PROTOKOL UJI BIOEKIVALENSI PRODUK UJI PROTON

TERHADAP PRODUK KOMPARATOR LOSEC

Oleh :

KELOMPOK A-6

Yufika Maycindi V. A ( 110116254 )

Sheila Ardinabilah ( 110117337 )

UNIVERSITAS SURABAYA

FAKULTAS FARMASI

2020/2021
 I. LATAR BELAKANG
Studi bioekivalensi merupakan bagian yang sangat penting untuk perizinan atau
peregistrasian obat. Studi ini membandingkan bioavailabilitas dari dua atau lebih
formulasi yang diuji mirip. Berdasarkan uji yang diambil dari uji bioekivalensi ini, dapat
disimpulkan bahwa efek terapetik maupun efek samping dari formulasi ini mirip. Tujuan
dari uji studi ini adalah untuk membandingkan studi bioekivalensi antara dua formulasi.
omeprazole dari produsen yang berbeda.

omeprazole, 5-metoksi-2-h [(4-metoksi-3,5-dimetil pyridinyl) imethyl] sulphinyl j-1H-

benzimidazole adalah inhibitor pompa proton dalam sel parietal lambung, yang efektif
menekan sekresi asam lambung. Omeprazole diubah menjadi sulfat phenamide terbentuk
oleh protonasi tetapi obat ini sangat tidak stabil dibawah pH 6,5 dan tidak aktif oleh asam
lambung. Dikenal sebagai penghambat pompa proron (proton pump inhibitor).Untuk
mencegah degradasi asam, obat ini diformulasi sebagai obat salut enteric dalam bentuk
kapsul. Omeprazole diserap dengan baik di saluran pencernaan. Bioavailabilitas oral pada
manusia sekitar 40-50%, menunjukkan bahwa obat melewati metabolisme pertama
sebelum memasuki sirkulasi sistemik. Omeprazole adalah obat yang ditoleransi dengan
sangat baik, banyak digunakan dalam dosis 20mg hingga 80mg dalam ulkus duo denum
dan lambung. Refluks esofagus dan dalam sindrom Zollinger-ellison.

II. TUJUAN
 a. Umum
Untuk menjamin efikasi, keamanan dan mutu obat yang beredar
b. Khusus
 untuk menjamin obat copy yang mendapat izin edar bioekivalen dengan obat
komparatornya.
 untuk menentukan bioavailabilitas komparatif obat uji dengan
formulasi/bentuk sediaan berbeda.

III. RANCANGAN PENELITIAN

 Penelitian ini dilakukan dengan dua perlakuan, dua periode, secara seimbang,
menggunakan desain cross-over acak.
 Didalam penelitian ini terdapat partisipan sebanyak 12 subyek, subyek dengan
nomer yang sama ditetapkan secara acak untuk masing-masing dosis (termasuk
Test dan Reference).
 Setelah periode pencucian tujuh hari, para subyek disilangkan. kedua nya
melakukan tes dan referensi, berasal dari komersial batch yang tersedia.

Subyek Produk Obat

Periode 1 Periode II
1 A B
2 B A
3 A B
4 B A
5 A B
6 B A
Wash out period 7 hari
7 A B
8 B A
9 A B
10 B A
11 A B
12 B A
 Keterangan :
A = Proton
B = losec

IV. KRITERIA PEMILIHAN SUBYEK

a. Asal / golongan sukarelawan
Subyek penelitian dapat diperoleh dari semua golongan yang berasal dari Indonesia.

b. Kriteria
 Sedapat mungkin pria dan wanita
 Berumur 20-35 tahun (rata-rata 25 tahun)
 Berat badan dalam kisaran normal : 18-25kg/m2
 Sebaiknya bukan perokok. Terdapat 12 perokok sedang kurang dari 10 batang
per hari (7 laki-laki dan 5 perempuan).
 Tidak mempunyai riwayat ketergantungan terhadap alcohol ataupun riwayat
penyalahgunaan obat.
 Tidak kontraindikasi dan hipersensitifitas terhadap obat uji (omeprazole).

c. Penyakit
Pasien yang digunakan sebagai subyek penelitian sebaiknya ada pertimbangan
penyakit yang dapat mengacaukan atau membingungkan kondisi yang diperlukan
untuk pengujian obat yang diminum. Penyakit yang dapat mempengaruhi uji ini
antara lain hipersensitifitas

d. Obat-obat yang diminum

Subyek tidak boleh minum obat yang mirip atau memiliki efek yang sama dengan
obat yang akan diuji

V. PROSEDUR
a. Perlakuan terhadap subyek
 1) Subyek secara acak dimasukkan ke dalam salah satu dari dua kelompok yang
mengambil persiapan tes.
2) Setelah periode pencucian 7 hari, para subyek disilangkan.
3) Semua subyek memberikan persetujuan tertulis sebelum memulai penelitian. yang
mendapat persetujuan dari unit klinis komite etika.
4) Subyek dipuasakan semalaman setidaknya 10 jam sebelum administrasi produk,
yang dilakukan pada pukul 08.00 pagi.
5) Volume air yang diminum Bersama obat harus konsisten yaitu 150 ml air. Karena
dapat mempengaruhi pengosongan lambung.
6) Subyek diberikan makan siang 4 jam setelah pemberian obat dan diberikan makan
malam 10 jam setelah pemberian obat.
7) Subyek harus mematuhi diet pembatasan asupan xanthin, alcohol, buah kina, dan
jeruk.

b. Detail bahan penelitian

1. Jadwal pengamatan
Waktu pemberian dosis sebagai berikut

Tmax omeperazole:

Test: 4,00 ±2,30 = 1,7 -6,3 jam

Reference : 5,00 ±1,60 = 3,4-6,6 jam

Tmax : 1,7 -6,6 jam

Subyek Aktivitas Waktu Jam
1 Puasa t0 = sebelum minum 21:00
obat (blanko)
Minum obat - 05:00
Pengambilan cuplikan darah 5 menit 05:05
(t1)
Pengambilan cuplikan darah 15 menit 05:20
(t2)
Pengambilan cuplikan darah 30 menit 05:50
(t3)
Pengambilan cuplikan darah 40 menit 06:30
(t4)
Pengambilan cuplikan darah 50 menit 07:20
(t5)
Pengambilan cuplikan darah 60 menit 08:20
(t6)
Pengambilan cuplikan darah 90 menit 09:50
(t7)
Pengambilan cuplikan darah 105 menit 11:35
(t8)
Pengambilan cuplikan darah 120 menit 13:45
(t9)
Pengambilan cuplikan darah 2,5 jam 16:15
(t10)
Pengambilan cuplikan darah 3,5 jam 19:45
(t11)
Pengambilan cuplikan darah 4jam 23:45
(t12)
Pengambilan cuplikan darah 8 jam 07:45
(t13)
Pengambilan cuplikan darah 10 jam 17:45
(t14)
Pengambilan cuplikan darah 12 jam 05:45
(t15)
2 Puasa t0 = sebelum minum 21:05
obat (blanko)
Minum obat - 05:05
Pengambilan cuplikan darah 5 menit 05:10
(t1)
Pengambilan cuplikan darah 15 menit 05:25
(t2)
 2. Pengumpulan sampel
Sete
a. Pengambilan Sampel
Sampel darah di transfer ke dalam Luer Monovette tabung yang mengandung
litium heparin sebagai antikoagulan. kemudian segera disentrifugasi selama
10 menit pada 2500 rpm. Kemudian sampel plasma dipisahkan dengan ujung
yang sekali pakai menggunakan polypropylene.

c. Efek samping
Efek samping yang umum terjadi akibat omeprazole adalah: Demam, Gejala flu,
seperti hidung tersumbat, bersin-bersin, sakit tenggorokan, Sakit perut, buang angin,
Mual, muntah, diare ringan, Sakit kepala

d. Kriteria dan prosedur perhentian atau perluasan uji

 Keadaan yang menyebabkan uji harus diakhiri ataupun diperpanjang harus

dibahas. Misal harga P sudah ditentukan sebelum sekelompok subyek uji
digunakan / apabila harga P tidak sesuai dengan rancangan uji maupun kelompok
subyek uji

 Prinsip penuntun harus benar-benar produktif (maksimal) atau ditekan

ketidakproduktifannya (minimal) atau tidak diperlukan adanya percobaan
terhadap manusia

 Bila memang diperlukan, prosedurnya harus dituliskan dengan teliti unuk

menghindari diperolehnya hasil yang bias pada penelitian berikutnya dikemudian
hari. Oleh karena itu, perlu juga dilakukan analisis awal terhadap data.
VI. KRITERIA PENGELUARAN SUBYEK
 Kriteria untuk menentukan kondisi subyek yang harus dihapus dari data uji
bersifar fleksibel. Misal bila subyek mengalami efek samping dari obat maka
subyek harus dihilangkan
 Penghilangan subyek tidak termasuk yang drop-out:
Drop out disini contohnya:
-subyek yang dipilih ternyata tidak sesuai dengan kriteria subyek
-subyek mengundurkan diri
 Meskipun Subyek sudah menghilang, peneliti harus tetap mengadakan kontak
dengan subyek untuk:
- mengetahui alasan mengapa subyek tidak kembali
-mengetahui kerja/efek samping obat yang diberikan (jangan lupa bahwa efek
samping yang timbul harus disertakan dalam laporan)
 Segala perlakuan terhadap subyek sehubungan dengan adanya efek samping harus
ditulis dalam laporan
 Bila diperlukan penggantian subyek maka prosedur penggantian tersebut harus
dituliskan dalam protokol untuk dapat mengetahui bagaimana mengolah data dari
subyek asli dan subyek pengganti nantinya. Hal ini untuk meminimalkan
kemungkinan diperolehnya data yang bias
 Hasil uji ini nantinya disebarluaskan, oleh karena itu data harus diolah dengan
tepat. Maka perlu adanya pengambilan keputusan yang tepat untuk dicantumkan
dalam protokol. Apakah data bias (bila diperlukan data yang bias) akan digunakan
semua atau sebagian atau bahkan tidak digunakan.
VII. MACAM-MACAM CUPLIKAN BIOLOGIK
a. Waktu-waktu pengambilan cuplikan
Sampel darah (10 ml) diambil segera sebelum pemberian obat dan setelah pemberian
obat pada jam ke 0,33 , 0,66, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 8.0 dan 10.

b. Gambaran dan cara penanganan cuplikan

 Omeprazole dan konsentrasi standar internal di plasma ditentukan dengan
menggunakan fase tinggi kinerja tinggi prosedur kromatografi cair kinerja (HPLC)
dengan Deteksi UV.
1. Sampel 1 ml plasma dibubuhi papaverin hidroklorida (standar internal) dan
dicampur dengan 0,5 ml 0,5 M larutan buffer natrium fosfat (pH 8,0) dan 60
mg NaCl dalam tabung yang ditutup sekrup kaca.
2. Untuk setiap sampel, 5 ml diklorometana ditambahkan dan tabung dicampur
secara menyeluruh selama 15 menit. Setelah sentrifugasi di 3500 rpm selama
10 menit, lapisan air atas disedot dan dibuang.
3. Lapisan organik dipindahkan ke tabung gelas bersih dan diuapkan sampai
kering di 40 C, di bawah aliran nitrogen.
4. Residu kering direkonstitusi dengan 100 m l fase gerak (0,05 M buffer fosfat ,
pH 8,0 dengan 25% asetonitril).
5. 10 m l sampel disuntikkan ke dalam kolom Aluspher 100 RP-Select B 100 (5
mm), 250x 4 mm.
6. Fase gerak dipompa pada 1,0 ml/ menit dan efisiensi kolom dipantau pada 301
nm

VIII. KRITERIA PEMASUKAN DAN PENGELUARAN CUPLIKAN

 Subyek muntah pada atau sebelum 2x median tmax pada uji BE untuk obat lepas
cepat
 Subyek muntah setelah minum obat selama pengambilan sampel darah untuk
bentuk sediaan obat modified release
 Subyek diare selama pengambilan sampel darah untuk obat lepas cepat maupun
bentuk sediaan obat modified release
 Alasan untuk mengeluarkan subyek tidak diperbolehkan jika hanya berdasarkan
farmakokinetik atau analisis statistik, kecuali:
o kadar obat komparator tidak terukur atau sangat rendah. Subyek
dinyatakan mempunyai kadar obat dalam plasma sangat rendah jika AUC
 nya kurang dari 5% dari geometrik mean AUC komparator yang dihitung
tanpa menyertakan data outlier
o subyek yang mempunyai kadar baseline (t0) non zero (>5%Cmax)

IX. PERTIMBANGAN FISIK

a. Formulir persetujuan dari subyek
Semua subyek memeberikan persetujuan tertulis sebelum memulai penelitian, dan
mendapatkan persetujuan dari unit klinis Komite Etika.
Formulir harus dalam bentuk tertulis dan setiap subjek/sukarelawan harus dijamin dan
dipastikan untuk tidak akan mengundurkan diri selama proses penelitian dilakukan.
Formulir tersebut harus ditandatangani oleh subjek/sukarelawan yang bersangkutan.

Anda dengan sepenuh hati berpartisipasi dalam penelitian ini. Sewaktu-waktu anda
bisa menarik diri untuk terlibat dalam penelitian ini. Jika ada pertanyaan anda dapat
menanyakan kepada peneliti.
Fotokopi dari surat persetujuan ini akan menjadi milik anda untuk disimpan. Berikut
pertanyaan dari subjek:

Yang bertanda tangan di bawah ini:

Nama :
Umur :
Alamat :
Menyatakan bahwa :
Saya telah mendapat penjelasan segala sesuatu mengenai penelitian:
“Protokol Uji Bioekivalensi omeprazol Terhadap Produk Komparator proton dan
losec”
Setelah saya memahami penjelasan tersebut, dengan penuh kesadaran dan
tanpa paksaan dari siapapun bersedia ikut serta dalam penelitian ini dengan kondisi :
 a. Data yang diperoleh dari penelitian ini akan dijaga kerahasiaannya dan hanya
dipergunakan untuk kepentingan ilmiah.
b. Apabila saya inginkan, saya boleh memutuskan untuk keluar/tidak berpartisipasi
lagi dalam penelitian ini dan harus menyampaikan alasan apapun.
Saya memahami semua informasi Saya telah menjelaskan
diatas dan dengan ini penelitian ini kepada partisipan
menyatakankesediaan untuk diatas sebelum meminta
berpartisipasi dalampenelitian. persetujuannya dalam penelitian

Surabaya,………………… Surabaya,..........................

Partisipan, Partisipan,

(……………….............….) (.......................................)

b. Tindakan darurat
Tindakan darurat dilakukan ketika subyek terjadi efek samping yang tidak
dikehendaki dengan melakukan pertolongan secepatnya ataupun melakukan
panggilan pada UGD.