Hubungan struktur, sifat fisika-

kimia dengan proses absorpsi,

distribusi dan ekskresi obat
Click me
Dadan Suryasaputra, M.Si.,Apt.
08562143124
danfm97@yahoo.com
2B5EBDC8
 Sifat fisiko-kimia (physico-chemistry properties)
• A physical property is any property that is measurable whose
value describes a physical system's state.
• A chemical property is any of a material's properties that
becomes evident during a chemical reaction; that is, any quality
that can be established only by changing a substance's chemical
identity.[1] Simply speaking, chemical properties cannot be
determined just by viewing or touching the substance; the
substance's internal structure must be affected for its chemical
properties to be investigated.
• Sifat fisika : kelarutan, koefisien partisi, derajat ionisasi, aktifitas
tegangan permukaan.
• Sifat kimia : resonansi, induksi, isosterisme, potensial Redox, tipe
ikatan kimia, khelatasi, distribusi elektronik, absorpsi cahaya,
konformasi kimia (faktor dimensi, jarak antar atom diantara
gugus fungsi, stereokimia)
• Sifat fisiko-kimia sering dikaitkan dgn fungsi
kimia ttt, misal pKa, atau dikaitkan dgn sifat
molekul keseluruhan seperti kelarutan dlm
lemak/air (P)
• Proses distribusi obat, penetrasi membran
biologis dipengaruhi sifat lipofilisitas molekul
obat (P, sifat elektronik obat, derajat ionisasi,
pH)
• Interaksi obat dgn reseptor dipengaruhi oleh
tipe ikatan, interaksi hidrofob, kerapatan
elektron, ukuran molekul, stereokimia,
lipofilisitas, sterik dan elektronik obat.
Pendahuluan
• Setelah masuk ke tubuh melalui berbagai rute,
obat akan mengalami proses absorpsi, distribusi,
metabolisme dan ekskresi.
• Selain proses tsb, obat juga akan mengalami
proses modifikasi fisika dan kimia.
• Setelah diserap, obat akan didistribusikan ke
organ2 dan jaringan. Sebelum mencapai reseptor,
obat akan melewati berbagai sawar membran,
ikatan dgn protein plasma, penyimpanan di depo
jaringan dan metabolisme.
• Permukaan sel dikelilingi oleh cairan sel yang
bersifat polar.
• Obat yg tdk larut dlm cairan tsb tidak dapat
diangkut secara efektif ke permukaan reseptor
shg tdk menimbulkan respon biologis.
• Shg obat memerlukan beberapa modifikasi
kimia dan enzimatik agar terlarut dlm cairan
sel, dlm keadaan utuh atau tidak dlm bentuk
terdisosiasi dan dlm jumlah yg cukup pd saat
mencapai reseptor  respon biologis.
Fase yg menentukan terjadinya aktivitas biologis

• Fase Farmasetik
• Fase Farmakokinetik
• Fase Farmakodinamik
 FASE FARMAKOKINETIK - FARMAKODINAMIK

Formulasi, dosis  bentuk sediaan  saluran cerna (Liberation)

PO
INHALASI
ABSORBSI TRANSDERMAL (EFEK SISTEMIK)
MATA (EFEK SISTEMIK)

IM IV PEREDARAN DARAH

DEPO OBAT BEBAS

PENYIMPANAN (KETERSIDAAN HAYATI)

METABOLISME
bioinaktivasi
EKSKRESI

RESEPTOR

RESPON BIOLOGIS
 Pharmacokinetics

Locus of Tissue
action reservoirs
“receptors”
Bound Free Bound Free

Systemic
circulation

Absorption Free drug Excretion

Bound drug Metabolites

Biotransformation
1. Hubungan struktur, sifat fisika-kimia dengan proses
absorpsi obat

• Rute pemberian : oral, sublingual, rektal,

intradermal, intramuscular, subcutan, inhalasi,
intraconjunctiva, transdermal, intraperitonial
 absorpsi.
• Rute pemberian : intravena, intraarteri,
intraspinal, intraserebral -/-> absorpsi
Obat bebas masuk ke peredaran darah akan mengalami :
1. obat disimpan dlm depo jaringan (reversible)
2. Obat terikat oleh protein plasma, terutama albumin
(biopolimer)
3. Obat aktif yg bebas berinteraksi dengan reseptor sel
khas dan menimbulkan respon biologis.
4. Obat mengalami metabolisme
 Bioaktifasi
 Bioinaktifasi
 Biotoksifikasi Site of loss

5. Obat bebas langsung diekskresikan

Site of loss : protein darah, depo penyimpanan, sistem
enzim, ekskresi obat  sifat fisika-kimia obat (log P atau
log D, α=derajat ionisasi, kekuatan ikatan)
a. Rute pemberian Oral

• www.drugdeliverytech.com
• Faktor yg mempengaruhi pemberian obat per-
oral :
 Bentuk sediaan
(kecepatan penyerapan obat  ukuran partikel,
bntuk sediaan)
 Sifat fisiko-kimia
(asam, basa, ester, garam, kompleks, hidrat, kristal
polimorf, kelarutan dlm lemak/air, derajat ionisasi)
 Cara pemberian
 Faktor biologis
pH saluran cerna, sekresi cairan lambung, peristaltik
usus, kec.pengosongan lambung, transit di usus,
pembuluh darah di tempat absorpsi.
 Faktor lain
Diet, umur, IO dgn senyawa lain, penyakit ttt
a) Obat basa lemah (amin aromatik)  dlm
lambung yg asam  ion yg kelarutan dlm
lemak << shg sulit menembus membran
lambung. Jika bentuk ion ini masuk ke usus
pH basa  berubah menjadi bentuk tdk
terionisasi  mudah berdifusi menembus
membran usus.
b) Obat asam lemah, pd lambung akan berada dlm
bentuk tdk terionisasi  mudah larut dlm lemak
 tembus membran lambung
c) Senyawa yg terionisasi sempurna (asam atau
basa kuat) klarutan dlm lemak rendah  sukar
menembus membran sal cerna.

 Saluran cerna bersifat selektif permeabel thd

bentuk tdk terdisosiasi obat yg mudah larut dlm
lemak.
 Smakin besar klarutan dlm lemak  makin tinggi
derajat penyerapan obat ke membran biologis
• Turunan Amonium kuartener?

Pyrvinium pamoat : basa kuat  tdk terserap oleh

saluran cerna dan toksik thd cacing di usus. Bila
terserap  toksik thd host.

 Kecepatan absorpsi obat yg mudah terionkan spt

amonium kuartener, dlm epitel usus, lebih lambat
dibandingkan molekul yg tdk bermuatan 
dikarenakan obat berinteraksi dengan gugus
karboksilat atau sulfonat yg terdapat pd mukosa
usus  senyawa kompleks yg sukar diserap.
b. Penyerapan melalui mata

• Obat diberikan secara lokal di mata 

absorpsi di konjungtiva dan kornea  tgt pd
derajat ionisasi dan koefisien partisi obat 
bentuk tdk terionisasi dan lipofil lbh mudah
diserap oleh membran mata.
• Obat asam lemah >> dlm suasana asam krn
dlm suasana tsb bentuk obat tdk terionisasi
lbh besar shg mudah menembus membran
mata. Idem utk basa lemah.
c. Penyerapan melalui paru-paru

• Obat anestesi sistemik inhalasi akan diserap

melalui epitel paru dan membran mukosa
saluran pernafasan, karena luas permukaan
besar maka penyerapan cepat.
• Penyerapan obat bergantung pada :
i. Kadar obat dlm alveoli
ii. Koefisien partisi gas/darah
iii. Kecepatan aliran darah paru
iv. Ukuran partikel obat.
d. Penyerapan obat melalui kulit

• Umumnya untuk topikal, tp ada jg yg sistemik.

• Tergantung pd kelarutan obat dlm lemak
karena epidermis kulit juga berfungsi sbg
membran lemak biologis.
2. Hubungan struktur, sifat fisika-kimia dengan proses
distribusi obat
• Absorpsi  distribusi ke jaringan dan organ.
• Absorpsi bersamaan dgn eliminasi ttp proses eliminasi
lebih lambat dr distribusi.
• Faktor yg mempengaruhi kecepatan dan besar
distribusi obat :
a) Sifat fisiko-kimia obat, terutama klarutan dlm lemak
b) Sifat membran biologis
c) Kecepatan distribusi aliran darah pd jaringan & organ
tubuh.
d) Ikatan obat dgn site of loss
e) Adanya transport aktif dr bbrp obat
f) Massa dan volume jaringan
Phases of Distribution

First phase
reflects cardiac output and regional blood flow.
Thus, heart, liver, kidney & brain receive most of the drug during the first few
minutes after absorption.

Second phase
Delivery to muscle, most viscera, skin and adipose is slower, and involves a
far larger fraction of the body mass.
Kecepatan distribusi aliran darah pd jaringan & organ tubuh.

Organ Flow
(ml/min/g)
Lung 10
Kidney 4 Highly
Liver 0.8 perfused
Brain 0.5
Fat 0.03 Poorly
Muscle 0.025 perfused
Bone 0.02
Membran biologis
• Fungsi : memelihara keutuhan sel, transport
makanan dan produk metabolit, transport
senyawa dari dan ke sitoplasma.
• Fungsi utama : sawar(barrier) & tmpt reaksi
biotransformasi energi.
• Bersifat semipermeabel dan tebal ± 8nm,
strukturnya kompleks, mempengaruhi intensitas
dan masa kerja obat.

• Contoh membran biologis : sel epitel saluran

cerna, sel epitel paru, sel endotel buluh darah
kapiler, sawar darah-otak (BBB), sawar darah-
serebrospinal, plasenta, membran glomerulus,
membran tubulus renalis, sel epidermis kulit.
• Komponen membran sel :
i. Lapisan lemak bimolekul
Tdd kolesterol dan fosfolipid terionkan, terdiri d
bagian polar (gugus hidroksil kolesterol & gugus
gliserilfosfat fosfolipid) dan non-polar (rantai
hidrokarbon).
ii. Protein
Bentuk bervariasi, dgn BM ±300.000 dan
bersifat ampifil.
iii. Mukopolisakarida
Jumlahnya sedikit, tdk dlm keadaan bebas tp
terikat dgn lemak atau protein: glikolipid,
glikoprotein. Fungsi : pengenalan sel dan
interaksi antigen-antibodi
 Model struktur membran singer & nicholson

• Model membran sel

3. Hubungan struktur, sifat fisika-kimia dengan cara
penetrasi obat melalui membran biologis

• Penetrasi obat melalui membran  difusi.

• Difusi dipengaruhi sifat fisiko-kimia obat,
struktur kimia, & sifat membran biologis.
Filtrasi

Difusi pasif Difusi dgn cara melarut dlm lemak membran

Difusi terfasilitasi

Sistem pengangkutan aktif

Difusi aktif
pinositosis
• www.solvo.jp
 Difusi pasif melalui pori
• Φ pori membran sel ±4Ά.
• Dpt dilewati scr difusi oleh molekul hidrofil.
• Kecepatan difusi tgt pd uk.molekul, uk.pori,
dan perbedaan kadar antar membran.
Difusi pasif dgn cara mlarut pd lemak membran
• Overton 1901: klarutan senyawa organik dlm
lemak bhub dgn mudah tidaknya penembusan
membran sel. Senyawa non-polar bersifat lipofil,
dgn nilai P >>  mdh menembus membran sel.
 Hubungan KOEF PART (P) thd penyerapan bentuk tak terionkan dr turunan barbiturat

100 Heksetal
P Sekobarbital
CHCl3/ air
50
Pentobarbital
Artinya ?
Semakin besar
10nilai koefisien partisi kloroform/air dr bentuk tdk terionisasi obat,
Siklobarbital
smakin besar persentase obat yg diserap.

5 Apobarbital
Fenobarbital
1
Barbital

0 20 40 60
% Obat yg diabsorbsi
• OVERTON, 1901.disadur dr Schanker(1959), J.Pharmacol.Exp.Ther.,126,283. dlm Foye
WO (ed)., (1989), Principles of Medicinal Chemistry,3rd ed.
• www.williamclass.com
Hubungan antara pKa dgn fraksi obat terionisasi dan yg tdk terionisasi dr obat
yg bersifat asam dan basa lemah  persm Handerson-Hasselbalch
• Untuk obat dgn Φ > 4Ά.
• Dpt lewat membran krn ada tekanan osmosis.
• Membrn sel bersifat permeabel thd senyawa
polar ttt.
• Tdapat suatu mekanisme yg dijelaskan dgn
teori pembawa membran.
• www.solvo.jp
• Mirip dgn difusi pasif terfasilitasi
• Bedanya: obat ditransport dr yg berkadar
rendah ke tinggi  tdk bergantung pd
perbedaan kadar antar membran.
• Memerlukan energi (ATP)
• Reaksi pembentukan kompleks dgn pembawa
memerlukan afinitas
• Contoh : sekresi asam lambung, pelepasan Na
dr sel saraf dan otot, resorpsi glukosa dlm
tubulus renalis, pengangkutan aktif obat.
 • www.thefullwiki.org

Pengangkutan obat dgn ukuran molekul besar.

3. Hubungan struktur, sifat fisika-kimia dengan proses
ekskresi obat

• Sebagian besar obat diekskresikan ke luar

tubuh melalui paru, ginjal, dan empedu/hati.
Sebagian kecil melalui air liur dan air susu.
Ekskresi obat melalui paru
• Obat yg diekskresikan melalui paru : obat
inhalasi ( siklopropan, etilen, nitrogen oksida,
halotan, eter, kloroform, enfluran)
• Sifat fisik yg menentukan kecepatan ekskresi
obat melalui paru adalah koefisien partisi
udara/darah.
• Obat dengan koef.partisi udara/darah kecil,
seperti siklopropan dan N2O diekskresikan dgn
cepat, sedangkan Obat dengan koef.partisi
udara/darah yg besar diekskresikan dgn
lambat
Ekskresi obat melalui ginjal
• Ginjal  jalur ekskresi terbesar. Melalui 3 proses :
a) Penyaringan glomerulus
b) Resorpsi di tubulus ginjal
 Obat asam lemah ekskresinya akan meningkat
jika pH urin basa
 Obat basa lemah ekskresinya akan meningkat
jika pH urin asam
 Asam & basa kuat, tidak dipengaruhi perubahan
pH urin.
c) Sekresi pengangkutan aktif pada tubulus ginjal.
Ekskresi obat melalui empedu/hati

• Obat dgn BM <150, dimetabolisme menjadi

polar dpt dieskresikan melalui
hatiempedusal cerna dgn transport aktif.
• Biasanya terkonjugasi dgn asam glukuronat,
asam sulfat atau glisin kluar bersama feses.
• Dpt terserap kembali jika di usus konjugat tb
dihidrolisis oleh enzim atau bakteri  siklus
enterohepatik.
• Contoh : hormon, indometasin, fenolftalein,
digitoksin.
 Next week :

• Biopolimer (Reseptor) dan interaksi obat dgn

biopolimer serta Ikatan yang terlibat pada
interaksi obat-reseptor.