BIOFARMASETIK DAN FARMAKOKINETIK

KLINIK

Jessie Sofia Pamudji Faisal Hermanto

10/5/2021 Jessie S.P. 1

 • Shargel,L., Wu-Pong,S., Yu,ABC.
Applied Biopharmaceutics &
Pharmakokinetics, 7th edition, Mc
Graw Hill, Singapore, 2016

PUSTAKA • Aïache,JM., Devissaguet, J Ph.,

Guyot-Hermann AM. Biofarmasi
Terjemahan Widji Soeratri , edisi
kedua, Airlangga University Press,
Surabaya, 1993

10/5/2021 Jessie S.P. 2

 Review tentang konsep dasar
biofarmasetik dan farmakokinetik
Materi
yang Faktor-faktor fisiologi dan patologi
yang mempengaruhi absorpsi obat
dibahas
Evaluasi ketersediaan hayati dan
bioekivalensi sediaan.

10/5/2021 Jessie S.P. 3

 BENTUK SEDIAAN FARMASI

Sediaan
Tablet Semisolid
(Krim, Salep)

Suspensi Kapsul

Emulsi

Sirup Inhaler

Suppositoria Sediaan
/ Ovula Parenteral

10/5/2021 Jessie S.P. 4

PENDAHULUAN
Desain suatu bentuk sediaan obat,
formulasi serta proses
manufakturing memerlukan suatu
pengertian yang menyeluruh
tentang prinsip-prinsip biofarmasi
dari sistem penghantaran obat agar
dapat diproduksi suatu sediaan
farmasi yang aman dan berkhasiat

10/5/2021 Jessie S.P. 5

 Rute
pemberian Efek yang
Sifat fisiko obat diinginkan
kimia zat aktif
(segera atau
lepas lambat)

Faktor yang harus

dipertimbangkan
dalam
pembuatan Sifat
Proses bentuk sediaan toksikologi
manufaktur
obat dari obat

Efek eksipien
Keamanan
terhadap
eksipien yang
penampilan
digunakan
sediaan

10/5/2021 Jessie S.P. 6

Pendahuluan
Bentuk sediaan obat
Merupakan suatu sistem penghantaran obat yang berkaitan
dengan jumlah zat aktif yang diharapkan dapat dilepaskan sesuai
dengan kinetika yang dikehendaki sehingga mencapai tempat
tertentu dalam tubuh dimana titik penyerapan optimal.

Jadi merupakan suatu kesatuan struktur yang mempengaruhi

bioavailabilitas zat aktif.

Jessie S.P. 7
10/5/2021
PENDAHULUAN
BIOFARMASETIK FARMAKOKINETIK FARMAKODINAMIK

• Hubungan antara • Kinetika absorpsi, • Hubungan antara

sifat fisikokimia zat distribusi, eliminasi konsentrasi obat
aktif dan bentuk (metabolisme dan pada reseptor
sediaan serta rute ekskresi )obat dengan respon
pemberian dengan dalam tubuh farmakologi yang
kecepatan dan diberikan .
jumlah obat yang
diabsorpsi secara
sistemik
(bioavailabilitas)

10/5/2021 Jessie S.P. 8

10/5/2021

FARMAKOKINETIK KLINIK
Penggunaan metode
farmakokinetik untuk terapi
obat yang melibatkan pendekatan
PENDAHULUAN
9 multidisiplin untuk mendapatkan
pengaturan dosis yang optimal
berdasarkan kondisi penyakit
pasien dan pertimbangan khusus
lainnya.
Jessie S.P.
PENDAHULUAN
Menurut FDA
Bioavailabilitas adalah kecepatan
dan jumlah zat aktif yang dapat
diabsorpsi dari bentuk
sediaannya dan tersedia pada
tempat kerjanya.
10/5/2021
Dalam hal ini konsentrasi zat di
tempat kerjanya berada dalam
kesetimbangan dengan
konsentrasi obat dalam darah,
sehingga pengukuran obat dalam
darah merupakan hal penting
dalam penelitian bioavailabilitas.
Jessie S.P. 10
PENDAHULUAN

Formula

Teknik
Bahan baku
pembuatan

Faktor yang
mempengaruhi
bioavailabilitas

10/5/2021 Jessie S.P. 11

 AUC0-∞

AUC0-t Tmaks

Parameter
C maks bioavailabilitas T1/2
(farmakokinetik)

10/5/2021 Jessie S.P. 12

 PENDAHULUAN
konsentrasi

MTC

C
D
MEC
B

A
waktu
Luas area di bawah kurva konsentrasi terhadap waktu dari suatu obat yang sama tetapi
diproduksi oleh industri yang berbeda
10/5/2021 Jessie S.P.
 Pelarutan
(Disolusi)

Difusi Transfer

Pelepasan Proses
Absorpsi
(liberasi) biofarmasetik

10/5/2021 Jessie S.P. 14

Jessie S.P.
1. Penguraian di saluran cerna
2. Metabolisme oleh flora usus
3. Metabolisme dalam dinding usus
4. Ekskresi dari lumen usus karena
Hal Lainnya effluks transporter (terutama
yang oleh P-gp)
Pendahuluan
mungkin 5. Metabolisme dalam darah saat
terjadi ditransportasi menuju liver
melalui vena porta
6. Metabolisme di liver sebelum
mencapai sirkulasi sistemik

10/5/2021 15
 Pendahuluan

pelepasan Dispersi padatan

pelarutan Dispersi molecular
Bentuk sediaan
zat aktif zat aktif

absorpsi

distribusi
Obat dalam jaringan Obat dalam
sirkulasi sistemik

eliminasi

Efek farmakologi Ekskresi dan

metabolisme

Skema hubungan dinamik antara obat, bentuk sediaan dan efek farmakologi
10/5/2021 Jessie S.P. 16
 Mekanisme yang terjadi
tergantung keadaan zat aktif
dalam sediaan:

PROSES • Zat aktif tercampur secara fisik (bentuk

PELEPASAN sediaan padat: tablet)
• Zat aktif terlarut dalam pembawa
(supositoria, salep)
• Zat aktif terdispersi (suspensi, emulsi)

10/5/2021 Jessie S.P. 17

 Sediaan tablet salut yang dibuat
dengan cara granulasi

Pelarutan Desintegrasi I Desintergrasi 2

Partikel
tablet penyalut inti granul halus

disolusi disolusi disolusi

Obat terlarut dalam

saluran cerna

absorpsi

Obat dalam darah

10/5/2021 Jessie S.P. 18

 Mekanisme desintegrasi
tablet

❑ Pengembangan bahan penghancur

❑ Reaksi kimia (pembebasan gas CO2)
❑ Pengikisan

Adakah mekanisme pelepasan

obat yang selain melalui
desintegrasi????? 19
Jessie S.P. 10/5/2021
 Faktor yang mempengaruhi
desintegrasi tablet
20

Besarnya pori dan

Pembasahan
pengembangan Penetrasi cairan
permukaan
desintegrator

Jessie S.P. 10/5/2021

 Tegangan
permukaan
dan sudut
kontak

Pembasahan
permukaan

Udara yang
terperangkap
di permukaan
partikel atau
pori

10/5/2021 Jessie S.P. 21

 Besarnya pori dan pengembangan
desintegrator:
𝑄𝜂
D= t’ +
FAKTOR YANG 𝑟𝛾𝑐𝑜𝑠𝜃
BERPENGARUH
D = waktu hancur total
TERHADAP PROSES
t’ = waktu pengembangan desintegrator
DESINTEGRASI Q = faktor yang berhubungan dengan
penetrasi cairan yang masuk melalui
pori

10/5/2021 Jessie S.P. 22

Faktor yang berpengaruh terhadap desintegrasi
Bila ditinjau dari besarnya
pori, maka semakin kecil
maka cairan akan sulit masuk
ke dalam pori sehingga waktu
hancur akan semakin lambat
dan sebaliknya.
10/5/2021
Tetapi bila ditinjau dari
pengembangan
desintegrator bila pori kecil maka
ketegangan yang timbul akibat
pengembangan desintegrator makin
besar, sehingga tablet
mudah hancur
Jessie S.P. 20
 Faktor yang berpengaruh terhadap
desintegrasi
3. Penetrasi cairan :
Persamaan Washburn :
r cos 
L =
2
t
2
L = dalamnya penetrasi cairan
r = radius pori
γ = tegangan antar permukaan
θ = sudut kontak
η = viskositas
t = waktu

10/5/2021 Jessie S.P. 24

 10/5/2021

• Terjadi dalam medium pada

saat zat aktif terlarut dalam
medium.
• Molekul zat aktif bergerak
Proses difusi dari kadar tinggi ke kadar
rendah.
• Difusi juga dapat terjadi
melalui suatu membran

Jessie S.P. 25
Proses Difusi

Bila zat warna diteteskan ke

dalam segelas air maka zat
warna tersebut akan berdifusi
ke dalam air sampai zat
warnanya homogen.

10/5/2021 Jessie S.P. 26

 Mengikuti hukum Stoke Einstein :
k '.T
D=
6 .r.
Proses k’= tetapan Boltzman
difusi T= suhu mutlak medium
r= jari-jari molekul
= kekentalan/viskositas medium

10/5/2021 Jessie S.P. 27

 Disolusi

Dalam teori proses disolusi

dianggap bahwa ada lapisan
film (lapisan difusi) yang
tetap dengan tebal h di
permukaan zat padat pada
saat terjadi disolusi.

Jessie S.P. 10/5/2021 28

 Interaksi cairan dengan permukaan

Hal penting
Kecepatan disolusi berbanding lurus
dalam dengan kelarutan
proses disolusi
Ada gerakan perpindahan ke larutan yang
dipengaruhi oleh besar molekul dan
viskositas (difusi)

10/5/2021 Jessie S.P. 29

 Disolusi
• Persamaan Noyes dan Whitney : kecepatan disolusi

dM DS
= (Cs − C )
dt h

M = massa zat yang terlarut dalam waktu t,

h = tebal lapisan difusi, D = koefisien difusi, S= luas permukaan zat
padat yang kontak dengan pelarut,
Cs = kelarutan zat, C = konsentrasi zat dalam larutan

10/5/2021 Jessie S.P. 30

 Sifat fisiko kimia zat aktif

Faktor yang mempengaruhi Bentuk sediaan, formulasi dan

proses disolusi dari sediaan teknologi

Alat dan parameter uji

10/5/2021 Jessie S.P. 31

 • Kelarutan suatu zat dapat diubah
dengan:

• cara kimia : pembentukan

garam,ester , kompleks
• cara fisika : perubahan bentuk
KELARUTAN kristal
• cara farmaseutik : pembuatan
dispersi padat atau larutan padat,
pembentukan ko-kristal,
nanosuspensi, Snedds, dll

Jessie S.P. 10/5/2021 32

Jessie S.P.

• Dapat meningkatkan kelarutan dari asam

dan basa lemah.

• Dalam beberapa kasus kecepatan disolusi

bentuk garam lebih lambat dari pada
Pembentukan asamnya, mis pada golongan barbiturat,
sulfa.
garam
• Pada senyawa basa lemah yang merupakan
garam HCL, maka kecepatan disolusi dan
ketersediaan hayati berkurang karena
adanya pengaruh ion sejenis.

10/5/2021 33
 Makin kecil ukuran partikel, luas permukaan
makin besar.
Ukuran
partikel: Pada zat yang mengapung dan cenderung
menggumpal kecepatan disolusi berkurang
dengan berkurangnya ukuran partikel.

Pada zat hidrofob :

Penambahan luas permukaan karena pengecilan
ukuran partikel dapat menambah udara yang
teradsorpsi pada permukaan partikel sehingga
kecepatan disolusi berkurang
34
Jessie S.P. 10/5/2021
 Pengaruh ukuran partikel terhadap disolusi

% zat terdisolusi
100 mikron
40 mikron
30 mikron
65 mikron

Waktu (menit)

Efek berbagai ukuran partikel terhadap kecepatan

disolusi

Gambar dikutip dari : Shargel & Yu’S : Applied biopharmaceutics and

Pharmacokinetics, 7th Ed, 2016,
10/5/2021 Jessie S.P. 35
 Bentuk dan keadaan 36
kristal obat

Adanya polimorfisme, bentuk amorf, hidrat,

anhidrat mempunyai pengaruh yang signifikan
terhadap kecepatan disolusi

Jessie S.P. 10/5/2021

 Pengaruh polimorfisme terhadap kelarutan dan
bioavailabilitas
25
0%
20 25%
50%

Kadar (m g/mL)
75%
15
100%

10

0
0 4 8 12 16 20 24

Waktu (jam)

Profil kadar kloramfenikol dalam plasma setelah pemberian suspensi

kloramfenikol palmitat dalam dosis tunggal 150 mg dengan campuran polimorf A
dan B (Aguiar et al., 1967).
10/5/2021 Jessie S.P. 37
 Faktor lain yg berpengaruh pada disolusi
dan desintegrasi adalah :

TABLET 1. Besarnya tekanan kempa :

menentukan porositas, kekerasan tablet. Tekanan
kempa yang tinggi juga dapat menyebabkan pelelehan
pelincir, sehingga terjadi penyalutan partikel atau
merubah struktur kristal
2. Formulasi:
Sifat eksipien hidrofil atau hidrofob, meningkatkan
viskositas, konsentrasi dan cara menambahkan
eksipien
3. Metode pembuatan
Kempa langsung, granulasi basah atau kering
38
Jessie S.P. 10/5/2021
 Pengaruh eksipien terhadap disolusi

Konsentrasi obat dalam

plasma ( μg/mL)
% zat terlarut

Waktu (menit) Waktu (jam)

Pengaruh konsentrasi lubrikan magnesium Pengaruh konsentrasi lubrikan magnesium

stearat dalam formula terhadap kecepatan stearat dalam formula terhadap kadar obat
disolusi obat dalam darah.

Gambar dikutip dari : Shargel & Yu’S : Applied biopharmaceutics and Pharmacokinetics,
7th Ed, 2016,
10/5/2021 Jessie S.P. 39
 Uji disolusi in vitro
dipengaruhi oleh alat dan
parameter uji:

TABLET • Tipe alat yang digunakan: keranjang

atau dayung.
• Kecepatan putaran
• Medium uji : pH, surfaktan
• Volume medium dan kondisi sink
• Temperatur
• dll

10/5/2021 Jessie S.P. 40

 Uji disolusi dengan
nilai disolusi
absolut menurut
buku kompendial
(Monografi
Farmakope)
JENIS UJI
DISOLUSI
Uji disolusi
terbanding
(terkait dengan
Bioekivalensi)

10/5/2021 Jessie S.P. 41

 Perpindahan zat dari
Proses
❑
suatu medium ke medium
perpindahan/partisi lain berdasarkan
perbedaan konsentrasi
dan koefisien partisi.
❑ Terjadi pada antar-
permukaan

Jessie S.P. 10/5/2021 42

Pelepasan dari • Terjadi perpindahan zat aktif dari fase luar
emulsi ke cairan tubuh tempat pemberian obat
sistem dispersi berdasarkan perbedaan konsentrasi dan
emulsi (zat aktif •
koefisien partisi.
Proses ini diikuti dengan proses
terdistribusi perpindahan/difusi molekul zat aktif dari bagian
dalam fase dalam ke permukaan antara fase
dalam kedua dalam dan fase luar (dari kadar tinggi ke kadar
rendah)
fase)

Jessie S.P. 10/5/2021 43