Penelitian Kimia Bahan Alam Dalam Rangka Pengembangan Senyawa Bioaktif Antikanker

(Bpk. Yana Maolana Syah)

Sumber awal obat-obatan adalah bahan alam terutama yang berasal dari tumbuh-tumbuhan

Pengembangan obat-obatan :

Periode pertama (1920-1930)

 Generasi 1 : alkaloid (1820-1930)

 Generasi 2 : vaksin, analgesik, kemoterapi, obat sulfamida (1880-1935)

Periode kedua (1930-sekarang)

 Generasi 3 : hormon, vitamin, sulfamida, antibiotic (1930-1960)

 Generasi 4 : obat CNS, kardiovaskular, antibiotic, semisintesis (1960-1980)
 Generasi 5 : inhibitor enzim dan obat produk bioteknologi (1980-sekarang)

A. Generasi 1 : Alkaloid (sumber : alam)

Emmanuel Merck, 1827 : apotek → pabrik kimia → produksi bahan-bahan kimia (termasuk
alkaloid, morfin dan papaverine), sekarang industry kimia multinasional (66 negara)

a. Emetin (disentri amoeba)

P.J Pelletier, 1817

H3CO

N
H3CO
H

H
H
OCH3
HN

OCH3

b. Striknin (konvulsan, toksik)

Pelletier dan J.B Caventou, 1818

H
N
H
O O
H
 c. Kuinin (malaria)

Pelletier dan Caventou, 1820

N
HO

H3CO

B. Generasi 2 : Obat Sulfa (sumber : sintesis)

O O
S
O O
H2N NH2
S
N H2 N
N

NH2 NH2

Sulfamidokriosoidin (antibiotik) Sulfamida

Peneliti Baeyer, 1932

NH2
OCH3
N

H2N N OCH3
OCH3
Trimetoprim
Sulfanilamida-trimethoprim
(infeksi bakteri pada penderita AIDS)

C. Generasi 3 : Antibiotik B-Laktam (sumber : alam, biakan jamur Penicillium)

H H H H
N R N
S S
O N O N
O O
OH OH
Penisilin F O O
Dihidropenisilin F, R = -CH3
Penisilin K, R = -CH2CH2CH3
 H H H H
N N
S S
O N O N
HO
O O
OH OH
Penisilin G O Penisilin X O

o kekuatan aktivitas antibakteri kelima turunan penisilin relatif sama

o aktivitas antibakteri terbatas terhadap bakteri Gram-positif
o praktis tidak aktif terhadap bakteri Gram-negatif
o Penisilin G menjadi produk klinis karena dapat diproduksi dengan mudah

D. Generasi 4 : Antibiotik B-Laktam (sumber : alam dan semisintesis)

Biakan jamur Penicillium

NH2
H H
H N
H2N S
S HO
O
N N
O O
OH OH
O O

NH2
H H
H2N S H
N S
HO
N O
N
O
O
O OH
O OH

E. Generasi 5 : produk bioteknologi dan inhibitor enzim

Produk bioteknologi (biofarmaka, molekul besar) :

 Protein rekombinan dan non-rekombinan

 Antibody monoklonal
 Sitokinin
 Peptida
 Vaksin
  Produk turunan dari darah atau plasma
 Produk turunan asam nukleat
 Kultur sel atau jaringan

Inhibitor enzim (molekul kecil) :

 Tirosin kinase (kanker) : merupakan kelompok enzim yang berperan pada

pertumbuhan dan perkembangan sel manusia dan hewan. Manusia : 90 jenis,
TK = 58 reseptor (tkr) dan 32 TK non-reseptor (TKnR). TKR → forforilasi (+ PO4) TKnR
(= ON) sehingga menjadi enzim aktif.
 B-Laktamase (antibiotik)
 Alfa – Glukosidase
 Tirosinase, dll
 Kinase : saklar bagi proses transkripsi DNA → sintesis protein (enzim)
Fungsi tidak normal pada TK → tumor → kanker

KANKER

→ →

→ →

→ KANKER
 JENIS – JENIS TIROSIN KINASE RESEPTOR

 EGFR (epidermal growth factor) : HER1, HER2, HER3, HER4 → penyakit generatif (-)
atau pembentukan tumor (+)

 PDGFR (platelet-derived growth factor) : PDGFR alfa, PDGFR beta → perrtumbuhan

dan perkembangan sel : menuju ke kanker

 IGFR (insulin-like growth factor) : IGFR1R, InsR → homeostatis glukosa : (+)

melancarkan pertumbuhan tumor, (-) diabetes

 VEGF (vascular endothelium growth factor) : KDR → pembentukan saluran darah

JENIS – JENIS TIROSIN KINASE NON-RESEPTOR

 ABL (Abelson murin leukimia ) : ABL1 → kanker Myeloid leukimia

 BRK : BRK pada kanker payudara karena ekspresi berlebihan
 BTK (Bruton tyrosine kinase) : malignasi kanker leukimia sel B
 CSK (C-teminal Scr Kinase) : pada perkembangan berbagai jenis kanker : payudara
dan paru-paru

TKR kanker payudara

Protein Erb : anggota dari TKR EGFR (epidermal growth factor receptor) → kekurangan fungsi →
penyakit degenerative, kelebihan fungsi → tumor (kanker) : contoh Erb (HER2) : kanker payudara

Contoh obat kanker payudara :

 Trastuzumab (menghambat pengikatan sinyal ke reseptor)

 Erlotinib (menghambat reaksi fosforilasi)

INFRASTRUKTUR PENELITI PADA PENCARIAN INHIBITOR TK

(skrining sneyawa lama sebagai inhibitor TKR)

 Liquid Handling
 Detection
 Data Analysis
 TK-1
Senyawa alam sebagai inhibitor tirosin kinase

Isolasi Metabolit Sekunder dari :

 Tumbuhan kecapi (Sandoricum koetjape)

 Damar “Mata Kucing” (Shorea Javanica)
 Jamur Endofitik Phomopsis sp

Inhibitor tirosin kinase reseptor :

Inhibitor Tirosin Kinase Sintetik

 Leukimia Myeloid (inhibitor BCR-ABL)

 Leukimia myeloid (resisten imatinib)
 Non- small cell lung cancer (inhibitor EGFR)
 Kanker payudara (imhibitor HER1, HER2)

Kesimpulan :

 Pencarian obat-obat 'berevolusi' sejalan dengan 'kebutuhan' dan 'teknologi' yang dimiliki (5
generasi jenis obat)
 Kimia organik bahan alam memegang peran yang penting pada pencarian obat-obat baru,
walaupun eksekusi terakhir adalah sintesis organik
 Indonesia perlu memiliki kepakaran pada kimia organik sintesis, selain kimia bahan alam
 Skrining obat dengan target sebagai inhibitor enzim lebih strategis karena telah menyasar
mekanisme kerja obat