1.

Mengapa pasien merasa sedih, kurang minat dan kegembiraannya, kuerang semngat
dan tidur terganggu ?
bukan secara langsung dengan neurodegenerative = adanya indikasi stres saraf / glial, atrofi, dan
kematian  ↑ neurodegenerative

- Pasien BD = adanya penurunan volume dan kepadatan di otak yang meregulasi suasana hati
= terutama pada PFC (prefrontal Cortex)
- kelainan regional N-asetil-aspartat (NAA), kolin, dan myoinositol di BD, terutama di korteks
cingulate prefrontal dan anterior, hippocampus, dan ganglia basal
o penurunan NAA dan peningkatan kadar kolin
o Selanjutnya, sintesis NAA terjadi di mitokondria, yang berimplikasi pada perubahan
regulasi energi sel (misalnya, penurunan pH dan peningkatan kadar laktat) 
memperburuk dari Bipolar Disorder  ↑ stres oksidatif  apoptosis, dan gangguan
ekspresi gen ↑  neurotropik ↓.
- Pasien dengan BD memiliki harapan hidup yang buruk karena pasien ini memiliki umur yang
menurun sekitar 9-17 tahun dibandingkan dengan populasi umum.
- Pada skala global, sekitar 800.000 kematian akibat bunuh diri terjadi setiap tahun
- The prevalence of suicide attempts (SA) in bipolar II disorder (BPII), particularly in
comparison to the prevalence in bipolar I disorder (BPI)
- Kontribusi BPII terhadap perilaku bunuh diri cukup besar > dari BP1
 o Mesocortical  dari VTA ke prefrontal korteks/PFC (dorsolateral PFC, ventromedial
PFC)
 DOPAMIN hipoaktivasi  dopamine rendah  gejala negative
 Penurunan reseptor D1 dan ketimpangan over produksi jaras mesolimbik
 Bicara sedikit, menarik diri, gangguan kognitif, ndak pengen melakukan
aktivitas
 DLPFC = working memori, dan kognitif
 Ada gangguan memori misal disuruh mengingat benda,
 Fungsi eksekutif = problem solving buruk, perencanaan
 VMPFC = kognitif yang afeksi
 Social kognisi = nggk bisa paham ekspresi orang (nggk paham orang
lagi sedih, kurang empati, kurang afeksi/ekspresi datar)

a. Biogenic Amines (Norepinefrin dan serotonin)

i. Norepinefrin  menurunnya sensitivitas reseptor beta adrenergic (reseptor
GPCR) yang merupakan target katekolamin ↓ stimulasi sistem saraf simpatis.
1. Implikasi  mengurangi release norepinefrin  pasien menjadi tidak
peduli dengan respon disekitarnya.
2. Fungsi NE > mobilisasi otak untuk gerakan dan aksi tubuh
ii. Serotonin  terdeplesi / tersupresi = pasien depresi, pasien
1. dengan impuls bunuh diri memiliki kadar serotonin rendah pada CSF nya
dan mempunyai konsentrasi uptake serotonin yang rendah.
2. Fungsi SE > modulasi mood, kognisi, reward
iii. Dopamine  boom dopamine = memicu meningkat pada pasien mania
(menyebabkan gejala hiperaktif, mood naik, senang berlebih) dan menurun
pada pasien depresi (menurunkan mood) = bisa disertai gejala psikotik

Fungsi dopamine masih relative normal, peningkatan dalam batas normal dan tidak berkepanjangan

NEUROANATOMY

4 regio otak yang berhubungan dengan emosi/mood =

1. PFC = prefrontal cortex = berhubungan dengan tujuan/ perseps dan repon terhadap persepsi
ini
 o Sub regio PFC = berperan dala reward dan punishment ( nucleus accumbens)
a. Punya regio dekstra = tentang perilaku menuju tujuan, optimistic, nafsu makan
b. Punya reio sinistra = tentang penolakn, keinginan menolak, kehilangan nafsu makan
2. Anterior Cingulata cortex (ACC)  pusat integrasi dan input dan emosional
a. Memfasilitasi kontol dari emosi/perasaan
b. Berhubugnan dengan limbic, PFC dan kortikal
3. Hipocampus  berbagai bentuk pelajaran dan memori  sering berhubungan dengan
ketakutan (aktivitas inhibisi hypothalamic pituitary adrenal axis)= sangat berhubungan juga
dengan amygdala
4. Amygdala  tujuanya untuk memproses stimulasi baru dari emosi dan koordinasi dengan
respon kortikal.
HOW ABOUT LITIUM ?

Litium  lini pertama gangguan Bipolar Disorder (BD) (acute mood episodes, masa peralihan,
profilaksis, and pencegahan bunuh diri)

Mekanisme:

- Efek pada elektrolit dan transport ion = menggantikan natrium dalam menghasilkan aksi dan
dalam bertukanran NA + dan K + menembus membrane.
- Efek 2nd messenger
- Efek pada neurotransmitter = menurunkan dopamine dan NE, ↑ Ach, ↓ dopamine

Onset yang makin tua/lama = menyebabkan kadar lithium makin rendah  dipengaruhi genetic.

o gen untuk reseptor glutamat tipe AMPA GRIA2  yang ekspresinya dipengaruhi dan
diatur terhadap kadar lithium
o SDC2 (Syndecan-2), yang mengkode proteoglikan permukaan sel yang terbukti
memainkan peran sentral di hipokampus yang dipengaruhi juga dengan kadar
dopamin

Neuroimaging  metode untuk melihat patofisiologi BP, mekanisme aksi lithium, dan prediktor
potensial respons lithium,

Target Lithium

- memberikan efek Neurotropik = Meningkatkan perlindungan saraf (menurunkan resiko

kehilangan/kerusakan pada saraf) = mengontrol juga terhadap apoptosis dan eksitotoksisitas
o Target utama lithium = neurotropin, glikogen sintase kinase 3 (GSK-3), dan protein
retikulum endoplasma;
- Induksi pada neurotransmitter, cascade transduksi sinyal, regulasi hormonal dan sirkadian,
transpor ion, dan ekspresi gen

Direct targets of lithium involving neuroprotection: potential relevance in the

pathophysiology and treatment of BD

Glycogen synthase kinase 3 (GSK-3) = tanda onset awal BD

- Secara umum berhubungan dengan serin/treonin kinase = mengatur proses seluler seperti
sintesis glikogen, transkripsi gen, plastisitas sinaptik, apoptosis (kematian sel),  terlibat
dalam gangguan mood yang fluktuatif dan parah, karena nanti NT makin kacau dan saraf
makin rentan rusak
Aktivasi GSK-3β  menghambat protein pengikat elemen respon AMP siklik (CREB), dan faktor
transkripsi.

Modulasi GSK-3 menjadi penting karena Target hilir GSK-3 banyak= memiliki fungsional yang tinggi.

- penghambatan GSK oleh jalur Wnt mengaktifkan faktor transkripsi -catenin (komponen
penting dari konsolidasi memori).
- mediator siklus sel (cyclin D), dan pengatur metabolisme (glikogen sintase, piruvat
dehidrogenase)
- GSK-3 juga secara langsung mengatur sistem neurotransmitter yang berbeda yang terlibat
dalam patofisiologi BD, seperti sistem dopaminergik, glutamatergik, dan serotonergik

efek neurotropik lithium  menargetkan Penghambatan GSK-3  mempengaruhi transkripsi gen,

yang mengarah pada efek anti-apoptosis dan peningkatan stabilitas struktural sel  selain itu juga
penghambatan memberikan dampak antidepresan

jalur ini menjadi kunci terhadap efek antimanic dan antidepresan

Neurotrophic signaling cascades

- memainkan peran penting dalam menghambat kaskade apoptosis dan mengaktifkan jalur
kelangsungan hidup sel (↑ lama hidup sel) neron, perkembangan sel neuron, modulasi
transmisi sinaptik.
o Reaksi kaskade dari dua jalur —
 jalur pensinyalan kinase teregulasi ekstraseluler (ERK)/mitogen diaktifkan
protein kinase (MAPK) dan jalur PI3K-Akt

Mitochondrial and ER regulation of oxidative stress and apoptosis: a role for Bcl-2, IP3, and
calcium
  Hubungan dengan kemungkinan apoptosis pada sel saraf dan disfungsi mitokondrial
o Dua efek patofisiologis BD adalah peningkatan parameter stres oksidatif  ini
terkait dengan perubahan kadar kalsium intraseluler
o Memang, fungsi utama IP3 adalah pelepasan kalsium dari RE.
o kalsium ke dalam mitokondria ↑ melebihi kapasitas mitokondria  berpotensi
mengganggu sintesis adenosin trifosfat (ATP)  permeabilitas dengan pelepasan
sitokrom c, jadi lebih permeable = sehingga memulai apoptosis seluler.

MANIA SUCIDE ? liat dari dopamine = ekspektasi yang timbul yang tidak rasional timbul dari episode
mania. Tidak tercapainya ekspektasi memberikan tekanan tersendiri dan memperburuk kondisi pada
episode depresi sehingga kecendurungan mengalami bunuh diri↑. Untuk fase mania lebih beresiko
untuk bunuh diri masih belum ada penelitian lebih lanjut

Source =

- Willem A. Nolen, Rasmus W. Licht.2019. What is the optimal serum level for lithium in the
maintenance treatment of bipolar disorder? A systematic review and recommendations from
the ISBD/IGSLI Task Force on treatment with lithium.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6688930/
- Sarah K. Tighe, MD, Pamela B. Mahon, PhD.2011. Predictors of Lithium Response in Bipolar
Disorder. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3513882/
- Rodrigo Machado-Vieira, Husseini K Manji, Carlos A Zarate, Jr. 2010. The role of lithium in
the treatment of bipolar disorder: convergent evidence for neurotrophic effects as a unifying
hypothesis. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2800957/

- Lauer M, Schirrmeister H, Gerhard A, Ellitok E, Beckmann H, Reske SN, Stöber G. Disturbed

neural circuits in a subtype of chronic catatonic schizophrenia demonstrated by F-18-FDG-
PET and F-18-DOPA-PET.  J Neural Transm (Vienna).  2001;108(6):661-70.
- Osmosis.bipolar.2017
 2. Apa itu mood dan macam macamnya ?
Mood : Suasana yang dirasakan pasien

- Suasana perasaan yang menetap yang terus menerus

o Eutim = kabarnya baik, baik baik aja, stabil dan normal
o Hipertim = euphoria, mood meningkat terus menerus
o Hipotim = sedih terus, mood menurun terus
o Disforik = tidak nyaman, misal pasien yg baru pindah ruangan, Cemas
o Iriteble = gampang tersinggung
o Mood kosong = sudah resisten dan gejala negative mendominasi, datar
o Labil naik turun
o Aleksitimia = sampe tidak merasakan moodnya, misal depresi karen tidak bisa
merasakan moodnya

3. Apa saja gejala gangguan mood afektif dan penjelasan definisi ?

perubahan suasana perasaan yang biasanya ke arah depresi (perasaan sedih dan mendalam),
atau elasi berlebih, yang merupakan gangguan pada suasana perasaan yang menetap tapi
fluktuatif dan tidak stabil (kadang hipertimia bahkan euphoria, kadang hipotimia sampe
depresi, dan bisa juga timbul secara episodic 2 2 nya) yang tandanya bisa diliat dari perilaku,
ekspresi wajah/afek, dan stabilitas perasaan  kadang menjadi sulit karen bersifat subjektif

Tanda-Tanda =

- Beberapa dapat diamati oleh dokter (misalnya, wajah tidak bahagia), dan yang lainnya
hanya dapat dirasakan oleh pasien (misalnya, keputusasan).
- Suasana hati bisa labil, berfluktuasi atau bergantian cepat antara ekstrem tanpa
penyebab yang benar benar jelas.
- perubahan tingkat aktivitas (menjadi hiperaktif dan hipoaktif),
- kemampuan kognitif,
- bicara,
- fungsi vegetatif (misalnya, tidur, nafsu makan, aktivitas seksual, dan ritme biologis
lainnya).

Source :

- Elvira SD, Gitayanti H. Buku Ajar Psikiatri FKUI edisi Ke dua. Jakarta: Balai Penerbit FKUI.2014
- Maslim R. Panduan Psikiatri penggunaan Klinis Obat psikotropik. Edisi 3. Jakarta: Bagian
Ilmu Kedokteran Jiwa Fk-UNIKA atmajaya .2007
- PPDGJ III
- Peter Dome,Zoltan Rihmer,Xenia Gonda.2019. Suicide Risk in Bipolar Disorder
- Danielle M Novick, Holly A Swartz,Ellen Frank.2010. Suicide attempts in bipolar I and
bipolar II disorder

4. Apa saja jenis gangguan mood afektif ?

DEPRESI

Depresi  perasaan sedih dan mendalam yang dirasakan oleh pasien yang terlalu berlebihan,
biasanya melibatkan kejadian luar biasa secara personal.

o Untuk gejala depresi ini terdapat 3 tingkatan ( ringan – sedang – berat )

diperlukan 2 minggu untuk penegakan diagnosis  tapi bisa terjadi secara
sebentar dan berlangsung cepat.
o Yang berat  MDD (Major depressive disorder) > terjadi tanpa episode manik,
hipomanik, atau campuran.  ditandai keinginan bunuh diri yang tinggi
- Gejala pada pasien depresi adalah:
 Afek depresif
 Kehilangan minat dan kegembiraan
 Berkurangnya energi yang mengakibatkan meningkatnya keadaan mudah Lelah
(rasa Lelah yang nyata sesudah bekerja sedikit) dan menurunnya aktivitas (PPDGJ)
 Perubahan nafsu makan
 Perubahan aktivitas dan pola tidur
 Kekurangan energi
 Perasaan bersalah, gangguan berfikir, pengambilan keputusan, pemikiran berulang
untuk bunuh diri (Kaplan)

Lainnya

(a) konsentrasi dan perhatian berkurang;

(b) harga diri dan kepercayaan diri berkurang;

(c) gadasan teniang rasa bersalah dan tidak berguna;

(d) pandangan masa depan yang suram dan pesimistis;

(e) gagasan atau perbuatan membahayakan diri atau bunuh

(f) tidur terganggu;

(g) nafsu makan berkurang

Kriteria Diagnosis

1. Episode Depresif ringan  berlangsung 2 minggu

EDR = minimal 2 dr 3 gejala utama + 2 dari gejala lainya + tidak boleh ada gejala berat (keinginan
bunuh diri) + pekerjaan dan aktivitas sosial. Hanya sedikit terganggu

2. Episode Depresif sedang  berlangsung 2 minggu tanpa adana keinginan bunuh diri dan self
harm

EDS = minimal 2 dr 3 gejala utama + minimal 3-4 dari gejala lainya + kesulian dalam kehidupan sosial

3. Episode Depresi BERAT

 Tanpa psikotik
o EDB’TP = 3 gejala utama + 4 gejala lainya dengan intensitas tinggi + tida ada tanda
kegiatan social
 Bisa berlangsung cepat kurang 2 minggu dengan intensitas tinggi dan
kemungkinan menyakiti diri yang tinggi
  Bisa 2 minggu atau lebih
o EDB’P = sesuai kriteria berat + gangguan waham, halusinasi dan stupor depresif

MANIA

Episode manik  suatu waktu yang dialami pasien dengan suasana hati yang terus-menerus
meningkat, ekspansif, atau mudah tersinggung  kadang menyebabkan untuk perilaku kekerasan

Berlangsung lebih sebentar dari depresi  minimal 1 minggu dengan minimal 4 hari gejala
mencolok

Gejala =

- ↑ Percaya diri
- ↓ kebutuhan tidur
- Bicara lebih banyak
- Adanya pikiran yang menggebu-gebu
- Perhatian mudah teralih
- ↑ aktivitas / agitasi psikomotor
- Biasanya pengambila keputusan terlalu terburu-buru

Macam-macamnya =

- Hipomania
o Derajat lebih ringan dari gangguan mania, biasanya berhubungan dengan
kesuksesan kehidupan social/kerjaan  afek meninggi dan menetap beberapa
hari
- Mania tanpa gejala psikotik
o Perubahan afek + ↑ energi sehingga banyak bicara banyak bergerak, over
optimistic, ide tidak realistis  berlangsung paling tidak 1 minggu dan sangat
mengganggu
- Mania dengan psikotik
o Sama dengan mania gejala tanpa psikotik tapi disini sudah terjadi gangguan
waham kebesaran (orang paling terkenal ter didunia)  sering berkembang pada
kecurigaan pada orang lain dan jadi waham kejar.

Meacam-macam menurut Kaplan =

b. BIPOLAR 1 (SUB BAGIAN MANIK) > mempunyai siklus klinis dari satu atau lebih episode manik
disertai episode MDD
c. BIPOLAR 2 > Episode MDD disertai gejala hipomania
d. Dysthymia > Dicirikan dengan mood depresif selama sekurangnya 2 tahun akan tetapi belum
memenuhi diagnosis episode depresif. (< episode depresif)
e. Cyclothymic > dicirikan dengan gejala hiponamik yang sering dan melum memenuhi diagnosis
episode manik, dan gejala depresif yang belum memenuhi diagnosis episode depresif. (< bipolar 1)
GANGGUAN BIPOLAR
 Gangguan Ini tersifat oleh episode berulang (sekurang-kurangnya dua episode) dimana
afek pasien dan tingkat aktivitasnya jelas terganggu,
 o satu waktu terjadi peningkatan afek dan penambahan energi (mania atau
hipomania),
o di waktu yang lain terjadi penurunan afek dan kehilangan energi(depresi)
- TERJADI karena kejadian kehidupan yang penuh stress
- Ada fase penyembuhan ditengah episode diawalu episode manik dulu
 Episode manik  tiba-tiba dan berlangsung antara 2 minggu sarnpai 4 - 5 bulan,
 episode depresi  lebih lama (rata-rata sekitar 6 bulan) meskipun jarang melebihi 1

KLASIFIKASI :
- BIPOLAR 1
o episode manik PARAH atau campuran yang berlangsung minimal 7 hari + episode
depresi yang berlangsung selama minimal 2 minggu
- BIPOLAR 2
o satu atau lebih episode depresi dan minimal satu episode hipomanik, namun
tidak terdapat full blown manic atau episode campuran
- Bipolar Not Otherwise Specified (BP-NOS)
o Terlihat gejala yang sesuai tetapi tidak bisa masuk klasifikasi bipolar 1 atau 2
- Siklotimia
o Bentuk yang lebih ringan dari gangguan bipolar. Orang-orang dengan siklotimia
memiliki baik episode hipomania maupun depresi ringan untuk minimal selama 2
tahun.

Tentamen Suicide/ Bunuh Diri

Definisi tentamen Suicide:  pola perilaku di PFC yang sudah berlebihan dan dopamine yang terlalu
rendah

• Bunuh diri merupakan kematian yang diperbuat oleh sang pelaku sendiri secara sengaja

(Harold I, Kaplan & Berjamin J. Sadock, 1998)

• Bunuh diri adalah tindakan agresif yang merusak diri sendiri dan dapat mengakhiri kehidupan

(Budi Anna Kelihat, 1991)

 Pasien dengan BD memiliki harapan hidup yang buruk karena pasien ini memiliki umur yang
menurun sekitar 9-17 tahun dibandingkan dengan populasi umum.
 Pada skala global, sekitar 800.000 kematian akibat bunuh diri terjadi setiap tahun

Komorbiditas dengan gangguan psikiatrik, adiktif, atau gangguan somatik berat lainnya juga
meningkatkan risiko semua bentuk perilaku bunuh diri

Stressor yang akut dan traumatic ↑ resiko Bunuh Diri

- Masalah pekerjaan dan pengangguran

- seperti mengalami pelecehan seksual atau fisik
- kehilangan orang tua di masa kanak-kanak atau berkabung,
- melanggar hukum / hukuman pidana

Beberapa atribut kepribadian,

- sifat impulsif/agresif, keputusasaan dan pesimisme juga meningkatkan risiko bunuh diri.
- Jenis temperamen afektif tertentu.
 - Gangguan mood mayor

Riwayat keluarga tentang tindakan bunuh diri

Protective Factors of Suicide in Bipolar Disorder

faktor protektif = dukungan keluarga dan sosial yang baik, menjadi orang tua dan penggunaan
strategi koping adaptif tampaknya memiliki beberapa efek perlindungan

Suicide Prevention in Bipolar Disorder

lithium  pencegahan bunuh diri terbesar pada pasien dengan BD  efek perlindungan bunuh diri
pada Bipolar dan MDD

intervensi psikososial spesifik atau tidak spesifik (psikoedukasi) = ↑ proteksi bunuh diri di antara
pasien BD.

Suicide warning signs include:

 Talking about death, self-harm, or suicide.

 Feeling hopeless or helpless.

 Feeling worthless or like a burden to others.

 Acting recklessly, as if one has a “death wish”.

 Putting affairs in order or saying goodbye.

 Seeking out weapons or pills that could be used to commit suicide.

Episode pada bipolar sering kali terjadi tanpa triger yang jelas tapi beberapa triger
bisa memicu seperti :

- Stress. 

- Substance Abuse. 

- Medication. 

- Seasonal Changes. 

- Sleep Deprivation

Source :

- Elvira SD, Gitayanti H. Buku Ajar Psikiatri FKUI edisi Ke dua. Jakarta: Balai Penerbit FKUI.2014
- Maslim R. Panduan Psikiatri penggunaan Klinis Obat psikotropik. Edisi 3. Jakarta: Bagian
Ilmu Kedokteran Jiwa Fk-UNIKA atmajaya .2007
- PPDGJ III
- Peter Dome,Zoltan Rihmer,Xenia Gonda.2019. Suicide Risk in Bipolar Disorder
- Danielle M Novick, Holly A Swartz,Ellen Frank.2010. Suicide attempts in bipolar I and
bipolar II disorder

5. Mengapa 6 bulan lalu keaadan pasien sangat berbeda dengan sekarang ?

 1. Norepinefrin  menurunnya sensitivitas reseptor beta adrenergic (reseptor
GPCR) yang merupakan target katekolamin ↓ stimulasi sistem saraf simpatis.
I. Implikasi  mengurangi release norepinefrin  pasien
menjadi tidak peduli dengan respon disekitarnya.
II. Fungsi NE > mobilisasi otak untuk gerakan dan aksi tubuh
2. Serotonin  terdeplesi / tersupresi = pasien depresi, pasien
I. dengan impuls bunuh diri memiliki kadar serotonin rendah pada CSF nya
dan mempunyai konsentrasi uptake serotonin yang rendah.
II. Fungsi SE > modulasi mood, kognisi, reward
3. Dopamine  boom dopamine = memicu meningkat pada pasien mania
(menyebabkan gejala hiperaktif, mood naik, senang berlebih) dan menurun
pada pasien depresi (menurunkan mood) = bisa disertai gejala psikotik

HOW ABOUT LITIUM ?

Litium  lini pertama gangguan Bipolar Disorder (BD) (acute mood episodes, masa peralihan,
profilaksis, and pencegahan bunuh diri)

Mekanisme:

- Efek pada elektrolit dan transport ion = menggantikan natrium dalam menghasilkan aksi dan
dalam bertukanran NA + dan K + menembus membrane.
- Efek 2nd messenger
- Efek pada neurotransmitter = menurunkan dopamine dan NE, ↑ Ach, ↓ dopamine

Onset yang makin tua/lama = menyebabkan kadar lithium makin rendah  dipengaruhi genetic.
 o gen untuk reseptor glutamat tipe AMPA GRIA2  yang ekspresinya dipengaruhi dan
diatur terhadap kadar lithium
o SDC2 (Syndecan-2), yang mengkode proteoglikan permukaan sel yang terbukti
memainkan peran sentral di hipokampus yang dipengaruhi juga dengan kadar
dopamin

Neuroimaging  metode untuk melihat patofisiologi BP, mekanisme aksi lithium, dan prediktor
potensial respons lithium,

Target Lithium

- memberikan efek Neurotropik = Meningkatkan perlindungan saraf (menurunkan resiko

kehilangan/kerusakan pada saraf) = mengontrol juga terhadap apoptosis dan eksitotoksisitas
o Target utama lithium = neurotropin, glikogen sintase kinase 3 (GSK-3), dan protein
retikulum endoplasma;
- Induksi pada neurotransmitter, cascade transduksi sinyal, regulasi hormonal dan sirkadian,
transpor ion, dan ekspresi gen

Direct targets of lithium involving neuroprotection: potential relevance in the

pathophysiology and treatment of BD

Glycogen synthase kinase 3 (GSK-3) = tanda onset awal BD

- Secara umum berhubungan dengan serin/treonin kinase = mengatur proses seluler seperti
sintesis glikogen, transkripsi gen, plastisitas sinaptik, apoptosis (kematian sel),  terlibat
dalam gangguan mood yang fluktuatif dan parah, karena nanti NT makin kacau dan saraf
makin rentan rusak

Aktivasi GSK-3β  menghambat protein pengikat elemen respon AMP siklik (CREB), dan faktor
transkripsi.

Modulasi GSK-3 menjadi penting karena Target hilir GSK-3 banyak= memiliki fungsional yang tinggi.

- penghambatan GSK oleh jalur Wnt mengaktifkan faktor transkripsi -catenin (komponen
penting dari konsolidasi memori).
- mediator siklus sel (cyclin D), dan pengatur metabolisme (glikogen sintase, piruvat
dehidrogenase)
- GSK-3 juga secara langsung mengatur sistem neurotransmitter yang berbeda yang terlibat
dalam patofisiologi BD, seperti sistem dopaminergik, glutamatergik, dan serotonergik
efek neurotropik lithium  menargetkan Penghambatan GSK-3  mempengaruhi transkripsi gen,
yang mengarah pada efek anti-apoptosis dan peningkatan stabilitas struktural sel  selain itu juga
penghambatan memberikan dampak antidepresan

jalur ini menjadi kunci terhadap efek antimanic dan antidepresan

Neurotrophic signaling cascades

- memainkan peran penting dalam menghambat kaskade apoptosis dan mengaktifkan jalur
kelangsungan hidup sel (↑ lama hidup sel) neron, perkembangan sel neuron, modulasi
transmisi sinaptik.
o Reaksi kaskade dari dua jalur —
 jalur pensinyalan kinase teregulasi ekstraseluler (ERK)/mitogen diaktifkan
protein kinase (MAPK) dan jalur PI3K-Akt

Mitochondrial and ER regulation of oxidative stress and apoptosis: a role for Bcl-2, IP3, and
calcium
 Hubungan dengan kemungkinan apoptosis pada sel saraf dan disfungsi mitokondrial
o Dua efek patofisiologis BD adalah peningkatan parameter stres oksidatif  ini
terkait dengan perubahan kadar kalsium intraseluler
o Memang, fungsi utama IP3 adalah pelepasan kalsium dari RE.
o kalsium ke dalam mitokondria ↑ melebihi kapasitas mitokondria  berpotensi
mengganggu sintesis adenosin trifosfat (ATP)  permeabilitas dengan pelepasan
sitokrom c, jadi lebih permeable = sehingga memulai apoptosis seluler.

MANIA SUCIDE ? liat dari dopamine = ekspektasi yang timbul yang tidak rasional timbul dari episode
mania. Tidak tercapainya ekspektasi memberikan tekanan tersendiri dan memperburuk kondisi pada
episode depresi sehingga kecendurungan mengalami bunuh diri↑. Untuk fase mania lebih beresiko
untuk bunuh diri masih belum ada penelitian lebih lanjut

Source =

- Willem A. Nolen, Rasmus W. Licht.2019. What is the optimal serum level for lithium in the
maintenance treatment of bipolar disorder? A systematic review and recommendations from
the ISBD/IGSLI Task Force on treatment with lithium.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6688930/
- Sarah K. Tighe, MD, Pamela B. Mahon, PhD.2011. Predictors of Lithium Response in Bipolar
Disorder. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3513882/
- Rodrigo Machado-Vieira, Husseini K Manji, Carlos A Zarate, Jr. 2010. The role of lithium in
the treatment of bipolar disorder: convergent evidence for neurotrophic effects as a unifying
hypothesis. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2800957/

- Lauer M, Schirrmeister H, Gerhard A, Ellitok E, Beckmann H, Reske SN, Stöber G. Disturbed

neural circuits in a subtype of chronic catatonic schizophrenia demonstrated by F-18-FDG-
PET and F-18-DOPA-PET.  J Neural Transm (Vienna).  2001;108(6):661-70.
- Osmosis.bipolar.2017

6. Apa diagnosis dan diagnosis bandingnya?

DX = Gangguan afektif bipolar, episode kini episode depresi berat tanpa gejala psikotik

AKSIS 1 =

F31.4 Gangguan Afektif Bipolar, Episode kini Depresi berat tanpa gejala

Aksis 2 =

Z03.2 Tidak ada diagnosis

Aksis 3 =

Z03.2 Tidak ada diagnosis

Aksis 5 =

11 prognosis lebih berat dari 20 = mendekati skala minimal

Dd :

Skizofrenia/gangguan Skizoefektif tipe Bipolar episode kini Bipolar episode

psikotik akut (F2) Depresi (F2) manik dengan ciri kini depresi dengan
psikotik (F3) ciri psikotik (F3)

Halusinasi Halusinasi Pernah episode Pernah episode

manik min. 1 manik min. 1
WAHAM Waham jelas Mood depresi Mood depresi
Gangguan proses piker Gangguan proses Sulit konsentrasi, Sulit konsentrasi,
pikir bicara lambat bicara lambat
Gangguan afek Gannguan afek Energi ↓ Energi ↓
Penarikan Diri Penarikan diri Banyak tidur Banyak tidur
 Mood depresi Hilang minat
Sulit konsentrasi,
bicara lambat
Energi ↓
Banyak tidur
Hilang minat
Psikotik akut < 1 bulan Gejala mood hilang Gejala psikotik hilang duluan
Skizofrenia >1 bulan duluan Fungsi lebih baik
Prognosis lebih baik

Source :

- Perhimpunan dokter spesialis jiwa. Konsensus penatalaksanaan gangguan skizofrenia.

Jakarta:2011

7. Bagaimana penatalaksanaan diagnosis di scenario ?

NONMEDIKAMENTOSA
1. Collaborative care: edukasi tentang diagnosis, manajemen, dan pengobatan penyakit
bipolar; pentingnya kepatuhan obat; manajemen jadwal; pengendalian pikiran dan
mood; meningkatkan hubungan dengan keterampilan berkomunikasi; dan
mengembangkan treatment yang diarahkan untuk mencegah muncul kembali
episode
2. Cognitive behavior therapy: psikoedukasi mengenai perjalanan gangguan bipolar,
kepatuhan pengobatan, dan manajemen stres; penjadwalan peristiwa kehidupan
untuk mengurangi ketidakaktifan atau mengurangi stimulasi berlebihan;
restrukturisasi kognitif; pelatihan pemecahan masalah; strategi untuk deteksi dini
dan intervensi untuk episode mood; dan intervensi yang dipilih untuk komorbiditas,
jika relevan
3. Interpersonal and Social Rhythm Therapy: terapis melakukan riwayat penyakit
dengan fokus pada episode suasana hati yang terkait dengan gangguan rutinitas
sosial dan siklus tidur/bangun (ritme sosial)
4. Family-Focused Therapy: Terapi yang berfokus pada keluarga dimulai dengan sesi
psikoedukasi yang berfokus pada gejala, penyebab, perjalanan hidup, pengobatan,
dan manajemen diri dari gangguan bipolar.
MEDIKAMENTOSA
Obat anti depresi
Penggolongan
1. Obat anti-depresi trisiklik = tricyclic antidepressants (tca) e.g. Amitriptyline,
imipramine, clomipramine, tianeptine
2. Obat anti-depresi tetrasiklik, e.g. Maprotiline, mianserin, amoxapine
3. Obat anti-depresi maoi-reversible = reversible inhibitor of monoamine oxydase –
a (rima)
4. Obat anti-depresi SSRI (selective serotonin reuptake inhibitors) e.g. Sertraline,
paroxetine, fluvoxamine, fluoxetine, duloxetine, citalopram.
5. Obat anti-depresi “atypical” e.g. Trazodone, mirtazapine, venflafaxine.
Apabila dilihat dari efek samping, maka obat antidepresan harus ada step
penggunaannya:
Step 1: Golongan SSRI (Fluoxetine, Sertraline, dll.)
Step 2 : Golongan Trisiklik (Amitriptyline, dll.)
Step 3 :Golongan Tetrasiklik (Maprotiline, dll); Golongan “Atypical” (Trazodone,
dll); Golongan MAOI Reversible (Moclobemide)
SSRI pilihan pertama karena dosis letal tinggi (>6000mg), spectrum luas, gejala
putus obat minimal  gagal (3 bulan minimal) ? Ganti ke trisiklik  gagal lagi?
Ganti ke pilihan ke 3 (trisiklik, atipikal, MAOI)
Saat pergantian dari SSRI  MAOI, berikan waktu “washout” sekitar 1 bulan untuk
mencegah serotonin malignant syndrome
Pemberian dosis
1. Initiating dose: minggu pertama, untuk mencapai dosis anjuran. Misal
Amitriptyline hari 1 & 2: 25mg/h  hari 3 & 4: 50mg/h  hari 5 & 6: 100mg/h
2. optimal dose: dosis dinaikan perlahan hingga mencapai dosis optimal.
Amitriptyline 150 mg/h – hari 7 s/d 14 (minggu II)  Minggu III : 200 mg/h 
minggu IV : 300 mg/h
3. stabilization dose: dosis optimal dipertahankan. Amitriptyline 300mg/h  2-3
bulan
4. maintainance dose: ½ dari dosis optimal (300  150mg/h) selama 3-6 bulan
5. tapering dose: selama 1 bulan, kebalikan dari initiating dose. Amitriptyline 150
mg/h  100 mg/h (1 minggu)  75 mg/h (1 minggu), 75 mg/h – 50 mg/h (1
minggu), 50 mg//h  25 mg/h (1 minggu)
8. Apa saja pemeriksaan penunjang sesuai scenario ?
Pemeriksaan Tambahan :
a. Pemeriksaan BB ,TB, BMI, Lingkar Pinggang ,TD
b. Pemeriksaan Laboratorium, DPL, Fungsi hepar, profil lipi,fungsi ginjal, glukosa
sewaktu, kadar litium plasma
c. YMRS,MADRS,MDQ,PANSS-EC

9. Apa hubungan gangguan mood afektif dengan pasien mencoba untuk bunuh diri serta
mekanisme keinginan bunuh diri ?
 MANIA SUCIDE
liat dari dopamine = ekspektasi yang timbul yang tidak rasional timbul dari episode
mania. Tidak tercapainya ekspektasi memberikan tekanan tersendiri dan memperburuk
kondisi pada episode depresi sehingga kecendurungan mengalami bunuh diri↑. Untuk
fase mania lebih beresiko untuk bunuh diri masih belum ada penelitian lebih lanjut
- SUMBER : Willem A. Nolen, Rasmus W. Licht.2019. What is the optimal serum level for
lithium in the maintenance treatment of bipolar disorder? A systematic review and
recommendations from the ISBD/IGSLI Task Force on treatment with lithium.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6688930/

10. Apa etiologic dari scenario?

Etiologi nya masih belum diketahui secara pasti. Dibawah ini ada beberapa teori:
a. Dysregulation Theory: mood diatur oleh beberapa mekanisme homeostasis.
Kegagalan komponen homeostasis ini dapat menyebabkan ekspresi mood tersebut
melebihi batasnya yang diidentifikasi sebagai simtom mania dan depresi. Pendapat
lain menyatakan bahwa hiperaktivitas pada sirkit yang memediasi mania atau depresi
dapat memunculkan perilaku terkait dengan keadaan mood tersebut.
b. Chaotic Attractor Theory. Perjalanan penyakit gangguan bipolar tidak dapat
diprediksi. Defek biokimia menyebabkan disregulasi sintesis neurotransmiter. Bentuk
disregulasinya konsisten tetapi manifestai simtom, baik mania atau pun depresi
bergantung kondisi lingkungan dan fisiologis saat itu.
c. Kindling Theory. Beberapa gangguan psikiatri disebabkan oleh perubahan biokimia
subklinis yang kumulatif di sistem limbik. Progresivitas kumulatif secara klinis.
Model kindling ini menyebabkan neuron semakin mudah tereksitasi sehinggga,
akhirnya, simtom dapat diobservai perubahan dan progresifnya gangguan bipolar
sepanjang waktu. Akibatnya, peningkatan beratnya derajat dan frekuensi episode
dapat terjadi dengan semakin lanjutnya usia.
 d. Catecholamine Theory. Abnormalitas noradrenergik yang menonjol dan diukur
dengan konsentrasi norepinefrin dan hasil metabolitnya yaitu MHPG. Kadar MHPG
dalam urin lebih rendah pada depresi bipolar bila dibandingkan dengan pada depresi
unipolar. Pada mania, konsentrasi norepinefrin dan MHPG dalam cairan
serebrospinal lebih tinggi. Tidak ada bukti yang jelas mengenai peran katekolamin
lainnya pada gangguan bipolar. Kadar serotonin rendah dan terdapat gangguan pada
transporter serotonin. Konsentrasi HVA dalam cairan serebrospinal, metabolit utama
dopamin, juga rendah. Peran sistem kolinergik pada gangguan bipolar tidak begitu
jelas. Tidak ada bukti yang kuat mengenai abnormalitas kolinergik.
e. The HPA Axis Theory. Terdapat hubungan yang kuat hiperaktivitas aksis HPA
dengan gangguan bipolar. Hubungan tersebut terlihat pada episode campuran dan
depresi bipolar tetapi kurangnya ada bukti dalam klasik mania.
f. Protein Signaling Theory. Abnormalitas dalam sinyal kalsium berperanan dalam
gangguan bipolar, jalur protein G, dan jalur protein kinase CC (PKC). Bukti yang
mendukung peran G protein lebih banyak bila dibandingkan dengan yang mendukung
peran PKC. Sistem ini dikaitkan dengan “cellular cogwheels". Ia berfungsi
mengintegrasikan input dan output biokimia kompleks dan mengatur mekanisme
umpan balik. Sistem ini berperan mempertahankan plastisitas dan memori seluler.
g. Cacium Signaling Theory. Abnormalitas pada sinyal kalsium berperan pada
gangguan bipolar. Pada gangguan bipolar terdapat peningkatan kadar kalsium
intraseluler. Obat yang menghambat saluran kalsium berfungsi efektif dalam
mengobati gangguan bipolar.
h. Neuroanatomical Theories: cellular resiliency. Terdapat penurunan dalam volume
SSP dan jumlah sel, neuron, dan atau glial dalam gangguan mood. Ditemukan adanya
protein sitoprotektif di korteks frontal. Litium dan stabilisator mood lainnya
meningkatkan kadar protein ini. Computed axial tomography (CAT) dan magnetic
resonance imaging (MRI) menunjukkan adanya hiperintensitas abnormal di regio
subkorteks, misalnya regioperiventrikular, ganglia basalis, dan talamus pada pasien
depresi. Pada pasien dengan gangguan bipolar-I, usia lanjut, juga terlihat adanya
hiperintensitas. Hiperintensitas ini menunjukkan terjadinya neurodegenarasi akibat
berulangnya episod mood. Pelebaran ventrikel, atropi korteks, dan melebarnya sulkus
juga dilaporkan pada pasien dengan gangguan bipolar. Pada pasien depresi juga
terlihat pengurangan volume hipokampus dan nukleus kaudatus. Atropi yang difus
dikaitkan dengan beratnya penyakit, seringnya bipolaritas dan Penelitian pada pasien
dengan depresi yang menggunakan positron emission tomography (PET)
menunjukkan adanya penurunan metabolisme otak anterior terutama atau lebih
menonjol di sisi kiri. Depresi dikaitkan dengan peningkatan relatif aktivitas hemisfer
nondominan.
i. Genetic and Familial Theories. Studi anak kembar, adopsi, dan keluarga
menunjukkan bahwa gangguan bipolar adalah diturunkan. Konkordans untuk kembar
monozigot adalah 70%- 90% dan pada kembar dizigot adalah 16%-35%. Faktor
risiko pada saudara kandung adalah empat-enam kali lebih tinggi bila dibandingkan
populasi umum. Telah diidentifikasi berbagai kromosom. Kromosom 187 dan 224
merupakan dua regio yang terkait dengan gangguan bipolar. Bukti studi linkage pada
18q berasal dari saudara kandung dengan gangguan bipolar- II dan dari keluarga yang
mempunyai riwayat dengan gangguan panik.
SUMBER : Buku ajar psikiatri FKUI,

11. Sindrom maniak dan depresi

DEPRESI
 Depresi  perasaan sedih dan mendalam yang dirasakan oleh pasien yang terlalu berlebihan,
biasanya melibatkan kejadian luar biasa secara personal.

o Untuk gejala depresi ini terdapat 3 tingkatan ( ringan – sedang – berat )

diperlukan 2 minggu untuk penegakan diagnosis  tapi bisa terjadi secara
sebentar dan berlangsung cepat.
o Yang berat  MDD (Major depressive disorder) > terjadi tanpa episode manik,
hipomanik, atau campuran.  ditandai keinginan bunuh diri yang tinggi
- Gejala pada pasien depresi adalah:
 Afek depresif
 Kehilangan minat dan kegembiraan
 Berkurangnya energi yang mengakibatkan meningkatnya keadaan mudah Lelah
(rasa Lelah yang nyata sesudah bekerja sedikit) dan menurunnya aktivitas (PPDGJ)
 Perubahan nafsu makan
 Perubahan aktivitas dan pola tidur
 Kekurangan energi
 Perasaan bersalah, gangguan berfikir, pengambilan keputusan, pemikiran berulang
untuk bunuh diri (Kaplan)

Lainnya

(a) konsentrasi dan perhatian berkurang;

(b) harga diri dan kepercayaan diri berkurang;

(c) gadasan teniang rasa bersalah dan tidak berguna;

(d) pandangan masa depan yang suram dan pesimistis;

(e) gagasan atau perbuatan membahayakan diri atau bunuh

(f) tidur terganggu;

(g) nafsu makan berkurang

Kriteria Diagnosis

1. Episode Depresif ringan  berlangsung 2 minggu

EDR = minimal 2 dr 3 gejala utama + 2 dari gejala lainya + tidak boleh ada gejala berat (keinginan
bunuh diri) + pekerjaan dan aktivitas sosial. Hanya sedikit terganggu

2. Episode Depresif sedang  berlangsung 2 minggu tanpa adana keinginan bunuh diri dan self
harm

EDS = minimal 2 dr 3 gejala utama + minimal 3-4 dari gejala lainya + kesulian dalam kehidupan sosial

3. Episode Depresi BERAT

 Tanpa psikotik
o EDB’TP = 3 gejala utama + 4 gejala lainya dengan intensitas tinggi + tida ada tanda
kegiatan social
 Bisa berlangsung cepat kurang 2 minggu dengan intensitas tinggi dan
kemungkinan menyakiti diri yang tinggi
 Bisa 2 minggu atau lebih
 o EDB’P = sesuai kriteria berat + gangguan waham, halusinasi dan stupor depresif

MANIA

Episode manik  suatu waktu yang dialami pasien dengan suasana hati yang terus-menerus
meningkat, ekspansif, atau mudah tersinggung  kadang menyebabkan untuk perilaku kekerasan

Berlangsung lebih sebentar dari depresi  minimal 1 minggu dengan minimal 4 hari gejala
mencolok

Gejala =

- ↑ Percaya diri
- ↓ kebutuhan tidur
- Bicara lebih banyak
- Adanya pikiran yang menggebu-gebu
- Perhatian mudah teralih
- ↑ aktivitas / agitasi psikomotor
- Biasanya pengambila keputusan terlalu terburu-buru

Macam-macamnya =

- Hipomania
o Derajat lebih ringan dari gangguan mania, biasanya berhubungan dengan
kesuksesan kehidupan social/kerjaan  afek meninggi dan menetap beberapa
hari
- Mania tanpa gejala psikotik
o Perubahan afek + ↑ energi sehingga banyak bicara banyak bergerak, over
optimistic, ide tidak realistis  berlangsung paling tidak 1 minggu dan sangat
mengganggu
- Mania dengan psikotik
o Sama dengan mania gejala tanpa psikotik tapi disini sudah terjadi gangguan
waham kebesaran (orang paling terkenal ter didunia)  sering berkembang pada
kecurigaan pada orang lain dan jadi waham kejar.

Meacam-macam menurut Kaplan =

f. BIPOLAR 1 (SUB BAGIAN MANIK) > mempunyai siklus klinis dari satu atau lebih episode manik
disertai episode MDD
g. BIPOLAR 2 > Episode MDD disertai gejala hipomania
h. Dysthymia > Dicirikan dengan mood depresif selama sekurangnya 2 tahun akan tetapi belum
memenuhi diagnosis episode depresif. (< episode depresif)
i. Cyclothymic > dicirikan dengan gejala hiponamik yang sering dan melum memenuhi diagnosis
episode manik, dan gejala depresif yang belum memenuhi diagnosis episode depresif. (< bipolar 1)
12. Perbedaan bipolar 1 dan 2 dan Kriteria diagnostig bipolar ?
GANGGUAN BIPOLAR
 Gangguan Ini tersifat oleh episode berulang (sekurang-kurangnya dua episode) dimana
afek pasien dan tingkat aktivitasnya jelas terganggu,
o satu waktu terjadi peningkatan afek dan penambahan energi (mania atau
hipomania),
o di waktu yang lain terjadi penurunan afek dan kehilangan energi(depresi)
 - TERJADI karena kejadian kehidupan yang penuh stress
- Ada fase penyembuhan ditengah episode diawalu episode manik dulu
 Episode manik  tiba-tiba dan berlangsung antara 2 minggu sarnpai 4 - 5 bulan,
 episode depresi  lebih lama (rata-rata sekitar 6 bulan) meskipun jarang melebihi 1

KLASIFIKASI :
- BIPOLAR 1
o episode manik PARAH atau campuran yang berlangsung minimal 7 hari + episode
depresi yang berlangsung selama minimal 2 minggu
- BIPOLAR 2
o satu atau lebih episode depresi dan minimal satu episode hipomanik, namun
tidak terdapat full blown manic atau episode campuran
- Bipolar Not Otherwise Specified (BP-NOS)
o Terlihat gejala yang sesuai tetapi tidak bisa masuk klasifikasi bipolar 1 atau 2
- Siklotimia
o Bentuk yang lebih ringan dari gangguan bipolar. Orang-orang dengan siklotimia
memiliki baik episode hipomania maupun depresi ringan untuk minimal selama 2
tahun.

13. Bagaimana prognosis sesuai scenario

Pada pasien memiliki prognosis yang dubia ed bolam. Data pasien depresi bisa mengalami remisi
sempurna cukup baik, tapi mengalami tingkat rekurens hingga 50% tergantung dari stressornya dan
masalh pencetusnya.

Source =

- MacKinnon DF.Depression in Adult.2018

14. Kegawatdaruratan psikiatri pada scenario diatas