NANOSISASI

Teknologi nanosisasi merupakan suatu metode perubahan partikel yang dapat disebut
nanopartikel, nanopartikel adalah partikel berukuran 1-100 nanometer dan kebanyakan
metode menyarankan sebaiknya ukuran diameter partikel antara 200 dan 400 nm.
Partikel nano/nanopartikel dalam bidang farmasi mempunyai dua pengertian yaitu
senyawa obat yang melalui suatu cara tertentu dibuat berukuran nanometer yang
disebut dengan nanokristal, serta senyawa obat dienkapsulasi dalam suatu sistem
pembawa tertentu berukuran nanometer yang disebut dengan nanocarrier. Proses
pembuatan nanokristal disebut dengan nanonisasi. Teknik nanonisasi bertujuan untuk
memperbaiki bioavailabilitas yang buruk, modifikasi sistem penghantaran obat sehingga
obat dapat langsung menuju daerah yang spesifik, meningkatkan stabilitas zat aktif dari
degradasi lingkungan (penguraian enzimatis, oksidasi, hidrolisis), memperbaiki absorbsi
suatu senyawa makromolekul, dan mengurangi efek iritasi zat aktif pada saluran cerna.
Teknologi nanonisasi dan solubilisasi lain yang aplikasinya telah meningkat dalam
beberapa tahun terakhir adalah pengurangan ukuran partikel melalui proses cairan superkritis
atau supercritical fluid (SCF). Cairan superkritis adalah cairan yang suhu dan tekanannya lebih
besar dari suhu kritisnya dan tekanan kritis, yang memungkinkannya untuk mengasumsikan
sifat cairan dan gas. Selain itu nanonisasi disebut juga sebagai pembuatan nanokristal,
nanokristal adalah penggabungan dari ratusan atau ribuan molekul yang membentuk kristal,
terdiri dari senyawa obat murni dengan penyaluran tipis dengan menggunakan sedikit surfaktan
untuk stabilisasi permukaan karena bahan tambahan untuk pembawa.
Ketika ukuran partikel dikurangi hingga kurang dari 100 nanometer, sifat
partikel tersebut akan berubah. Berkurangnya ukuran partikel akan meningkatkan
kelarutan obat sehingga dapat meningkatkan bioavailabilitas obat dalam tubuh. Oleh
karena itu, pengembangan obat berukuran nano, dengan menggunakan teknik seperti milling,
homogeniser tekanan tinggi, spray – drying, nano presipitasi, terus dilakukan untuk membuat
senyawa obat nanokristal. Selain itu, penggunaan nanokristal dapat mencegah penggunaan
pelarut berbahaya dan surfaktan dalam pembuatan larutan obat suntik. Nanokristal juga
memungkinkan pengembangan formulasi sediaan melalui rute pemberian dimana ukuran
partikel adalah faktor yang kritis seperti obat tetes mata, sediaan, topikal, cairan infus, dan obat
suntik.
Nanopartikel memiliki beberapa kelebihan, antara lain: luas permukaan dapat
menghantarkan obat dengan lebih baik ke unit yang kecil dalam tubuh; mengatasi
resistensi yang disebabkan oleh barier fisiologi dalam tubuh yang disebabkan sistem
penghantaran obat yang langsung dipengaruhi oleh ukuran partikel; meningkatkan
efisiensi penghantaran obat dengan meningkatkan kelarutan dalam air obat-obat
yang susah larut dalam air sehingga meningkatkan bioavailabilitas; dapat
ditargetkan, sehingga dapat mengurangi toksisitas dan meningkatkan efisiensi
distribusi obat; memungkinkan penghantaran obat hasil. Rekayasa bioteknologi
melalui berbagai anatomi tubuh yang ekstrim misalnya sawar otak, cabang saluran
sistem pulmonari, tight junction dari sel epitel usus, dan lain sebagainya; dan
memungkinkan penetrasi yang lebih baik pada tumor yang memiliki pori-pori
berdiameter 100-1000 nm.
 Disamping kelebihannya, nanopartikel juga memiliki beberapa kekurangan, antara
lain: nanopartikel susah dalam penanganan dan penyimpanan karena mudah
teragregasi; nanopartikel tidak cocok untuk obat dengan dosis besar; karena
ukurannya kecil, nanopartikel dapat memasuki bagian tubuh yang tidak diinginkan yang
dapat menimbulkan akibat yang berbahaya, misalnya dapat menembus membran inti sel
dan menyebabkan kerusakan genetik yang tidak diinginkan atau mutasi.
Sintesis nanopartikel dapat dilakukan dalam fase padat, cair, maupun gas. Proses
sintesis dapat dilakukan secara fisika atau kimia. Proses sintesis secara fisika tidak melibatkan
reaksi kimia, hanya pemecahan material besar menjadi material berukuran nanometer, atau
penggabungan material berukuran sangat kecil, seperti kluster menjadi partikel berukuran
nanometer tanpa mengubah sifat bahan. Proses sintesis secara kimia melibatkan reaksi kimia
dari sejumlah material awal (prekusor) sehingga dihasilkan material lain yang berukuran
nanometer.
Secara umum, sintesis nanopartikel akan masuk dalam dua kelompok besar, yaitu
bottom-up dan top-down.
a. Top-down
Metode top-down (pengecilan ukuran) adalah memecah partikel berukuran besar menjadi
partikel berukuran nanometer. Metode yang digunakan pada proses top-down antara lain:

- Pearl/Ball Milling: milling atau penggilingan merupakan metode mekanis untuk pengecilan
ukuran partikel yang tertua. Dalam metode ini material menjadi obyek tekanan dan gesekan
yang menghasilkan pecahnya partikel. Alat milling ini terdiri atas milling container yang berisi
milling pearls atau bola- bola dengan ukuran besar. Container milling dapat bersifat static atau
bergerak yang menyebabkan bola-bola didalamnya juga bergerak sehingga dapat memecah
serbuk partikel dalam container.
- High-pressure homogenization
Kebanyakan high pressure homogenizer yang dignakan adalah piston gap homogenization dan
jet-stream homogenization. Piston gap homogenization bekerja dengan cara memompa
suspensi agar melewati celah kecil dengan ukuran 5-20µm sehingga terjadi pengecilan partikel
terdispersi, metode dengan jet stream homogenization bekerja melalui mekanisme tabrakan
suspensi yang disemprotkan dengan kecepatan tinggi sehingga terjadi pemecahan partikel.

b. Bottom-up
Metode bottom-up (penyusunan atom-atom) adalah memulai dari atom-atom atau
molekulmolekul atau kluster-kluster yang disassembly membentuk partikel berukuran
nanometer yang dikehendaki.

-Supercritical Fluid
Supercritical fluid terjadi pada temperature di atas temperature kritisnya dan tekanan di atas
tekanan kritisnya. Supercritical fluid merupakan media yang unik karena memiliki difusifitas
lebih tinggi dari cairan solvent pada umumnya, memiliki viskositas lebih rendah dari gas, dan
densitas yang dapat diatur berdasarkan tekanan. Spercritical CO2 paling banyak digunakan
karena nontoksik, noninflamabel, murah dan digunakan sebagai solvent dalam RESS (rapid
expansion of supercritical solution dan SAS ( supercritical antisolvent).
-RESS (Rapid Expansion of supercritical solution)
Dalam RESS supercritical CO2 digunakan sebagai solvent obat-obat yang dapat larut di
dalamnya. Larutan obat dalam supercritical CO2 disemprotkan dalam container dengan
pengurangan tekanan, sehingga supercritical CO2 akan berubah menjadi gas dan dikeluarkan
dari container untuk memperoleh partikel dalam ukuran nano.

-Sas (Supercritical antisolvent)

Supercritical CO2 dalam SAS berfungsi sebagai antisolvent dimana bahan obat tidak larut
didalamnya. Obat dalam pelarut organik disemprotkan melalui fine nozzle ke dalam container
berisi supercritical CO2 sehingga kelarutannya menurun (presipitasi), selanjutnya dilakukan
penurunan tekanan sehingga gas CO2 dapat dikeluarkan melalui vessel dan serbuk nanopartikel
yang dihasilkan kemudian dikumpulkan.

-Emulsifikasi Polimer
Emulsi dapat digunakan untuk memproduksi nanopartikel melalui pelarutan obat dan polimer
dalam solvent yang tidak campur dengan air, kemudian air dan surfaktan sebagai penstabil
diteteskan pada campuran obat-polimer. Pengerasan droplet dilakukan dengan penguapan
solvent kemudian fase air dipisahkan melalui liofilisasi.

-Produksi Nanokristal Menggunakan Spray Drying

Semprot kering atau spray drying adalah suatu proses perubahan dari bentuk cair
(larutan, dispersi atau pasta) menjadi bentuk partikel-partikel kering oleh suatu proses
penyemprotan bahan ke dalam medium pengering yang panas (Kissel, 2006). Sesuai dengan
gambar di atas nanosuspensi dihasilkan melalui high pressure homogenization kemudian
nanosuspensi disemprotkan dalam udara panas pada kamar pengering sehingga diperoleh
serbuk kering.

-Produksi dalam Hot Melted Matrice

Produksi nanopartikel dengan hot melted matrice dilakukan pada obat-obat yang tahan panas.
Bahan obat dan solid matrix dilelehkan sehingga diperoleh makroosuspensi dalam melted
matrice, selanjutnya dengan high pressure homogenization dihasilkan nanokristal dalam
melted matrice dan didinginkan. Padatan yang dihasilkan kemudian diserbukkan. Serbuk
nanopartikel hasil spray maupun proses lain seperti hot melted matrice dapat dimasukkan
dalam cangkang kapsul atau dilakukan tabletasi.

SOLID DISPERSI
Sistem dispersi padat (Solid Dispersion System)merupakan metode yang paling banyak
dilakukan pada dua dekade terakhir dalam peningkatan laju disolusi obat yang sukar larut.
Peningkatan laju disolusi terjadi karena pengurangan ukuran partikel, terbentuknya
Sistem dispersi dapat diartikan sebagai suatu sistem yang salah satu zatnya adalah fase
terdispersi kedalam zat atau fase pendispersi. Klasifikasi sistem dispersi dalam farmasi
dilakukan berdasarkan keadaan fisik medium dispersi, fasa terdispersi, serta ukuran partikel
fasa terdispersi. Klasifikasi ketiga sistem dispersi dibatasi pada medium cair berdasarkan
interaksi antara fasa terdispersi dan medium dispersi.Pada sistem iyofilik terdapat afinitas
antara fasa terdispersi dan medium cair.
Dalam sistem iyofobik terdapat hanya sedikit tarik-menarik antara kedua fasa, seperti
belerang dan magnesium stearat dalam air. Jika cairan adalah air, maka di pakai terminologi
hidrofobik. Kelompok ketiga dari klasifikasi ini adalah molekul, yang mempunyai baik gugus
hidrofolik maupun hidrofobik, yang dinamakan ampifil. Molekul ini membentuk agregat
dimensi koloidal yang dalam medium despersi dinamakan misel, seperti surfaktan dalam air.
 Dari bermacam bentuk sediaan farmasi , sistemdispersi cairan merupakan sistem yang
paling kompleks. Faktor metode manufaktur, pendekatan formulasi, pemilihan bahan
formulasi, dan efek faktor lingkungan, seperti terperatur dan waktu, sangat mempengaruhi
variabilitas ketersediaan hayati produk, karakteristik, dan variabel lain. Contoh dari bentuk
sediaan cair adalah suspensi yang dapat didefinisikan sebagai preparat yang mengandung
pertikel obat yang terbagi secara halus disebarkan secara merata dalam pembawa dimana obat
menunjukkan kelarutan yang sangat minimum.
Metode pembuatan dispersi padat
Terdapat 3 metode pembuatan dispersi padat (solid dispersion), yaitu ; Metode
Peleburan (melting method), Metode Pelarutan (solvent method) dan Metode Campuran
(melting-solvent method)

Metode Peleburan (melting method)

Dispersi padat yang dibuat dengan metode peleburan dilakukan dengan cara
memanaskan secara langsung campuran obat dan pembawa hingga melebur, kemudian leburan
ini didinginkan dengan cepat hingga memadat. Selanjutnya massa padat dihaluskan dan diayak.
Keuntungan metode ini yaitu sederhana dan ekonomis sedangkan kerugiannya tidak sesuai
untuk bahan yang tidak tahan pemanasan.
Metode peleburan atau fusi, pertama kali diusulkan oleh Sekiguchi dan Obi melibatkan
persiapan campuran fisik obat dan pembawa air-larut dan pemanasan secara langsung sampai
meleleh. Campuran mencair kemudian dipadatkan dengan cepat di mandi-es di bawah kuat
mengaduk. Massa padat akhir ini dihancurkan, dilumatkan dan disaring. Tepat ini telah
mengalami banyak modifikasi menuangkan meleleh homogen dalam bentuk lapisan tipis ke
piring ferit atau pelat baja stainless dan didinginkan dengan mengalirkan udara atau air di sisi
berlawanan dari piring.
Selain itu, kejenuhan-super dari zat terlarut atau obatdalam sistem sering dapat
diperoleh oleh pendinginan yang mencair dengan cepat dari suhu tinggi. Dalam kondisi seperti
itu, molekul solut ditangkap dalam matriks pelarut oleh proses pembekuan seketika. Teknik
quenching memberikan dispersi halus banyak kristalit bila digunakan untuk campuran eutektik
sederhana.
Namun berbagai zat, baik obat-obatan dapat terurai selama proses fusi yang
mempekerjakan suhu tinggi. Hal ini juga dapat menyebabkan penguapan obatvolatile atau
pembawa volatile selama proses fusi pada suhu tinggi. Beberapa cara untuk mengatasi masalah
ini bisa memanaskan campuran fisik dalam wadah tertutup atau mencair di bawah hampa udara
atau dalam gas inert kehadiran seperti nitrogen untuk mencegah degradasi oksidatif obat atau
carrier.
Metode Pelarutan (solvent method)
Dispersi padat yang dibuat dengan metode pelarutan dilakukan dengan cara melarutkan
campuran fisika dua komponen padat didalam pelarut yang sama, kemudian diikuti dengan
menguapkan pelarutnya. Keuntungan metode ini yaitu dapat mencegah peruraian bahan obat
atau pembawa, karena penguapan pelarut organik dilakukan pada suhu rendah. Sedangkan
kerugiannya yaitu tidak ekonomis, sukarnya menguapkan pelarut secara sempurna, adanya
pengaruh pelarut pada terhadap kestabilan kimia bahan obat dan sukarnya menghasilkan
bentuk kristal.
Dalam metode ini, campuran fisik obat dan pembawa dilarutkan dalam pelarut umum,
yang merupakan diuapkan sampai film, yang jelas bebas pelarut yang tersisa. Film ini
selanjutnya dikeringkan dengan berat konstan. Keuntungan utama dari metode dekomposisi
termal pelarut obat atau pengangkut dapat dicegah karena suhu relatif rendah diperlukan untuk
penguapan pelarut organik. Namun, beberapa kelemahan yang terkait dengan metode ini
seperti
 Biaya tinggi persiapan.Kesulitan dalam benar-benar menghilangkan pelarut
cair.Pengaruh buruk kemungkinan jejak pelarut pada kestabilan kimiaPemilihan pelarut
volatile umum.Kesulitan mereproduksi bentuk kristal.Di samping itu, kejenuhan super zat
terlarut dalam sistem padat tidak dapat dicapai kecuali dalam suatu sistem yang
menunjukkanMetode Campuran (melting-solvent method)
Suatu senyawa cair dapat disatukan kedalam polietilenglikol 6000 tanpa kehilangan
yang berarti sifat padatnya, oleh sebab itu dispersi padat dapat dibuat dengan cara ini yaitu
mula-mula melarutkan bahan obat dalam pelarut yang cocok, kemudian larutan tersebut
disatukan secara langsung kedalam leburan polietilenglikol pada suhu dibawah 70ᵒC tanpa
diikuti penguapan pelarut. Keuntungan metode ini merupakan gabungan kentungan metode
peleburan dan metode pelarutan , tetapi metode ini secara praktis hanya dapat digunakan untuk
obar yang mempunyai dosis terapeutik yang rendah, misalnya dibawah 50 mg.
Ini melibatkan persiapan dispersi padat dengan melarutkan obat dalam cairan pelarut
yang sesuai dan kemudian menggabungkan solusi langsung ke mencair glikol polietilen, Film
ini selanjutnya dikeringkan dengan berat konstan. 5% -10 (b / b) senyawa cair dapat
dimasukkan ke dalam polietilen glycol6000 tanpa kehilangan signifikan properti padat. Ada
kemungkinan bahwa obat pelarut atau dilarutkan dipilih mungkin tidak larut dengan lelehan
dari polietilen glikol. Juga cairan pelarut yang digunakan dapat mempengaruhi bentuk
polimorfik dari obat, yang presipitasi sebagai dispersi padat. Teknik ini memiliki keuntungan
yang unik baik dari fusi dan metode penguapan pelarut. Dari sudut pandang praktis, hanya
terbatas pada obat-obatan dengan dosis terapi rendah misalnya di bawah 50 mg

Keuntungan Dispersi Padat Dispersi padat banyak digunakan dengan tujuan untuk
mengurangi ukuran partikel, meningkatkan pembasahan, mengurangi struktur kristal obat
dalam bentuk amorf, meningkatkan porositas obat, meningkatkan kelarutan obat, menutupi
rasa obat, menstabilkan obat yang tidak stabil, dan mempersiapkan tablet oral dengan
disintegrasi yang cepat. Keuntungan dari penggunaan dispersi padat adalah
1. Ukuran Partikel Berkurang Dispersi padat merupakan cara untuk mengurangi
ukuran partikel dimana obat akan terdispersi secara molekular dalam medium
disolusi. Ukuran partikel yang berkurang akan menyebabkan tingginya luas
permukaan, sehingga laju disolusi meningkat dan dapat meningkatkan
bioavaibilitas obat.
2. Peningkatan Kemampuan Obat Terbasahi Selama pembuatan dispersi padat,
kemampuan obat untuk terbasahi juga akan meningkat sehingga akan
meningkatkan kelarutan obat. Bahan pembawa dapat meningkatkan pembasahan
dari partikel obat sehingga dapat mempengaruhi profil disolusi obat.
3. Obat dalam Bentuk Amorf Penggunaan dispersi padat dapat menurunkan
kristalinitas suatu obat dimana obat kristal yang sukar larut, kelarutannya cenderung
meningkat ketika dalam keadaan amorf. Hal ini disebabkan karena tidak ada energi
yang dibutuhkan untuk memecah kristal obat selama proses disolusi sehingga
peningkatan pelepasan obat dapat dicapai dengan penggunaan obat dalam bentuk
amorf.
4. Porositas Lebih Tinggi Dispersi padat dapat menghasilkan partikel dengan
porositas lebih tinggi tergantung pada sifat pembawanya. Porositas pada partikel
yang dihasilkan akan meningkat sehingga juga akan mempercepat pelepasan obat.

Kerugian Dispersi Padat Kelemahan utama dari penggunaan dispersi padat adalah
ketidakstabilannya. Beberapa kerugian yang menjadi pertimbangan dalam pemilihan
penggunaan dispersi padat adalah
1. Penggunaan tidak secara luas pada produk komersial karena pada proses
penyimpanan memungkinkan terjadinya kristalisasi akibat pengaruh suhu dan
kelembapan. dispersi padat yang disimpan pada suhu ruang (±25⁰C) pada waktu
lebih dari 2 bulan dapat menyebabkan terjadinya proses penuaan fisik (physical
aging process). Pada proses ini, obat cenderung mengalami aglomerasi untuk
mengurangi luas permukaan total. Meningkatnya ukuran molekul obat dapat
menjadi penyebab menurunnya laju disolusi
2. Sebagian besar polimer yang digunakan menyerap kelembapan, sehingga terjadi
pemisahan fasa dan perubahan bentuk dari amorf menjadi kristal. Hal ini berdampak
pada penurunan kelarutan dan laju disolusi.
3. Memiliki beberapa keterbatasan seperti mahal, tidak stabil, dan sulit digabungkan
dengan formulasi sediaan obat.