BAB I

PENDAHULUAN

Saat ini kanker merupakan masalah kesehatan di seluruh dunia karena

penyebab utama kesakitan dan kematian.1 Kanker merupakan penyakit degeneratif
yang secara epidemiologi dapat disebabkan oleh berbagai faktor diantaranya
faktor lingkungan. Penyakit ini ditandai dengan adanya sel yang membagi secara
terus menerus di luar kontrol dan mempunyai kemampuan untuk menyebar ke
jaringan yang lain. Sel kanker dapat timbul karena terjadi mutasi pada sel normal
yang disebabkan oleh pengaruh berbagai hal seperti radiasi, sinar ultra violet,
pekerjaan, virus, hormon dan bahan kimia karsinogen. Untuk terjadinya kanker
dibutuhkan ribuan mutasi pada suatu gen. Apabila terjadi banyak mutasi pada
DNA, maka sel mulai mengalami perubahan sifat secara perlahan-lahan yang pada
akhirnya membentuk sel kanker.2 Sel kanker mempunyai sifat mampu
membelah secara tidak terkontrol, tidak sensitif dengan sinyal inhibisi,
mempunyai kemampuan menghindar dari sifat apoptosis, mampu bereplikasi
tanpa batas, bersifat angiogenesis dan berinvasi.3

Kanker paru primer merupakan salah satu penyakit keganasan sebagai

penyebab kematian utama di dunia.4 Pada tahun 2008 didapatkan 6 juta kasus
baru kanker paru atau sekitar 12,7 % dari seluruh kasus kanker di dunia.5
Diperkirakan 28% kematian akibat kanker di Amerika Serikat pada tahun 2012
disebabkan oleh kanker paru. Pada tahun 2014 di negara tersebut diperkirakan ada
224.210 kasus baru kanker paru dan pada tahun 2016 kasus tersebut meningkat
menjadi 224.390 orang yang diperkirakan 13% dari seluruh kanker yang
didiagnosis.6 Setiap tahun terdapat lebih dari 1,8 juta kasus kanker paru di dunia
yang menyebabkan kematian sekitar 1,5 juta orang . Jumlah kematian akibat
kanker paru-paru di seluruh dunia diperkirakan akan tumbuh hingga 3 juta hingga
2035. Angka-angka ini akan meningkat dua kali lipat pada pria (dari 1,1 juta pada
2012 menjadi 2,1 juta pada 2035) dan wanita (dari 0,5 juta pada 2012 menjadi 0,9
juta pada 2035) .1,7

1
 Data epidemiologis kanker paru yang mencakup seluruh populasi di
Indonesia belum ada. Laporan dari Rumah Sakit Persahabatan pada tahun 2015
didapatkan dari 668 kasus keganasan toraks, 507 kasus atau 88,4% di antaranya
adalah kasus kanker paru . Kanker paru menempati urutan kedua yaitu sebanyak
21,8% sebagai penyebab kematian akibat kanker pada laki-laki, sedangkan pada
perempuan menduduki urutan keempat yaitu 9,1% .8

Di Indonesia, kanker paru rata-rata terdiagnosis pada stadium lanjut.

Keterlambatan ini dapat disebabkan oleh pasien, dokter,sarana dan prasarana yang
belum memadai, serta faktor biaya. Prognosis yang jelek bukan saja disebabkan
karena pasien berada dalam stadium lanjut , juga akibat respon sel kanker yang
rendah terhadap obat kemoterapi. Pengobatan kanker paru merupakan pengobatan
yang melibatkan berbagai disiplin ilmu karena rata -rata kanker paru yang
ditemui dalam stadium lanjut, dan kemoterapi merupakan pilihan terapi utama
sebagai tata laksananya.9

Kemoterapi merupakan pengobatan kanker berdasarkan mekanisme gangguan

pada siklus sel. Semua jenis kanker paru dapat diberikan kemoterapi dengan
syarat jenis histologi kanker paru tersebut diketahui dan tampilan harus sama atau
lebih dari 70-90 menurut skala Karnosfky atau 2 menurut skala WHO.9

Vinblastin merupakan salah satu obat kemoterapi yang dapat digunakan pada
pasien kanker paru. Obat ini berbentuk serbuk kristal, berwarna putih atau agak
kekuningan, sangat higroskopik.10Obat yang termasuk golongan alkaloid vinka ini
merupakan senyawa antimitotik dengan mengadakan depolimerisasi mikrotubulus
yang merupakan bagian penting dari sitoskeleton dan benang
spindel. Mekanisme kerja vinblastin adalah dengan menghancurkan benang
spindle sehingga pembelahan sel terhenti pada metafase yang mengakibatkan
kematian sel. Vinblastin juga mempengaruhi asam nukleat dan sintesis protein
dengan memblok asam glutamat dan penggunaannya.11

2
 BAB II

FARMAKODINAMIK VINBLASTIN

Farmakodinamik suatu obat adalah untuk melihat efek biokimiawi dan

fisiologi obat, serta mekanisme kerjanya. Dengan mengetahui mekanisme kerja
obat akan terlihat efek utama obat dan mengetahui interaksi obat dalam sel.
Farmakodinamik sering disebut juga dengan aksi atau efek obat. . Mekanisme
kerja suatu obat pada tubuh dipengaruhi oleh reseptor, enzim, dan hormon.12, 13
Interaksi obat dengan reseptor terjadi ketika obat berinteraksi dengan
bagian dari sel, ribosom, atau tempat lain yang sering disebut sebagai reseptor.
Reseptor sendiri bisa berupa protein, asam nukleat, enzim, karbohidrat, atau
lemak. Semakin banyak reseptor yang diduduki atau bereaksi, maka efeknya akan
meningkat.12

Vinblastin merupakan salah satu obat kemoterapi golongan alkaloid vinca.

Secara struktur obat ini terdiri dari 2 komponen yaitu vindoline dan catharantine.
Obat ini pertama kali diisolasi oleh Robert Noble dan Chjarles Thomas Beer dari
tumbuhan periwinkle Madagaskar. Vinca alkaloid telah lama dibudidayakan
untuk tujuan pengobatan. Pengobatan tradisional Cina menggunakan ekstrak vinca
alkaloid ini untuk melawan berbagai penyakit, termasuk diabetes, malaria,
hipertensi, luka dan limfoma Hodgkin. Obat tradisional Eropa yang dibuat dengan
ekstrak vinca digunakan dalam kondisi yang bervariasi mulai dari sakit kepala
sampai diabetes Diikenal sebagai obat anti tumor pada tahun 1959 yang diekstrak
dari tanaman Catharanthus roseus (gambar 1) yang menimbulkan efek
hipoglikemia dan depresi sumsum tulang pada kelinci sehingga obat ini pertama
kali dipakai pada penderita leukemia.10,11,13

Aktivitas antineoplastik dari alkaloid bermakna terhadap berbagai jenis se

tumorl. Lima alkaloid vinca utama yaitu vincristin, vinblastin, vinorelbin, vindesin,
vinflunin, dan salah satu vincamin, vinpocetin telah digunakan untuk kepentingan

3
klinis. Namun di Amerika Serikat, hanya vincristin, vinblastin, dan vinorelbin yang
telah disetujui untuk penggunaan secara klinis. vinca. Alkaloid menghambat
pembelahan sel dengan menghalangi mitosis, dan juga menghambat sintesis Purin
dan RNA dengan membunuh secara cepat pembelahan sel. Alkaloid vinca
tersedia dengan nama dagang Oncovin® (vincristine), Velban® (vinblastine) dan
Navelbine® (vinorelbine). Meskipun alkaloid vinca secara umum digunakan untuk
mengobati kanker, efek sampingnya menyebabkan masalah serius. Selain itu,
alkaloid vinca rentan terhadap multidrug resistence. Risiko efek samping dan
multidrug resistence membatasi pengembangan alkaloid vinca untuk aplikasi
klinis.11,13

Gambar 1. Catharanthus roseus 13 Gambar 2 .Struktur kimia vinblastin13

Secara struktur kimia (gambar 2) vinblastin ( C46H58N4O9.H2SO4),

memiliki sifat fisikokimia berbentuk serbuk kristal, berwarna putih atau agak
kekuningan, sangat higroskopik. Obat ini larut baik dalam air dan tidak larut
dalam alkohol dengan kelarutan 0.15% dalam air serta mempunyai pH 3.5 -
5.0.13

Vinblastine termasuk sitostatika ( obat kanker ) yang mempengaruhi siklus

sel secara spesifik . Meskipun mekanisme kerja obat ini belum pasti, obat ini
berikatan dengan protein mikrotubulus yang menyebabkan pengkristalan dari
protein mikrotubulus yang selanjutnya mencegah terjadinya polimerasi sehingga

4
menyebabkan disolusi struktur mitotic spindle pada fase mitosis ( metafase ).
Bentuk ikatan yang terjadi dengan mikrotubulus protein tubulin dalam
bentuk dimmer, bentuk dimmer inilah yang menyebabkan terminasi mikrotubulus
sehingga depolimerisasi terjadi. Hal ini menyebabkan proses mitosis tertahan di
metafase. Dalam konsentrasi tinggi, vinblastin juga memberikan efek kompleks
pada asam nukleat dan sintesis protein. Vinblastin dilaporkan juga mengganggu
metabolisme asam amino dengan memblokir pemanfaatan sel asam glutamat dan
dengan demikian menghambat sintesis purin, siklus asam sitrat, dan pembentukan
urea .11,13,14

Data eksperimental menunjukkan bahwa aksi vinblastin berbeda dari agen

antineoplastik lain yang dikenal. Studi kultur jaringan menunjukkan gangguan
dengan jalur metabolisme asam amino yang berasal dari asam glutamat ke siklus
asam sitrat dan urea. Sejumlah penelitian in vitro dan in vivo telah menunjukkan
bahwa vinblastin menghasilkan efek stathmokinetic dan berbagai mitosis
mitosis atipikal. Selain itu vinblastin memiliki efek pada produksi sel-energi
yang diperlukan untuk mitosis dan mengganggu sintesis asam nukleat.
Mekanisme aksi vinblastine telah terkait dengan penghambatan pembentukan
mikrotubulus di spindel mitosis, yang mengakibatkan penangkapan sel yang
membelah pada tahap metafase.11,14

Sebagai obat kemoterapi , vinblastin diindikasikan untuk pengobatan untuk

leukemia, lymphosarcoma, choriocarsinoma, neuroblastoma, kanker payudara
kanker paru, penyakit Hodgkins, Wilkin tumor dan reticulum sel sarcoma.15 Pada
kanker paru jenis non small cell carsinoma / kanker paru bukan sel kecil
vinblastin digunakan secara kombinasi dengan obat kemoterapi lainnya, seperti
cisplatin .13

Vinblastin dimetabolisme di hati oleh sitokrom P450 isoenzim dalam

subfamili CYP 3A , menjadi desacetylvinblastine, yang lebih aktif dari senyawa
induk.13 Vinblastin dengan dapat berinteraksi dengan obat obat lainnya, sehingga
dapat meningkatkan efek toksisitas atau dapat juga menurunkan efek vinblastin
atau menurunkan efek obat lainnya seperti yang terlihat pada tabel di bawah
16
ini.

5
Tabel 1. Interaksi vinblastin dengan obat lainnya

Obat Efek Mekanisme Cara mengatasi

Anti jamur Meningkatkan efek Menghambat -Menghindari

(itraconazol, toksik vinblastin metabolisme kombinasi
ketokonazol) vinblastin (CYP
-Jika diberikan
3A4)
besamaan, dosis
vinblastin dikurangi
dan memonitor
efek toksis

Carbamazepin Menurunkan efek Meningkatkan Hindari kombinasi

terapeutik vinblastin metabolisme CYP jika memungkinkan
3A4

Mitomycin Sesak nafas Tidak diketahui Hindari kombinasi

Bronkospasme berat

Eritromisin Meningkatkan efek Menghambat -Menghindari

toksik vinblastin metabolisme kombinasi
vinblastin (CYP
-Jika diberikan
3A4)
besamaan, dosis
vinblastin dikurangi
dan memonitor efek
toksis

Phenytoin Menurunkan efek Menurunkan Memonitor kadar

absorpsi dan atau

6
 terapeutik phenytoin meningkatkan phenytoin serum
metabolisme
phenytoin

Dikutip dari (16)

BAB III

FARMAKOKINETIK VINBLASTIN

Vinblastin di dalam tubuh cepat diserap dari saluran pencernaan. Setelah

pemberian intra vena, obat ini dengan cepat dibersihkan dari darah dan
didistribusikan ke jaringan tubuh dan 99% berikatan dengan protein. Vinblastin
berikatan dengan jaringan lunak dan tidak menembus sawar darah otak
14
maupun jaringan lemak.

Farmakokinetik vinblastin yang mencakup absoprsi, distribus di jaringan,

metabolisme dan ekskresi bilier, diselidiki, menggunakan kedua model "in vitro"
dan "in vivo",setelah suntikan iv pada tikus. Rata-rata waktu paruh terminal
vinblastin adalah 14,3 jam. Akumulasi obat tertinggi ditemukan di usus diikuti
oleh hati dan ginjal . Dalam waktu 24 jam obat ini dieksresi oleh sistem bilier
sekitar 28,2% dari total dosis dan < 1% ditemukan dalam obat utuh di feces .17

Vinblastin dilaporkan dimetabolisme secara luas, terutama di hati oleh sitokrom

P450 isoenzim dalam subfamili CYP 3A , menjadi desacetylvinblastine, yang
lebih aktif dari senyawa induk.14 Karena rute ekskresi mayor melalui sistem
empedu, toksisitas dari obat ini dapat meningkat bila ada insufisiensi ekskresi di
hati. Pola peluruhan obat ini bersifat triphasic . Waktu paruh awal, tengah dan
terminal adalah 3,7 menit, 1,6 jam, dan 24,8 jam. Tidak diketahui apakah obat ini
diekskresikan dalam ASI dan bagi ibu menyusui pemakaian obat ini harus
dipertimbangan untuk bayi tersebut.13,17

7
 Perhatian harus dilakukan pada pasien yang secara serentak meminum obat
yang diketahui menghambat metabolisme isoenzim sitokrom P450 hati dalam
subfamili CYP 3A, atau pada pasien dengan disfungsi hepar. Pemberian
vinblastine bersama dengan inhibitor dari jalur metabolik ini dapat menyebabkan
peningkatan dosis obat yang akan meningkatan keparahan efek samping.14

Secara ringkas farmakokinetik vinblastin dapat dilihat pada tabel di bawah ini.16

Tabel 2.. Farmakokinetik vinblastin

Absorpsi Diberikan secara intra vena, tidak secara oral

Distribusi Berikatan dengan jaringan

Tidak menembus sawar darah otak

99% berikatan dengan protein plasma

Metabolisme Utama : dihepar dengan enzim CYP3A

Metabolit aktif : deasetylvinblastin

Eksresi Utama : bilier / feces, beberapa dieksresi di ginjal

Urine:ditemukan ,<1% dalam bentuk obat utuh

Waktu paruh akhir : 25 jam

Klirens : 0,74 L/hr/kg

Dikutip dari (16)

8
 BAB IV

TOKSISITI VINBLASTIN

Alkaloid vinca adalah salah satu paling sering digunakan sebagai obat
antikanker. Meskipun alkaloid vinca obat umum yang digunakan untuk mengobati
kanker, efek sampingnya menyebabkan masalah serius13. Neurotoksisitas
kadang-kadang terjadi pada pasien yang menerima vinblastin, terutama dengan
dosis tinggi atau terapi yang lama.Efek neurologis yang merugikan dari vinblastin
adalah mati rasa, paresthesia, neuropati perifer, neuritis, depresi mental
(biasanya 2-3 hari setelah pemberian obat), hilangnya refleks tendon dalam, sakit
kepala, malaise, kelemahan, pusing, kejang, psikosis, nyeri rahang, nyeri di
lokasi tumor, nyeri tulang, kelumpuhan pita suara, dan disfungsi sistem saraf
otonom dengan gejala seperti retensi urin, sinus takikardia , hipotensi ortostatik
dan mulut kering. Sakit kepala, dan parestesia dapat muncul 4-6 jam setelah
pemberian vinblastin dan biasanya bertahan selama 2-10 jam.14,16

Hipertensi adalah efek kardiovaskular yang paling umum dari vinblastin

sekitar 1-10 %. Perhatian disarankan ketika menggunakan vinblastin pada pasien
dengan penyakit jantung koroner, infark miokard dan angina pektoris. Kasus
infark miokard yang tidak terduga dan stroke telah dilaporkan pada pasien yang
menerima vinblastine dalam kombinasi dengan bleomycin dan cisplatin.
Fenomena Raynaud telah dilaporkan pada pasien yang menerima vinblastine dan
bleomycin, dengan atau tanpa cisplatin14,18.

9
 Vinblastine dapat menyebabkan alopecia yang terjadi lebih dari 10%
kasus. Efek-efek dermatologik yang merugikan lainnya jarang terjadi seperti
dermatitis, vesikulasi kulit dan fotosensitiviti.14

Kerusakan saraf kranial kedelapan, yang dapat dimanifestasikan oleh

kerusakan vestibular seperti pusing, nistagmus, dan vertigo, dan berbagai
manifestasi auditori seperti berbagai tingkat gangguan pendengaran (termasuk tuli
parsial atau total) yang mungkin bersifat sementara atau permanen, telah
dilaporkan dalam pasien yang menerima alkaloid vinca.14

Terhadap sumsum tulang , vinblastin menyebabkan penekanan sumsum

tulang (myelosupresi) pada 10% kasus. Anemia, leukopeni dan trombositopeni
merupakan gambaran terhadap penekanan sumsum tulan tersebut.. Pasien yang
menerima obat myelosupresi mengalami peningkatan frekuensi infeksi serta
kemungkinan komplikasi hemoragik. Karena komplikasi ini berpotensi fatal,
kepada pasien harus diberi tahu kemungkinan infeksi dan perdarahan yang
tidak biasa terjadi. Pemeriksaan darah harus dilakukan setiap minggu atau
setidaknya sebelum pemberian setiap dosis vinblastin. Jika jumlah leukosit turun
di bawah 2000 ul / mm, pasien harus diamati dengan hati-hati untuk tanda-tanda
infeksi.14,16

Pada sistem pencernaan vinblastin menimbulkan efek mual dan muntah pada
1-10 % kasus. Selain itu dapat juga menimbulkan efek konstipasi , anoreksia ,
mukositis, ileus dan diare.13,14

Alkaloid vinca dapat menyebabkan disfungsi gonad pada manusia.Aspermia,

oligospermia bersifat reversibel dalam waktu 6-24 bulan. Usia pada saat paparan
dan total dosis obat yang diberikan terkait dengan tingkat cedera pada gonad. Efek
samping lain yang dapat terjadi pada pemakaian vinblastin adalah hiperurisemia,
sindroma lisis tumor, sesak nafas dan bronkospasme dan SIADH.14,16

Vinblastin dimetabolisme hati dan diekskresi di bilier, maka pengurangan

dosis harus dilakukan pada pasien dengan ikterus obstruktif atau hepatoseluler.

Vinblastine dikontraindikasi pada pasien yang sangat leukopeni. Obat ini tidak
boleh diberikan bila ada tanda-tanda infeksi bakteri.14

10
 Meskipun informasi tentang penggunaan vinblastin selama kehamilan
terbatas, obat ini dapat menyebabkan toksisitas janin ketika diberikan kepada
wanita hamil. ... Tidak ada penelitian yang cukup dan terkontrol untuk saat ini
menggunakan vinblastin pada wanita hamil, dan obat harus digunakan selama
kehamilan hanya dalam situasi yang mengancam kehidupan atau penyakit berat
yang obat yang lebih aman tidak dapat digunakan atau tidak efektif. Wanita yang
berpotensi hamil harus disarankan untuk menghindari kehamilan saat menerima
obat ini. Ketika vinblastine diberikan selama kehamilan , pasien harus diberitahu
tentang potensi bahaya pada janin. . Efek dari vinblastine pada kesuburan pada
manusia belum sepenuhnya diketahui.

Vinblastine dapat menyebabkan iritasi jaringan, flebitis dan nekrosis.

Ekstravasasi dapat menyebabkan rasa sakit dan selulitis. Jika ekstravasasi injeksi
dalam jumlah besar terjadi, kerusakan kulit dapat terjadi. Reaksi lokal dapat
terjadi dan dapat bertahan selama beberapa minggu hingga berbulan-bulan.

11
 BAB V

KOMBINASI

Pengobatan kanker paru adalah multi modaliti terapi. Buruknya prognosis

kanker paru disebabkan oleh banyak faktor terutama akibat terlambatnya
diagnosis. Keterlambatan ini dapat disebabkan oleh faktor pasien, dokter,
kekurangan fasilitas kesehatan maupun biaya, sehingga pada waktu diagnosis
ditegakkan pasien sudah berada pada stadium III ataupun IV.9,19

Kemoterapi dapat diberikan pada semua kanker paru. Syarat utama harus
ditentukan jenis histologis tumor dan tampilan harus sama atau lebih dari 70-90
menurut Karnosfky atau 2 menurut skala WHO. Prinsip pemilihan jenis
kemoterapi adalah platinum based therapy , respon objektif satu obat anti kanker
15%, toksisiti obat tidak melebihi grade 3 skala WHO dan obat harus dihentikan
atau diganti bila setelah pemberian 3 siklus pada penilaian terjadi progresiviti
tumor.9

Vinblastin adalah salah satu obat kemoterapi yang dapat diberikan pada
kanker paru. Obat ini bekerja dengan mempengaruhi siklus sel secara spesifik .
Meskipun mekanisme kerja obat ini belum pasti ,vinblastin berikatan dengan
protein mikrotubulus yang menyebabkan pengkristalan dari protein mikrotubulus

12
yang mencegah terjadinya polimerasi sehingga menyebabkan disolusi struktur
mitotic spindle pada fase mitosis ( metafase ).11,13

Pada kanker paru stadium lanjut , salah satu obat kemotrapi yang dapat
digunakan adalah vinblastin yang selalu dikombinasikan dengan obat kemoterapi
lainnya. Kombinasi terapi adalah sebagai strategi untuk mengurangi efek samping
dari vinca alkaloid, dan untuk meningkatkan efek antitumor. Behera dkk20
melaporkan pemakaian vinblastin dengan mitomycin C pada kanker paru bukan sel
kecil pada 34 pasien, mendapatkan perbaikan secara radiologi pada 61,5% kasus.
Median survival yang didapat rata-rata adalah 6 bulan dan 7 bulan yang
mengalami perbaikan radiologi. Efek samping yang didapat berupa leukopeni dan
tidak didapatkan infeksi yang bearti.20

Sedangkan Grunberg dkk21 melaporkan pengobatan kanker paru bukan sel

kecil dengan vinblastin yang dikombinasikan dengan sisplatin dosis tinggi ( 200
mg / m2 per siklus ) tidak menghasilkan efek anti tumor yang lebih baik
dibandingkan dengan cisplatin dosis standar (100 mg / m2 per siklus).
Dilaporkan toksisitas tingkat III atau lebih besar termasuk leukopenia (11 kasus),
mual / muntah (6 kasus), trombositopenia (2 kasus), anemia (2 kasus), dan
peningkatan transaminase (1 kasus). Selain itu efek samping neurotoksisitas telah
dilaporkan menjadi masalah utama dalam beberapa regimen cisplatin dosis tinggi
lainnya.21

Vinblastin dapat juga dikombinasi dengan mitomycin C dan carboplatin

seperti yang dilaporkan oleh Paccagnella dkk22 . Pada penelitian fase II ini dari
70 pasien kanker paru bukan sel kecil yang tidak dapat dioperasi atau kanker
paru relaps sesudah dioperasi dan belum mendapat kemoterapi , mendapatkan
regimen vinblastin dengan mitomycin C dan carboplatin, didapatkan tingkat
respons keseluruhan (RR) adalah 38,6% di mana 1 orang respons lengkap, 1,5%,
26 orang respon parsial, 37,1% . Kelangsungan hidup pada 1 tahun adalah 39%
dan 11% pada 2 tahun . Toksisitas hematologi adalah efek samping utama,
dimana leukopenia grade 3 dan 4 diamati pada 34% dan 6% pasien, Grades 3
dan 4 trombositopeni pada 25% dan 4% pasien. Infeksi Grade 2 terjadi pada
10% pasien, dengan hanya 1 kasus sepsis dan tidak ditemukan toksisitas pada

13
paru. Penelitian ini juga merekomendasikan regimen diatas karena toksisitasnya
rendah, pasien dapat rawat jalan, biaya yang tidak tinggi dan respon rate yang
menjanjikan.22 Hal yang sama didapatkan oleh Gregory dkk23, dimana dari 43
pasien kanker paru bukan sel kecil stadium III dan IV mendapatkan perbaikan
respon objektif 30% dan 60% untuk respon subjektif dan dengan rejimen ini
pasien dapat berobat jalan.23

Pada penderita kanker paru bukan sel kecil kemoterapi dapat memberi
keuntungan sekitar 1-2 bulan pada kelangsungan hidup rata-rata dibandingkan
dengan perawatan suportif terbaik. Paccagnella dkk24 pada penelitian lainnya yang
menilai kualitas hidup pasien kanker paru bukan sel kecil stadium lanjut dengan
memakai Spitzer QL-Index dan EORTC QLQ-C30 + LC 13 mendapatkan,
kualitas hidup global dan subdomain kesehatan global yang meningkat pada
kuesioner Spitzer pada rejimen mitomycin, vinblastin dan carboplatin
dibandingkan rejimen mitomycin, vinblastin dan sisplatin. Efek samping yang
dinilai dengan kuesioner EORTC berupa mual dan muntah , kehilangan nafsu
makan , insomnia , konstipasi dan neuropati perifer lebih sedikit pada rejimen
mitomycin, vinblastin dan carboplatin .Pada penelitian ini didapatkan tidak ada
perbedaan signifikan dalam hal tingkat respons, waktu untuk perkembangan dan
kelangsungan hidup secara keseluruhan diantara dua rejimen tersebut.24

Stuart dkk25 melaporkan pemakaian cisplatin, vinblastine, dan bleomycin

pada kanker paru-paru bukan sel kecil yang tidak bisa dioperasi, dua belas dari 40
pasien yang dapat dievaluasi (30%) mencapai respon parsial dan tidak ada yang
komplit respon. . Durasi respon rata-rata adalah 16 minggu (kisaran 8-73 minggu).

Efek samping yang didapat berupa toksisitas sedang, terutama mielosupresi, mual
dan muntah, alopecia, dan sakit saraf dan satu pasien meninggal karena infeksi
neutropenik25.

Kombinasi kemoterapi antara cisplatin-vinblastine pada mesothelioma ganas

dilaporkan oleh Tsavaris dkk26, dimana dari 20 pasien, satu orang mengalami
komplit respon , empat orang respon parsial, sembilan orang penyakit stabil dan
enam orang dalam perkembangan yang dicatat. Satu responden respon parsial ,
masuk respon lengkap setelah operasi. Toksisitas dapat diterima dan tidak ada

14
kematian terkait perawatan yang terjadi. Kelangsungan hidup rata-rata adalah
19,3 bulan, untuk pasien dengan kondisi stabil 15,7 bulan dan untuk yang tidak
respon 5,2 bulan. Durasi respons rata-rata adalah 13 bulan.26

Samadi dkk27 melaporkan kombinasi terapi docetaxel, vinblastine dan

tamoxifen meningkatkan efektifitas untuk menghalangi perkembangan sel-sel
kanker .Hasil penelitian menunjukkan bahwa docetaxel, vinblastine dan tamoxifen
menginduksi sitotoksisitas pada sel-sel kanker dalam waktu dan dosis yang
konsisten dengan hasil penelitian sebelumnya. Persentase kematian sel
non-apoptotic adalah signifikan lebih tinggi di sel-sel yang diperlakukan dengan
vinblastine atau tamoxifen dibandingkan dengan docetaxel. Hal ini dapat
berspekulasi bahwa vinblastine dan tamoxifen memiliki mekanisme aksi selain
apoptosis untuk menginduksi kematian sel lain.

DAFTAR PUSTAKA

1. International Agency for Research on Cancer. GLOBOCAN 2012: Estimated

cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012 France: World
Health Organization; 2012 [cited 2016 September 26th]. Available
from :http://globocan.iarc.fr/Pages/fact sheets cancer.aspx.

2. Borek C. Molecular mechanisms in cancer induction and prevention.

Environmental Health Perspective.1993;101:237-245.

3. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmark of cancer: the next generation. Cell.

2011;144:646-74.

4. Word Health Organization. Cancer: Fact sheet : WHO; 2015[cited 2016

September 26th]. Available from :http:// www.who.int/mediacentre/fact
sheetfs297/en/.

5. Ridge CA, Erlean AM, Ginsberg MS. Epidemiology of lung cancer. Seminars
in Interventional Radiology. 2013;30:93-98.

6. Siegel R. Cancer Statistics. CA Cancer J Clin .2014;64:9-29.

15
7. Didkowska J, Wojciechowska U, Mańczuk M, Lobaszewski J. Lung cancer
epidemiology: contemporary and future challenges worldwide. Annals of
Translational Medicine. 2016;4(8):150.

8. Yusuf A, Yahya WS, Hermansyah E. Epidemiologi kanker paru. In : Jusuf A,

editor. Dasar-dasar diagnosis kanker paru. Jakarta: Universitas
Indonesia;2017.p.3.

9. Perhimpunan Dokter Paru Indonesia. Kanker Paru : Pedoman diagnosis dan

penatalaksanaan di Indonesia. Jakarta: Markindo Anugrah Citra Pratama;
2016.p.14-17

10. Pandiangan D, Nainggolan N. Peningkatan kandungan katarantin pada kultur

Catharanthus roseus dan pemberian napthalene acetic acid .Hayati.
2006;13:90-94.

11. Zhou XJ, Rahmani R. Preclinical and clinical pharmacology of vinca alkalods.
Drug.1992;44 Suppl 4:1-16.

12. Blumenthak DK, Garisson JC. Pharmacodynamics : Molecular mechanism of

drug action. In: Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC editors. Goodman
and Gilman´s. The pharmacological basis of therapeutics. 12th edition.New
York: Mc Graw Hill; 2011.p.43.

13. Lee CT, Huang YW, Yang CH, Huang KS. Drug delivery system and
combination therapy by using vinca alkaloid. Current topics in Medical
Chemistry.2015;15:1491-1500.

14. American Society of Health System Pharmacists. Informa obat AHFS 2008.
Bethesda ; Maryland 2008;p.1227-28.

15. Aslam J, Khan SH, Siddiqui ZH, Fatima Z, Masgood M, Bhat MA, et al.
Catharanthus roseus (L.) G. Don. An important drug:its applications and
production. International Journal of Comprenensive Pharmacy. 2010;1-9.

16. BC Cancer Agency Drug Manual;1 Maret 2008.

16
17. Zhou XL. Eur J Drug Metab Pharmacokinet.1990; 15(4): 323-32./

18. Dorr RT, Fritz. Vinblastine sulphate. Cancer chemotherapy handbook. New
York: Elsevier;1980:p677-684.

19. Salomaa ER, Sallinen S, Hiekkanen H, Lippo K. Delays in diagnosis and

treatment of lung cancer. Chest Journal.2005;128:2282-88.

20. Behera D, Jindal SK. Vinblastine and mitomycin-C combination

chemotherapy for patients with non small cell lung cancer. Indian J Chest Dis
Alloied Sci.1991;33(4):83-7.

21. Grunberg SM, Cowley JJ, Livingston RB, Muggia FM, Mac Donald JS,
Williamson SK, et al. Treatment of non small cell lung cancer with
vinblastine and very high dose cisplatin. ASouthwest Oncology Group Study.
Cancer Chemotherapy Pharmacol.1991;28(3):211-3.

22. Paccagnella A, Favaretto A, Oniga F, Festi G, Lauro S, Morabito A, et al.

Mitomycin C, vinblastine, and carboplatin regimen in patients with non small
cell lung cancer. A phase II trial. Cancer.1996;78(8):1701-7.

23. Gregory RK, Smith IE, Norton A, Ashley S, O brien ME. Mitomycin C,
vinblastine and carboplatin: effective outpatient chemotherapy for advanced
non small cell carsinoma of the lung. Clin Oncol. 2001;13(6):483-7.

24. Paccagnella A, Favaretto A, Oniga F, Ceresoli G, Torri W, Villa E, et al.

Cisplatin versus carboplatin in combination with mitomycin and vinblastine in
advanced non small cell lung cancer.A multicenter.Lung Cancer.
2004;43(1):83-91.

25. Stuart HR, Fox RM, Raghavan D, Coates AS, Hedley D, Levi JA, et al.
Cisplatin, vinblastine, and bleomycin in inoperable non small cell lung cancer.
Thorax.1985;40(5):346-50

17
26. Tsavaris N, Mylonakis N, Karvounis N, Bacoyiannis C, Briasoulis E, Skarlos
D, et al.Combination chemotherapy with cisplatin-vinblastine in malignant
mesothelioma. Lung Cancer.1994;11(3):299-303.

27. Samadi N, Ghanbari P, Muhseni M, Maryam, Tabasinezhad, Sharifi S, et al.

Combination therapy increases the efficacy of doxetacel, vinblastine and
tamoxifen in cancer cell. Journal of Cancer Research and
Therapeutics.2014;10(3):715-721.

18