NON STEROIDAL ANTIINFLAMMATORY DRUGS (NSAIDs)

OBAT ANTIRADANG NON STEROID (AINS)

CLASSIFICATION NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY AGENTS

I. Non-selective COX-1 Inhibitors
1. Turunan Asam Salisilat (asetosal)

2. Pyrazolidinedione

3. Arylalkanoic Acids
A. Turunana Asam Aril dan Heteroarilasetat

1
 B. Turunan Asam Aril dan Heteroarilpropionat
Struktur turunan asam aril dan heteroaril asetat dan asam aril dan heteroaril propionat
("profens") yang tersedia disajikan pada Gambar berikut :

4. Turunan Asam Antranilat (Fenamat)

5. Turunan Asam Enolat (Oxicam)

2
II. Selective COX-2 Inhibitors

STRUKTUR UMUM NSAID

Sebagian besar NSAID, apakah berupa salisilat, asam arilalkanoat, oksikam, atau turunan asam
antranilat, memiliki ciri struktural umum, yaitu :
1. Pusat asam, gugus –COOH;
 Membentuk ikatan ionik dengan gugus guanidium (N-C+(NH2)2) pada arginine (120) residu
asam amino yang bermuatan positif pada sisi aktif enzim COX
2. Cincin aromatik atau heteroaromatik
 hydrophobic interaction (van der waal force ) dengan flat area enzim COX
 bersifat lipofil, memudahkan untuk masuk ke dalam membran sel dan berikatan dengan sisi
pengikatan pada enzim
3. Pusat lipofilisitas tambahan dalam bentuk rantai alkil atau cincin aromatik tambahan
 hydrophobic interaction melalui van der waal force

3
HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS NSAID
Sudah diketahui bahwa potensi terapeutik dari NSAIDs konvensional sangat berkorelasi
dengan kemampuan mereka untuk menginduksi toksisitas saluran pencernakan. Mekanisme aksi
NSAID konvensional tidak sepenuhnya diketahui sampai tahun 1971 ketika Vane pertama kali
mengidentifikasi siklooksigenase sebagai target molekulnya. Cyclooxygenase (juga dikenal sebagai
prostaglandin endoperoxide synthase atau PGH synthase) adalah enzim pembatas laju yang
bertanggung jawab untuk biosintesis prostaglandin (PG).

Struktur Enzimatis Cyclooxygenases

Perbandingan urutan asam amino dari COX-1 ovine (o) atau COX-1, COX-2 manusia
(human) atau hCOX-2 yang diketahui (pada gambar di bawah ini) untuk membantu dalam
perbandingan lintas isoform dan lintas spesies, konsensus yang umum adalah menggunakan
penomoran urutan COX-1 ovine (COX-1) sebagai referensi.

SI = sinyal peptida, EGF = Domain seperti faktor pertumbuhan epidermal (Epidermal Growth Factor), MBD =
domain yang mengikat membran (Membrane Binding Domain), Catalytic = domain katalitik. Untuk
perbandingan lintas-spesies dan cross-isoform penomoran oCOX-1 digunakan.

Struktur tiga dimensi baik COX-1 dan COX-2 telah ditentukan dan sangat mirip. Setiap
enzim terdiri dari tiga unit lipat yang berbeda: (1) domain seperti faktor pertumbuhan epidermal,
(2) domain pengikat membran dan (3) domain katalitik enzimatik-C terminal yang mengandung
kedua situs aktif siklooksigenase dan peroksidase.

4
 Domain pertama adalah daerah mirip faktor pertumbuhan epidermal (EGF) yang
ditemukan di ujung-N protein (N-terminal/sinyal peptida) yang membentuk sebagian dari
antarmuka dimer dan memiliki peran dalam pelipatan protein. Dalam semua struktur yang
ditentukan hingga saat ini, enzim membentuk homodimer simetris, dan modul seperti EGF
merupakan bagian yang penting dari antarmuka dimer. Dengan demikian peran domain ini
mungkin untuk membantu membentuk dimer stabil, meskipun tidak jelas mengapa enzim
mendimerisasi.
Domain pengikat membran terhubung ke sisi dalam lapisan membran bilayer. Residu asam
amino hidrofobik pada domain pengikat membran terhubung dengan membran monolayer,
sehingga memungkinkan akses langsung dari interior bilayer ke situs aktif atau saluran
siklooksigenase. Dengan cara ini substrat enzim yaitu asam arakidonat yang dimobilisasi dari
fosfolipid membran dapat memasuki saluran siklooksigenase dan ini juga merupakan jalur masuk
untuk inhibitor enzim kompetitif, sehingga memungkinkan substrat asam arakidonat yang sangat
hidrofobik untuk mendapatkan akses ke enzim tanpa melewati lingkungan polar. Domain
pengikat membran ini menyediakan jalur substrat asam arakidonat dan NSAIDs (inhibitor) untuk
melakukan perjalanan dari membran ke situs aktif siklooksigenase melewati penyempitan
"gerbang", yang terdiri dari residu arginin, tirosin, dan glutamat (Arg-120, Tyr-355 dan Glu-
524) menggunakan penomoran COX-1 ovine. Residu Tyr-385 terletak di bagian atas saluran
dan mewakili pusat aktif.
Domain struktural ketiga dan terbesar dalam COX adalah domain katalitik. Domain katalitik
mengandung situs aktif siklooksigenase dan situs aktif peroksidase. Situs aktif peroksidase
mengandung heme, ditemukan dalam celah dangkal di bagian atas enzim, yaitu di sisi terjauh dari
membran. Situs aktif siklooksigenase terletak di puncak saluran hidrofobik yang panjang dan sempit,
yang memanjang ke atas dari domain yang mengikat membran ke pusat domain katalitik.

Model situs aktif siklooksigenase dan peroksidase dari PGHS-1 ovin (Smith dan DeWitt, 1995)

Berdasarkan gambar di atas, gugus heme diikat pada posisi proksimalnya oleh His-388 yang
berdekatan dengan saluran dekat bagian atasnya ; juga di wilayah ini terdapat Tyr-385 dan Ser-530,
yang masing-masing berada di sisi yang berlawanan dari saluran. Pada bagian terluar dari situs aktif

5
siklooksigenase dekat pembukaan saluran hidrofobik, gugus arginino dari Arg-120 berfungsi sebagai
counter ion untuk gugus karboksilat dari substrat asam arakidonat dan NSAIDs (inhibitor). Residu
asam amino Arg-120 dalam COX-1 (Arg-106 dalam hCOX-2) adalah satu-satunya residu asam
amino bermuatan positif di situs aktif COX, yang bertanggung jawab untuk mengikat melalui
interaksi ionik dengan anion karboksilat dari substrat asam arakidonat atau NSAID konvensional
(inhibitor). Peran berbagai asam amino yang ditemukan di situs aktif dan terlibat dalam aksi katalisis
atau inhibitor, yaitu Tyr-385 dan Ser-530. Residu asam amino Tyr-385 dalam COX-1 (Tyr-371
dalam COX-2) terletak di ujung yang berlawanan dari situs aktif COX dan berfungsi sebagai residu
katalitik untuk mengaktifkan oksigen molekuler (O2) dan penambahan awal pada ikatan ikatan
rangkap dua C-11 dari substrat asam arakidonat untuk membentuk PGG2. Sedangkan residu asam
amino, Ser-530 dalam COX-1 (Ser-516 dalam hCOX-2) hanya terlibat dalam inaktivasi ireversibel
hanya oleh NSAID aspirin tetapi tidak berkontribusi pada pengikatan substrat asam arakidonat.
Struktur kristal mengungkapkan satu perbedaan penting antara COX-1 dan COX-2.
Meskipun situs aktif COX-1 dan COX-2 sangat mirip, ada perbedaan yang telah digunakan oleh ahli
kimia medisinal untuk mensintesis molekul yang memiliki aksi selektif pada COX-2, sesuai kedua
gambar di bawah ini. Perbedaan antara situs aktif COX ini memiliki implikasi besar terhadap profil
selektivitas inhibitor. Perbedaan pertama yang sangat penting adalah ada kantong samping hidrofilik
pada molekul COX-2 yang tidak ada pada COX-1, yaitu pada posisi 523, karena penggantian Ile-523
di COX-1 dengan Val-523 di COX-2 (Val- 509 di hCOX-2).

Molekul asam amino isoleusin (Ile) di COX-1 berukuran lebih besar daripada molekul Valin (Val) di
COX-2 yaitu dengan perbedaan sebuah gugus metil, maka kantong ikatan enzim COX-1 lebih sempit
daripada kantong ikatan enzim COX-2. Perbedaan gugus metil tunggal dari Valin ini memberikan
celah di dalam saluran yang cukup untuk memungkinkan akses inhibitor potensial ke kantong

6
samping di COX-2, yang merupakan situs pengikatan untuk inhibitor selektif COX-2 yang baru.
Selain itu, Isozim COX-2 memiliki kantong samping hidrofilik tambahan yang dapat diakses untuk
pengikatan obat sehingga memperpanjang kantong pengikat utama. Ukuran dan sifat kantong
samping hidrofilik ini untuk pengikatan dalam COX-2 adalah hasil dari pergantian lebih lanjut Ile-
434 dan His-513 dalam COX-1 dengan Val-434 dalam COX-2 (Val 420 dalam hCOX-2) yang lebih
kecil dan Arg-513 dalam COX-2 (Arg-499 dalam hCOX-2) yang lebih bersifat basa. Kedekatan
dengan residu arginin pada posisi 513 dalam COX-2 (histidin dalam COX-1), yang memberikan
ikatan hidrogen untuk memungkinkan struktur suatu inhibitor meluas ke saku samping. Dengan
demikian, tidak mengherankan bahwa residu asam amino basa Arg-513 di COX-2 ini (Arg-499
dalam hCOX-2) dapat memberikan interaksi pengikatan tambahan untuk inhibitor selektif COX-2
seperti celecoxib.
Perbedaan signifikan kedua antara COX-2 dan COX-1 adalah pada posisi 503, dalam COX-1
merupakan asam amino aromatik fenilalanin sedang dalam COX-2 merupakan asam amino
nonaromatik leusin yang relatif kecil ; hal ini memungkinkan leusin pada posisi 384 untuk
mengarahkan kembali rantai samping metilnya menjauh dari situs enzimatik dan dengan demikian
memperluas ruang yang tersedia untuk molekul inhibitor yang lebih besar di lokasi aktif enzim
COX-2. Perbedaan dalam struktur saluran COX dari isozim COX diilustrasikan secara diagram pada
Gambar di bawah ini, di mana penomoran yang sama dari asam amino dalam dua enzim diadopsi
untuk kesederhanaan.

Kantong ikatan enzim COX merupakan saluran bersifat hidrofobik yang sempit dan buntu, dengan
dua buah kantong hidrofilik di bagian ujungnya. Dalam residu COX-1, Arg-120 & Tyr-355
menstabilkan gugus anionik yang ada di sebagian besar NSAID. Cincin aromatik NSAID ditampung
dalam saluran hidrofobik. Ser-530 adalah residu yang diasetilasi oleh aspirin. Perhatikan keberadaan
Ile-523 yang relatif besar. Dalam residu COX-2 ada Arg-120, Tyr-355 & Ser-530. Namun, residu 6
adalah Val-523 yang memungkinkan pembukaan kantong samping. Kantung ini mengakomodasi
sulfonamide atau isoster inhibitor COX-2 dan distabilkan oleh ikatan hidrogen dengan Arg-513.

7
BINDING SITE COX (SITUS PENGIKATAN COX)
Berdasarkan hubungan struktur-aktivitas in vivo yang semula diamati untuk analog
indometasin, dihipotesiskan model binding site COX (prostaglandin PG synthetase) yang terdiri dari
3 daerah yaitu : satu situs pusat kationik dikaitkan dengan gugus guanidium (-C-(NH2)2+ ) pada
Arginin (Arg-120) dalam COX-1 (Arg-106 dalam hCOX-2), dan dua daerah hidrofobik non-coplanar
yaitu daerah hidrofobik pertama (coplanar) terletak berdekatan dengan pusat kationik dan daerah
hidrofobik kedua terletak di bawah dan ke luar bidang (tidak coplanar) terhadap sisi datar daerah
hidrofobik pertama dan umumnya disebut sebagai palung. Setelah tahun 1971 ditemukan bahwa
indometasin dan obat antiinflamasi lainnya menghambat sintesis prostaglandin (PG), dan selanjutnya
dikaitkan dengan model binding site prostaglandin PG synthetase (COX). Namun, karena
kompleksitas jalur asam arakidonat dan keberadaan beberapa isoform dari COX telah membatasi
relevansi model tersebut.
Model situs pengikatan (binding site) PG synthetase (COX), dengan fitur pelengkap asam
arakidonat dalam konformasi ikatan hipotetisnya, ditunjukkan pada gambar di bawah ini. Sebuah
pusat pengikatan karboksi berdekatan dengan daerah pengikatan hidrofobik yang luas, sedangkan
bagian kanan terbawah gambar di bawah ini menunjukkan alur hidrofobik di mana sebagian substrat
asam arakidonat harus sesuai. Daerah akseptor π-Elektron mengikat ikatan rangkap Δ-8, Δ-11, dan /
atau Δ-14 pada bagian bawah gambar (ikatan rangkap Δ-5 hanya dapat diikat secara hidrofobik).
Abstraksi atom hidrogen (oleh gugus prostetik) terjadi secara stereospesifik pada bagian bawah
gambar, sementara penambahan 2 mol oksigen terjadi dari permukaan atas alur.

Model situs pengikatan substrat asam arakidonat prostaglandin sintetase

8
PENGIKATAN NSAID PADA SIKLOOKSIGENASE
Sebagian besar NSAID memiliki gugus asam karboksilat bebas (COOH) untuk interaksi
ionik dengan residu arginin yang bermuatan positif di situs pusat kationik COX (yaitu: Arg120
dalam COX-1 atau Arg-106 dalam hCOX-2). Gugus asam ini selanjutnya terikat dengan cincin
aromatik (atau heteroaromatik) untuk mengikat pada daerah datar pengikatan ikatan rangkap dua Δ5-
atau Δ8 dari asam arakidonat, dan tambahan pusat lipofilisitas dalam bentuk rantai alkil (misalnya,
ibuprofen ) atau cincin aromatik tambahan (misalnya, indometasin) untuk mengikat pada daerah
pengikatan ikatan rangkap dua Δ-11 dari asam arakidonat.
Beberapa NSAID hanya dapat mengikat pusat kationik dan daerah hidrofobik pertama sedang
yang lain dapat mengikat ketiganya sehingga menghasilkan ikatan yang lebih kuat. Satu-satunya
cara untuk dapat mengikat kedua daerah hidrofobik secara bersamaan adalah jika struktur NSAID
tersebut mengandung dua sistem cincin aromatik yang tegak lurus dan tidak coplanar. Kemampuan
mengikat palung dapat meningkatkan potensi. Jika cincin tidak dapat masuk ke dalam palung maka
cincin itu membentur dinding enzim sehingga secara sterik menghambat pengikatan. Jika dua cincin
dipisahkan oleh satu atau lebih ikatan sigma maka kedua cincin dapat mempunyai sejumlah besar
kemungkinan konformasi karena rotasi bebas di sekitar ikatan sigma, hanya beberapa yang sesuai
dengan reseptor. Maka perlu membuat molekul yang kaku / rigid / datar dengan konformasi yang
benar akan memberikan obat yang poten.

 Hipotesis Model Pengikatan Indometasin pada COX-1 (Non-selective COX inhibitor)

Indometasin yang telah terbukti menghambat aktivitas enzim PG synthetase (COX) secara
kompetitif dengan asam arakidonat yang sesuai pada model situs pengikatan PG synthetase (COX)
seperti yang dihipotesiskan. Model pengikatan hipotetis untuk indometasin dan analog terkait dengan
isozim COX-1, berdasarkan pada data kristalografi dan SAR yang ditemukan dalam literatur:
Model ini menunjukkan orientasi dan penempatan pengikatan berikut:
(A) ikatan ionik dengan gugus karboksilat
(B) ikatan hidrofobik dengan cincin nitrogen indole ke daerah pengikatan ikatan rangkap dua Δ-5
dan Δ-8 dari asam arakidonat.
(C) gugus aril yang pas dalam alur hidrofobik yaitu gugus N-p-chlorobenzoyl ke daerah pengikatan
ikatan rangkap dua Δ-11 dari asam arakidonat.

9
Model ini dibuat berdasarkan konformasi pengikatan indometasin dengan isozim COX yang
berenergi paling rendah, dan fakta bahwa orientasi ini juga memungkinkan posisi yang benar dari
atom oksigen karbonil amida (pada struktur indometasin) untuk kemungkinan terjadi interaksi
pengikatan dengan Ser-530 dan gugus 5-metoksi yang terikat pada cincin indol (pada struktur
indometasin) terjadi interaksi pengikatan dengan Ser-355 di lokasi aktif enzim.

Hipotesis Model Pengikatan Celecoxib pada Isoform COX-2 (Selective COX-2 inhibitor)
Model pengikatan hipotetis untuk pengikatan celecoxib merupakan coxib satu-satunya tipe
penghambat selektif COX-2 yang ditunjukkan secara murni spekulatif, hanya berdasarkan data
pengikatan kristalografi yang dilaporkan untuk SC-558 (p-bromophenyl analog dari celecoxib)
dengan isozim COX-2 murine (mCOX-2). Selektivitas celecoxib terhadap isozim COX-2
kemungkinan besar disebabkan adanya gugus sulfonamida di dalam kantong pengikatan hidrofilik
ekstra yang dikelilingi oleh His-90 di COX-2 (His-76 di hCOX-2) dan Arg513 mCOX-2 (Arg- 499
di hCOX-2). Terjadinya pembukaan kantung tambahan untuk pengikatan yang dihasilkan dari
penggantian Ile-523 di COX-1 dengan residu Val-523 di COX-2 (Val 509 dalam hCOX-2) yang
lebih kecil. Bahwa kantong hidrofilik yang serupa memang ada pada isozim COX-1, tetapi tidak
dapat diakses (tidak dapat dibuka) karena kemeruahan residu Ile-523 menghalangi pintu masuk ke
kantong samping isozim COX-1.

10
Penggambaran skematis perbedaan struktural antara saluran pengikatan substrat COX-1 dan
COX-2 yang memungkinkan desain inhibitor selektif.
 Interaksi Non-selective COX inhibitor dengan COX-1 & COX-2 :
Inhibitor non-selektif memiliki akses ke saluran pengikatan kedua isoform: COX-1 dan COX-2.

11
Inhibitor non-selektif menghambat biosintesis prostaglandin dari asam arakidonat melalui
penghambatan aktivitas kedua isoform siklooksigenase : COX-1 dan COX-2.

 Interaksi Selective COX-2 inhibitor dengan COX-1 & COX-2 :

Residu asam amino Val-434, Arg-513, dan Val-523 membentuk kantung samping dalam
COX-2 yang tidak ada dalam COX-1. Semakin banyak residu meruah dalam COX-1: Ile-434, His-
513, dan Ile-532 yang menghalangi akses rantai samping dari struktur inhibitor COX-2 yang besar.

12
Inhibitor selektif menghambat biosintesis prostaglandin dari asam arakidonat melalui penghambatan
aktivitas isoform COX-2 saja.

Inhibitor selektif tidak menghambat biosintesis prostaglandin dari asam arakidonat oleh aktivitas
isoform COX-1.

13
I. GOLONGAN NSAID TIDAK SELEKTIF :
1.1. Turunan Asam Salisilat / Asam Asetil Salisilat (Aas)

Penggunaan salisilat sudah ada sejak abad ke-19. Asam salisilat sendiri pertama kali
diperoleh dari salisin merupakan asam salisilat yang mengandung glikosida hasil isolasi dari kulit
pohon willow dan poplar. Selanjutnya salisin dihidrolisis secara enzimatik oleh salicyl-alkohol beta-
D-glucosyltransferase atau dengan hidrolisis asam menghasilkan glukosa dan salisil alkohol
(Saligenin / o-hidroksibenzil alkohol / Salicain / Diathesin / Saligenol), kemudian secara perlahan
dioksidasi menjadi asam salisilat.

Cahours memperoleh asam salisilat dari minyak wintergreen (metil salisilat) yang dihidrolisis.
Kolbe dan Lautermann mensintesis asam salisilat dari fenol dalam NaOH dan karbon dioksida
(CO2), suatu metode yang tidak mahal menghasilkan jumlah besar. Turunan asam salisilat mulai
mendapat perhatian medis segera sesudahnya.

14
 Asam salisilat tidak digunakan secara oral karena terlalu toksik. Sebagian besar obat asam
salisilat (umumnya disebut salisilat) yang banyak digunakan adalah senyawa turunannya, sebagai
garam asam salisilat (natrium, magnesium, bismut, kolin, atau trietanolamina) atau sebagai turunan
ester atau amida (aspirin, salsalat, salisilamid). Turunan asam salisilat menimbulkan efek samping
iritasi lambung. Iritasi lambung yang akut kemungkinan berhubungan dengan gugus karboksilat
yang bersifat asam, sedang iritasi kronik kemungkinan disebabkan oleh penghambatan pembentukan
prostaglandin E1 dan E2 karena adanya penghambatan aktivitas enzim COX-1, sehingga terjadi
peningkatan sekresi asam lambung dan kerusakan mukosa lambung.
Hasil asetilasi asam salisilat dengan asetat anhidrida menghasilkan Aspirin. Felix Hoffmann
dari Bayer menemukan aktivitas farmakologis aspirin, yang selanjutnya diuji dan diperkenalkan ke
dalam pengobatan oleh Dreser yang menamakannya aspirin dengan mengambil ―a‖ dari asetil dan
―spirin‖ dari nama lama untuk salicylic atau spiric acid yang berasal dari sumber alami tanaman
spirea. Aspirin secara kovalen memodifikasi isozim COX-1 dan hCOX-2 dengan mengasetilasi
gugus OH Ser-530 dalam COX-1 dan Ser-516 dalam isozim hCOX-2. Ini dimungkinkan oleh suatu
daya tarik ionik antara anion karboksilat dari aspirin dan kation arginin dari Arg-120 dalam COX-1
(atau Arg-106 dalam hCOX-2), dengan demikian memposisikan gugus asetil dari aspirin untuk
asetilasi isozim COX. Meskipun kedua isozim COX terasetilasi secara ireversibel oleh aspirin,
asetilasi Ser-530 dalam COX-1 benar-benar menghalangi aksesibilitas substrat asam arakidonat
memasuki situs aktif, sedangkan Ser-516 dalam isozim hCOX-2 yang terasetilasi masih dapat
membentuk PGG2 dalam jumlah yang signifikan. Dengan demikian, aspirin, di antara semua NSAID
konvensional, menunjukkan selektivitas tertinggi terhadap isozim COX-1. Aspirin, bagaimanapun,
adalah 10 hingga 100 kali lebih kuat melawan COX-1 daripada terhadap COX-2.

15
Hubungan Struktur-Aktivitas Turunan Salisilat

Senyawa yang aktif sebagai antiradang adalah anion salisilat. Gugus karboksilat (–COOH)
penting untuk aktivitas (sebagai farmakofor) dan letak gugus fenolik hidroksil (-OH) harus berposisi
orto terhadap gugus karboksilat.
Tetapi efek samping aspirin (efek GI) tampaknya disebabkan oleh gugus karboksilat ini.
Upaya mengurangi keasaman gugus karboksilat akan mempengaruhi potensi aktivitasnya.
Modifikasi gugus karboksilat (R2) melalui pembentukan garam, ester atau amida.
Menambahkan gugus amino (-NH2) pada posisi 4 dari gugus asam karboksilat (R3) akan
menghilangkan aktivitasnya. Menambahkan gugus metil pada posisi 3 dari gugus asam karboksilat
(R3) akan menyebabkan metabolisme atau hidrolisis gugus asetil menjadi lebih lambat sehingga
masa kerja obat menjadi lebih panjang. Substitusi substituen elektronegatif dan gugus lipofilik, yaitu
atom halogen pada posisi 5 dari gugus asam karboksilat (R3) akan meningkatkan aktivitas anti-
inflamasi dan toksisitas, seperti pada asam 5-klorsalisilat. Substitusi gugus aril yang bersifat
hidrofob pada posisi 5 dari gugus asam karboksilat (R3) akan meningkatkan aktivitas antiinflamasi.
Adanya gugus difluorofenil pada posisi 5 dari gugus asam karboksilat (R3) akan meningkatkan
aktivitas, seperti pada diflunisal.
Substitusi pada gugus karboksil (R2) atau juga substitusi pada gugus fenolik hidroksil (R1)
dapat mempengaruhi potensi dan toksisitas. Menghilangkan gugus fenolik hidroksil (-OH) akan
menurunkan aktivitasnya, contohnya pada asam benzoat hanya memiliki aktivitas antiinflamasi yang
lemah. Menempatkan gugus fenolik hidroksil pada posisi meta atau para terhadap gugus karboksilat
akan menghilangkan aktivitasnya. Modifikasi pada gugus karboksilat dan hidroksil asam salisilat:

16
 MAGNESIUM SALISILAT

 Natrium salisilat (Dodd’s Pills) adalah  Magnesium salisilat (Mobidin, Magan)

garam natrium dari asam salisilat. adalah sediaan salisilat bebas natrium.
 Menghasilkan lebih sedikit iritasi GI.  Menghasilkan lebih sedikit iritasi GI.

 Choline salicylate (Arthropan) larut  Natrium thiosalicylate (Rexolate) adalah

dalam air. sulfur atau analog thio dari natrium
 Diserap lebih cepat daripada Aspirin salisilat.
yang menghasilkan kadar salisilat darah  Ini lebih mudah larut dan diserap lebih
lebih tinggi dan formulasi berair tersedia baik.

 Substitusi cincin aromatik (gugus

 Salicylamide (orto-hidroksibenzamida):
difluorofenil) menggantikan atom H pada
isostere dari asam salisilat.
posisi ke-5 dari asam salisilat,
 Gugus OH (karboksilat) dari asam
meningkatkan aktivitas antiinflamasi dan
salisilat diganti dengan gugus NH2 untuk
toksisitas.
menghasilkan amida non asam yang
 Peningkatan potensinya karena hidrofobik
stabil dalam sediaan berair.
yaitu dikaitkan dengan peningkatan
 Tidak punya efek samping pada saluran
pengikatan pada COX karena memiliki
cerna.
cincin aromatik kedua.
 Tetapi tidak menunjukkan aktivitas anti-
 Kedekatan kedua cincin fenil
inflamasi, karena tidak terhidrolisis
memungkinkan jari-jari elektron van der
menjadi asam salisilat.
Walls hidrogen orto saling bertolakan dan
 Diekskresikan secara eksklusif sebagai
dengan demikian menjauhkan cincin dari
eter O-glukuronida atau sulfat.
bidang yang sama.

 Benorylate merupakan suatu prodrug

 Bentuk ester yaitu aspirin diesterkan dengan Acetaminophen

17
  Aspirin disintesis secara asetilasi dari  Salsalat adalah prodrug ester
asam salisilat menggunakan asetat  Disebut asam salisilsalisilat (Amigesic,
anhidrida atau asetil klorida, untuk Disalcid, Salflex), adalah ester yang
menambahkan gugus asil melalui terbentuk antara dua molekul asam salisilat.
substitusi gugus asetil pada gugus Salsalte adalah diester dari asam salisilat
hidroksil (―OH) fenolik asam salisilat. (dimer asam salisilat)
 Disebut Asam asetil salisilat, Asetosal,  Garam natriumnya mudah larut dalam air
Aspro, Rhonal. dan membantu dalam disolusi dan
 Efek samping dari aspirin, terutama efek penyerapan lebih cepat dan cepat
GI, tampaknya terkait dengan fungsi terhidrolisis menjadi 2 molekul asam
asam karboksilat. salisilat setelah penyerapannya.
 Salsalat tidak larut dalam pH lambung
tetapi larut dalam usus kecil, sehingga
menyebabkan lebih sedikit iritasi lambung
daripada aspirin.

Metabolisme Turunan Salisilat

Asam salisilat mengalami metabolisme fase-II yang luas dan diekskresikan melalui ginjal
sebagai konjugat glisin yang larut dalam air (asam salisilurat) metabolit utama (>75%) atau sebagai
asil glukuronida yang sesuai (yaitu, jenis ester, melalui COOH) atau O-glukuronida fenolat (yaitu,
tipe eter, melalui OH fenolik) (~15%).

18
19
1.2. Turunan Pyrazolidindion

Hubungan Struktur dan Aktivitas Turunan Pyrazolidindion

a. Pirazolidinedione bersifat asam karena β-diketon mengalami tautomerisasi menjadi enol asam.
Turunan pirazolidindion mengandung gugus keto (pada C3 dan C5) yang dapat membentuk gugus
enol aktif yang mudah terionisasi, dan hal ini sangat penting untuk aktivitas antiradang.
Mekanisme pembentukan gugus enol adalah sebagai berikut :

Substitusi atom H pada C4 oleh gugus metil akan menghilangkan aktivitas antiradang karena
senyawa tidak dapat membentuk gugus enol (tidak terjadi enolisasi, sebab syarat terjadi enolisasi
harus mempunyai atom H alfa).
b. Penggantian satu atom N dengan atom O pada cincin pirazolidindion, penambahan gugus metil
dan halogen pada cincin benzena, dan penggantian gugus n-butil dengan gugus alil atau propil,
tidak mempengaruhi aktivitas antiradang. Penggantian satu atom nitrogen fenilbutazon oleh atom
oksigen menghasilkan beberapa ant-radang isoxazolidine-3,5-dione.
c. Penggantian cincin benzena dengan siklopenten atau siklopentan membuat senyawa menjadi tidak
aktif karena cincin benzena merupakan gugus farmakofor.
d. Peningkatan sifat keasaman akan menurunkan aktivitas antiradang.
20
1.3. Golongan Asam Aril Dan Heteroaril Alkanoat
Berdasarkan studi oleh Shen dkk. yang mengamati aktivitas anti-inflamasi dari 350
seri turunan asam asetat indol, dilaporkan bahwa Indometasin adalah senyawa yang paling poten.
Indometasin memiliki 1.085 kali lipat aktivitas antiinflamasi dan 20 kali lipat aktivitas antipiretik
dari fenilbutazon, sehingga menghasilkan minat yang cukup besar dalam pengembangan turunan
asam aril dan heteroarilasetat serta turunan asam propionat. Turunan asam aril dan heteroarilasetat
atau asam propionat adalah golongan NSAID klasik yang paling umum, memiliki ciri struktural
umum, yaitu : (1) Pusat asam, (2) Daerah datar/flat yang berupa cincin aril atau heteroaril aromatik,
(3) Daerah non-planar yang merupakan pusat lipofilisitas tambahan berupa rantai alkil atau cincin
aromatik tambahan, sesuai gambar di bawah ini. NSAID golongan asam arilalkanoat dijeniskan
secara struktur kimia umum sebagai berikut:

21
Hubungan Struktur-Aktivitas Umum Asam Aril dan Heteroaril Alkanoat
Semua inhibitor COX nonselektif memiliki pusat asam, yang berupa gugus fungsi asam
karboksilat atau ekivalennya seperti asam enolat, asam hidroksamat, sulfonamida, dan cincin
tetrazol. Pusat asam ini berkaitan dengan gugus fungsi asam karboksilat dari asam arakidonat.
Turunan ester dan amida juga mempunyai aktivitas antiradang karena secara in vivo dihidrolisis
menjadi bentuk asamnya. Sedang untuk turunan alkohol dan aldehida yang secara in vivo dioksidasi
menjadi gugus karboksilat. Demikian pula, pada nabumetone suatu pro-drug nonacidic turunan
keton yang aktivitasnya dikaitkan dengan bioaktivasinya menjadi metabolit asam yang aktif yaitu
asam 6-metoksi-2-naftilasetat (6-MNA) melalui pemutusan ikatan karbon-karbon.
Antara pusat asam dan daerah datar/flat/planar (berupa cincin aromatik/aril atau
heteroaromatik/heteroaril) biasanya dipisahkan oleh satu atom karbon. Meningkatnya jarak antara
pusat asam dan daerah datar/planar oleh adanya lebih dari satu atom karbon akan menurunkan
aktivitas antiinflamasi. Daerah datar/flat/planar yang berupa sistem aromatik aril atau heteroaril
pada struktur turunan asam aril dan heteroarilasetat atau turunan asam aril dan heteroarilpropionat ini
berkaitan dengan daerah pengikatan ikatan rangkap dua pada posisi-5 dan -8 dari asam arakidonat.
Kadang-kadang pada cincin aromatik fenil bergabung dengan cincin fenil yang lain sehingga
membentuk cincin aromatik naftalil, seperti pada turunan naftalenaasetat contohnya: nabumeton dan
naftalenpropanoat contohnya: naproksen.
Adanya substitusi gugus alkil metil (R = ―CH3) pada atom karbon alfa (α) yang memisahkan
antara pusat asam dan daerah datar/flat/planar cincin aromatik, cenderung meningkatkan aktivitas
antiinflamasi/antiradang, sehingga dihasilkan asam α-metil asetat, atau asam 2-tersubstitusi
propionat, yang diberi nama golongan Profen. Substitusi gugus alkil yang semakin panjang jumlah
atom C-nya dari gugus metil (satu atom C) akan menurunkan aktivitas antiinflamasinya. Tetapi
adanya penggabungan gugus metil ini sebagai bagian dari sistem cincin alisiklik tidak akan
mempengaruhi aktivitasnya, contohnya seperti pada kerangka ketorola, sehingga hal inilah yang
mendasari adanya literatur yang memasukkan ketorolak merupakan turunan asam
heteroarilpropanoat. Adanya substitusi gugus metil pada atom karbon alfa (α) akan memunculkan
pusat kiralitas sehingga menyebabkan senyawa bersifat optis-aktif dan kadang-kadang isomer satu
lebih aktif dibanding yang lain. Dalam aktivitas anti-inflamasi di mana enansiomer (bentuk S/R)
telah dipisahkan dan dievaluasi, dan telah ditentukan secara in vivo atau in vitro dengan uji COX,
menunjukkan bahwa isomer S lebih aktif dari isomer R. Contoh : isomer S(+) ibuprofen lebih aktif
dibanding isomer R(-) ibuprofen. Pada asam propionat yang diberikan sebagai campuran rasemat,
secara in vivo akan terjadi konversi oleh isomerase dari isomer R yang tidak aktif menjadi isomer S
yang aktif secara biologis.

22
 Adanya tambahan daerah lipofilisitas kedua yang nonplanar dengan daerah datar cincin
aromatik atau heteroaromatik, biasanya meningkatkan aktivitas antiinflamasi. Daerah lipofilik kedua
ini berkaitan dengan daerah pengikatan ikatan rangkap dua pada posisi-11 dari asam arakidonat.
Gugus fungsi daerah lipofilik kedua ini dapat berupa cincin aromatik tambahan atau gugus alkil yang
melekat atau menyatu dengan pusat aromatik.

1.3.A. Golongan Asam Aril Dan Heteroarilasetat

Berdasarkan studi aktivitas anti-inflamasi dari 350 turunan asam asetat indol, oleh Shen dkk.
melaporkan bahwa indometasin adalah senyawa yang paling poten memiliki aktivitas antipiretik dan
anti-inflamasi, dimana indometasin memiliki 1.085 kali lipat aktivitas antiinflamasi dan 20 kali lipat
aktivitas antipiretik dari fenilbutazon sehingga menghasilkan minat yang cukup besar dalam
pengembangan turunan asam aril dan heteroarilasetat lainnya serta turunan asam propionat.

Hubungan Struktur-Aktivitas pada Turunan Asam Aril dan Heteroarilasetat

Penggantian gugus karboksil dengan fungsi asam lainnya menurunkan aktivitas. Aktivitas
anti-inflamasi biasanya meningkat ketika keasaman gugus karboksil meningkat dan menurun ketika
keasaman menurun. Analog Amide tidak aktif. Asilasi nitrogen indol dengan asam karboksilat
alifatik atau asam arilalkilkarboksilat menghasilkan turunan amida yang kurang aktif daripada yang
berasal dari asam benzoat. Turunan N-Benzoyl yang tersubstitusi dalam posisi para dengan fluoro,
kloro, triflorometil, atau gugus tiometil adalah yang paling aktif. Posisi-5 pada cincin indole paling
fleksibel sehubungan dengan sifat substituen yang meningkatkan aktivitas. Substitusi oleh substituen
: metoksi, fluor, dimetilamino, metil, alliloksi, dan asetil pada cincin indol akan menyebabkan lebih
aktif daripada cincin indol yang tidak tersubstitusi. Kehadiran nitrogen cincin indol tidak penting
untuk aktivitas, seperti pada analog 1-benzylidenylindene misalnya Sulindac adalah aktif.
Gugus alkil, terutama metil, pada posisi alfa (α) lebih aktif daripada substituen aril. Substitusi
gugus metil pada posisi alfa dari rantai samping asam asetat (untuk memberikan turunan asam

23
propionat yang sesuai) mengarah ke analog yang equiaktif. Chiralitas yang ada dalam molekul
adalah penting. Aktivitas anti-inflamasi hanya dipunyai oleh enantiomer S-(+).
Konformasi indometasin tampaknya memiliki peran penting dalam tindakan anti-
inflamasinya. Rantai samping asam asetat bersifat fleksibel dan dapat memberikan sejumlah besar
konformasi yang berbeda. Konformasi yang lebih disukai dan berenergi lebih rendah dari gugus N-p-
klorobenzoil adalah di mana cincin klorofenil diorientasikan menjauh dari gugus 2-metil (atau cis
terhadap cincin metoksifenil dari cincin indol) dan noncoplanar (tidak planar) dengan cincin indol
karena adanya halangan sterik yang dihasilkan oleh gugus 2-metil dan atom hidrogen pada posisi-7.
Konformasi ini direpresentasikan sebagai berikut:

Dibedakan berdasarkan kerangka strukturnya Turunan Asam Aril dan Heteroarilasetat:

 Turunan Asam Heteroarilasetat
a. Turunan Indol

24
 Isomer E

Isomer Z

Penggantian –COOH dengan fungsi asam lainnya akan menurunkan aktivitas, tetapi jika sifat
keasaman –COOH berkurang maka mengakibatkan penurunan aktivitas antiinflamasi dan
sebaliknya. Sehingga modifikasi gugus karboksilat yang bersifat menurunkan keasaman, seperti
pada analog amide akan mengakibatkan tidak aktif.
Turunan N-benzoil yang tersubstitusi pada posisi para oleh subsituten : –F, -Cl, tiometil,
trifluorometil menjadi lebih aktif. Cincin indol yang tersubstitusi pada posisi ke-5 oleh
substituen: metoksi, fluoro, dimetilamino, metil, asetil akan lebih aktif daripada cincin indol yang
tidak tersubstitusi.
Metabolisme Indometasin

25
b. Turunan Indena

26
 Sulindac diperkenalkan di Amerika Serikat pada tahun 1978 oleh Merck sebagai hasil dari
studi kimia yang dirancang untuk menghasilkan analog tanpa efek samping yang umumnya
dikaitkan dengan penggunaan indometasin, khususnya iritasi saluran cerna. Sintesisnya juga
dilaporkan oleh Shen et.al.

27
Hubungan Struktur-Aktivitas Sulindak
Indometasin memiliki efek samping SSP yang signifikan karena cincin indole. Penggunaan
perubahan bio-isosterik klasik dalam desain obat kimia medis digunakan dalam desain sulindac.
Penggantian isosterik dari cincin indole dengan sistem cincin indena menghasilkan turunan
dengan aktivitas antiinflamasi yang bermanfaat secara terapi dan lebih sedikit efek samping SSP
dan GI tetapi mempunyai efek yang tidak diinginkan yang lain yaitu terutama kelarutan dalam air
yang rendah dan menyebabkan cystalluria.

Dengan demikian atom Nitrogen di cincin heterosiklik indol pada Indometasin dihilangkan
dan ditambahkan ikatan rangkap dua sehingga menghasilkan isosterik indena. Penurunan
kelarutan dalam air dari isosterik indena dikurangi dengan mengganti atom klorin dari fenil
dengan gugus metilsulfoksida, sehingga kelarutannya meningkat dan masih mempertahankan
potensinya. Penggantian substituen N-p-klorobenzoil dengan gugus fungsi benzylidene
menghasilkan turunan yang aktif. Namun, ketika gugus metoksi berposisi-5 dari isostere indena
digantikan dengan atom fluoro akan meningkatkan efek analgesik.
yang berasal dari sulfinil-indena, yang dikonversi secara in vivo menjadi senyawa sulfida
aktif oleh metionin sulfoksida reduktase (MSR) hati.
Sulindac adalah pro-drug yang mengandung gugus metil sulfoksida (sulfinil-indena) yang
harus direduksi secara in vivo melalui sistem reduktase methionine sulfoxide menjadi sulindac
sulfida (senyawa sulfida) sebagai inhibitor COX-1 dan COX-2.

REDUKSI

(pro-drug) (metabolit aktif)

28
 Pentingnya fitur stereokimia dalam aksi sulindac, yaitu adanya ikatan rangkap benzylidene
yang dibuktikan bahwa isomer Z adalah agent antiinflamasi yang jauh lebih kuat daripada isomer
E yang sesuai.

Hubungan Cis-like/Z dari substituen fenil terhadap cincin aromatik yang tersubstitusi fluoro
mirip dengan konformasi dari indometasin, maka hal ini menunjukkan bahwa baik indometasin
dan sulindac memiliki konformasi yang sama pada aktif site COX dari asam arakidonat.
Meskipun sulindac terdapat sulfoksida yang bersifat kiral, dipasarkan sebagai rasemat (dalam
bentuk campuran bentuk S dan R) karena produk reduksi Sulindac menjadi metabolit active
sebagai inhibitor COX yaitu sulindac sulfida yang bersifat akiral.

Metabolisme Sulindac
Metabolisme sulindac memiliki peran utama dalam aksinya, karena semua aktivitas
farmakologis terkait dengan metabolit utamanya. Sulindac adalah prodrug dimana fungsi
sulfoksida direduksi menjadi metabolit aktif sulfida. Sulindac diserap sebagai sulfoksida, yang
bukan merupakan penghambat biosintesis prostaglandin dalam saluran GI. Seperti dibahas
sebelumnya, prostaglandin memberikan efek perlindungan pada saluran GI, dan penghambatan
sintesis prostaglandin di sini menyebabkan banyak efek samping GI yang dicatat untuk sebagian
besar NSAID. Setelah sulindac memasuki sistem peredaran darah, sulindac direduksi menjadi
sulfida aktif, yang merupakan penghambat biosintesis prostaglandin. Jadi, sulindac menghasilkan
lebih sedikit efek samping GI (seperti perdarahan, ulserasi) dibandingkan indometasin dan banyak
NSAID lainnya. Selain metabolit sulfida (hasil reduksi sulindac), sulindac dioksidasi menjadi
sulfon yang sesuai yang merupakan metabolit tidak aktif. Produk minor dihasilkan dari
hidroksilasi gugus fungsi benzylidena dan gugus metil posisi-2 pada cincin indena. Glucuronida
dari beberapa metabolit juga dihasilkan. Sulindac dan sulfida dan metabolit sulfon semuanya
sangat terikat protein. Terlepas dari kenyataan bahwa metabolit sulfida adalah produk aktivasi
utama dan ditemukan dalam konsentrasi tinggi dalam plasma manusia, itu tidak ditemukan dalam
urin manusia, mungkin karena tingginya tingkat pengikatan protein. Produk ekskresi utama adalah
metabolit sulfon dan konjugat glukuronida. Metabolisme sulindac diilustrasikan pada Gambar
dibawah ini :

29
c. Turunan pirol

Natrium Tolmetin (Tolectin), adalah turunan asam arylacetic dengan cincin pirol sebagai
gugus aril. Tolmetin disintesis langsung dari 1-metilpirol. Hubungan tolmetin dengan
indometasin adalah bahwa masing-masing mengandung gugus non-planar benzoyl yang
tersubsitusi pada posisi para dan gugus fungsi asam asetat. Tolmetin memiliki cincin pirol
sedangkan indometasin memiliki cincin indol.

30
Metabolisme Tolmetin
Metabolisme Tolmetin melibatkan hidroksilasi gugus p-metil menjadi alkohol primer,
kemudian dioksidasi menjadi asam dicarboxylic dan diekskresikan sebagai eter glukuronida.

d. Asam piranokarboksilat
Etodolac diusulkan sebagai yang pertama dari kelas kimia baru obat anti-inflamasi yaitu asam
piranokarboksilat. Meskipun bukan semata-mata turunan asam arilasetat (karena ada dua atom
karbon yang memisahkan antara gugus fungsi asam karboksilat dan cincin heteroaromatik. Obat
ini masih memiliki karakteristik struktural yang mirip dengan asam heteroarylasetat dan
diklasifikasikan di sini. Etodolac dipasarkan sebagai campuran rasemat, meskipun hanya
enantiomer S(+) yang memiliki aktivitas antiinflamasi pada model hewan. Etodolac juga
menampilkan tingkat tinggi enantioselektivitas dalam efek penghambatannya pada sistem COX
asam arakidonat.

Studi hubungan struktur-aktivitas menunjukkan bahwa gugus alkil pada R1 dan gugus fungsi
asam asetat pada R2 meningkatkan aktivitas antiinflamasi. Memperpanjang rantai asam, atau
turunan ester atau turunan amida, menghasilkan senyawa tidak aktif. Turunan asam α-metilasetat

31
 yang sesuai juga tidak aktif. Meningkatkan panjang rantai substituen R1 menjadi etil atau n-propil
memberi turunan yang 20 kali lebih kuat daripada metil. Sejumlah substituen aromatik dalam
cincin aromatik dievaluasi, dan substituen pada posisi 8 paling menguntungkan. Di antara yang
paling aktif adalah turunan 8-etil, 8-n-propil, dan 7-fluoro-8-metil. Etodolac ditemukan memiliki
sifat antiinflamasi yang memiliki gangguan pada saluran pencernakan yang rendah di antara
analognya.
Metabolisme Etodolac

 Turunan Asam Arilasetat

a. Turunan Asam Fenilasetat

32
 Diklofenak disintesis dari N-fenil-2,6-dikloroanilin. Diklofenak memiliki karakteristik
struktural 2 golongan obat antiinflamasi yaitu asam arilalkanoat dan asam antranilat, dan
menunjukkan sifat antiinflamasi, analgesik, dan antipiretik.
Hubungan struktur-aktivitas dalam seri ini belum banyak dipelajari. Tampaknya fungsi kedua
gugus orto-kloro adalah untuk memaksa cincin anilino-fenil keluar dari bidang bagian asam
fenilasetat sehingga kedua cincin aromatis tersebut berposisi non-planar, dimana efek memutar ini
menjadi penting dalam pengikatan NSAID ke situs aktif COX, seperti dibahas sebelumnya.

Metabolisme Diklofenak

33
b. Turunan Asam Naphtalenasetat

Nabumetone adalah unik di antara NSAID karena mewakili kelas baru dari prodrug
nonacidic, yang dimetabolisme dengan cepat setelah penyerapan untuk membentuk metabolit
aktif utama yaitu asam 6-metoksinaftalenasetat (6-MNA). Nabumeton disintesis dari 2-asetil-6-
metoksinaftalena. Nabumetone adalah pro-drug nonacidic, merupakan penghambat
prostaglandin COX yang tidak efektif dalam mukosa lambung, sehingga menghasilkan efek
samping pada GI minimum. Namun, setelah obat induk memasuki sistem peredaran darah, akan
dimetabolisme menjadi metabolit aktif yaitu asam 6-MNA, yang merupakan inhibitor efektif
COX dalam sendi. Nabumetone dengan demikian merupakan contoh klasik dari pendekatan
prodrug dalam desain obat.

Hubungan Struktur-Aktivitas Nabumetone

Substitusi gugus metil atau etil pada rantai samping butanon sangat mengurangi aktivitas
anti-inflamasi. Gugus fungsi keton dapat dikonversi menjadi dioksolana dengan aktivitas tetap,
sedangkan mengubah keton menjadi oksim akan menurunkan aktivitas. Penghilangan gugus
metoksi pada posisi-6 akan menurunkan aktivitas, tetapi penggantian gugus metoksi dengan
gugus metil atau atom kloro memberikan senyawa yang aktif. Penggantian gugus metoksi
dengan gugus hidroksi, asetoksi, atau N-metilkarbamoil, atau isomer posisional dari gugus
metoksi pada posisi 2 atau 4, sangat mengurangi aktivitas. Metabolit aktif yaitu 6-MNA, terkait
erat secara struktural dengan naproxen, hanya berbeda pada tidak adanya gugus α-metil.
Prekursor keton, 4- (6-methoxy-2-naphthyl) pentan-2-one, yang diharapkan untuk menghasilkan
naproxen sebagai metabolit ternyata tidak aktif dalam model peradangan kronik.

34
Metabolisme Nabumetone

35
1.3.B. Golongan Asam Aril Dan Heteroarilpropionat
 Golongan Asam Arilpropionat
Adanya substitusi gugus alkil metil (-CH3) pada posisi alfa (α-metil) pada bagian rantai
samping asam karboksilat dari turunan asam asetat dapat meningkatkan aktivitas antiradangnya dan
mengurangi efek sampingnya. Sebagai contoh, ibufenac (p-isobutylphenylacetic acid) tidak
mempunyai gugus α-metil dan bersifat hepatotoksik, sedangkan turunan α-metilnya yaitu ibuprofen
mempunyai aktivitas antiradang yang lebih tinggi dibanding ibufenak. Makin panjang jumlah atom
C pada rantai alkilnya dapat menurunkan aktivitasnya.

Adanya substitusi gugus metil pada atom Cα dari asam asetat menyebabkan atom Cα menjadi
kiral sehingga terdapat dalam pasangan enantiomer yaitu R dan S, kecuali pada Oxaprozin.
Oxaprozin adalah asam arilpropionat tetapi unik karena propil tidak bercabang, sehingga pada atom
Cα tidak kiral. Isomer yang mempunyai aktivitas farmakologis adalah S-enantiomer, tetapi sebagian
besar obat dari golongan ini dipasarkan dalam bentuk rasemat (campuran enantiomer R dan S)
karena terjadi epimerisasi yang cepat secara in vivo dari enansiomer R ke enansiomer S yang aktif.
Stereokimia yang terkait dengan pusat kiral terdapat dalam turunan asam arilpropionat tetapi tidak
ada dalam turunan asam arilasetat, dimana memiliki peran penting dalam aktivitas in vivo dan in
vitro dari obat-obatan turunan asam arilpropionat ini.
Dibedakan berdasarkan kerangka strukturnya:
a. Turunan Asam Fenilpropanoat
 Ibuprofen

36
Metabolisme Ibuprofen

 Fenoprofen Calsium dan Ketoprofen

37
 Garam kalsium dan natrium fenoprofen memiliki bioavailabilitas, distribusi, dan
karakteristik eliminasi yang serupa. Garam kalsium memiliki keuntungan yaitu kurang
higroskopis.
Menempatkan gugus fenoksi dalam posisi orto atau para dari cincin asam
arilpropionat secara nyata mengurangi aktivitas. Penggantian jembatan oksigen antara dua
cincin aromatik dengan gugus karbonil menghasilkan analog yang dipasarkan (ketoprofen).
Ketoprofen, tidak seperti banyak NSAID yaitu selain menghambat biosintesis
prostaglandin juga menghambat sintesis leukotrien.

 Flurbiprofen

Adanya substituen 3-fluoro membantu memastikan non-coplanaritas antara dua cincin aromatis.
Metabolisme Flurbiprofen

b. Turunan Asam Naftalenpropanoat

 Naproxen

38
 Dalam serangkaian asam 2-naphthylasetat tersubstitusi bahwa substitusi dalam posisi 6
menyebabkan aktivitas antiinflamasi maksimum. Gugus lipofilik kecil, seperti Cl, CH3S, dan
CHF2O adalah analog aktif, dengan CH3O adalah yang paling kuat. Gugus yang lebih besar
ternyata kurang aktif. Turunan dari asam 2-naphthylpropionat lebih kuat daripada analog asam
asetat yang sesuai. Mengganti Gugus karboksil dengan gugus fungsional yang dapat
dimetabolisme menjadi gugus fungsi karboksil (mis. —CO2CH3, —CHO, atau —CH2OH) tetap
akan mempertahankan aktivitasnya. Isomer S(+) adalah enansiomer yang lebih kuat
aktivitasnya. Naproxen adalah satu-satunya asam arilalkanoat NSAID yang saat ini dipasarkan
sebagai isomer yang aktif secara optik. Naproxen (Naprosyn, Anaprox), dipasarkan sebagai (S)
-enansiomer

 Golongan Asam Heteroarilpropionat

Turunan pyrrolo – pyrrole (asam karboksilat pirolisin)

Ketorolac mewakili turunan asam heteroarylpropionat tertutup, dengan gugus α-metil yang
bergabung ke cincin pirol.
39
1.4. Golongan Turunan Asam N-Arilantranilat (Asam Fenamat)
NSAID golongan asam antranilat adalah hasil dari penerapan konsep bioisosterik kimia pada
desain obat klasik, karena turunan ini adalah isoster nitrogen dari asam salisilat. Selain itu, dapat
dianggap analog struktural dari turunan asam arilasetat yaitu pada diklofenak. Asam anthranilat
tersubstitusi-N diberi nama golongan kimia asam fenamat, diantaranya : asam mefenamat dan asam
meklofenamat.

Scherrer, seperti Shen, telah mengusulkan reseptor hipotetis untuk NSAID dan kemudian
memodifikasi reseptor untuk mewakili situs aktif pengikatan asam arakidonat pada COX.
Secara struktural, asam fenamat sesuai dengan situs aktif pengikatan asam arakidonat pada
COX yang usulkan oleh Shen, karena asam fenamat memiliki gugus fungsi asam yang
terhubung ke cincin aromatik beserta dengan situs pengikatan lipofilik tambahan, dalam hal
ini, substituen N-aril. Aktivitas antiinflamasi asam meclofenamic lebih besar dibandingkan
dengan asam mefenamic berkorelasi dengan kemampuannya untuk menghambat sintesis
prostaglandin.

40
 Analog yang paling ampuh adalah yang disubstitusikan pada 2' dan 3'. Ini menunjukkan
bahwa aktivitas berada dalam senyawa dengan substituen pada cincin kedua yang membuatnya tidak
coplanaritas oleh substituen orto. Asam Mefenamat hanya memiliki satu jenis substituen yaitu 2'
metil, yang memastikan non koplanaritas. Natrium meclofenamate memiliki dua jenis substituen
yang juga untuk memastikan non-koplanaritas, yaitu atom klorin dan dengan demikian lebih banyak
molekul meclofenamate memiliki konformasi yang benar dan obat yang lebih kuat.

Hubungan Struktur-Aktivitas

a. Penggantian cincin asam anthranilat dapat mengurangi aktivitas. Turunan asam antranilat aktif
sedangkan analog asam meta atau para amino benzoat tidak aktif.
b. Turunan asam N-antranilat mempunyai aktivitas yang lebih tinggi bila pada cincin benzena yang
terikat pada atom N mempunyai substituen pada posisi 2,3 dan 6.
c. Substitusi pada cincin N-aril yang membuat cincin kedua ke luar dari koplanaritas dengan cincin
asam antranilat yang akan meningkatkan pengikatan obat pada aktif site enzym dengan demikian
akan meningkatkan aktivitas antiradang. Yang aktif adalah turunan senyawa 2,3-disubstitusi. Hal
ini menunjukkan bahwa senyawa mempunyai aktivitas yang lebih besar apabila gugus-gugus pada
N-aril berada di luar koplanaritas asam antranilat. Struktur tidak planar tersebut sesuai dengan

41
 tempat reseptor hipotetik antiradang. Contohnya adanya substituen orto-metil pada asam
mefenamat dan orto-klor pada asam meklofenamat akan meningkatkan aktivitas.
d. Gugus NH pada asam antranilat penting untuk aktivitas. Penggantian atom N pada asam antranilat
dengan gugus-gugus isosterik seperti –O-, -S-, -CH2, N-CH3, dan N-CO-CH3 dapat menurunkan
aktivitas, karena atom N adalah farmakofor.
e. Pembentukan ester pada gugus farmakofor karboksilat, seperti pada glafenin, membuat senyawa
menjadi pro-drug.
f. Penggantian gugus –COOH dengan isoster tetrazole akan mempertahankan aktivitas.

Metabolisme asam mefenamat

Metabolisme asam meklofenamat

42
1.5. Golongan Turunan Asam Enolat (Oxicam)
Oxicams, adalah NSAID generasi pertama yang tidak memiliki rantai samping asam
karboksilat bebas tetapi berupa cincin asam enolik 1,2-benzotiazin karboksamida. Pfizer
mengembangkan kelas ini untuk menghasilkan NSAID asam non-karboksilat. Piroxicam adalah
anggota pertama dari golongan ini yang dipasarkan, yang memiliki tiga struktural yang diperlukan.

Hidroksil enolik adalah gugus asam dan cincin piridil adalah cincin aromatik kedua. Meskipun
memiliki potensi yang baik tetapi adanya efek samping GI membatasi penggunaannya. Meloxicam
secara struktural terkait dengan piroxicam. Meskipun Meloxicam sering digambarkan dalam literatur
sebagai inhibitor COX-2 selektif dibandingkan dengan COX-1, tetapi masih kurang selektif terhadap
COX-2 bila dibandingkan dengan celecoxib atau rofecoxib.

Hubungan Struktur-Aktivitas Oxicam

Analog aktif memiliki gugus –CH3 pada Nitrogen dan gugus penarik elektron (EWG) seperti
atom Cl dan gugus -CF3 pada fenil anilida. N-heterosiklik karboksamida (Piroxicam) lebih asam
daripada N-aril karboksamida. Pertukaran cincin benzena dengan tiofena (pada tenoxim)
menghasilkan senyawa aktif.

43
Metabolisme Piroxicam

Metabolisme Meloxicam

II. GOLONGAN SELEKTIF COX-2 :

Secara struktural beberapa golongan inhibitor selektif COX-2, yaitu:
(1) turunan karbosiklis dan Heterosiklis yang terikat visinal dengan moieties aril
(2) turunan diaril- atau aril/heteroaril-eter dan –tioeter
(3) turunan cis-stilben
(4) keton diaril dan aril/heteroaril

Celecoxib adalah yang pertama. Ini mempunyai cincin pirazol. Secara struktural ia berbeda dari
NSAID lain karena merupakan asam lemah. Celecoxib memiliki gugus sulfamyl dan peringatan

44
dalam penggunaan pada pasien dengan alergi sulfonamide. Rofecoxib tidak bersifat asam,
mempunyai cincin furanone.

Manakah yang lebih bagus ?

NSAID selektrif COX-2 belum tentu lebih baik daripada NSAID Non Selektif. Studi menyatakan
bahwa terjadi ketidakseimbangan kadar prostasiklin dan tromboksan akibat penggunaan NSAID
selektif COX-2. Tromboksan yang meningkat memicu vasokonstriksi dan trombosis, yang beresiko
pada kerja jantung.
Bagan NSAID lengkap dengan potensi dan efek samping yang ditimbulkannya :

NSAID pada bagian kanan, dari bawah yaitu ketorolac, semakin ke atas semakin biru berarti semakin
selektif menghambat COX-2, sehingga efek samping yang dihasilkannya lebih minimal daripada
yang NSAID pada bagian kiri. Sedang NSAIDs pada bagian kiri ada tanda panah arahnya ke bawah
yang menunjukkan efek sampingnya terhadap toksisitas saluran pencernakan.

45
Perbandingan kerusakan lambung dan selektivitas COX dari NSAID.

46