Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Jurnal Internasional Farmasi 568 (2019) 118189

Daftar isi tersedia di SainsLangsung

Jurnal Internasional Farmasi

beranda jurnal: www.elsevier.com/locate/ijpharm

Formulasi dan kinerja suspensi nanokristalin Irbesartan dan bubuk kering

berbutir atau berlapis manik – Bagian I
Saikishore MeruvaA, Prajwal TholB, Shawreen ShahB, Shyam KarkiB, William BowenB, Indrajit
GhoshB, Sumit KumarB,kan
A Sekolah Tinggi Farmasi, Universitas Iowa, 115 S. Grand Avenue, Kota Iowa, IA 52242, AS
B Pengembangan Produk Obat, Celgene, 556 Morris Avenue, Summit, NJ 07901, AS

INFO ARTIKEL ABSTRAK

Senyawa kimia: Suspensi nanokristalin menawarkan pendekatan yang menjanjikan untuk meningkatkan laju disolusi obat BCS Kelas II/IV dan
Irbesartan (CID PubChem: 3749) karenanya bioavailabilitas oral. Irbesartan (bentuk kristal B), zat obat yang sukar larut dipilih sebagai senyawa model untuk
Kata kunci: penelitian ini. Penelitian ini bertujuan untuk memformulasi suspensi nanokristalin Irbesartanmelalui penggilingan media,
Suspensi nanokristalin mempelajari pengaruh variabel proses dan formulasi pada pengurangan ukuran partikel, dan mengevaluasi pelapisan manik
Pemrosesan hilir atau granulasi semprot sebagai proses pengeringan. Pendekatan Desain Eksperimen digunakan untuk memahami dampak
Mengaktifkan teknologi variabel formulasi pada pengurangan ukuran partikelmelalui penggilingan media. Konsentrasi obat dan jenis stabilizer
Kelarutan yang buruk
ditemukan signifikan dalam pengurangan ukuran partikel. Suspensi nanokristalin Irbesartan yang dioptimalkan (yaitu pada
Lapisan manik-manik
10% b/b dengan 1% b/b poloxamer 407) menunjukkan superior in vitro profil disolusi dibandingkan dengan suspensi yang
Granulasi semprot
tidak digiling. Suspensi nanokristalin Irbesartan yang dioptimalkan diubah menjadi bubuk kering baik dengan pelapisan
Peningkatan pembubaran
DoE
manik-manik (dengan selulosa mikrokristalin) atau dengan granulasi semprot (baik dengan manitol atau selulosa
mikrokristalin). Studi DSC dan PXRD mengungkapkan bahwa Irbesartan tetap berbentuk kristal setelah pengeringan. Manik-
manik selulosa mikrokristalin berlapis dengan nanocrystals Irbesartan menunjukkan sekitar 65% pembubaran obat dalam 10
menit pertama studi pembubaran. Butiran manitol yang mengandung nanokristal Irbesartan cepat larut (yaitu>90%
pembubaran obat dalam 10 menit) dibandingkan dengan butiran selulosa mikrokristalin (yaitukira-kira 46% pembubaran obat
dalam waktu 10 menit). Suspensi nanokristalin Irbesartan memiliki laju disolusi tercepat (yaitu>90% pelarutan obat dalam dua
menit) diikuti oleh butiran berbasis manitol yang mengandung nanocrystals Irbesartan kering (yaitu>90% pembubaran obat
dalam sepuluh menit).

1. Perkenalan atau lebih, penggunaan pendekatan suspensi nanokristalin untuk

Dengan kemajuan dalam teknik penemuan obat, jumlah kandidat obat
yang keluar dari penemuan obat dengan kelarutan air yang buruk telah
meningkat pesat. Diperkirakan bahwa lebih dari 40% kandidat obat yang
baru diidentifikasi memiliki kelarutan air yang buruk.Lipinski, 2001).
Kandidat obat dengan kelarutan air yang buruk memiliki masalah, seperti
bioavailabilitas oral yang buruk dan variasi makan sampai puasa.Gribbon
dan Andreas, 2005; Lipinski, 2002; Lipinski, 2000; Lipinski et al., 2001). Untuk
mengurangi masalah yang terkait dengan calon obat yang sukar larut,
formulator atau ahli kimia sering menggunakan strategi, seperti
penggunaan co-pelarut, garam, kompleks siklodekstrin, dispersi padat
amorf, liposom, misel, formulasi nanoamorf, suspensi nanokristalin.dll.
Strategi-strategi ini biasanya disebut sebagai "teknologi yang
memungkinkan" (Jog dan Burgess, 2017; Kumar dkk., 2014a; Müllertz dkk.,
2010; Williams et al., 2013). Selama dua dekade terakhir
memberikan obat yang sukar larut (atau lebih tepatnya obat terbatas laju
disolusi) telah meningkat dan beberapa produk obat berbasis nanokristalin
sudah tersedia di pasar (Jinno dkk., 2006; Kesisoglou dan Mitra, 2012; Kipp,
2004; Liverside dan Cundy, 1995).
Suspensi nanokristalin farmasi juga disebut sebagai kristal nano atau
nanosuspensi, didefinisikan sebagai dispersi koloid dari partikel obat
(kisaran ukuran 100-1000nm) dalam air atau kombinasi pelarut berair dan
tidak berair.Kumar et al., 2014b). Suspensi nanokristalin meningkatkan
bioavailabilitas oral obat yang sukar larut dengan meningkatkan laju disolusi
obat yang difasilitasi oleh rasio luas permukaan terhadap volume yang
tinggi (atau luas permukaan yang terbuka) karena pengurangan ukuran
partikel.Noyes dan Whitney, 1897). Selain itu, suspensi nanokristalin telah
terbukti mengurangi bioavailabilitas oral yang cepat dari obat yang sukar
larut.Chin dkk., 2014; Quinn dkk., 2012).
Suspensi nanokristalin diproduksi oleh dua

kan Penulis
yang sesuai.
Alamat email: sumikumar@celgene.com (S.Kumar).

https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2019.03.007
Diterima 21 November 2018; Diterima dalam bentuk revisi 1 Maret 2019; Diterima 3 Maret 2019
Tersedia online 06 Maret 2019
0378-5173/ © 2019 Penulis. Diterbitkan oleh Elsevier BV Ini adalah artikel akses terbuka di bawah lisensi CC BY-NC-ND (http://
creativecommons.org/licenses/BY-NC-ND/4.0/).
S. Meruva, dkk.
pendekatan yaitu “pendekatan bottom-up” atau pendekatan “top-down” (
Verma et al., 2009a). Dalam pendekatan bottom-up, obat dilarutkan dalam
pelarut (terutama pelarut organik karena terbatasnya kelarutan obat dalam
pelarut berair) dan kemudian diendapkan baik dengan penambahan anti-
pelarut (seperti larutan berair yang mengandung stabilizer/s) atau dengan
penguapan pelarut (seperti semprot atau pengeringan beku). Proses
presipitasi ini menginduksi pembentukan nanocrystal. Namun, penggunaan
pelarut organik, tantangan peningkatan skala, pembentukan zat padat obat
yang tidak terkontrol, dan pemuatan obat yang rendah menjadi perhatian
dan dengan demikian pendekatan bottom-up biasanya tidak disukai (
Ravichandran, 2009). Dalam pendekatan top-down, obat disuspensikan
dalam media berair atau kombinasi media berair dan tidak berair dengan
adanya zat penstabil diikuti dengan pengurangan ukuran partikel baik
melalui homogenizer bertekanan tinggi atau penggilingan media basah.
Homogenisasi tekanan tinggi melibatkan melewatkan suspensi mentah
melalui lubang kecil untuk mencapai ukuran partikel yang diinginkan. Di sisi
lain, penggilingan media basah melibatkan gesekan mekanis partikel obat
dengan media penggilingan (seperti zirkonia stabil itrium, baja tahan karat,
dan manik-manik polimer). Suspensi nanokristalin memiliki energi bebas
Gibbs yang tinggi, karena luas permukaan terbuka yang sangat besar (
Kumar dan Burgess, 2012) dan dengan demikian mereka secara
termodinamika tidak stabil. Suspensi nanokristalin dapat distabilkan secara
kinetik dengan bantuan surfaktan molekul kecil dan/atau stabilisator
polimer. Pendekatan stabilisasi umum untuk suspensi nanokristalin adalah
sterik (yaitu adsorpsi polimer / surfaktan non-ionik ke permukaan obat) dan
stabilisasi elektrostatik (yaitu adsorpsi surfaktan yang dapat terionisasi ke
permukaan obat dan dengan demikian memberikan muatan +/- bersih ke
permukaan) (Ghosh dkk., 2011; Van Eerdenbrugh dkk., 2009). Terlepas dari
ketidakstabilan fisik, suspensi nanokristalin juga rentan terhadap degradasi
kimia terutamamelalui hidrolisis (Abdelwahed et al., 2006).
Untuk mengurangi ketidakstabilan fisik dan / atau kimia, suspensi
nanokristalin diubah menjadi bubuk kering. Pendekatan pengeringan yang ideal
harus menghasilkan produk yang stabil dengan kinerja yang sebanding dengan
suspensi nanokristalin. Tinjauan literatur saat ini menunjukkan bahwa
pengeringan semprot atau pengeringan beku adalah pendekatan yang paling
umum digunakan untuk mengubah suspensi nanokristalin menjadi bubuk kering.
Beirowski dkk., 2011; Kumar dkk., 2015; Scholz dan M Keck, 2015; Yamasaki dkk.,
2011). Namun, bubuk semprot atau kering beku tidak dapat langsung digunakan
untuk produk obat dosis oral, seperti tablet atau kapsul, karena sifat bubuknya
yang buruk (Cal dan Sollohub, 2010; Kayaert et al., 2011). Selain itu, proses
pengeringan beku atau pengeringan semprot memakan waktu dan sangat mahal
(Walters et al., 2014).
Granulasi semprot dan proses pelapisan manik dapat berfungsi sebagai
pendekatan pengeringan alternatif untuk suspensi nanokristalin. Granulasi
semprot melibatkan pembentukan butiran dengan menyemprotkan suspensi
nanokristalin ke pembawa inert (seperti selulosa mikrokristalin, manitol, dll.),
sedangkan pelapisan manik melibatkan pelapisan suspensi nanokristalin ke
manik-manik inert (seperti gula, selulosa mikrokristalin, dll.) bersama dengan
polimer pembentuk film/s. Kedua pendekatan pengeringan di atas relatif mudah
dan ekonomis dibandingkan dengan pengeringan beku dan pengeringan semprot
(Kayaert et al., 2011) dan bubuk/butiran kering yang diperoleh setelah
pengeringan memiliki sifat bubuk yang lebih unggul dibandingkan dengan bubuk
semprot atau bubuk kering beku. Meskipun pendekatan ini dapat digunakan
untuk mengeringkan suspensi nanokristalin, hanya sedikit laporan yang tersedia
sampai saat ini.Basa dkk., 2008; Bose dkk., 2012; Knieke dkk., 2015). Selain itu,
tidak ada laporan yang diterbitkan secara sistematis mempelajari dan
membandingkan granulasi semprot dan pelapisan manik-manik untuk
pengeringan suspensi nanokristalin.
Irbesartan, penghambat reseptor angiotensin terutama digunakan
untuk mengobati hipertensi, insufisiensi jantung, dan aritmia jantung (
Brunner, 1997; Pouleur, 1997). Irbesartan adalah bahan aktif molekul kecil
dengan berat molekul 428,53g/mol dan pka 4,12 dan 7,4 (Jansook dkk., 2015
). Ini tersedia dalam dua bentuk kristalyaitubentuk A dan bentuk B. Bentuk A
memiliki kelarutan air yang relatif lebih tinggi (yaitu0,011mg/mL)
dibandingkan dengan Formulir B (yaitu 0,0006mg/mL) pada kondisi sekitar (
Pan et al., 2014; Ramos dan Diogo, 2017). Irbesartan adalah
2
Jurnal Internasional Farmasi 568 (2019) 118189
diklasifikasikan sebagai obat Kelas II BCS (kelarutan rendah dan permeabilitas
tinggi) dan menunjukkan variasi bioavailabilitas oral yang tinggi antar individu (
Hedaya dan Helmy, 2015), menjadikannya kandidat obat model yang baik untuk
suspensi nanokristalin.
Dalam penelitian ini, suspensi nanokristalin Irbesartan (Bentuk Kristal B)
dibuat dengan penggilingan media basah menggunakan pabrik planetary
Retsch. Variabel proses penggilingan media,yaitu kecepatan penggilingan,
waktu penggilingan, volume pengisian manik dan ukuran manik, dipelajari
dan dioptimalkan. Menggunakan kondisi proses yang dioptimalkan, efek
dari variabel formulasi kritis,yaitu konsentrasi obat, jenis stabilisator, dan
rasio obat-ke-stabilisator dipelajari dengan menggunakan pendekatan
Design of Experiment (DoE). Sebuah desain faktorial penuh dengan dua
kuantitatif (konsentrasi obat dan rasio obat-tostabilizer) dan satu faktor
kualitatif (jenis stabilizer) digunakan untuk penelitian dengan ukuran
partikel suspensi nanokristalin sebagai atribut kualitas kritis. Suspensi
nanokristalin Irbesartan yang dioptimalkan dipilih dan kemudian
dikeringkan baik dengan pelapisan manik atau granulasi semprot. Produk
obat kering dikarakterisasi, dan kinerja disolusinya dibandingkan dengan
suspensi nanokristalin yang dioptimalkan.
2. Bahan
Irbesartan dibeli dari Ark Pharm (Arlington Heights, IL). Tween 80,
poloxamer 407, poloxamer 188, asam trifluoroacetic (HPLC grade), dan
asetonitril (HPLC grade) dibeli dari Sigma Aldrich (Burlington, MA).
Hidroksipropil metilselulosa E3 disediakan oleh The Dow Chemical
Company (Middlesex, NJ). Selulosa mikrokristalin (MCC) manik-manik/
bola (Vivapur® 200µm) disediakan oleh JRS Pharma (Patterson, NY).
Manitol (Pearlitol® SD 200) dibeli dari Roquette (Lestrem, Prancis).
Selulosa mikrokristalin (Avicel pH 200), NF dibeli dari FMC BioPolymer
(Philadelphia, PA). Asam klorida (1N) dibeli dari Fisher Chemical
(Waltham, MA). Aerodisc® Filter jarum suntik 13mm dengan membran
nilon 0,2μm (Bersertifikat HPLC) dibeli dari PALL Life Sciences (Cortland,
NY). Jarum suntik (2mL) dengan ujung Luer-Lok™ dibeli dari Becton,
Dickinson & Company (Franklin Lakes, NJ). Hypure™ WFI quality
(Hyclone™) Water for Injection (WFI) untuk analisis ukuran partikel
dibeli dari GE Healthcare Life Sciences (Marlborough, MA). United
States Pharmacopeia deionized reverse osmosis water diperoleh
dengan sistem air in-house yang dikalibrasi (Milli-Q, Millipore).
3. Metode
3.1. Persiapan suspensi nanokristalin
Secara singkat, larutan penstabil dibuat dengan melarutkan penstabil ke
dalam air suling. Jumlah Irbesartan yang diperlukan didispersikan dalam
larutan stabilizer. Dispersi dipindahkan ke ruang penggilingan yang berisi
media penggilingan (yaitu manik-manik zirkonium yang distabilkan dengan
itrium). Jenis dan konsentrasi stabilisator yang digunakan untuk optimasi
proses dan studi DoE dijelaskan dalamBagian 4.1 dan 4.2.1. Penggilingan
dilakukan menggunakan penggilingan planet, model PM400 (Retsch Inc,
Newton, PA). Kecepatan penggilingan, ukuran media penggilingan, dan
waktu penggilingan divariasikan seperti yang dijelaskan padaBagian 4.1
selama studi optimasi proses. Parameter proses yang dioptimalkan
digunakan untuk menyiapkan batch DoE. Alikuot suspensi dikumpulkan
selama proses penggilingan, dan analisis ukuran partikel dilakukan dengan
menggunakan Malvern Zetasizer.
3.2. Persiapan suspensi yang tidak digiling
Suspensi yang tidak digiling dibuat dengan menambahkan sejumlah
Irbesartan yang diperlukan ke dalam larutan penstabil. Suspensi dicampur
dengan pengaduk atas (IKA Inc, Wilmington, NC) pada 100rpm selama 15
menit.
S. Meruva, dkk.
3.3. Penentuan ukuran partikel
Pengukuran ukuran partikel dilakukan dengan menggunakan
Zetasizer Nano ZS (Malvern Instruments, Westborough, MA). Suspensi
nanokristal (20μL) disuspensikan dalam larutan Irbesartan jenuh dan
disaring dalam air suling untuk menghindari hasil yang salah karena
pembubaran obat selama pengukuran. Suspensi yang telah diencerkan
kemudian dipindahkan ke dalam kuvet sekali pakai. Kuvet yang berisi
suspensi nanokristalin tersuspensi ditempatkan di tempat sampel dan
tiga pengukuran dicatat pada 25 ° C. Setiap pengukuran terdiri dari
rata-rata tiga pengukuran berturut-turut.
3.4. Studi stabilitas
Sampel suspensi nanokristalin dari studi DoE dipindahkan ke dalam
botol mulut sempit HDPE putih 30mL (Nalgene, Rochester, NY) dan
disimpan dalam lemari es (seri Model-TSX, Thermo Fischer Scientific,
USA) pada 2–8°C dan 25 °C/60% RH walk-in incubator (Model-ES9-10WR,
Luwa Group Companies, NC) selama satu bulan. Semua botol
ditempatkan dalam posisi vertikal. Stabilitas fisik suspensi nanokristalin
ditentukan dengan mengukur ukuran partikel dan indeks
polidispersitas.
3.5. Lapisan manik-manik
HPMC E3 dipilih sebagai pengikat untuk pemrosesan lapisan manik
berdasarkan pengujian awal kami (data tidak ditampilkan). Dispersi pelapis
dibuat dengan penambahan HPMC E3 (0,5% b/b) ke suspensi nanokristalin
yang dioptimalkan dan dispersi dicampur dengan pengaduk atas pada
100rpm selama 2 jam (komposisi ditunjukkan padaTabel 1). Dispersi di atas
dilapisi ke manik-manik selulosa mikrokristalin (berukuran 200 m) dengan
menggunakan pengering bed fluida Mini-Glatt (Glatt GmbH, Binzen, Jerman).
Secara singkat, 135g manik-manik selulosa mikrokristalin dimasukkan ke
dalam pengering unggun fluida dan pengering tersebut dipanaskan terlebih
dahulu sebelum proses pelapisan. Jumlah dispersi pelapis yang cukup
disemprotkan untuk mencapai 10% b/b pemuatan obat (yaitu 15g Irbesartan
digunakan untuk membuat 150g produk kering). Pelapisan/pelapisan manik
dilakukan dengan menggunakan parameter proses berikut (ditentukan
berdasarkan eksperimen penyaringan dan data tidak ditampilkan) dalam
mode semprotan bawah: 55 °C untuk suhu saluran masuk; 2 bar untuk
tekanan udara dan 0,8 g/menit untuk laju umpan dispersi. Suhu produk
dipertahankan pada kira-kira. 37°C selama proses berlangsung. Fluidisasi
yang cukup dipertahankan untuk menghindari penggumpalan bubuk atau
aglomerasi selama proses pelapisan.
3.6. Granulasi semprot
HPMC E3 dipilih sebagai pengikat untuk granulasi berdasarkan kami
Tabel 1
Komposisi Coating/Granulating Dispersion dan Nanocrystalline Suspension.
Komposisi- Irbesartan Nanocrystalline Suspension
Bahan % b/b
Irbesartan 10
Poloxamer 407 1
Air yang dimurnikan 89
Total 100
Komposisi- Pelapisan / Dispersi Granulasi
Bahan % b/b
Suspensi nanokristalin Irbesartan 99,5
Hydroxypropyl methylcellulose E3 0,5
Total 100
3
Jurnal Internasional Farmasi 568 (2019) 118189
pengujian awal (data tidak ditampilkan). Dispersi granulasi dibuat dengan
penambahan HPMC E3 (0,5% b/b) ke suspensi nanokristalin yang
dioptimalkan dan dispersi dicampur dengan pengaduk atas pada 100rpm
selama 2 jam (komposisi ditunjukkan padaTabel 1). Granulasi semprot dari
suspensi nanokristalin dilakukan dengan menggunakan pengering bed
fluida Mini-Glatt/Midi-Glatt (Glatt GmbH, Binzen, Jerman). Secara singkat,
135g selulosa mikrokristalin (yaitu Avicel pH 200) atau manitol (yaitu Pearlitol
SD 200) dimasukkan ke dalam pengering unggun fluida dan pengering
tersebut dipanaskan terlebih dahulu sebelum proses granulasi. Jumlah
dispersi granulasi yang cukup disemprotkan untuk mencapai 10% b/b drug
loading (yaitu 15g Irbesartan digunakan untuk membuat 150g produk
kering). Granulasi dilakukan dengan menggunakan parameter proses
berikut (ditentukan berdasarkan percobaan penyaringan dan data tidak
ditampilkan) dalam mode semprotan atas: 55 ° C (untuk manitol) atau 65 ° C
(untuk selulosa mikrokristalin) untuk suhu masuk; 2 bar untuk tekanan
udara dan 1,2 g/menit (untuk selulosa mikrokristalin) atau 1,7 g/menit
(untuk manitol) untuk laju umpan dispersi. Suhu produk dipertahankan pada
kira-kira. 37°C selama proses berlangsung. Fluidisasi yang cukup
dipertahankan untuk menghindari penggumpalan bubuk atau aglomerasi
selama proses granulasi.
3.7. Rugi pengeringan (LOD)
Kandungan volatil (terutama berasal dari air dalam suspensi
nanokristalin) dari bubuk kering ditentukan menggunakan OHAUS MB 45
Halogen Moisture Analyzer (OHAUS Corp, NJ). Kira-kira 1g produk
disebarkan secara merata dalam wadah sampel, dipanaskan hingga 105 °C
sampai nilai stabil untuk berat tercapai. LOD ditentukan dengan
menghitung % perbedaan berat sebelum dan sesudah pengujian.
3.8. Kalorimetri pemindaian diferensial (DSC)
Studi kalorimetri dilakukan dengan menggunakan Differential Scanning
Calorimeter (Discovery series, TA Instruments, New Castle, DE) yang dilengkapi
dengan sistem pendingin berpendingin (RCS 90, TA Instruments, New Castle, DE).
Pengukuran DSC dilakukan dengan menimbang kira-kira. 5mg sampel ke dalam
panci DSC aluminium terbuka. Semua sampel diseimbangkan hingga 0 °C dan
dipanaskan pada 10 °C/menit dari 0 °C hingga 210 °C menggunakan DSC. Gas
nitrogen digunakan sebagai purging gas dengan laju alir 40mL/menit. Semua tes
dijalankan dalam rangkap tiga dan data dianalisis menggunakan perangkat lunak
Trios v4.1.0.31739 (TA Instruments - Waters LLC).
3.9. Difraksi sinar-X serbuk (PXRD)
Pola PXRD sampel diperoleh dengan menggunakan difraktometer
serbuk sinar-X Rigaku SmartLab Guidance (Rigaku Americas, The Woodlands,
Texas) yang dilengkapi dengan radiasi Cu-Kα (λ=1,5406Å) dan detektor D/teX
Ultra dalam Bragg–Brentano pengaturan optik geometri (θ/2θ). Secara
singkat, kira-kira. 10mg sampel bubuk kering ditempatkan ke pemegang
sampel silikon yang dipoles dengan latar belakang nol dan pengukuran
dilakukan dari kisaran 3 hingga 40° 2θ dengan laju pemindaian 2° 2θ/menit.
3.10. Kromatografi cair kinerja tinggi (HPLC)
Kuantifikasi Irbesartan dilakukan dengan menggunakan HPLC (Waters
2695 Separations Module, Milford, MA) yang dilengkapi dengan detektor
PDA (Waters 2998, Milford, MA). Sistem HPLC termasuk pompa kuaterner,
dengan autosampler dipertahankan pada 10°C dan kompartemen kolom
pada 30°C. Panjang gelombang absorbansi diatur pada 240nm. Fasa gerak
adalah campuran air dan asetonitril dengan perbandingan masing-masing
60:40 (% v/v), yang mengandung asam trifluoroasetat (0,1% v/v) sebagai
pengubah pH. Analisis dilakukan dengan menggunakan kolom Luna Omega
C18 (diameter internal 150mm×4.6mm, ukuran partikel 3µm, dan ukuran
pori 100Å) dari Phenomenex (Terrence, CA). Fase gerak dihilangkan gasnya,
dan laju alirannya dipertahankan pada 1mL/menit. NS
S. Meruva, dkk.
metode run time adalah 10 menit dan 10μL volume injeksi sampel digunakan.
Data dikumpulkan dan dianalisis menggunakan perangkat lunak Empower 3
(Waters LLC).
3.11. Studi pembubaran
In vitro studi disolusi dilakukan dengan menggunakan peralatan
USP Tipe II (Distek Evolution 6100, North Brunswick, NJ) yang
dioperasikan pada 75 rpm. Studi disolusi dilakukan dalam 900mL dari
kedua 0,01N HCl (pH 2) dan buffer fosfat (pH 6,8) dipertahankan pada
37 ± 0,5°C. Sampel disolusi dikumpulkan pada titik waktu 2, 5, 10, 20,
30, dan 60 menit. Pada setiap titik waktu, 2 mL sampel ditarik dan
diganti dengan media disolusi baru. Sampel yang diambil disaring
menggunakan filter nilon 0,2μm. Semua sampel dianalisis
menggunakan metode HPLC seperti yang dijelaskan sebelumnya.
4. Hasil dan diskusi
4.1. Pengaruh parameter proses penggilingan media
Efek parameter proses penggilingan media yaitu kecepatan penggilingan
(rpm), ukuran media/manik (mm), jumlah pengisian butiran (vol. basis), dan waktu
penggilingan (jam) pada pengurangan ukuran partikel dievaluasi. Suspensi
Irbesartan (5% b/b) dengan poloxamer 188 (0,3% b/b) (dipilih berdasarkan skrining
awal, data tidak ditampilkan), digunakan untuk studi awal. Penggilingan media
basah dilakukan selama 3 jam dalam mode kontinu.
4.1.1. Pengaruh kecepatan penggilingan dan ukuran manik
Untuk menentukan dampak penggilingan media pada pengurangan ukuran
partikel, dua ukuran berbeda dari manik-manik zirkonium yang distabilkan
dengan itrium (yaitu0.1mm dan 0.5mm) dan kecepatan penggilingan (yaitu
100rpm dan 250rpm) dievaluasi. 0.1mm dan 0.5mm adalah ukuran manik yang
paling umum digunakan untuk penggilingan media basah suspensi nanokristalin.
Pabrik Retsch memiliki rentang kecepatan dari 30 hingga 400rpm (Retsch). Kisaran
kecepatan penggilingan 100-250rpm dipilih berdasarkan percobaan awal kami
(data tidak ditampilkan). Jumlah manik (sekitar 40% v/v volume ruang
penggilingan) dan waktu penggilingan (3 jam) dijaga konstan untuk semua
percobaan. Tiga jam waktu penggilingan dipilih berdasarkan pengalaman kami
sebelumnya dengan penggilingan media,yaitu tingkat pengurangan ukuran
partikel terbesar diamati dalam 30 menit pertama sampai 3 jam dengan
pengurangan ukuran partikel biasanya mencapai asimtot dengan 3 jam. Diamati
bahwa pada kecepatan penggilingan tertinggi (yaitu 250rpm) kedua ukuran manik
(yaitu0.1mm dan 0.5mm) mengakibatkan perubahan warna suspensi (yaitu
suspensi putih berubah menjadi kuning, data tidak ditampilkan). Perubahan
warna atau perubahan warna dapat disebabkan oleh degradasi kimia atau
amorfisasi Irbesartan selama penggilingan media. Pengamatan serupa dilakukan
oleh penulis lain dengan senyawa lain yang sukar larut, menunjukkan bahwa pada
kecepatan penggilingan tertinggi, obat dapat mengalami degradasi atau
amorfisasi dan karenanya menghasilkan formulasi yang tidak stabil (Kumar dan
Burgess, 2014; Sharma et al., 2009). Pada kecepatan penggilingan terendah yang
dipelajari (yaitu 100rpm) 0.5mm manik-manik menghasilkan suspensi dengan
ukuran partikel kira-kira. Manik-manik 442nm dan 0,1mm menghasilkan suspensi
dengan ukuran partikel kira-kira. 3000nm. Itu adalah pengamatan yang menarik
bahwa manik-manik terkecil menghasilkan ukuran partikel yang lebih besar dan/
atau suspensi agregat. Alasan pastinya tidak diketahui. Namun, diperkirakan
bahwa manik-manik 0,1 mm memiliki luas permukaan terbuka yang lebih tinggi
dibandingkan dengan manik-manik 0,5 mm, yang dapat menyebabkan tingkat
pengurangan ukuran partikel yang lebih cepat yang dapat menyebabkan agregasi
suspensi. Berdasarkan hasil ini, ukuran bead 0.5mm dan kecepatan milling 100
rpm dipilih dan digunakan untuk eksperimen lebih lanjut.
4.1.2. Efek volume pengisian manik
Untuk menentukan dampak volume pengisian manik (atau jumlah total) pada
pengurangan ukuran partikel selama penggilingan media, tiga volume manik
yang berbeda yaitu 20%, 40%, dan 50% v/v (% volume mewakili volume butiran ke
ruang penggilingan) dievaluasi pada ukuran butiran konstan
4
Jurnal Internasional Farmasi 568 (2019) 118189
Gambar 1. Pengaruh waktu penggilingan pada pengurangan ukuran partikel.
(0,5 mm), kecepatan penggilingan (100 rpm), dan waktu penggilingan (3
jam). Diamati bahwa dengan peningkatan volume pengisian manik dari 20
menjadi 40% v/v, penurunan ukuran partikel suspensi nanokristalin dari
750nm menjadi 442nm diamati. Hal ini dapat disebabkan oleh peningkatan
jumlah tumbukan (atau frekuensi) antara butiran dan partikel obat dengan
peningkatan jumlah butiran selama penggilingan media. Pada volume
manik tertinggi 50% v/v, sedikit perubahan warna atau suspensi kuning
diamati setelah penggilingan media. Perubahan warna atau perubahan
warna dapat disebabkan oleh degradasi kimia atau amorfisasi Irbesartan
akibat peningkatan frekuensi tumbukan antara obat dan manik-manik pada
jumlah manik tertinggi. Berdasarkan hasil ini, 40% v/v volume atau jumlah
bead fill dipilih dan digunakan untuk eksperimen lebih lanjut.
4.1.3. Efek waktu penggilingan
Untuk menentukan dampak waktu penggilingan pada pengurangan ukuran
partikel, ukuran partikel suspensi ditentukan sepanjang siklus penggilingan yang
dioperasikan pada kecepatan penggilingan konstan (100rpm), ukuran butiran (0,5
mm) dan volume pengisian butiran (40% v/v) . Berdasarkan data ukuran partikel
seperti yang ditunjukkan padaGambar. 1, 7jam penggilingan ditemukan cukup
untuk mencapai ukuran partikel suspensi nanokristalin yang diinginkan (350nm)
dengan indeks polidispersitas rendah. Nilai uji untuk konten obat pasca
penggilingan media ditemukan 98-102% dari konsentrasi target (yaitu5% b/b).
Berdasarkan hasil ini, penggilingan selama 7 jam dipilih dan digunakan untuk
eksperimen lebih lanjut.
4.2. Pengaruh parameter formulasi untuk penggilingan media
4.2.1. Desain eksperimen (DoE)
Berdasarkan pengalaman sebelumnya, tiga faktor formulasi (yaitu jenis
stabilizer, konsentrasi obat, dan rasio obat terhadap stabilizer) diidentifikasi
sebagai kritis untuk penggilingan media basah yang secara signifikan dapat
mempengaruhi ukuran partikel suspensi nanokristalin. Eksperimen penyaringan
dilakukan untuk menentukan kisaran konsentrasi obat dan rasio obat terhadap
penstabil untuk studi DoE. Berdasarkan studi skrining (data tidak ditampilkan),
konsentrasi obat dari 5% b/b sampai 10% b/b dan rasio obat terhadap stabilizer
dari 10:0,6 hingga 10:1 dipilih untuk penggilingan media. Konsentrasi stabilizer
yang lebih tinggi (yaitu di luar rentang rasio obat terhadap penstabil pilihan kami)
menghasilkan peningkatan kelarutan Irbesartan dalam larutan penstabil,
sedangkan konsentrasi yang lebih rendah (yaitudi luar rentang rasio obat dan
penstabil pilihan kami) menghasilkan agregasi nanocrystal. Selain itu, beberapa
stabilisator disaring dan berdasarkan hasil skrining (data tidak ditampilkan), dua
stabilisator polimer non-ionik (yaitu poloxamer 188 dan poloxamer 407) dan satu
surfaktan molekul kecil nonionik (yaitu tween 80) dipilih untuk penelitian ini.
Sebuah desain faktorial penuh digunakan untuk mempelajari efek dari
S. Meruva, dkk. Jurnal Internasional Farmasi 568 (2019) 118189

Meja 2
Perancangan Pola Percobaan dan Ukuran Partikel Suspensi Nanokristalin dengan Stabilisator Berbeda (Pasca-penggilingan dan Stabilitas Satu Bulan).

jumlah dari Kelinci betina Stabilizer Konsentrasi Obat2 Obat untuk Ukuran partikel PDIB Ukuran Partikel (nm) PDI setelah satu Ukuran Partikel (nm) PDI setelah satu
Percobaan PolaA (% b/b)1 Stabilisator (nm) Pasca- setelah satu bulan penyimpanan bulan setelah satu bulan penyimpanan bulan

Perbandingan3 penggilingan penyimpanan @ 5 °C @ 5 °C penyimpanan @ 25 °C @ 25 °C

1 + 2+ 10 P188 10:0.6 273 0,25 380 0.36 402 0.36

2 + 3+ 10 P407 10:0.6 277 0.27 340 0.39 350 0,42
3 1- 5 T80 10:1 391 0.34 430 0,42 440 0,45
4 + 2- 10 P188 10:1 339 0.36 350 0.34 458 0,43
5 + 1+ 10 T80 10:0.6 347 0.37 334 0.38 400 0.39
6 1+ 5 T80 10:0.6 400 0.38 354 0,29 360 0.32
7 3+ 5 P407 10:0.6 279 0,26 311 0.31 344 0.38
8 2+ 5 P188 10:0.6 349 0.38 375 0,40 545 0,43
9 2- 5 P188 10:1 500 0,56 310 0.21 420 0,43
10 + 1- 10 T80 10:1 319 0,29 305 0,29 440 0,40
11 + 3- 10 P407 10:1 246 0.21 290 0,28 295 0,29
12 3 5 P407 10:1 276 0,26 310 0,29 370 0.39

1 Konsentrasi obat – Konsentrasi obat yang lebih tinggi 10 dilambangkan dengan + dan konsentrasi obat yang lebih rendah dilambangkan dengan - dalam pola desain eksperimen (DoE).
2 Stabilizer – Tween 80 (T80) dilambangkan dengan 1, poloxamer 188 (P188) dilambangkan dengan 2, dan poloxamer 407 (P407) dilambangkan dengan 3 dalam pola DoE.
3 Obat untuk stabilizer 10:0.6 dilambangkan dengan + dan rasio obat untuk stabilizer 10:1 dilambangkan dengan – dalam pola DoE.
A Pola DoE+2+ menunjukkan formulasi dengan konsentrasi obat 10% b/b, P188 sebagai penstabil dan rasio obat terhadap penstabil 10:0.6.
B PDI – Indeks polidispersitas.

Gambar 2. Analisis statistik a) uji efek, b) model yang diprediksi vs. data aktual dan ringkasan kecocokan, c) perkiraan skala, dan d) profil prediktor. * Menunjukkan variabel signifikan
dariP-nilai < 0,05.

5
S. Meruva, dkk.
Gambar 2. (lanjutan)
parameter formulasi pada pengurangan ukuran partikel. Ruang desain
eksperimen terdiri dari 12 eksperimen (2 faktor pada 2 level dan 1 faktor
tambahan pada 3 level), seperti yang ditunjukkan padaMeja 2. Ketiga faktor
kritis pada tingkat yang berbeda adalah: konsentrasi obat (5% b/b dan 10%
b/b); rasio obat terhadap penstabil dalam suspensi nanokristalin (10 bagian
menjadi 0,6 bagian dan 10 bagian menjadi 1 bagian) dan jenis penstabil
(poloxamer 188, poloxamer 407 dan tween 80). Semua proses DoE
dijalankan menggunakan kondisi proses yang dioptimalkan dan ukuran
batch (25mL) dijaga konstan. Nilai uji untuk konten obat pasca penggilingan
media untuk semua batch DoE ditemukan antara 98 dan 103% dari
konsentrasi target (yaitu baik 5 atau 10% b/b). Diamati bahwa semua tingkat
studi DoE dapat dengan mudah dicapai dan dapat diterapkan pada
6
Jurnal Internasional Farmasi 568 (2019) 118189
formulasi obat lain.
4.2.2. Pengaruh konsentrasi obat pada ukuran partikel
Konsentrasi obat memiliki dampak yang signifikan (P-nilai < 0,05) pada
pengurangan ukuran partikel di semua formulasi (Gambar 2.A). Sebuah korelasi
negatif diamati antara (Gambar 2.c) konsentrasi obat dan ukuran partikel, yaitu
konsentrasi obat yang lebih tinggi menghasilkan suspensi dengan ukuran partikel
obat yang lebih kecil. Hal ini disebabkan oleh meningkatnya jumlah tumbukan
antara partikel obat-obat dan manik-manik obat pada konsentrasi obat yang lebih
tinggi yang menghasilkan lebih banyak gaya gesekan yang membantu
pengurangan ukuran partikel.
S. Meruva, dkk.
Gambar 3. a) Termogram DSC dari poloxamer 407, Irbesartan, Irbesartan yang
tidak digiling, Irbesartan (10% b/b) suspensi nanokristalin. b) Pola PXRD suspensi
nanokristalin Irbesartan dan Irbesartan (10% b/b) (sampel kering vakum).
4.2.3. Pengaruh jenis stabilizer pada ukuran partikel
Jenis stabilizer ternyata menjadi faktor yang signifikan (P- nilai < 0,05) dalam
pengurangan ukuran partikel (Gambar 2.a) dengan formulasi yang mengandung
poloxamer 407 menghasilkan suspensi dengan ukuran partikel obat terkecil.
Formulasi yang mengandung tween 80 atau poloxamer 188 memiliki efek positif
pada ukuran partikel,yaitu suspensi yang mengandung stabilisator ini
menghasilkan ukuran partikel obat yang lebih besar dengan meningkatnya
konsentrasi stabilisator (Gambar 2.C). Pengurangan ukuran partikel dengan
penggilingan media basah menghasilkan permukaan baru yang konstan (Ghosh
dkk., 2012). Proses pengurangan ukuran ini menghasilkan sistem energi tinggi
dan sistem cenderung mengurangi energi dengan aglomerasi. Sistem dapat
distabilkan dengan secara efektif menutupi permukaan yang baru dihasilkan dan
mengurangi tegangan antarmuka. Performa poloxamer 407 yang lebih baik dapat
dikaitkan dengan sifat aktif permukaan yang superior dari poloxamer 407
dibandingkan dengan poloxamer 188 dan tween 80.
4.2.4. Pengaruh rasio obat terhadap penstabil pada ukuran partikel
Rasio obat terhadap stabilizer ternyata tidak signifikan. Biasanya, rasio
obat terhadap penstabil memainkan peran penting dalam pembentukan
suspensi nanokristalin. Jumlah stabilizer yang memadai membantu
menutupi permukaan obat yang baru dibuat selama proses penggilingan
sehingga menstabilkan sistem. Jumlah stabilizer yang tidak memadai
7
Jurnal Internasional Farmasi 568 (2019) 118189
dibandingkan dengan jumlah obat akan menyebabkan suspensi tidak stabil atau
suspensi dengan ukuran partikel yang lebih besar (Cerdeira dkk., 2010; Liu dkk.,
2011; Verma et al., 2009b). Namun, hasil yang diamati dalam penelitian ini
mungkin karena rentang pengujian yang lebih sempit.
Korelasi yang baik antara model yang diprediksi ukuran partikel dan
data aktual diamati (Gambar 2.b) dengan R . yang disesuaikan2 sebesar 0,93
dan model desain ternyata signifikan dengan P-nilai kurang dari 0,05
menunjukkan bahwa variasi ukuran partikel kemungkinan disebabkan oleh
variasi variabel yang diteliti. "Predictor profiler" JMP digunakan untuk
menentukan nilai variabel optimum untuk meminimalkan ukuran partikel
obat. Nilai optimum adalah 10% b/b untuk konsentrasi obat, poloxamer 407
sebagai penstabil, dan rasio obat terhadap penstabil (10:1). Hal ini sesuai
dengan tren yang terlihat pada analisis ukuran partikel yang menunjukkan
bahwa konsentrasi obat 10% b/b, poloxamer 407 sebagai penstabil, dan
rasio obat terhadap penstabil (10:1) akan menghasilkan suspensi
nanokristalin dengan ukuran partikel terkecil (Gambar 2.D).
4.3. Karakterisasi suspensi nanokristalin Irbesartan
4.3.1. DSC dan PXRD
Analisis DSC dan PXRD dilakukan pada formulasi yang dioptimalkan
(yaitu formulasi dengan ukuran partikel obat yang lebih kecil) dari studi
DoE. Termogram DSC suspensi nanokristalin (sampel kering vakum)
mengungkapkan dua transisi endotermik sekitar 52°C dan 183°C yang
sesuai dengan suhu leleh poloxamer 407 dan Irbesartan, masing-
masing (Gambar 3A). Termogram suspensi nanokristalin menunjukkan
sedikit pergeseran titik leleh Irbesartan menuju temperatur yang lebih
rendah. Hal ini dapat disebabkan oleh ukuran partikel obat yang kecil
dalam suspensi nanokristalin, atau kemungkinan pelarutan obat dalam
penstabil selama menjalankan DSC, atau interaksi yang kuat antara
obat dan penstabil yang mengakibatkan pergeseran suhu leleh.Jog
dkk., 2016; Marsac dkk., 2006).
Analisis PXRD juga menunjukkan tidak ada perubahan polimorfik selama
penggilingan media (Gambar 3B). Pola difraksi suspensi nanokristalin
(sampel kering vakum) menunjukkan bahwa sebagian besar pola sesuai
dengan obat, meskipun penstabil mungkin berkontribusi sampai batas
tertentu. Intensitas puncak yang berkurang dapat disebabkan oleh adanya
stabilizer pada permukaan nanokristal obat atau karena ukuran partikel
obat yang kecil dalam suspensi nanokristalin.
4.3.2. Pengujian disolusi
Formulasi suspensi nanokristalin Irbesartan dengan ukuran partikel obat
terkecil dari studi DoE menunjukkan tingkat disolusi yang unggul(yaitu
Pembubaran obat 100% dalam waktu dua menit) dibandingkan dengan
suspensi yang tidak digiling dalam HCl 0,01N (pH 2,0) dan buffer fosfat (pH
6,8) (Gambar 4). Dalam 0,01N HCl, laju disolusi nanokristalin (dalam 2 menit
pertama) dan suspensi yang tidak digiling (dalam 30 menit) masing-masing
adalah ∼564µg/menit dan ∼8µg/menit. Dalam buffer fosfat (pH 6,8), laju
disolusi nanokristalin (dalam 2 menit pertama) dan suspensi yang tidak
digiling (dalam 30 menit) masing-masing adalah ∼564µg/menit dan ∼13µg/
menit. Peningkatan kinerja disolusi suspensi unmilled dalam buffer fosfat
(pH 6,8) dibandingkan dengan 0,01N HCl (pH 2,0) disebabkan kelarutan
Irbesartan yang lebih tinggi pada kondisi basa (Demiralay dkk., 2010).
Berdasarkan pengamatan ini, HCl 0,01N dipilih sebagai media disolusi untuk
evaluasi lebih lanjut.
4.4. Stabilitas jangka pendek
Analisis ukuran partikel pada sampel stabilitas satu bulan (pada 2–8 °C
dan 25 °C) menunjukkan bahwa Irbesartan (10% b/b) suspensi nanokristalin
dengan poloxamer 407 dan drug-to-stabilizer ratio 10:1 secara fisik stabil
(ukuran partikel obat serupa pada penyimpanan) di antara formulasi lain
(seperti yang ditunjukkan pada Meja 2). Dengan demikian, suspensi
nanokristalin Irbesartan (10% b/b) dengan poloxamer 407 1% b/b sebagai
penstabil dipilih untuk pemrosesan hilir.
S. Meruva, dkk.
Gambar 4. Profil disolusi suspensi nanokristalin Irbesartan (10% b/b) dan suspensi Irbesartan unmilled dalam a) HCl 0,01N dan b) dapar fosfat pH 6,8. Rata-rata ± standar
deviasi dari nilai n=3 dilaporkan.
Gambar 5. Termogram DSC dari hidroksipropil metilselulosa (HPMC E3), selulosa
mikrokristalin (PH 200), Irbesartan, manitol (SD 200), butiran manitol yang
mengandung nanokristal Irbesartan (10% b/b drug loading), butiran selulosa
mikrokristalin yang mengandung nanokristal Irbesartan (10% b /w drug loading),
dan manik-manik mikrokristalin yang mengandung nanocrystals Irbesartan (10%
w/w drug loading).
4.5. Pemrosesan hilir- pelapisan manik
HPMC E3 dipilih sebagai pengikat untuk pelapisan manik. Dispersi
pelapis dibuat dengan penambahan HPMC E3 (0,5% b/b) ke suspensi
nanokristalin yang dioptimalkan. Dispersi di atas dilapisi ke manik-
manik selulosa mikrokristalin (berukuran 200 m) dengan menggunakan
pengering bed fluida Mini-Glatt (Glatt GmbH, Binzen, Jerman). Hasil
proses sekitar 98% (yaitu hasil praktis 147g dibandingkan dengan hasil
teoritis 150g) dan nilai uji untuk kandungan obat pasca-pelapisan
ditemukan antara 98 dan 110% dari pemuatan obat target (yaitu10% b/
b). Penelitian Loss On Drying (LOD) dilakukan pada produk berlapis
manik-manik dan nilai LOD <1%. Termogram DSC dari manik-manik
selulosa mikrokristalin yang mengandung nanokristal Irbesartan
mengungkapkan transisi endotermik sekitar 180 ° C sesuai dengan
8
Jurnal Internasional Farmasi 568 (2019) 118189
Gambar 6. Pola PXRD dari a) campuran fisik selulosa mikrokristalin (PH 200) dan
Irbesartan (90:10), b) butiran selulosa mikrokristalin yang mengandung
nanokristal Irbesartan (10% b/b drug loading), c) butiran mikrokristal yang
mengandung nanokristal Irbesartan (10% b/b drug loading), d) campuran fisik
manitol (SD 200) dan Irbesartan (90:10), dan e) granul manitol yang mengandung
nanocrystals Irbesartan (10% b/b drug loading).
pencairan Irbesartan. Sedikit pergeseran suhu leleh Irbesartan menuju suhu yang
lebih rendah diamati. Hal ini dapat disebabkan oleh nanokristal obat yang
berukuran kecil dan/atau adanya penstabil pada permukaan Irbesartan. Juga, pola
PXRD untuk manik-manik selulosa mikrokristalin yang mengandung nanokristal
Irbesartan menunjukkan bahwa Irbesartan tetap menjadi lapisan pasca manik
kristal dan tidak ada perubahan polimorfik yang diamati (Gambar. 5 dan 6).
Nanocrystals berlapis manik menunjukkan peningkatan laju disolusi Irbesartan
dibandingkan dengan suspensi yang tidak digiling yang menunjukkan bahwa
peningkatan laju disolusi obat dipertahankan setelah pengeringan. Jika
dibandingkan dengan suspensi nanokristalin Irbesartan (yaitu 100% pembubaran
obat dalam waktu dua menit), manik-manik berlapis yang mengandung
nanocrystals menunjukkan profil disolusi yang sedikit lebih lambat yaitu 65%
pembubaran obat dalam sepuluh menit (Gambar 7). Ini dapat dikaitkan dengan
disintegrasi yang lebih lambat dan / atau pembasahan yang buruk dari kristal
nano berlapis manik, yang harus terkikis dari manik-manik selulosa mikrokristalin
dan lapisan polimer dibandingkan dengan suspensi nanokristalin, di mana
nanokristal obat sudah tersedia untuk pembubaran. Pelarutan obat 95% diamati
dari manik-manik selulosa mikrokristalin yang mengandung nanokristal
Irbesartan di dalam
S. Meruva, dkk.
Gambar 7. Profil disolusi Irbesartan dalam media HCl 0,01N dari suspensi
nanokristal Irbesartan (10% b/b), butiran manitol yang mengandung nanokristal
Irbesartan (10% b/b drug loading), butiran selulosa mikrokristalin yang
mengandung nanokristal Irbesartan (10% b/b obat loading), manik-manik selulosa
mikrokristalin yang mengandung nanocrystals Irbesartan (10% b/b drug loading),
dan suspensi Irbesartan yang tidak digiling. Rata-rata ± standar deviasi dari nilai
n=3 dilaporkan.
30 menit.
4.6. Pemrosesan hilir- granulasi semprot
HPMC E3 dipilih sebagai pengikat untuk granulasi dan dispersi
granulasi disiapkan dengan penambahan HPMC E3 (0,5% b/b) ke
suspensi nanokristalin yang dioptimalkan. Dispersi di atas digranulasi
dengan selulosa mikrokristalin atau manitol dengan menggunakan
pengering unggun cairan Mini-Glatt (Glatt GmbH, Binzen, Jerman). Hasil
proses sekitar 98% (yaitu hasil praktis 147g dibandingkan dengan hasil
teoritis 150g) dan nilai uji untuk kandungan obat pasca granulasi
ditemukan antara 94 dan 100% dari pemuatan obat target (yaitu10% b/
b). Nilai LOD <1%. Plot DSC dan PXRD tidak menunjukkan perubahan
polimorfik dan Irbesartan tetap kristalin pasca proses granulasi
semprot (Gambar. 5 dan 6).
Substrat yang digunakan untuk granulasi semprot mempengaruhi perilaku
disolusi produk kering. Granula manitol yang mengandung nanokristal Irbesartan
menunjukkan disolusi yang lebih cepat dibandingkan dengan granula selulosa
mikrokristal yang mengandung nanokristal Irbesartan.Gambar 7). Ini bisa jadi
karena sifat yang melekat pada substratyaitumanitol, gula alkohol, sangat larut
dalam air, sedangkan selulosa mikrokristalin tidak larut dalam air dan dapat
mengembang. Pelepasan obat dari substrat selulosa mikrokristalin melibatkan
pembasahan, pembengkakan diikuti dengan disintegrasi granul untuk
melepaskan nanokristal obat yang terperangkap.Bansal dkk., 1993; Fox dkk., 1963
). Butiran manitol yang mengandung nanocrystals Irbesartan menghasilkan 93%
pembubaran obat, sedangkan butiran mikrokristalin yang mengandung
nanocrystals Irbesartan menghasilkan 46% pembubaran obat dalam sepuluh
menit pertama.
5. Kesimpulan
Dalam penelitian ini, suspensi nanokristalin Irbesartan (10% b/b) yang
dioptimalkan dikembangkan dengan poloxamer 407 1% b/b sebagai penstabil.
Variabel formulasi (kandungan obat, rasio obat untuk stabilizer, dan jenis
stabilizer) dan parameter proses (kecepatan penggilingan, ukuran manik, waktu
penggilingan, dan volume pengisian manik-manik) dievaluasi, dan beberapa
faktor ini memainkan peran penting. peran dalam mencapai suspensi
nanokristalin. Formulasi suspensi nanokristalin menghasilkan keunggulanin vitro
kinerja disolusi jika dibandingkan dengan suspensi yang tidak digiling.
Selanjutnya, suspensi nanokristalin yang dioptimalkan dikeringkan baik dengan
pelapisan manik-manik atau granulasi semprot. Karakterisasi dari
9
Jurnal Internasional Farmasi 568 (2019) 118189
suspensi nanokristalin dan produk kering menunjukkan tidak ada transisi
polimorfik setelah penggilingan dan pengeringan media basah. Profil
disolusi obat dari butiran selulosa mikrokristalin yang dilapisi dengan
suspensi nanokristalin sedikit lebih lambat dibandingkan dengan suspensi
nanokristalin. Jenis substrat yang digunakan untuk granulasi semprot
berdampak pada kinerja produk obat yang dipadatkan. Substrat yang larut
dalam air membantu mempertahankan laju disolusi yang lebih cepat.
Butiran manitol yang mengandung nanocrystals Irbesartan adalah produk
obat kering terbaik di antara bubuk kering lainnya. Dapat disimpulkan
bahwa pelapisan manik dan granulasi semprot adalah metode yang cocok
untuk pengeringan suspensi nanokristalin dengan kinerja keseluruhan
produk yang dipadatkan tergantung pada jenis substrat yang digunakan.
Konflik kepentingan
Tidak ada.
Pengakuan
Kami berterima kasih kepada Fanfan Aime, Anthony Pecora, Reynoldo Cruz, dan
Joseph Zielinski dari Celgene, kelompok Drug Product Operations atas bantuan mereka
dengan pengering fluid bed Glatt dan bahan/ suku cadang pemesanan. Penulis ingin
mengucapkan terima kasih kepada Celgene dan Pengembangan Produk Obat untuk
mendukung pekerjaan ini sebagai bagian dari magang musim panas Saikishore.
Referensi
Abdelwahed, W., Degobert, G., Stainmesse, S., Fessi, H., 2006. Pengeringan beku nano-
partikel: formulasi, proses dan pertimbangan penyimpanan. Adv. Pengiriman Obat Wahyu 58, 1688–
1713.
Bansal, P., Vasireddy, S., Plakogiannis, F., Parikh, D., 1993. Pengaruh kompresi pada
sifat pelepasan butiran niasin yang dilapisi polimer. J. Kontrol. Rilis 27, 157–
163.
Basa, S., Muniyappan, T., Karatgi, P., Prabhu, R., Pillai, R., 2008. Produksi dan in vitro
karakterisasi bentuk sediaan padat menggabungkan nanopartikel obat. Pengembang Obat
Ind. Farmasi. 34, 1209–1218.
Beirowski, J., Inghelbrecht, S., Arien, A., Gieseler, H., 2011. Pengeringan beku nanosus-
pensiun, 1: tingkat pembekuan versus desain formulasi sebagai faktor penting untuk
mempertahankan distribusi ukuran partikel asli. J. Farmasi. Sci. 100, 1958–1968.
Bose, S., Schenck, D., Ghosh, I., Hollywood, A., Maulit, E., Ruegger, C., 2012. Aplikasi
granulasi semprot untuk konversi nanosuspensi menjadi bentuk bubuk kering. Eur. J.
Farmasi. Sci. 47, 35–43.
Brunner, HR, 1997. Antagonis reseptor angiotensin II baru, irbesartan: farmako-
pertimbangan kinetik dan farmakodinamik. NS. J. Hipertensi. 10, 311S–317S.Cal, K., Sollohub,
K., 2010. Teknik pengeringan semprot. I: parameter perangkat keras dan proses.
J. Farmasi. Sci. 99, 575–586.
Cerdeira, AM, Mazzotti, M., Gander, B., 2010. Nanosuspensi miconazole: pengaruh
variabel formulasi pada pengurangan ukuran partikel dan stabilitas fisik. Int. J. Farmasi. 396,
210–218.
Chin, WWL, Parmentier, J., Widzinski, M., Tan, EH, Gokhale, R., 2014. Sebuah lit-
erature dan paten review nanosuspensions ke produk obat akhir. J. Farmasi. Sci. 103,
2980–2999.
Demiralay, EC, Cubuk, B., Ozkan, SA, Alsancak, G., 2010. Efek gabungan dari polaritas
dan pH pada perilaku kromatografi beberapa antagonis reseptor angiotensin II dan
optimalisasi penentuannya dalam bentuk sediaan farmasi. J. Farmasi. Bioma. dubur.
53, 475–482.
Fox, C., Richman, M., Reier, G., Shangraw, R., 1963. Selulosa mikrokristalin dalam ta-
berdarah. Drug CosmInd92, 161-164.
Ghosh, I., Bose, S., Vippagunta, R., Harmon, F., 2011. Nanosuspension untuk meningkatkan
bioavailabilitas obat yang sukar larut dan penyaringan agen penstabil untuk menghambat
pertumbuhan kristal. Int. J. Farmasi. 409, 260–268.
Ghosh, I., Schenck, D., Bose, S., Ruegger, C., 2012. Optimalisasi formulasi dan
parameter proses untuk produksi nanosuspensi dengan teknik penggilingan media basah:
pengaruh vitamin E TPGS dan ukuran partikel nanocrystal pada penyerapan oral. Eur. J.
Farmasi. Sci. 47, 718–728.
Gribbon, P., Andreas, S., 2005. Penemuan obat dengan hasil tinggi: apa yang dapat kita harapkan dari
HTS? penemuan Hari ini 10, 17–22.
Hedaya, MA, Helmy, SA, 2015. Pemodelan farmakokinetik/farmakodinamik
interaksi antara irbesartan dan hidroklorotiazid pada subyek normotensif.
Biofarmasi. Pembuangan Obat. 36, 216–231.
Jansook, P., Muankaew, C., Stefánsson, E., Loftsson, T., 2015. Pengembangan obat tetes mata
mengandung obat antihipertensi: formulasi tetes mata irbesartan/γCD berair.
Farmasi. Dev. teknologi. 20, 626–632.
Jinno, J.-I., Kamada, N., Miyake, M., Yamada, K., Mukai, T., Odomi, M., Toguchi, H.,
Liversidge, GG, Higaki, K., Kimura, T., 2006. Pengaruh pengurangan ukuran partikel pada
pembubaran dan penyerapan oral obat yang tidak larut dalam air, cilostazol, dalam beagle
S. Meruva, dkk.
anjing. J. Kontrol. Rilis 111, 56–64.
Jog, R., Burgess, DJ, 2017. Nanopartikel amorf farmasi. J. Farmasi. Sci. 106,
39–65.
Jog, R., Gokhale, R., Burgess, DJ, 2016. Studi ketercampuran obat-polimer keadaan padat
menggunakan obat model ABT-102. Int. J. Farmasi. 509, 285–295.
Kayaert, P., Anné, M., Van den Mooter, G., 2011. Pelapisan manik sebagai proses untuk menstabilkan
nanosuspensions: pengaruh hidrofobisitas obat pada reaglomerasi nanocrystal
setelah pelepasan in-vitro dari manik-manik gula. J. Farmasi. farmasi. 63, 1446–1453.
Kesisoglou, F., Mitra, A., 2012. Nanosuspensi Kristal sebagai Potensi Toksikologi dan
Formulasi Oral Klinis untuk Senyawa BCS II/IV. AAPS J. 14, 677–687.Kipp, J., 2004.
Peran teknologi nanopartikel padat dalam pengiriman parenteral
obat yang kurang larut dalam air. Int. J. Farmasi. 284, 109-122.
Knieke, C., Azad, MA, To, D., Bilgili, E., Davé, RN, 2015. Pelarutan cepat sub-100 mikron
ving bubuk obat nanokomposit. Teknologi bubuk. 271, 49–60.
Kumar, S., Burgess, DJ, 2012. Nanosuspensi. Dalam: Wright, JC, Burgess, DJ (Eds.),
Suntikan dan Implan Kerja Panjang. Springer, AS, Boston, MA, hlm. 239–261.Kumar, S.,
Burgess, DJ, 2014. Penggilingan basah menyebabkan ketidakstabilan fisik dan kimia dari
suspensi nano-kristal naproxen. Int. J. Farmasi. 466, 223–232.
Kumar, S., Shen, J., Burgess, DJ, 2014a. Serbuk kering semprot nano-amorf untuk im-
membuktikan bioavailabilitas oral itrakonazol. J. Kontrol. Rilis 192, 95-102.Kumar,
S., Shen, J., Zolnik, B., Sadrieh, N., Burgess, DJ, 2015. Optimasi dan distribusi
kinerja solusi kristal nano naproxen semprot-kering. Int. J. Farmasi. 486, 159–166.
Kumar, S., Xu, X., Gokhale, R., Burgess, DJ, 2014b. Parameter formulasi cry-
nanosuspensions talline pada proses pengeringan semprot: pendekatan DoE. Int. J. Farmasi.
464, 34–45.
Lipinski, C., 2002. Kelarutan air yang buruk—masalah industri yang luas dalam penemuan obat.
NS. Farmasi. Wahyu 5, 82–85.
Lipinski, CA, 2000. Sifat seperti obat dan penyebab kelarutan yang buruk dan buruk
permeabilitas. J. Farmakol. racun. Sabu. 44, 235–249. Lipinski,
CA, 2001. Menghindari investasi dalam obat-obatan terlarang.
Lipinski, CA, Lombardo, F., Dominy, BW, Feeney, PJ, 2001. Eksperimental dan com-
pendekatan putational untuk memperkirakan kelarutan dan permeabilitas dalam penemuan obat dan
pengaturan pengembangan1. Adv. Pengiriman Obat Wahyu 46, 3–26.
Liu, P., Rong, X., Laru, J., van Veen, B., Kiesvaara, J., Hirvonen, J., Laaksonen, T.,
Peltonen, L., 2011. Nanosuspensions obat yang sukar larut: persiapan dan
pengembangan dengan penggilingan basah. Int. J. Farmasi. 411, 215–222.
Liversidge, GG, Cundy, KC, 1995. Pengurangan ukuran partikel untuk perbaikan oral
bioavailabilitas obat hidrofobik: I. Bioavailabilitas oral absolut dari nanokristalin
danazol pada anjing beagle. Int. J. Farmasi. 125, 91–97.
Marsac, PJ, Shamblin, SL, Taylor, LS, 2006. Pendekatan teoretis dan praktis untuk
prediksi miscibility obat-polimer dan kelarutan. Farmasi. Res. 23, 2417.
10
Jurnal Internasional Farmasi 568 (2019) 118189
Müllertz, A., Ogbonna, A., Ren, S., Rades, T., 2010. Perspektif baru tentang lipid dan sur-
sistem penghantaran obat berbasis fakta untuk penghantaran obat yang sukar larut secara oral.
J. Farmasi. farmasi. 62, 1622–1636.
Noyes, AA, Whitney, WR, 1897. Laju larutan zat padat sendiri
solusi. Selai. Kimia Soc. 19, 930–934.
Pan, D., Crull, G., Yin, S., Grosso, J., 2014. Bentuk API produk obat tingkat rendah
analisis–Avalide tablet NIR pengembangan metode kuantitatif dan tantangan
ketahanan. J. Farmasi. Bioma. dubur. 89, 268–275.
Pouleur, HG, 1997. Gambaran klinis irbesartan: reseptor angiotensin II baru
tagonis. NS. J. Hipertensi. 10, 318S–324S.
Quinn, K., Gullapalli, RP, Merisko-liversidge, E., Goldbach, E., Wong, A., Liversidge,
GG, Hoffman, W., Sauer, J.-M., Bullock, J., Tonn, G., 2012. Strategi formulasi untuk inhibitor
gamma secretase ELND006, senyawa Kelas II BCS: pengembangan formulasi nanosuspensi
dengan peningkatan oral bioavailabilitas dan mengurangi efek makanan pada anjing. J.
Farmasi. Sci. 101, 1462–1474.
Ramos, JJM, Diogo, HP, 2017. Perilaku termal dan mobilitas molekuler di kaca
keadaan tiga bahan farmasi anti-hipertensi. RSC Adv. 7, 10831–10840.
Ravichandran, R., 2009. Nanopartikel dalam pengiriman obat: nanobiomedicine hijau potensial
aplikasi. Int. J. Nanoteknologi Hijau. Bioma. 1, B108–B130. Retsch,
Retsch PM 400 Manual.
Scholz, P., M Keck, C., 2015. Nanocrystals: dari bahan baku hingga formulasi akhir lisan
bentuk sediaan-review. Curr. Farmasi. Des. 21, 4217–4228.
Sharma, P., Denny, WA, Garg, S., 2009. Pengaruh proses penggilingan basah pada keadaan padat
indometasin dan simvastatin. Int. J. Farmasi. 380, 40–48.
Van Eerdenbrugh, B., Vermant, J., Martens, JA, Froyen, L., Van Humbeeck, J.,
Augustijns, P., Van den Mooter, G., 2009. Sebuah studi skrining stabilisasi permukaan
selama produksi nanocrystals obat. J. Farmasi. Sci. 98, 2091–2103.Verma, S., Gokhale,
R., Burgess, DJ, 2009a. Sebuah studi perbandingan top-down dan
pendekatan bottom-up untuk persiapan mikro/nanosuspensi. Int. J. Farmasi. 380,
216–222.
Verma, S., Lan, Y., Gokhale, R., Burgess, DJ, 2009b. Kualitas dengan pendekatan desain untuk
memahami proses pembuatan nanosuspensi. Int. J. Farmasi. 377, 185–198.Walters,
RH, Bhatnagar, B., Tchessalov, S., Izutsu, K.-I., Tsumoto, K., Ohtake, S., 2014.
Teknologi pengeringan generasi berikutnya untuk aplikasi farmasi. J. Farmasi. Sci.
103, 2673–2695.
Williams, HD, Trevaskis, NL, Charman, SA, Shanker, RM, Charman, WN, Pouton,
CW, Porter, CJH, 2013. Strategi untuk mengatasi kelarutan obat yang rendah dalam penemuan dan
pengembangan. farmasi. Wahyu 65, 315–499.
Yamasaki, K., Kwok, PCL, Fukushige, K., Prud'homme, RK, Chan, H.-K., 2011.
Peningkatan pembubaran partikel nano-matriks siklosporin yang dapat dihirup dengan manitol
sebagai pembentuk matriks. Int. J. Farmasi. 420, 34–42.