DIFUSI DISOLUSI

 Difusi, Osmosis, Ultrafiltrasi, Reverse Osmose, Dialisis

 Transfer membran (3 jenis)
 AOLM (6 jenis)
 Kondisi Tunak, Kondisi Sink, Kondisi Kuasistasioner
Pendahuluan
1. Faktor Pengaruh Stabilitas Obat
2. Faktor Pengaruh Laju Reaksi Penguraian Obat
3. Laju dan Tingkat Reaksi Penguraian Obat
4. Uji Stabilitas Dipercepat
5. Pedoman Uji Stabilitas Dipercepat
Suatu keadaan yang tidak mengalami perubahan

Pendauluan

Stabilita
(tetap), atau berubah dalam jumlah yang tidak
signifikan/ambang batas → STABIL

Suatu keadaan yang mengalami perubahan (tidak

tetap), yaitu berkurang, bertambah atau habis →
TIDAK STABIL
 Pendauluan

Stabilita
Adalah kemampuan suatu sediaan farmasi
↓
agar tetap berada pada batas spesifikasi yang telah
ditentukan
↓
untuk menjamin obat yang diproduksi
bermutu, aman dan berkhasiat
 Pendauluan

Stabilita
Adalah periode penggunaan dan penyimpanan
↓
yang menyatakan pada periode waktu tersebut
↓
obat masih memenuhi spesifikasi yang telah
ditetapkan
 Pendauluan

Stabilita
Adalah waktu (bulan/tahun) yang dicantumkan pada
label kemasan
↓
menyatakan bahwa produsen menjamin produk obat
tersebut masih memenuhi spesifikasi yang telah
ditetapkan
↓
bila disimpan sesuai kondisi penyimpanan yang telah
ditentukan
Aspek Kefarmasian

Pendauluan

Stabilita
Adalah waktu yang dihitung pada suhu simpannya (suhu kamar
25°C atau sesuai ketentuan) ketika kadar zat aktif telah terurai
sebanyak 10% (tersisa 90% dari C0) atau sesuai ketentuan masing-
masing monografi zat aktifnya (beberapa zat aktif ada yang
dinyatakan 85%).

Bila dalam sediaan terdapat lebih dari satu zat aktif, maka waktu
kadaluarsa ditetapkan terhadap zat aktif yang paling cepat
waktu kadaluarsanya
 Pendauluan

Stabilita
• Waktu yang dibutuhkan untuk sampai ke tangan
Waktu pasien

• Bila obat tidak stabil akan terjadi perubahan secara

Urai fisika, kimia dan biologi

• Dapat merugikan dan membahayakan bagi pasien

Safety yang menggunakan
 Ber(-) / (+) potensi/kadar zat aktif atau eksipien  efek

Pendauluan

Stabilita
terapetik tidak tercapai
 Perubahan BA (Bioavaibilitas) obat
 Terbentuknya hasil urai yang toksik  Keamanan
 Sediaan menjadi tidak homogen
 Menurunnya status mikrobiologi sediaan
 Berkurangnya keterimaan pasien terhadap sediaan
 Pendauluan

Stabilita
Meniliti perubahan karakteristik obat
karena pengaruh fisika, kimia dan biologi

Memperoleh data stabilitas bahan baku dan sediaan

Menetapkan usia simpan dan waktu kadaluarsa

 Pendauluan

Stabilita
Bentuk
sediaan
dan
formulasi

Bahan
Cara kemasan
simpan Kegunaan yang akan
digunakan

Waktu
kadaluarsa
 Faktor yg Mempengaruhi Stabo

Stabilita
Fisika • Perubahan fisik

• Reaksi Hidrolisis
Kimia • Reaksi Oksidasi
• Reaksi Fotolisis
(Reaksi penguraian) • Reaksi Isomerisasi
• Reaksi Polimerisasi

Biologi • Cemaran mikroorganisme

 Faktor yg Mempengaruhi Stabo

Stabilita
Fotolisis

Oksidasi Isomerisasi

Reaksi
Hidrolisis Penguraian Polimerisasi
Obat
 Penguraian oleh air yang dapat dikatalisis oleh ion H+ (asam)

Faktor yg Mempengaruhi Stabo

Stabilita
atau ion OH- (basa).
 Umumnya terjadi juga pada senyawa mengandung gugus (-
acyl)  pemutusan ikatan atom C dan X oleh H2O.
 Obat yang mengandung gugus fungsi ester, amida, laktam,
imida, akan rentan mengalami hidrolisis

 Solusi:
1) Pengaturan pH stabilitas optimum
2) Penambahan/penggunaan pelarut non air (pelarut campur)
3) Mengendalikan kadar air (konsentrasi air
dikurangi/dihilangkan)
4) Obat dibuat dalam bentuk sediaan solid (padat)
 Obat yang rentan terkena reaksi oksidasi adalah steroid,

Faktor yg Mempengaruhi Stabo

Stabilita
sterol, asam lemak tak jenuh, fenotiazin, dan obat lain yang
mengandung ikatan rangkap terkonjugasi.
 Reaksi okdasi yang terjadi biasanya berupa reaksi rantai
radikal bebas (Inisiasi, Propagasi dan Terminasi).

 Solusi:
1) Mengurangi kadar oksigen
2) Hidari kontak dengan logam
3) Hindari paparan cahaya
4) Penambahan antioksidan
 Zat dapat mengabsorpsi cahaya/energi radiasi pada panjang

Faktor yg Mempengaruhi Stabo

Stabilita
gelombang tertentu.
1) Sinar UV (50 – 400 nm)
2) Sinar Tampak (400 – 750 nm)
3) Infra Merah (750 – 10.000 nm)
 Penguraian akibat paparan cahaya yang dapat terjadi pada
fenotiazin, hidrokortison, prednison, dll.

 Solusi:
1) Wadah tidak tembus cahaya atau opaque
2) Tablet salut
3) Hindari paparan cahaya
4) Penambahan antioksidan
Reaksi Isomerisasi

Faktor yg Mempengaruhi Stabo

Stabilita
 Proses perubahan (konversi) obat/zat aktif menjadi bentuk
isomer optik atau isomer geometriknya  aktivitas terapi
lebih kecil (adrenalin, tetrasiklin, cefalosforin).
 Reaksi isomerasi dapat terjadi karena pengaruh pH/cahaya.
 Solusi:
1) Membuat sediaan pada pH stabilitasnya
2) Wadah tidak tembus cahaya atau opaque

Reaksi Polimerisasi
Proses penggabungan dua atau lebih molekul obat yang identik
membentuk senyawa kompleks.
Kecepatan/Laju Reaksi, merupakan kecepatan reaksi ber(-)nya

F. P. Laju Reaksi Penguraian Obat

Stabilita
konsentrasi reaktan atau ber(+)nya konsentrasi produk per satuan
waktu.

Orde/Tingkat Reaksi, merupakan tingkatan dari laju reaksi

penguraian obat yakni: Orde 0, Orde 1, Orde 2.

Hubungannya dengan stabilitas obat

Semakin cepat (k↑)  Penguraian ↑  Obat terurai ↑  Stabilitas ↓
Semakin lambat (k↓)  Penguraian ↓  Obat terurai ↓  Stabilitas ↑
 F. P. Laju Reaksi Penguraian Obat

Stabilita
Reaksi
Kesetimbangan
(Reversibel)

Reaksi
Kompleks

Reaksi Paralel Reaksi Seri

(Bersamaan) (Berurutan)
(a) Reaksi Reversibel (bolak-balik/kesetimbangan):

Reaksi Kompleks

Stabilita
(b) Reaksi Paralel (samping/serentak):

(c) Reaksi Seri (berututan/konsekutif):

 Kelembaban; Kandungan air

F. P. Laju Reaksi Penguraian Obat

Stabilita
 Eksipien; Sifat fisikokimia
 Suhu
 Cahaya; Fotolisis
 Oksigen; Oksidasi
 pH

F. P. Laju Reaksi Penguraian Obat

Stabilita
 Suhu
 Kekuatan ion
 Efek pelarut
 Cahaya
 Oksigen
 F. P. Laju Reaksi Penguraian Obat

Stabilita
Katalis
Asam -
Basa

Temperatur
Laju Konstanta
Reaksi Dielektrik

Kekuatan
Ion
 Laju Reaksi berhubungan langsung dengan jumlah tabrakan

F. P. Laju Reaksi Penguraian Obat

Stabilita
molekul yang terjadi per satuan waktu.
 Pada saat suhu me ↑, jumlah tabrakan molekul pun akan me ↑
 Laju reaksi akan me↑

 Barrier yang mencegah Reaktan  Produk; disebut dengan

Energi Aktivasi (Ea).
 Jadi, agar Produk dapat terbentuk maka sistem harus
melampaui energi awal Reaktannya.
 F. P. Laju Reaksi Penguraian Obat

Stabilita
−𝐸𝐸𝐸𝐸 ⁄𝑅𝑅𝑅𝑅 𝐸𝐸𝐸𝐸 1
𝑘𝑘 = 𝐴𝐴. 𝑒𝑒 ln 𝑘𝑘 = ln 𝐴𝐴 − � . �
𝑅𝑅 𝑇𝑇

Intersep = a
Slope = b = Ea/R
Ea =b.R
y= a ― b. x
Dimana:
k = Konstanta laju reaksi
A = Intersep (a)
Ea = Energi aktivasi (kal/°mol)
R = Tetapan Reamur (1,987 kal/°mol)
T = Temperatur (°K)
Katalis

F. P. Laju Reaksi Penguraian Obat

Stabilita
Suatu zat yang digunakan untuk mempercepat laju reaksi tanpa
mengalami perubahan/terpakai oleh reaksi itu sendiri (inert).

Fungsi Katalis
Katalisator (+) → Me↑ laju reaksi (prohibitor), karena Ea di↓
Katalisator (―) → Me↓ laju reaksi (inhibitor), karena Ea di ↑

Larutan dapar digunakan untuk mempertahankan larutan pada

pH tertentu
Asam lemah + Basa konjugat (garam)
Basa lemah + Asam konjugat (garam)
Katalis Asam-Basa Spesifik

F. P. Laju Reaksi Penguraian Obat

Stabilita
Suatu zat terurai dalam larutan dapar tidak dipengaruhi oleh
konsentrasi komponen asam [HA] dan garam [A-] yang digunakan,
tetapi dipengaruhi oleh konsentrasi ion [H+] dan [OH-].
Contoh: Reaksi hidorlisis ester

𝑑𝑑𝑑𝑑 𝑑𝑑𝑑𝑑
= 𝑘𝑘. [𝑆𝑆𝑆𝑆 +]. [𝑅𝑅] = 𝑘𝑘1 . [𝑆𝑆][𝐻𝐻 +]
𝑑𝑑𝑑𝑑 𝑑𝑑𝑑𝑑

Katalis Asam-Basa Umum

Suatu zat terurai dalam larutan dapar dipengaruhi oleh
konsentrasi komponen asam [HA] dan garam [A-] yang digunakan.
[𝑨𝑨−]
𝒑𝒑𝒑𝒑 = 𝒑𝒑𝒑𝒑𝒑𝒑 + 𝐥𝐥𝐥𝐥𝐥𝐥
[𝑯𝑯𝑯𝑯]
 (1) pH > pKa (2) pH < pKa (3) pH = pKa

[𝑨𝑨−] [𝑨𝑨−] [𝑨𝑨−]

𝒑𝒑𝒑𝒑 = 𝒑𝒑𝒑𝒑𝒑𝒑 + 𝐥𝐥𝐥𝐥𝐥𝐥 𝒑𝒑𝒑𝒑 = 𝒑𝒑𝒑𝒑𝒑𝒑 + 𝐥𝐥𝐥𝐥𝐥𝐥 𝒑𝒑𝒑𝒑 = 𝒑𝒑𝒑𝒑𝒑𝒑 + 𝐥𝐥𝐥𝐥𝐥𝐥
[𝑯𝑯𝑯𝑯] [𝑯𝑯𝑯𝑯] [𝑯𝑯𝑯𝑯]
[𝐴𝐴−] [𝐴𝐴−] [𝐴𝐴−]
5 = 2 + log 2 = 5 + log 5 = 5 + log
[𝐻𝐻𝐻𝐻] [𝐻𝐻𝐻𝐻] [𝐻𝐻𝐻𝐻]
[𝐴𝐴−] [𝐴𝐴−] [𝐴𝐴−]
3 = log −3 = log 0 = log
[𝐻𝐻𝐻𝐻] [𝐻𝐻𝐻𝐻] [𝐻𝐻𝐻𝐻]
[𝐴𝐴−] −3
[𝐴𝐴−] [𝐴𝐴−]
103 = 10 = 1=
[𝐻𝐻𝐻𝐻]
[𝐻𝐻𝐻𝐻] [𝐻𝐻𝐻𝐻]

[𝑨𝑨−] = 𝟏𝟏𝟏𝟏𝟑𝟑 [𝑯𝑯𝑯𝑯] [𝑨𝑨− ] = 𝟏𝟏𝟏𝟏−𝟑𝟑 [𝑯𝑯𝑯𝑯] [𝑨𝑨−] = [𝑯𝑯𝑯𝑯]

Pada saat kondisi yang terjadi:
(1) pH ↑ → [HA] yang terbentuk akan ↑ (bentuk asam)
(2) pKa ↑ → [A-] yang terbentuk akan ↑ (bentuk garam/t’ionisasi)
(3) pH = pKa → [HA] yang terbentuk akan sama dengan [A-]
Pengaruh pH dan Kelarutan

F. P. Laju Reaksi Penguraian Obat

Stabilita
Untuk mengetahui bentuk sediaan suatu zat pada pH tertentu,
dapat digunakan data:
1. Kelarutan zat pada pH tersebut (S)
2. Kelarutan instrinsik zat (So)

Melalui persamaan Henderson Hasselbach:

𝑆𝑆 − 𝑆𝑆𝑆𝑆
𝑝𝑝𝑝𝑝 = 𝑝𝑝𝐾𝐾𝑎𝑎 + 𝑙𝑙𝑙𝑙𝑙𝑙 𝑘𝑘0 = 𝑘𝑘𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜 × 𝐶𝐶𝑠𝑠
𝑆𝑆𝑆𝑆

Apabila, kondisinya:
S > Dosis  Suspensi (Ordo 0) 𝐶𝐶𝑡𝑡 = 𝐶𝐶0 − 𝑘𝑘. 𝑡𝑡
S < Dosis  Larutan (Ordo 1) 𝑙𝑙𝑙𝑙 𝐶𝐶𝑡𝑡 = 𝑙𝑙𝑙𝑙 𝐶𝐶0 − 𝑘𝑘. 𝑡𝑡
Persamaan yang menggambarkan pengaruh elektrolit (ion)

F. P. Laju Reaksi Penguraian Obat

Stabilita
terhadap kecepatan reaksi peguraian digambarkan oleh
persamaan Bronsted-bjerrum.

log 𝑘𝑘 = log 𝑘𝑘0 + 1, 02 . 𝑍𝑍𝐴𝐴 . 𝑍𝑍𝐵𝐵 . �𝜇𝜇

Dimana
k = Konstanta laju reaksi
ZA & ZB = Muatan ion (+) atau (―)
µ = Kekuatan ion

Hubungannya dengan Stabo

ZA .ZB = (―)  k↓  me↑ stabilitas
ZA .ZB = (+)  k↑  me↓ stabilitas
ZA .ZB = (tidak bermuatan)  log k = log k0
Pada reaksi penguraian yang melibatkan ion atau molekul obat

F. P. Laju Reaksi Penguraian Obat

Stabilita
yang bermuatan.

𝑁𝑁. 𝑍𝑍𝐴𝐴 . 𝑍𝑍𝐵𝐵 . 𝑒𝑒 2

ln 𝑘𝑘 = ln 𝑘𝑘∞ − � �
𝑅𝑅𝑅𝑅𝑟𝑟 ∗ 𝜀𝜀

Dimana
k = Konstanta laju penguraian
k∞ = Konstanta laju penguraian pada Kd tak berhingga
ZA & ZB = Muatan ion (+) atau (―)
N = Bilangan Avogadro (6,022 . 1023 mol-1)
e = Satuan muatan listrik
R = Tetapan Reamur (1,987 kal/°mol)
T = Temperatur (°K)
r* = Jarak ion pada molekul kompleks yang teraktivasi
ε = Konstanta dielektrik larutan
Hubungan antara ln k dengan 1/ε adalah linier
Pengaruhnya terhadap konstanta laju reaksi dan stabilitas obat:

F. P. Laju Reaksi Penguraian Obat

Stabilita
𝑁𝑁. 𝑍𝑍𝐴𝐴 . 𝑍𝑍𝐵𝐵 . 𝑒𝑒 2
ln 𝑘𝑘 = ln 𝑘𝑘∞ − � �
𝑅𝑅𝑅𝑅𝑟𝑟 ∗ 𝜀𝜀

Hubungannya dengan Stabo

ε (↑)  me↓ k  me↑ stabilitas
ε (↓)  me↑ k  me↓ stabilitas

ZA .ZB = (―)  me↑ k  me↓ stabilitas

ZA .ZB = (+)  me↓ k  me↑ stabilitas
ZA .ZB = (tidak bermuatan)  log k = log k0
Kecepatan/Laju Reaksi, merupakan kecepatan reaksi ber(-)nya

Laju dan Tingkat Reaksi

Stabilita
konsentrasi reaktan atau ber(+)nya konsentrasi produk per satuan
waktu.

Orde/Tingkat Reaksi, merupakan tingkatan dari laju reaksi

penguraian yakni: Orde 0, Orde 1, Orde 2 atau ber(+)nya
konsentrasi produk per satuan waktu.

Hal-hal seperti: Reaksi Penguraian, Laju Reaksi dan Orde

Reaksinya inilah yang disebut kinetika stabilitas obat.

Kerjakan latihan setelah bahasan ini, kemudian simpulkan apa

perbedaan antara Reaksi Penguraian yang mengikuti Orde 0, 1
dan 2 ditinjau dari kecepatan reaksinya serta banyaknya
konsentrasi obat yang terurai. Bedakan satuan k untuk @Orde
Reaksi.
Cara menentukan Orde Reaksi Penguraian suatu obat:

Laju dan Tingkat Reaksi

Stabilita
Metoda Grafik
Menentukan nilai yang menjadi sumbu x dan y
Mencari persamaan regresi liniernya (y = a + bx)

Metoda Substitusi
Memasukkan nilai persamaan regresi linier yang diperoleh ke
dalam rumus orde reaksi
 Reaksi penguraian dikatakan mengikuti Orde 0, bila terjadi pada
kecepatan yang konstan dan tidak tergantung pada konsentrasi
produk urai
 Biasanya terjadi pada sediaan tablet atau “suspensi” (Orde 0 semu)

𝑑𝑑𝐶𝐶𝑡𝑡
− = 𝑘𝑘 𝐶𝐶𝑡𝑡 = 𝐶𝐶0 − 𝑘𝑘. 𝑡𝑡
𝑑𝑑𝑡𝑡

Dimana
dCt/dt = Laju reaksi penguraian (mg/ml/jam)
k = Konstanta laju reaksi (mg/ml/jam)
C0 = Konsentrasi awal (mg/ml)
Ct = Konsentrasi pada waktu t (mg/ml)
t = Waktu terjadinya penguraian (jam)
Reaksi kompleks yang terjadi pada sediaan suspensi:

Reaksi ini secara kinetika seharusnya mengikuti Ordo 1, karena kecepatan

penguraiannya yang terjadi dalam bentuk larutan.

Tetapi, karena kelarutan A (padatan) menjadi B (larutan) merupakan suatu

tetapan yang konstan. Maka, [B] akan selalu konstan  [P] akan selalu
konstan (tidak dipengaruhi oleh [Reaktan] dan [Produk])  Kinetika Ordo
0. Jadi, suspensi tidak termasuk Ordo 1 melainkan Ordo 0 semu (pseudo-
zero order kinetics).

Catatan:
Orde 0 (tidak bergantung pada [P] atau [Urai])
Selama, kec pelarutan > kec penguraian [B] dan [P] akan selalu konstan
Orde 1 (bergantung pada [A] atau [Reaktan])
Kalau, kec penguraian > kec pelarutan [B] dan [P] tidak akan konstan
 Misal reaksi A  B + C
 Bila kecepatan reaksi penguraiannya dipengaruhi oleh konsentrasi
reaktan (konsentrasi A)
 Biasanya terjadi pada sediaan larutan

𝑑𝑑𝐶𝐶𝑡𝑡 𝑘𝑘
𝑙𝑙𝑙𝑙 𝐶𝐶𝑡𝑡 = 𝑙𝑙𝑙𝑙 𝐶𝐶0 − 𝑘𝑘. 𝑡𝑡
− = 𝑘𝑘. 𝐶𝐶0 𝑙𝑙𝑙𝑙𝑙𝑙 𝐶𝐶𝑡𝑡 = 𝑙𝑙𝑙𝑙𝑙𝑙 𝐶𝐶0 −
2,303
. 𝑡𝑡
𝑑𝑑𝑡𝑡

Dimana
dc/dt = Laju reaksi penguraian (mg/ml/jam)
k = Konstanta laju reaksi (jam-1)
C0 = Konsentrasi awal (mg/ml)
Ct = Konsentrasi pada waktu t (mg/ml)
t = Waktu terjadinya penguraian (jam)
Misal :
Reaksi A  B + C* atau
Reaksi A + B  C + D**
* Disebut orde 2 bila kecepatan reaksi dipengaruhi oleh A
** Disebut orde 2 bila kecepatan reaksi dipengaruhi oleh A dan B

𝑑𝑑𝐶𝐶𝑡𝑡 1 1 1 1
− = 𝑘𝑘. 𝐶𝐶0 2 −
𝐶𝐶𝑡𝑡 𝐶𝐶0
= 𝑘𝑘. 𝑡𝑡 = + 𝑘𝑘. 𝑡𝑡
𝑑𝑑𝑡𝑡 𝐶𝐶𝑡𝑡 𝐶𝐶0

Dimana
k = Konstanta laju reaksi (ml/mg/jam)
C0 = Konsentrasi awal (mg/ml)
Ct = Konsentrasi pada waktu t (mg/ml)
t = Waktu terjadinya penguraian (jam)
 Orde 0 mg/ml = mg/ml ― k . jam
k = 𝑚𝑚𝑚𝑚�
𝐶𝐶𝑡𝑡 = 𝐶𝐶0 − 𝑘𝑘. 𝑡𝑡 𝑚𝑚𝑚𝑚
𝑗𝑗𝑗𝑗𝑗𝑗

 Orde 1 ln mg/ml = ln mg/ml ― k . Jam

k = jam-1
𝑙𝑙𝑙𝑙 𝐶𝐶𝑡𝑡 = 𝑙𝑙𝑙𝑙 𝐶𝐶0 − 𝑘𝑘. 𝑡𝑡

 Orde 2 1 1
𝑚𝑚𝑚𝑚 = 𝑚𝑚𝑚𝑚 + 𝑘𝑘. 𝑗𝑗𝑗𝑗𝑗𝑗
�𝑚𝑚𝑚𝑚 �𝑚𝑚𝑚𝑚
1 1
= + 𝑘𝑘. 𝑡𝑡 𝑚𝑚𝑙𝑙�
𝑚𝑚𝑔𝑔
𝐶𝐶𝑡𝑡 𝐶𝐶0 k =
𝑗𝑗𝑗𝑗𝑗𝑗
Waktu yang diperlukan suatu zat untuk meluruh atau terurai menjadi
setengahnya

t½  Ct = 50% . C0
Rumus waktu paruh:
Orde 0  t½ = Co/2k
Orde 1  t½ = 0,693/k
Orde 2  t½ = 1/c0k

Hitunglah:
5 x t1/2, berapa persen yang sudah terurai?
7 x t1/2, berapa persen yang sudah terurai?
t1/2 Dosis % Dosis %
1 250,0 100,0% 500,0 100,0%
2 125,0 50,0% 250,0 50,0%
3 62,5 25,0% 125,0 25,0%
4 31,3 12,5% 62,5 12,5%
5 15,6 6,3% 31,3 6,3%
6 7,8 3,1% 15,6 3,1%
7 3,9 1,6% 7,8 1,6%
8 2,0 0,8% 3,9 0,8%
9 1,0 0,4% 2,0 0,4%
10 0,5 0,2% 1,0 0,2%
Parameter k (konstanta laju reaksi)

Laju dan Tingkat Reaksi

Stabilita
Carilah konstanta laju reaksi untuk masing-masing Orde Reaksi
jika diketahui nilai konsentrasi awal, konsentrasi pada waktu t,
dan waktunya adalah sama yaitu berturut-turut adalah 150 mg;
134 mg; dan 12 bulan !

Parameter Ct (konsentrasi pada waktu yang ditetapkan)

Carilah Ct untuk masing-masing Orde Reaksi yang diketahui nilai
konsentrasi awal dan waktunya adalah adalah 150 mg; 12 bulan
serta konstanta laju reaksi masing-masing orde reaksi sesuai
dengan yang diperoleh pada soal sebelumnya !

Parameter t (waktu yang dibutuhkan untuk penguraian)

Carilah t untuk masing-masing Orde Reaksi yang diketahui nilai
konsentrasi awal (150 mg), konsentrasi pada waktu t (134 mg),
dan konstanta laju reaksi masing-masing orde reaksi sesuai
dengan yang diperoleh pada soal sebelumnya !
Kesimpulan

Laju dan Tingkat Reaksi

Stabilita
Semakin ↑ Orde/Tingkat Reaksi Penguraian suatu obat:
 Semakin ↑ Laju Reaksi Penguraiannya
 Semakin ↑ Konsentrasi obat yang terurai

Itulah pentingnya untuk menentukan Orde Reaksi terlebih dahulu

dari suatu obat, karena:
Salah menentukan Orde Reaksi  Salah menetapkan waktu
kadaluarsa.
1. Waktu sampling (bergantung laju penguraian obat)

Uji Stabilitas Dipercepat

Stabilita
2. Replikasi penentuan kadar (triplo)
3. Jumlah sampel yang digunakan
4. Wadah penyimpanan (inert dan tertutup rapat)
5. Instrumen penunjang
6. Metoda analisis :
 Ketelitian (accuracy)
 Ketepatan (precission)
 Spesifisitas (spesificity)
 Kepekaan (sensitivity)
 Reproduksibilitas
 Linieritas
 Batas deteksi dan Kuantitaif
1. Uji ini dilakukan pada suhu yang lebih tinggi dari suhu ruangan

Uji Stabilitas Dipercepat

Stabilita
(apabila tidak dinyatakan lain umumnya 40°, 50°, dan 60°).
2. Berguna dalam tahap pengembangan formula untuk mencari
Ea.
3. Untuk memperkirakan waktu kadaluarsa.
4. Harus dibandingkan dengan sampel per tinggal (retained
sample) yang disimpan pada kondisi normal/sesuai etiket.
5. Untuk mempersingkat waktu dalam menguji stabilitas obat.
6. Umumnya waktu kadaluarsa obat adalah saat obat tersisa 90%
(apabila tidak dinyatakan lain).
Suatu senyawa obat dilakukan uji stabilitas dipercepat untuk mengetahui
umur simpannya. Berdasarkan hasil evaluasi diperoleh data di bawah ini;
Tentukanlah waktu kadaluarsa obat yakni saat konsentrasinya
mencapai 90% dari konsentrasi awal!

Suhu 75ºC Suhu 90ºC

t (jam) C (mg) t (jam) C (mg)
0 500 0 500
1 485 1 480
6 410 6 400
12 325 12 305
24 150 24 110
Langkah 1
Menentukan Orde Laju Reaksi Penguraian

Sumbu ordinat untuk masing-masing Ordo Reaksi:

Orde 0 → Sumbu x (t=jam); Sumbu y (Ct)
Orde 1 → Sumbu x (t=jam); Sumbu y (ln Ct)
Orde 2 → Sumbu x (t=jam); Sumbu y (1/Ct)
Orde Reaksi ditentukan dari nilai R yang mendekati 1
Suhu 75°
Rekapitulasi persamaan regresi linier untuk @Orde Reaksi:
Orde 0  y = -14,5584x + 499,2020 (r = 0,9999)
Orde 1  y = -0,0497x + 6,2696 (r = 0,9766)
Orde 2  y = 1.10-05x + 0,001 (r = 0,920)
Kesimpulan: Ordo reaksi 0  r yang paling mendekati 1

Suhu 90°
Rekapitulasi persamaan regresi linier untuk @Orde Reaksi:
Orde 0  y = -16,1596x + 497,9726 (r = 0,9999)
Orde 1  y = -0,0623x + 6,2956 (r = 0,9649)
Orde 2  y = 1.10-05x + 0,001 (r = 0,890)
Kesimpulan: Ordo reaksi 0  r yang paling mendekati 1
Perolehan
Suhu 75°
Orde 0  y = -14,5584x + 499,2020 (r = 0,9999)
a = 499,2020
b = k = 14,5584

Suhu 90°
Orde 0  y = -16,1596x + 497,9726 (r = 0,9999)
a = 497,9726
b = k = 16,1596
Langkah 2
Obat dikatakan telah kadaluarsa adalah waktu (t) dimana obat terurai 10% dari
konsentrasi awalnya, atau dengan kata lain telah kadarnya menyusut menjadi
90%.
Menghitung waktu kadaluarsa (t90%) hanya dapat dilakukan setelah mendapatkan
Ordo Reaksi penguraian obatnya, yakni dari Langkah 1 diperoleh mengikuti Ordo
Reaksi 0.

Rumus Orde 0:
Ct = Co — k.t
Rumus untuk mencari Waktu Kadaluarsa (t90%):
C90% = Co — k25°.t90%
Rumus Orde 0:
Ct = Co — k.t
Rumus untuk mencari Waktu Kadaluarsa (t90%):
C90% = Co — k25°.t90%

Data yang sudah dimiliki adalah:

Co = 500 mg (konsentrasi awal obat pada saat t = 0 jam)
C90% = 90% x Co = 90/100 x 500 mg = 450 mg
k25° = Konstanta laju penguraian pada suhu 25°C (belum ada datanya, jadi perlu
dicari terlebih dahulu)
t90% = Waktu kadaluarsa (ditanyakan)
Mencari k25°

Suhu 75°
Orde 0  y = -14,5584x + 499,2020 (r = 0,9999)
a = 499,2020
b = k75° = 14,5584
Suhu 90°
Orde 0  y = -16,1596x + 497,9726 (r = 0,9999)
a = 497,9726
b = k90° = 16,1596
Mencari k25°
T = 75°  k75° = 14,5584
T = 90°  k90° = 16,1596
Nilai k yang diperoleh masih berbeda suhu, jadi dilakukan kalibrasi nilai k
agar diperoleh nilai k universal.
Kita tidak dapat menggunakan rumus orde reaksi karena tidak ada
parameter suhu (Ct = Co – kt), jadi yang digunakan adalah pers Arrhenius.

Sumbu ordinat
𝐸𝐸𝐸𝐸 1 Sumbu x (1/T); Sumbu y (ln k)  T (Kelvin)
ln 𝑘𝑘 = ln 𝐴𝐴 − � . � Persamaan Regresi Linier
𝑅𝑅 𝑇𝑇
y = 5,203 – 878,7x (r = 1)
a = 5,203
b = k = 878,7

y= a ― b. x
Mencari k25°
Persamaan Regresi Linier
𝐸𝐸𝐸𝐸 1 y = 5,203 – 878,7x (r = 1)
ln 𝑘𝑘 = ln 𝐴𝐴 − � . � a = 5,203
𝑅𝑅 𝑇𝑇
b = k = 878,7

Hitung k25°
ln k25º = 5,203 — {878,7 . (1/25+273)}
ln k25º = 5,203 — (878,7 . 0,00356)
y= a ― b. x ln k25º = 5,203— 2,9489
ln k25º = 2,2541
k25º = anti ln 2,2541
k25º = 9,5267
Mencari t90%
Rekapitulasi data yang diperoleh, adalah:
Co = 500 mg
C90% = 450 mg
k25° = 9,5267
t90% = Waktu kadaluarsa

Penyelesaian
C90% = Co — k25°.t90%
450 = 500 — 9,5267 . t90%
9,5267 . t90% = 500 — 450
9,5267 . t90% = 50
t90% = 50/9,5267
t90% = 5,2484 jam
Stabilitas merupakan faktor essensial dari kualitas, keamanan,

Pedoman Uji Stabilitas

Stabilita
dan efektivitas produk obat dimana tidak terjadi:
 Perubahan fisik (kekerasan, laju disolusi, pemisahan fase, dll)
 Perubahan karakteristik kimia (terjadi dekomposisi senyawa)
 Cemaran mikroba (untuk produk obat steril)
Untuk melihat terjadinya perubahan kualitas obat dari waktu ke

Pedoman Uji Stabilitas

Stabilita
waktu akibat faktor lingkungan seperti suhu, kelembaban, dan
cahaya untuk akhirnya menentukan usia produk/shelf life dan re-
test period juga memberikan rekomendasi tentang kondisi
penyimpanan produk.
Stabilita
Pedoman Uji Stabilitas
 Pedoman Uji Stabilitas

Stabilita
Tipe Kondisi
Produk pada kemasan primer 30oC ±2oC/75% ±5% RH
permeabel uap air
Produk pada kemasan primer 30oC ±2oC/RH tidak ditetapkan
impermeabel uap air
Studi stabilitas dipercepat 40oC ±2oC/75% ±5% RH
Stress studies Tidak penting bila studi stabilitas
dipercepat pada kondisi di atas
tersedia

Berdasarkan pertemuan negara-negara ASEAN, WHO dan

International Federation of Pharmaceutical Manufacturers &
Association di Jakarta, 12-13 Januari 2004,diketahui bahwa
pembagian kondisi iklim menurut WHO dan ICH guidelines tidak
sesuai dengan kondisi mayoritas negara-negara ASEAN
Amandemen WHO stability guidelines membagi zone IV menjadi 2

Pedoman Uji Stabilitas

Stabilita
bagian:
 Zone IVa : Suhu 30oC dan 65% RH
 Zone Ivb : Suhu 30oC dan 75% RH
Pemilihan dan jumlah batch uji stabilitas (ASEAN guidelines)

Pedoman Uji Stabilitas

Stabilita
 Pengujian pada NCE (New Chemical Entity) dilakukan minimal
pada 3 batch pertama.
 Untuk produk Generik dan variasinya :
Sediaan konvensional (larutan, tablet biasa) dan obat
dikenal stabil: minimal 2 pilot
Sediaan critical (prolonged release) dan obat dikenal tidak
stabil: minimal 3 batch, 2 batch pertama dapat dalam skala
pilot
 Frekuensi (ASEAN
pengujian
guidelines)
uji stabilitas
Kondisi Produk Frekuensi Pengujian
Penyimpanan

Real time NCE, Generik dan Bulan ke 0, 3, 6, 9,

variasinya 18, 24 dan tiap tahun
sampai waktu
kadaluarsa

Accelerated* NCE, Generik dan Bulan ke 0, 3 dan 6

macamnya

Alternatif uji Generik dan Bulan ke 0, 1 dan 3

Accelerated macamnya

* Bila terjadi perubahan signifikan saat pengujian maka perlu dilakukan uji
tambahan
Baik dengan menambah sampel pada pengujian terakhir atau dengan
melakukan uji Ke-4
Kondisi penyimpanan sampel uji
(ASEAN GUIDELINES)
Tipe Kemasan/Pengujian Kondisi Penyimpanan
Produk dengan kemasan 300 C± 20 C dan 75% RH ± 5% RH
primer permeabel
terhadap uap air
Produk dengan kemasan 300 C± 20 C dan RH tidak spesifik
primer impermeabel
terhadap uap air
Accelerated 400 C± 20 C dan 75% RH ± 5% RH
 Kondisi penyimpanan sampel uji (ASEAN
GUIDeLINES)
Produk Dengan Penyimpanan dalam Lemari Es

Pengujian Kondisi Periode Jumlah

Penyimpanan minimum Batch
Pengujian

Real Time 50 C± 30 C dan 12 bulan Minimum 3 batch

Accelerated 250 C± 20 C dan 6 bulan Minimum 3 batch

60% RH ± 5% RH
Kondisi penyimpanan sampel uji (ASEAN
GUIDeLINES)
Produk Obat yang Disimpan dalam Freezer

Pengujian Kondisi Periode minimum

Penyimpanan Pengujian

Real time -200 C± 20 C 12 bulan

Produk Obat Dengan Kondisi Penyimpanan di Bawah -200 C

Pengujian harus ditinjau kasus per kasus
Sinko, J.P. (2011). Martin Farmasi Fisika dan Ilmu Farmasetika,
Edisi 5, Penerbit Buku Kedokteran EGC, Jakarta.
Sinko, J.P., and Singh, Y. (2011). Martin’s Physical Pharmacy and
Pharmaceutical Sciences: Physical Chemical and
Biopharmaceutical Principles in the Pharmaceutical Sciences,
6th-Edition, Wolters Kluwer-Lippincott Williams & Wilkins,
China.
“Sampaikanlah ilmu walaupun hanya satu ayat"
(Baginda Besar Muhammad Rasulullah saw)