
benzo[de][1,6]naphthyridi (8,9,9-trimethoxy-9H-
7 n-9-ol)
18 benzo[de][1,6]
naphthyridin)

Demetiloksiaaptamin (8-
methoxy-9H- Nekatoron
benzo[de][1,6]naphthyridi (5,10-dihydroxy-6H-
8 n-9-one) pyrido[4,3,2-kl] acridin-
19
6-one)

Isoaaptamin
(8-methoxy-1-methyl-1H- 3-Fenetilamino-
benzo[de][1,6] Demetiloksiaaptamin
9 naphthyridin-9-ol)
20 (8-methoxy-3-(phenethyl
amino)-9H-benzo[de]
[1,6] naphthyridin-9- one)

136
 Muttaqin et.al.;Studi Molecular Docking…..Pharmacoscript Volume 2 No. 2, Agustus 2019

Tabel 2. Hasil Analisis Parameter Sifat Fisikokimia Ligan Uji

H
BM H Bond Rotatable Jumlah
CLogP Bond
[g/mol] Acceptor Bond yang tdk
No. Ligan Uji Donor
sesuai
(syarat (syarat (syarat (syarat (syarat
syarat
<500) <5) <5) <10) <8)
196,
1 Perlolidin 1,37 1 3 0 0
21
2 Sampangin 232, 2,06 0 3 0 0
3 Askididemin 24283, 2,56 0 4 0 0
4 Lopokladin A 29222, 1,32 1 3 1 0
5 Lopokladin B 25221, 1,95 2 3 1 0
6 Aaptamin 26228, 1,41 1 4 2 0
7 Demetilaaptamin 25214, 1,14 2 4 1 0
8 Demetiloksiaaptamin 22212, 0,08 0 4 1 0
9 Isoaaptamin 21228, 1,38 1 4 1 0
10 4-Metilaaptamin 25242, 1,64 0 4 2 0
11 Bisdemetilaaptamin 28200, 0,88 3 4 0 0
Bisdemetilaaptamin-9- 20
12 280,25 0,16 3 7 2 0
O-Sulfat
13 Jasminin 220,23 0,38 1 5 2 0
14 Jasminidin 162,19 0,20 1 3 0 0
15 Dihidrojasminin 222,24 0,86 2 4 2 0
16 Kloronaftiridin 264,59 1,26 0 2 1 0
17 Bromonaftiridin 309,05 1,59 1 3 1 0
18 Demetiltrioksiaaptamin 258,28 0,80 0 5 3 0
19 Nekatoron 264,24 0,59 2 5 0 0
3-Fenetilamino-
20 331,38 1,43 1 5 5 0
Demetiloksiaaptamin

Analisis Parameter Sifat Fisikokimia (BM), koefisien partisi (CLogP), H bond

Ligan Uji donor dan acceptor, serta rotatable bond.
Pemodelan 2 dimensi dan 3 dimensi Parameter sifat fisikokimia lainnya yaitu,
dilakukan sebelum penentuan parameter energi HOMO-LUMO, gap energy, dan
sifat fisikokimia dari senyawa turunan muatan parsial yang dianalisis setelah
naftiridin. Parameter sifat fisikokimia yang optimasi geometri.
dianalisis antara lain bobot molekul Simulasi Molecular Docking

137
Pharmacoscript Volume 2 No. 2 Agustus 2019

Proses simulasi docking dilakukan cara docking ulang antara ligan alami CX-
untuk memprediksi interaksi antara ligan uji 4945 (kode: 3NG) dengan reseptor target
dan reseptor protein target yang memiliki CK2-α untuk pengecekan validitas
afinitas terbaik. Reseptor protein yang parameter yang akan digunakan untuk
digunakan adalah CK2-α yang diunduh dari docking senyawa uji. Pada proses validasi
web Protein Data Bank (kode PDB: docking, yang dilihat adalah nilai RMSD
3PE1). Pada umumnya struktur protein (Root Mean Square Deviation). RMSD
pada PDB mengandung molekul pelarut merupakan parameter yang
berupa air dan residu lainnya, sehingga menggambarkan seberapa besar perubahan
diperlukan penghilangan molekul air agar interaksi protein-ligan pada struktur kristal
tidak mengganggu pada saat simulasi sebelum dan sesudah docking. Metode
docking dilakukan dan untuk memastikan docking dikatakan valid apabila nilai
bahwa yang benar-benar berinteraksi RMSD ≤2 Å, yang artinya parameter
adalah ligan dan reseptor. Selain itu juga docking yang digunakan telah valid
perlu ditambahkan hidrogen pada protein, sehingga dapat digunakan selanjutnya
karena protein tersebut dipreparasi secara untuk docking senyawa uji.
eksperimental melalui X-ray diffraction. Hasil Nilai RMSD (Root Mean Square
Pada kristalografi sinar-X, atom hidrogen Deviation)
tidak terlihat dalam percobaan. Oleh Berdasarkan hasil docking ulang,
karena itu, pada sebagian besar file PDB didapatkan nilai RMSD sebesar 0,358 Å.
hasil kristalografi sinar-X dengan resolusi Hal ini menunjukkan bahwa metode
yang kurang baik, atom hidrogen tidak docking yang digunakan telah valid dan
akan ada pada struktur. Sehingga pada pengaturan parameter docking yang
simulasi docking perlu dilakukan digunakan telah memenuhi kriteria validitas
penambahan hidrogen untuk metode docking, sehingga parameter
mengoptimalkan posisi hidrogen dari tersebut dapat digunakan selanjutnya untuk
struktur yang dihasilkan dan mampu docking senyawa uji.
menentukan posisi yang diinginkan secara Hasil Energi Bebas Ikatan dan
energetik dari atom-atom (Kerzmann, 2006). Konstanta Inhibisi
Validasi Metode Docking Hasil validasi docking menunjukkan
Validasi docking dilakukan dengan nilai energi bebas ikatan (∆G) <0, yang
138
 Muttaqin et.al.;Studi Molecular Docking…..Pharmacoscript Volume 2 No. 2, Agustus 2019

menunjukkan bahwa terjadi interaksi antara interaksi senyawa uji pada sisi aktif
ligan alami dengan reseptor dengan nilai reseptornya dan senyawa uji mana yang
sebesar −11,88 kkal/mol dan nilai konstanta memiliki afinitas terbaik terhadap reseptor.
inhibisi (Ki) sebesar 1,96 nanomolar. Hasil docking yang diperoleh antara lain
Visualisasi Hasil Validasi adalah nilai energi bebas ikatan dan Ki
Docking (konstanta inhibisi) serta dapat diprediksi
ikatan kimia antara senyawa turunan
naftiridin dengan reseptor CK2-α pada
interaksi ikatan hidrogennya.
Hasil Energi Bebas Ikatan dan
Konstanta Inhibisi
Tabel 3. Energi Bebas Ikatan (∆G) dan
Gambar 2. Hasil visualisasi tumpang tindih Konstanta Inhibisi (Ki) Ligan Uji
ligan alami CX-4945 dari struktur
kristal (hitam) dengan ligan hasil Energi Bebas Konstanta
redocking (kuning) No. Ligan Uji Ikatan (ΔG) Inhibisi (Ki)
[kcal/mol] [μM]
[Sumber: Visualisasi Discovery Studio Visualizer] 1 Perlolidin* -7,59 2,71
2 Sampangin* -8,75 0,38
Visualisasi docking ulang dilakukan 3 Askididemin* -10,14 0,04
4 Lopokladin A* -8,96 0,27
pada pose ligan yang memiliki afinitas 5 Lopokladin B* -8,28 0,85
6 Aaptamin -7,13 5,96
terbaik dengan nilai RMSD sebesar 0,358 7 Demetilaaptamin -7,31 4,39
8 Demetiloksiaaptamin* -7,66 2,42
Å. Walaupun memberikan konformasi 9 Isoaaptamin -7,45 3,45
10 4-Metilaaptamin* -7,82 1,85
yang sedikit berbeda, akan tetapi baik ligan 11 Bisdemetilaaptamin -7,24 4,95
Bisdemetilaaptamin-9-
alami maupun ligan hasil docking ulang 12 -4,44 55,49
O-Sulfat
13 Jasminin -7,31 4,35
memiliki interaksi yang sama dengan 14 Jasminidin -5,82 54,63
15 Dihidrojasminin -6,75 11,15
reseptor CK2-α, yaitu terbentuknya ikatan 16 Kloronaftiridin* -8,19 0,997
17 Bromonaftiridin* -8,78 0,369
hidrogen pada beberapa residu asam 18 Demetiltrioksiaaptamin -6,17 29,85
amino, yaitu lisin nomor 68 (LYS68), valin 19 Nekatoron* -9,66 0,08
3-Fenetilamino-
20 -7,56 2,83
nomor 116 (VAL116), dan asparagin nomor Demetiloksiaaptamin
Analisis hasil docking yang pertama
175 (ASP175).
meliputi analisis energi bebas ikatan (∆G)
Simulasi Molecular Docking Senyawa Uji
dan konstanta inhibisi (Ki) yang berkaitan
Simulasi docking senyawa uji
dengan afinitas pengikatan. Afinitas
dilakukan untuk mengetahui konformasi
139
Pharmacoscript Volume 2 No. 2 Agustus 2019

pengikatan merupakan ukuran kemampuan Terbaik

obat untuk berikatan pada reseptor Simulasi dinamika molekul antara
(Ruswanto et.al., 2015). protein CK2-α (kode PDB: 3PE1) dengan
Hasil docking ligan uji senyawa ligan uji terbaik hasil simulasi docking
turunan naftiridin menunjukkan bahwa dengan tujuan untuk mengamati kestabilan
keseluruhan ligan uji memiliki nilai energi interaksi antara protein-ligan yang
bebas ikatan <0 yang menggambarkan mendekati keadaan fisiologis tubuh dalam
bahwa ligan uji memiliki afinitas pada sisi rentang waktu tertentu. Ligan uji terbaik
aktif reseptor. Diantara 10 ligan uji hasil simulasi docking terdiri dari 10
senyawa turunan naftiridin, senyawa senyawa, yaitu senyawa Perlolidin,
Askididemin memiliki nilai ∆G dan Ki Sampangin, Askididemin, Lopokladin A,
terendah, yaitu 10,14 kkal/mol dan 0,04 μM Lopokladin B, Demetiloksiaaptamin, 4-
(mikromolar). Metilaaptamin, Kloronaftiridin,
Hal tersebut menunjukkan bahwa Bromonaftiridin, dan Nekatoron.
ligan uji tersebut diprediksikan memiliki Sebelum dilakukan simulasi, terlebih
afinitas yang lebih baik terhadap sisi aktif dahulu dilakukan persiapan yaitu
reseptor CK2-α dibandingkan dengan ligan pembuatan topologi dan koordinat dari
uji yang lainnya. Sepuluh ligan terbaik ligan uji terbaik, reseptor CK2-α, dan
dari hasil docking akan dilanjutkan pada pembuatan kompleks antara ligan uji dan
tahap simulasi dinamika molekul. reseptor. Selanjutnya dilakukan simulasi
dinamika molekul yang terdiri dari
beberapa tahapan, yaitu tahap solvasi,
netralisasi, minimisasi, ekuilibrasi dan
produksi. Tahap solvasi dilakukan dengan
melarutkan sistem ligan-protein dalam
model air TIP3P, sedangkan pada tahap
netralisasi dilakukan penambahan ion
Gambar 3. Visualisasi penambatan ligan uji
natrium dan klorida agar sistem menjadi
askididemin pada sisi aktif
reseptor protein CK2-α netral (Desheng et.al., 2011). Tahap
[Sumber: Visualisasi Discovery Studio Visualizer]
minimisasi dilakukan untuk menghindari
Simulasi Dinamika Molekul Ligan Uji
kontak Van der Walls yang tidak sesuai
140
 Muttaqin et.al.;Studi Molecular Docking…..Pharmacoscript Volume 2 No. 2, Agustus 2019

dan untuk meminimalkan efek-efek sterik dan Kloronaftiridin umumnya mengalami

berenergi tinggi dari struktur (Nurbaiti, fluktuasi setelah waktu tertentu hingga akhir
2009). Selanjutnya tahap equilibrasi simulasi.
dilakukan untuk membuat sistem berada Pada grafik RMSD terlihat sistem
pada suhu, volume dan tekanan yang protein cenderung fluktuatif dan tidak
konstan (Setiajid, 2012). Tahap terakhir stabil dengan kisaran nilai RMSD
yaitu produksi dimana simulasi dinamika backbone ± 2,1 Å. Dengan adanya
molekul dijalankan yang dilakukan selama interaksi ligan uji pada protein CK2-α
10 nanodetik. mampu membuat posisi kompleks protein

Pada simulasi yang berlangsung CK2-α yang tadinya fluktuatif menjadi

selama 10 nanodetik, dari 10 sistem ligan lebih stabil dengan nilai RMSD backbone

uji terbaik menunjukkan pada awal yang lebih kecil, kecuali pada ligan uji

simulasi terjadi peningkatan nilai RMSD Lopokladin B yang cenderung fluktuatif

backbone. Peningkatan nilai RMSD dan memiliki nilai RMSD yang kurang

backone menunjukkan bahwa struktur lebih sama dengan nilai RMSD sistem

enzim mulai terbuka dan ligan mulai protein. Nilai RMSD backbone tertinggi

mencari sisi ikatan atau koordinat yang terdapat pada sistem ligan Lopokladin B

sesuai pada protein. dengan nilai ± 1,8 Å. Sedangkan nilai

Pada sistem ligan uji 4- RMSD terendah terdapat pada sistem ligan

Metilaaptamin, Bromonaftiridin, dan 4-Metilaaptamin dengan nilai ± 1,4 Å.

Nekatoron menunjukkan setelah waktu

tertentu sistem cenderung stabil hingga
akhir simulasi. Nilai RMSD backbone yang
mulai stabil menandakan bahwa terjadi
interaksi antara residu pada protein
dengan ligan sehingga protein cenderung
mempertahankan strukturnya. Sedangkan
pada sistem ligan uji Perlolidin,
Sampangin, Askididemin, Lopokladin A, Gambar 4. RMSD kompleks protein
Lopokladin B, Demetiloksiaaptamin, (hitam) dan ligan uji 4-
141
Pharmacoscript Volume 2 No. 2 Agustus 2019

metilaaptamin Xmgrace]
(oranye)[Visualisasi
Tabel 4. Deskripsi Grafik RMSD 10 Ligan Uji Terbaik

Waktu
Nilai
Mulai
RMSD
Ligan Uji Stabil Keterangan
(Backbone)
[ns]
[Å]
Grafik mengalami penurunan mulai dari 6
Perlolidin 2,3 ± 1,5
nanodetik sampai 8 nanodetik
Grafik mengalami fluktuasi hingga akhir
Sampangin 1,6 ± 1,5
simulasi (cenderung tidak stabil)
Grafik mengalami kenaikan setelah waktu
Askididemin 0,1 ± 1,6
1,8 nanodetik sampai 8 nanodetik
Grafik mengalami sedikit fluktuasi hingga
Lopokladin A 0,5 ± 1,7
akhir simulasi
Grafik mengalami sedikit fluktuasi hingga
Lopokladin B 1,7 ± 1,8
akhir simulasi
Grafik mengalami sedikit fluktuasi hingga
Demetiloksiaaptamin 2,3 ± 1,5
akhir simulasi
Grafik cenderung stabil hingga akhir
4-Metilaaptamin 3,3 ± 1,4
simulasi
Grafik mengalami sedikit fluktuasi hingga
Kloronaftiridin 2,0 ± 1,6
akhir simulasi
Grafik cenderung stabil hingga akhir
Bromonaftiridin 2,4 ± 1,5
simulasi
Grafik cenderung stabil hingga akhir
Nekatoron 3,9 ± 1,5
simulasi

Analisis RMSF amino valin nomor 66 dan valin nomor 116.

Hasil analisis RMSF 10 ligan uji Residu-residu tersebut menunjukkan

terbaik menunjukkan bahwa secara interaksi atau ikatan yang tidak stabil dan

keseluruhan terdapat fleksibilitas yang paling banyak mengalami perubahan posisi

cukup rendah pada daerah residu yang saat simulasi dinamika molekul

berikatan dengan ligan uji. Residu asam berlangsung

amino dengan fluktuasi dan fleksibilitas Selama 10 nanodetik. Sedangkan

yang tinggi yang paling banyak terdapat residu asam amino dengan fleksibilitas yang

pada sistem ligan uji adalah residu asam rendah pada sistem ligan uji 10 terbaik

142
 Muttaqin et.al.;Studi Molecular Docking…..Pharmacoscript Volume 2 No. 2, Agustus 2019

umumnya sama dengan residu yang tersebut merupakan residu penting pada sisi
berinteraksi dengan protein CK2-α pada aktif pengikatan reseptor CK2-α dan
saat simulasi docking, yaitu lisin nomor 68, menunjukkan adanya kestabilan pada
valin nomor 116, dan asparagin nomor 175. daerah residu yang berikatan dengan ligan
Sehingga dapat dikatakan residu-residu uji.

Tabel 5. Data Hasil Analisis RMSF

Nilai
Residu Residu Stabil
Ligan Uji RMSF
Fluktuatif (Fleksibilitas Rendah)
[Å]
LEU45, VAL53, VAL66, LYS68, ILE95,
VAL116,
Perlolidin ± 1,4 PHE113, GLU114, HIS115, ILE174,
MET163,
ASP175
VAL66, LEU45, VAL53, LYS68, ILE95, PHE113,
Sampangin ± 1,5 HIS115, GLU114, VAL116, MET163, ILE174,
ASN118, ASP175
HIS115,
VAL116, LEU45, GLY46, VAL53, VAL66, LYS68,
Askididemin ± 1,7
ASN118, ILE95, PHE113, MET163, ILE174
ASP175
LEU45, VAL53, VAL66, LYS68, ILE95,
PHE113, GLU114, HIS115, VAL116,
Lopokladin A ± 1,7 ILE95
ASN117, ASN118, MET163, ILE174,
ASP175, TRP176
VAL66, LEU45, VAL53, LYS68, PHE113,
Lopokladin B ± 1,9
ILE95 VAL116, MET163, ILE174, ASP175
VAL66,
ARG47, SER51, VAL53, LYS68, ILE95,
Demetiloksiaaptamin ± 1,7 HIS160,
PHE113, ILE174, ASP175
MET163
LEU45, VAL53, VAL66, LYS68, ILE95,
ASN118,
4-Metilaaptamin ± 1,8 PHE113, VAL116, MET163, ILE174,
HIS160
ASP175
LEU45, GLY46, VAL53, LYS68, HIS115,
Kloronaftiridin ± 1,5 VAL66
VAL116, ASN117, MET163
LEU45, GLY46, ARG47, GLY48, VAL53,
Bromonaftiridin ± 1,6 VAL116 VAL66, LYS68, ILE95, PHE113,
VAL116, MET163, ILE174, ASP175
ILE95,
GLU114, LEU45, VAL53, VAL66, LYS68, PHE113,
Nekatoron ± 1,7 HIS115, ASN118, MET163, ILE174, ASP175,
VAL116, TRP176
ASN117
143
Pharmacoscript Volume 2 No. 2 Agustus 2019

dengan keterangannya tercantum pada tabel

6.

Tabel 6. Kode Toksisitas

Kode
Keterangan
Toksisitas
Senyawa diprediksi bersifat toksik
hERG terhadap
jantung. diprediksi memberikan
Senyawa
rat toksisitas
Gambar 5. RMSF Kompleks Protein akut terhadap
Senyawa tikus. bersifat karsinogenik
diprediksi
(hitam) dan Ligan Uji Xr
terhadap hewan uji tikus.
Lopokladin A (kuning)[ Senyawa diprediksi bersifat karsinogenik
Visualisasi Xmgrace] Xm
terhadap hewan uji mencit.
Senyawa diprediksi berpotensi dapat
Prediksi Toksisitas HEPX meningkatkan enzim hati dan
bersifat hepatotoksik.
Data prediksi toksisitas yang telah MUT Senyawa diprediksi bersifat mutagenik.
diperoleh meliputi toksisitas endokrin dosis
Tabel 7. Prediksi Resiko dan Kode
maksimum terapeutik yang Toksisitas Ligan Uji
Tox
direkomendasikan (MRTD), No. Ligan Uji Tox Code
Risk
1 Perlolidin 2,0 HEPX,MUT
karsinogenisitas dan genotoksisitas, 2 Sampangin 1,0 MUT
toksisitas terhadap jantung, efek samping Askididemin Xm, HEPX,
3 3,0
MUT
terhadap hati manusia, toksisitas akut 4 Lopokladin A 1,0 HEPX
Lopokladin B Xr, HEPX,
terhadap tikus, sensitisasi pernafasan dan 5 2,5
MUT
6 Aaptamin 2,0 HEPX, MUT
alergi pada kulit, dan toksisitas terhadap 7 Demetilaaptamin 2,0 HEPX, MUT
Demetiloksiaapta
sistem reproduksi. 8 2,0 HEPX, MUT
min
Resiko Toksisitas 9 Isoaaptamin 2,0 HEPX, MUT
10 4-metilaaptamin 2,0 HEPX, MUT
Nilai prediksi resiko toksisitas 11
Bisdemetilaaptam
2,0 HEPX, MUT
in
merupakan gambaran tingkat toksisitas yang Bisdemetilaaptam
12 0,0 -
in-9-o-sulfat
dinyatakan dalam angka beserta dengan 13 Jasminin 0,0 -
14 Jasminidin 1,0 HEPX
kode toksisitasnya (Simulation Plus Ins., 15 Dihidrojasminin 1,0 HEPX
2016). Penjelasan mengenai kode toksisitas 16 Kloronaftiridin 0,0 -
17 Bromonaftiridin 1,0 HEPX
Demetiltrioksiaap
18 2,0 HEPX, MUT
tamin
144
 Muttaqin et.al.;Studi Molecular Docking…..Pharmacoscript Volume 2 No. 2, Agustus 2019

19 Nekatoron 2,0 HEPX, MUT

3-fenetilamino-
20 demetiloksiaapta 1,2 Xm, MUT
min

Tabel 8. Prediksi Resiko Toksisitas Ligan Uji

Toksisitas Karsinogenitas
No. Ligan Uji Jantung Hati Mutagenesis Endokrin Pernafasan Kulit Reproduksi
Tikus Mencit Tikus
1 Perlolidin v v v v v v v
2 Sampangin v v v
3 Askididemin v v v
4 Lopokladin A v v v v v
5 Lopokladin B v
6 Aaptamin v v v
7 Demetilaaptamin v v v v
8 Demetiloksiaaptamin v v
9 Isoaaptamin v v v v
10 4-metilaaptamin v v v v
11 Bisdemetilaaptamin v v v
12 Bisdemetilaaptamin-9- v v v
o-sulfat
13 Jasminin v v
14 Jasminidin v v v v
15 Dihidrojasminin v v v v
16 Kloronaftiridin
17 Bromonaftiridin v v v
18 Demetiltrioksiaaptamin v v v v
19 Nekatoron v v v v
20 3-fenetilamino- v v
demetiloksiaaptamin
Keterangan:
[v] Diprediksi berpotensi toksik

Hasil analisis menunjukkan ligan 20 senyawa uji turunan naftiridin

dengan nilai prediksi toksisitas paling
besar ialah Askididemin sedangkan dari
keseluruhan ligan uji hanya ligan uji
Kloronaftiridin yang diprediksi
memiliki toksisitas yang potensial terhadap
seluruh parameter prediksi toksisitas yang
telah dianalisis
menghasilkan senyawa uji dengan
afinitas terbaik (nilai ∆G dan Ki
terendah), yaitu Askididemin. Hasil
tidak tersebut menunjukkan bahwa senyawa
turunan naftiridin tersebut diprediksi
cukup potensial untuk dapat dijadikan
senyawa inhibitor protein target CK2-α.

2. Simulasi molecular dynamic selama

KESIMPULAN 10 nanodetik pada 10 ligan uji terbaik
Dari hasil penelitian dapat senyawa turunan naftiridin terhadap
disimpulkan bahwa: reseptor protein CK2-α menghasilkan
1. Simulasi molecular docking terhadap ligan uji dengan nilai RMSD terendah
145
Pharmacoscript Volume 2 No. 2 Agustus 2019

(1,4 Å) dibandingkan ligan uji Anastasia Dwi Astuti, P. D. 2012.

lainnya, yaitu 4-Metilaaptamin. Hasil Simulasi Dinamika Molekuler Protein
ini menunjukkan bahwa ligan uji dengan Aplikasi Gromacs. J a k a r t a .
tersebut memiliki kestabilan yang Teknik Informatika, Teknologi
paling baik saat berikatan dengan Industri, Universitas Gunadarma.
reseptor protein. Battistutta Roberto, Cozza Giorgio, Pierre
3. Prediksi toksisitas terhadap 20 Fabrice, Elena Papinutto, Graziano
senyawa uji turunan naftiridin dengan Lolli, Stefania Sarno, Sean E.
menggunakan ADMET Predictor O’Brien, Adam Siddiqui-Jain,
menunjukkan bahwa ligan uji Mustapha Haddach, Kenna Anderes,
Kloronaftiridin diprediksi memiliki David M. Ryckman, Flavio Meggio,
resiko toksisitas paling rendah dan Lorenzo A. Pinna. 2011.
dibandingkan ligan uji lainnya. Hasil Unprecedented Selectivity and
tersebut menunjukkan bahwa ligan uji Structural Determinants of a New
tersebut diprediksi paling aman serta Class of Protein Kinase CK2
berpotensi rendah menyebabkan Inhibitors in Clinical Trials for the
toksik pada parameter-parameter Treatment of Cancer. Department of
toksisitas yang dianalisis. Biological Chemistry, University of
4. Kandidat senyawa uji yang paling Padova, Viale G. Colombo, 35131
potensial terhadap inhibitor protein Padova, Italy.
target CK2-α ialah senyawa 4- Bujnicki M, Janusz. 2009. Prediction of
Metilaaptamin dengan afinitas Protein Structures, Functions, and
tertinggi dan resiko toksisitas yang Interactions. ISBN: 978-0-470-
rendah. 51767-3. A John Wiley and Sons, Ltd.
Publication.
DAFTAR PUSTAKA Buontempo Francesca, Orsini Ester, Lonetti
American Cancer Society. 2016. Atlanta, Annalisa, Alessandra Cappellini,
Ga: American Cancer Society : Francesca Chiarini, Camilla
Cancer Facts & Figures 2016.; 2016. Evangelisti, Cecilia Evangelisti, Fraia
(Hal. 1-3). Melchionda, Andrea Pession, Alice

146
 Muttaqin et.al.;Studi Molecular Docking…..Pharmacoscript Volume 2 No. 2, Agustus 2019

Bertaina, Franco Locatelli, Jessika Edition. CRC Press. 6000 Broken

Bertacchini, Luca Maria Neri, James Sound Parkway NW, Suite, Boca
A. McCubrey, dan Alberto Maria Raton, USA. (Hal. 22-27).
Martelli. 2015. Synergistic Cytotoxic Farkhani, Aulia 2012. Analisis Dinamika
Effects of Bortezomib and CK2 Molekuler Hasil Penambatan
Inhibitor CX-4945 in Acute Kompleks αGlukosidase dengan
Lymphoblastic Leukemia: Turning off Sulokrin. Fakultas Matematika dan
The Prosurvival ER Chaperone Ilmu Pengetahuan Alam Program
BIP/Grp78 and Turning on The Studi Farmasi Universitas Indonesia,
Proapoptotic NF-κB. Department of Depok.
Biomedical and Neuromotor Sciences, Ferrarini Pier Luigi, Claudio Mori,
University of Bologna, Bologna, Clementina Manera, Adriano
Italy. Martinelli, Filippo Mori, Giuseppe
Clark, J. W. & Longo, D. L. 2015. Cancer Saccomanni, Pier Luigi Barili, Laura
Cell Biology. In D. Betti, Gino Giannaccini, Letizia
L. Kasper, S. L. Hauser, J. L. Jamesson, A. Trincavelli, dan Antonio Lucacchini
S. Faucy, D. L. Longo, & J. 2000. A Novel Class of Highly Potent
Loscalzo. Harrison’s Principles of and Selective A1 Adenosine
Internal Medicine 19th edition (Vol. Antagonists: Structure-Affinity Profile
17, Pp. 535-537). Mc Graw Hill of a Series of 1,8- Naphthyridine
Educations. Derivatives. Journal of Medicinal
Desheng, et al. 2011. Molecular Dynamics Chemistry, Vol. 43, No. 15.
Simulations and MM/GBSA Methods Dipartimento di Scienze
to Investigate Binding Mechanisms Farmaceutiche, Universita `di Pisa,
of Aminomethylpyrimidine Inhibitors via Bonanno 6, 56126 Pisa, Italy.
with DPP-IV. Biorg Med Chemm Lett Foresman, James B dan Eleen Frisch
21: Hal 6630-6635. 1996. Exploring Chemistry with
Dressman Jennifer B. dan Reppas Christos Electronic Structure Methods. Second
2016. Oral Drug Absorption: Edition: Gaussian Inc. ISBN: 0-
Prediction and Assessment, Second 9636769-3-8. Pittsburgh, PA. USA.
147
Pharmacoscript Volume 2 No. 2 Agustus 2019

Herlt Anthony, Lewis Mander, Wilson Liesveld, MD. The Leukemia &
Rombang, Rymond Rumampuk, Lymphoma Society, New York. (Hal.
Soetijoso Soemitro, Wolfgang 8-20).
Steglich, Ponis Tariganc, dan Franz Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy
von Nussbaume. 2004. Alkaloids B.W., dan Feeney P.J. 1997.
from Marine Organisms. Part 8: Experimental and Computational
Isolation of Bisdemethylaaptamine Approaches to Estimate Solubility and
and Bisdemethylaaptamine-9-O- Permeability in Drug Discovery and
sulfate from an Indonesian Aaptos Development Setting, Adv. Drug Del.
sp. Marine Sponge. Tetrahedron 60, Rev. 23, 3-26.
6101-6104. Research School of Lotter Matthias, Johannes Schilling,
Chemistry, Australian National Eberhard Reimann, dan Franz
University, Canberra, Australia; Bracher. 2006. First Total
Department of Chemistry, Synthesisof the 2,7- Naphthyridine
Padjadjaran University, Bandung Alkaloids Lophocladine A and B.
40133, Indonesia; Department Department Pharmazie, Zentrum fur
Chemie, Universitat Munchen, Pharmaforschung, Ludwig-
Butenandtstrasse 5-13, Munchen, Maximilians, Universitat Munchen,
Germany. Munchen, Germany.
Kementerian Kesehatan Repubik Indonesia Melão A., Spit M., Cardoso B.A., dan
(Kemenkes RI.). 2015. Situasi Barata J.T. 2016. Optimal IL-7R-
Penyakit Kanker. Pusat Data dan Mediated Signaling, Cell Cycle
Informasi Kemenkes Republik Progression and Viability of T-cell
Indonesia, Jakarta. (Hal. 9-26). Acute Lymphoblastic Leukemia Cells
Kim, R. dan J. Skolnick. 2007. Assesment Rely on CK2 Activity. Haematologica
of Programs for Ligand Binding 2016; 101: XXX.
Affinity Prediction. 1-15. Journal of Nurbaiti S. 2009. Stabilitas Termal dan
Computational Chemistry. Pergerakan Dinamis Klenow-Like
Leukemia & Lymphoma Society. 2012. DNA Polimerase I ITB-1
Understanding Leukemia oleh Jane Berdasarkan Simulasi Dinamika

148
 Muttaqin et.al.;Studi Molecular Docking…..Pharmacoscript Volume 2 No. 2, Agustus 2019

Molekul. Disertasi Program Studi Penentuan Geometri dan

Kimia Institut Teknologi Bandung Karakteristik Ikatan dari Kompleks
(ITB), Bandung. Ni(Ii)- Dibutilditiokarbamat dan
Perepichka Dmitrii F. dan Bryce Martin R. Co(Ii)-Dibutilditiokarbamat. Jurusan
2005. Molecules with Exceptionally Kimia, Fakultas Matematika dan
Small HOMO–LUMO Gaps. Angew. Ilmu Pengetahuan Alam, Universitas
Chem. Int. Ed. 2005, No. 44, 5370- Padjadjaran, Bandung.
5373. Universite du Quebec Pudjono, Sri Sutji Susilowati, dan Rehana
Varennes, Canada; Department of 2011. Pemodelan Senyawa Turunan
Chemistry University of Durham P-Aminofenol Sebagai Analgetik Anti-
Durham, UK. Inflamasi Berdasarkan Hubungan
Pham Cong-Dat, Rudolf Hartmann, erner . Struktur dan Aktivitas Biologisnya.
G. M ller, Nicole de Voogd, Daowan Majalah Farmasi Indonesia, 144-150.
Lai, dan Peter Proksch. 2013. Fakultas Farmasi Universitas Gajah
Aaptamine Derivatives from the Mada, Yogyakarta; Jurusan Farmasi
Indonesian Sponge Aaptos FKIK Universitas Jendral Sudirman,
suberitoides. Institute of Purwokerto.
Pharmaceutical Biology and Raies Arwa B. dan Bajic Vladimir B.
Biotechnology, Heinrich - Heine 2016. In Silico Toxicology:
University, Universitaetsstrasse 1, Computational Methods for The
40225 Duesseldorf, Germany. Prediction of Chemical Toxicity.
Piazza F., Manni S., Ruzzene M., Pinna King Abdullah University of Science
L.A., Gurrieri C., dan Semenzato G. and Technology (KAUST),
2012. Protein Kinase CK2 in Computational Bioscience Research
Hematologic Malignancies: Reliance Centre (CBRC), Computer, Electrical
on a Pivotal Cell Survival Regulator and Mathematical Sciences and
by Oncogenic Signaling Pathways. Engineering Division (CEMSE),
Macmillan Publishers Limited. Thuwal, Saudi Arabia.

Pongajow, Juliandri, dan Hastiawan I. 2013. Ranarivelo Yvonne, Prokopios Magiatis,

Density Functional Theory untuk Alexios-Leandros Skaltsounis, dan
149
Pharmacoscript Volume 2 No. 2 Agustus 2019

François Tillequin. 2014. Selective Tuberculosis Enoyl Acyl Carrier

Amination of Secoiridoid Glycosides Protein Reductase (INHA). Jurnal
to give Monomeric Pyridine, Dimeric Kesehatan Bakti Tunas Husada, Vol.
Pyridine, and Naphthyridine 14, No. 1.
Alkaloids. Laboratoire de Ruzzene M. dan Pinna L.A. 2009.
Pharmacognosie de Université René Addiction to Protein Kinase CK2: A
Descartes, UMR/CNRS, Faculté Common Denominator of Diverse
des Sciences Cancer Cells?. Department of
Pharmaceutiques et Biologiques, 4 avenue Biological Chemistry and CNR
de Observatoire, Paris, France; Institute of Neurosciences, University
Laboratory of Pharmacognosy, of Padova and Venetian Institute of
University of Athens, Molecular Medicine (VIMM),
Panepistimiopolis, Zografou, Athens, Padova, Italy.
Greece. Setiajid Muhammad Aditya. 2012. Analisis
Ritchie Timothy J., Peter Ertl, dan Richard Dinamika Molekuler Hasil
Lewis. 2011. The Graphical Penambatan Molekul Kompleks
Representation of ADME-Related Siklooksigenase-2 dengan Beberapa
Molecule Properties for Medicinal Senyawa 3-fenil-2- stiril-4(3H)-
Chemists. Drug Discovery Today, kuinazolinon Tersubtitusi
Vol. 16, No. 1/2. TJR-Chem, Via Sulfonamida atau Sulfasetamida:
Alberto 34C, 21020 Ranco (VA), Fakultas Matematika dan Ilmu
Italy; Novartis Institutes for Pengetahuan Alam, Universitas
BioMedical Research, Novartis Indonesia (UI), Depok.
Campus, CH-4056 Basel, Simulation Plus Inc. 2012. ADMET
Switzerland. Predictor TM User Manual. USA. (P:
Ruswanto, Aimi Ratnasari, dan Lilis 245).
Tuslinah. 2015. Sintesis Senyawa N’- Stroud Robert M. dan Moore Janet Finer
(3,5-Dinitrobenzoyl)- 2008. Computational and Structural
Isonicotinohydrazide dan Studi Approaches to Drug Discovery
Interaksinya Pada Mycobacterium Ligand-Protein Interactions. ISBN:

150
 Muttaqin et.al.;Studi Molecular Docking…..Pharmacoscript Volume 2 No. 2, Agustus 2019

978-0- 85404-365-1. University of Recruitment Domain by Protein

California in San Francisco, RSC Kinase CK2 Contributes to
Publishing, San Francisco, CA, USA. Chemotherapy Resistance by
Syahputra G., Ambarsari L., dan Inhibiting Doxorubicin Induced
Sumaryada T. 2014. Simulasi Apoptosis. Oncotarget, Vol. 6, No.
Docking Senyawa Kurkumin dan 29, 27700-27713. Institute for
Analognya Sebagai Inhibitor Enzim Translational Medicine, Medical
12-Lipoksigenase. Jurnal Biofisika College of Qingdao University,
Vol. 10 No. 1, 55-67. Institut Qingdao, 266021, China.
Pertanian Bogor (IPB), Bogor. Wilson AR Rombang, Rymond J.
Tsat Xu D., C-J, dan Nossinov. R. 2016. Rumampuk, Ponis Tarigan, Anthony
Hydrogen Bonds and Salt Bridges J. Herlt, dan Lewis N. Mander. 2003.
Across Protein Interfaces. 999-2012. Isolation and Structure Determination
Oxford Journals. of Bisdemethylaaptamine from

U.S. Department of Health and Human Bunaken Marine Park Sponge

Services, National Cancer Institute Aaptos, sp. Indonesian Journal of

(NCI). 2013.What You Need To Know Chemistry, Vol. 3, No. 3, 156-159.

About Leukemia. National Institutes Jurusan Kimia, Universitas

of Health (NIH) Publication No. 13- Padjadjaran, Bandung, Indonesia;

3775. (Hal. 2-5). Research School of Chemistry,

Valerio Luis G. Jr. 2009. In silico Australian National University,

Toxicology for the pharmaceuticals Canberra, Australia.

sciences. U.S. Food and Drug World Health Organization (WHO).

Administration, White Oak 51, Room 2015.Cancer Control: A Global

4128, 10903 New Hampshire Ave, Snapshot In 2015. Lyon: International

Silver Spring, MD 20993-0002, USA. Agency for Research on Cancer (Hal.

2-5).
Wang J., Feng C., He Y., Ding W., Sheng
J., Arshad M., Xiaojie Zhang, dan
Peifeng Li. 2015. Phosphorylation of
Apoptosis Repressor with Caspase
151