Perhitungan

Bioekivalensi
Jessie Sofia Pamudji
 Status bioekivalensi obat copy harus ditentukan
dengan menggunakan metode statistik ANOVA 2
arah. Dengan menggunakan metode ini kita
mempertimbangkan periode pemberian obat, urutan
Perhitungan pemberian obat dan juga koefisien variasi intra
subjek. Nilai koefisien variasi intra subjek akan
Bioekivalensi menentukan validitas uji bioekivalensi berdasarkan
jumlah subjek yang terlibat dalam penelitian.
Untuk menentukan status bioekivalensi kita harus
menghitung harga batas bawah dan batas atas dari
rentang kepercayaan 90% (confidence interval) dan
membandingkannya dengan kriteria bioekivalen.
ANALISIS VARIANSI (ANOVA)

Parameter: Cmax T=sediaan uji (Test)

R=sediaan pembanding (Reference)

Ln T Ln R
Subjek T Ln T R Ln R Row sum Square Square Square
3 2259,3 7,723 2287,9 7,735 15,458 238,956 59,642 59,836
4 1842,4 7,519 2406,2 7,786 15,305 234,232 56,533 60,619
5 1841,6 7,518 1572,5 7,360 14,879 221,379 56,526 54,176
6 1021,1 6,929 1441,2 7,273 14,202 201,693 48,006 52,900
9 2416,4 7,790 2507,2 7,827 15,617 243,889 60,685 61,261
10 2076,3 7,638 1556,8 7,350 14,989 224,662 58,344 54,028
Sum of first 6 11457,1 45,117 11771,8 45,332 90,449 1364,811
Subyek R Ln R T Ln T
7 2130,1 7,664 1561,4 7,353 15,017 225,518 54,072 58,736
8 2682,4 7,894 2544,7 7,842 15,736 247,629 61,493 62,323
1 1877,4 7,538 2118,6 7,659 15,196 230,923 58,653 56,816
2 1504,7 7,316 1742,7 7,463 14,780 218,435 55,699 53,529
11 1668,1 7,419 1780,2 7,484 14,904 222,127 56,017 55,048
12 2244,0 7,716 2065,1 7,633 15,349 235,590 58,262 59,537
Sum of second 6 12106,7 45,548 11812,7 45,434 90,982 1380,222 683,932 688,808

Total sum (=T) : 181,431 32917,3 1371,55419

Total sum of square (=T2) : 1372,74
Sum Square
TEST SUM (=tT) : 90,55 8199,53
REFERENCE SUM (=tR) : 90,88 8259,17
SEQUENCE I SUM : 90,45 8181,06
SEQUENCE II SUM : 90,98 8277,74
PERIODE I SUM : 90,66 8220,12
PERIODE II SUM : 90,77 8238,54

Total sum of square 1,185439(SS,T)

Products sum of square 0,004503(SS,product)
Sequence sum of square 0,011831(SS,Seq)
Periode sum of square 0,000429
Subject sum of square 0,962459(SS,Subject)
Subject sum of square 0,962459
SS,resid-subj 0,950628
Residual 0,218048(RSS)
MS,resid 0,021805
SE,diff 0,060284
AUC,diff 0,000
Mean RATIO AUC (T/R) (%) 100,00
Lower limit ratio T/R (%) 89,65
Upper limit ratio T/R (%) 111,54

Intrasubject CV (%): 14,77

 Khusus untuk Ujian: kita
menggunakan metode
Prediksi Hasil
Uji Bioekivalensi
Statistik uji T untuk
memprediksi status
bioekivalensi.
 Data : AUC0-inf amoksisilin

Data No AUC0-inf test AUC0-inf Ref Ln T LnR Selisih

1 275,7 238,8 5,619 5,476 0,144
2 225,4 175,9 5,418 5,170 0,248

PERHITUNGAN
3 77,0 74,2 4,344 4,307 0,037
4 98,1 148,2 4,586 4,999 -0,413
5 61,5 81,0 4,119 4,394 -0,275
CONTOH

6 223,5 134,2 5,409 4,899 0,510

7 110,6 51,8 4,706 3,947 0,759
8 71,9 53,7 4,275 3,983 0,292
9 87,7 83,4 4,474 4,424 0,050
10 45,0 28,6 3,807 3,353 0,453
11 74,2 65,5 4,307 4,182 0,125
12 53,6 76,0 3,982 4,331 -0,349
Rataan 0,132
SD 0,355
Rataan rasio geometrik 114,075
Batas bawah 94,115
Batas atas 138,267
 Pertama-tama transformasikan semua data ke dalam bentuk
logaritma,

Hitung perbedaan antara Ln T uji dengan Ln T inovator untuk

setiap subjek,
Cara prediksi
bioekivalensi Hitung rata2 dari perbedaan tersebut dan standar
dengan uji T, deviasinya. Rataan geometrik dapat dihitung dari
exponensial harga selisih rata-rata ( anti Ln dari harga rata-
rata selisih)
Hitung batas bawah dan batas atas rentang kepercayaan
90%nya dan bandingkan dengan kriteria bioekivalensi,
• Persamaan untuk menghitung rentang
kepercayaan 90% adalah:

ഥ ± (𝑺𝑫 𝒙𝒄𝒓𝒊𝒕𝒊𝒄𝒂𝒍 𝒗𝒂𝒍𝒖𝒆𝒕 𝒕𝒂𝒃𝒍𝒆) )))x100%

𝑪𝑰𝟗𝟎% =(𝐞𝐱𝐩(𝑿
√𝒅𝒇

• CI= confidence interval

• df = degree of freedom
• SD= standard deviation

• Harga nilai kritis untuk uji T dapat dilihat di

tabel buku statisitik, Untuk ujian nilai ini
sudah terdapat di soal ujian,
 Perhitungan
Status bioekivalensi Tmaks dihitung
dengan menggunakan uji Wilcoxon bioekivalensi
berpasangan seperti berikut ini Tmaks
 Subjek Nilai tmaks Selisih Rangking
No Uji Pembanding (+) (-) (+) (-)
1 2 0,5 1,5 9,5
Perhitungan status
ekivalensi t maks atau 2 0,5 1 0,5 3,5
t1/2 dengan Wilcoxon 3 1 1
sign rank test, 4 2 1 1 7,5
5 2 0,5 1,5 9,5
6 1 1,5 0,5 3,5
Kesimpulan:
Tidak ada perbedaan yang 7 2 1 1 7,5
bermakna antara t maks 8 1 0,5 0,5 3,5
obat uji dan pembanding
karena jumlah rangking 9 2 1,5 0,5 3,5
positif dan negatif kedua- 10 1 1
duanya lebih besar dari
nilai kritis tabel Wilcoxon 11 2 1,5 0,5 3,5
dua arah untuk n=10; α
12 0,5 1 0,5 3,5
=0,05; yaitu =8
Jumlah rangking : 44,5 10,5
Metode Perhitungan
1. Pertama-tama hitung selisih antara harga tmaks sediaan uji dengan sediaan
inovator ( pembanding) dan tempatkan di kolom nilai yang positif + atau negatif -,
2. Lalu tentukan rangking nilai-nilai tersebut dimulai dari nilai yang terkecil dan
tempatkan lagi di kolom yang benar, seperti semula,
3. Kalau ada data yang tidak punya selisih maka tidak diikut sertakan pada
perhitungan,
4. Bila ada beberapa nilai yang sama untuk beberapa orang subjek maka rangking
setiap subjek harus sama, Oleh karena itu nilai yang sama dapat diperoleh dari
jumlah rangking dibagi dengan jumlah subjeknya,
5. Letakkan rangking masing-masing subjek pada kolom + atau -,
6. Hitung jumlah masing-masing rangking dan bandingkan dengan nilai kritis pada
tabel Statistik Uji Wilcoxon 2 arah, Kalau kedua nilai lebih besar dari nilai kritis dari
tabel maka kedua produk yang diuji tidak berbeda secara bermakna,
7. Tetapi bila keduanya lebih kecil, atau sama dengan, atau salah satu lebi kecil atau
sama dengan maka ada perbedaan yang bermakna pada t maks kedua produk,
TUGAS: Tentukan status bioekivalensi C maks obat copy terazosin tablet di bawah ini:
data terazosin

Data No Cmaks-T Cmaks-R Ln Cmaks-T Ln Cmaks-R Selisih

1 52,40 48,47
2 34,25 35,85
3 66,51 50,03
4 44,88 44,72
5 40,38 30,39
6 39,81 53,06
7 24,60 29,16
8 25,22 23,73
9 64,71 42,60
10 45,32 39,36
11 43,40 50,31
12 57,77 43,73
Rataan
SD
Rataan geometrik (%)
Batas bawah 90% CI Rasio (%)
Batas atas 90% CI Rasio (%)
 Tugas : Tentukan status parameter t ½ obat copy

Parameter t1/2
Subjek no, T R Selisih (+) Selisih (-) Rangking(+) Rangking(-)
1 4,53 7,27
2 6,04 6,07
3 5,94 5,06
4 7,80 6,80
5 6,87 6,58
6 6,00 7,54
7 8,07 8,00
8 26,91 22,33
9 13,58 8,47
10 4,55 2,91
11 4,73 8,39
12 5,94 7,30

Harga kritis daru tabel Wilcoxon sign rank dua arah untuk: n=12, α =0,05 adalah 13
Kesimpulan: