 PENGERTIAN HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR-AKTIVITAS

 METODE KAJIAN HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR-AKTIVITAS

 PENGERTIAN DIARE

 PENGGOLONGAN OBAT ANTIDIARE

 HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR-AKTIVITAS ANTIDIARE

 REKOMENDASI OBAT ANTIDIARE & KESIMPULAN

 Menurut Crum, Brown, dan Fraser (1869)
HKSA adalah aktivitas biologis alkaloida alam, seperti striknin, brusin, tebain,
kodein, morfin dan nikotin akan menurun atau hilang bila direaksikan dengan
matil iodida èfek biologis suatu senyawa (ɸ) merupakan fungsi dari struktur
kimianya (C)

 Menurut Overton (1897) dan Mayer (1899)

HKSA adalah efek narkosis senyawa-senyawa yang mempunyai struktur kimia
bervariasi berhubungan dengan nilai koefisien partisi lemak/air.

Menurut Ferguson (1939)

HKSA adalah aktivitas bakterisid turunan fenol mempunyai hubungan linier
dengan kelarutan dalam air.

 Menurut Corwin Hansch dkk (1963)

HKSA adalah menghubungkan struktur kimia dan aktivitas biologis obat melalui
sifat-sifat kimia fisika è kelarutan dalam lemak (lipofilik), derajat ionisasi
(elektronik), dan ukuran molekul (sterik).
 “salah satu bidang kajian kimia yang
menghubungkan sifat struktur dengan
aktivitas obat suatu senyawa.”

Kimia komputasi dapat digunakan sebagai data prediktor teoritis

seperti muatan atom, dipol dan spektra senyawa untuk digunakan
sebagai masukan dalam menghasilkan persamaan HKSA.
Jika persamaan HKSAtelah dihasilkan, maka dapat didesain suatu
senyawa dengan aktivitas tertentu dan memberikan prediksi tersebut
kepada ilmuwan sintesis untuk mensintesis senyawa tersebut
A. Model Pendekatan HKSA Free-Wilson
Free dan Wilson (1964), mengembangkan suatu konsep hubungan struktur dan
aktivitas biologis obat, yang dinamakan model de novo atau model matematik
Free-Wilson.

B. Model Pendekatan HKSA Hansch

Metode HKSA pertama dan yang paling terkenal adalah model yang diusulkan oleh
Hansch yang menyatakan hubungan lipofilitas relatif dengan potensi biologi yang
digabungkan dengan hubungan energi bebas linier (LFER) untuk model persamaan
umum HKSA dalam konteks biologi.

C. Metode HKSA-3D
Analisis HKSA tiga dimensi (3D) dikembangkan sebagai antisipasi permasalahan
yang terdapat pada analisis Hansch, yaitu senyawa-senyawa enantiomer yang
memiliki kuantitas kimia fisika sama tetapi aktivitas biologi berbeda. Ternyata
diketahui bahwa efek stereokimia memegang peranan penting pada harga aktivitas
biologis. Metode HKSA 3D menggunakan analisis perbandingan medan molekular
atau Comparative Molecular Field Analysis (CoMFA).
Diare adalah buang air besar (defekasi) dengan jumlah tinja yang
lebih banyak dari biasanya (normal 100-200 ml per jam tinja),
dengan tinja berbentuk cairan atau sentengah cair (setengah
padat), dapat pula disertai frekuensi defekasi yang meningkat

Diare masih merupakan masalah kesehatan utama pada anak di dunia.

Setiap tahunnya terdapat sekitar 2 milyar kasus diare di dunia dan
1,9 juta anak usia di bawah 5 tahun meninggal karena diare.
Lebih dari setengah kematian pada balita yang diakibatkan oleh diare
terjadi di negara berkembang seperti India, Nigeria, Afghanistan,
Pakistan, dan Ethiopia. Setiap tahunnya terdapat 25,2% balita di
Indonesia yang meninggal dunia karena diare.
1. Kemoterapeutika; untuk terapi kausal, yakni memberantas bakteri
penyebab diare, seperti antibiotika, sulfonamide, kinolon dan
furazolidon
2. Obstipansia; untuk terapi simtomatis yang dapat menghentikan diare
dengan beberapa cara, yaitu :
• Zat-zat penekan peristaltik
• Adstringensia
• Adsorbensia
3. Spasmolitika, misalnya papaverin dan oksifenonium. Zat-zat ini dapat
melepaskan kejang-kejang otot yang sering kali mengakibatkan nyeri
perut pada diare.
Obstipansia adalah obat yang digunakan untuk terapi
simtomatis (menghilangkan gejala) yang dapat
menghentikan diare dengan menekan peristaltik.
Seperti : Derivat Petidin (Difenoksilat dan Loperamida), Antokolinergik
(Atropine, Ekstrak belladonna)

Difenoksilat

Petidin
 • Zat-zat penekan peristaltik, misalnya candu dan alkaloidanya, derivate-
derivat petidin (difenoksilat dan loperamida) dan antikolinergika
(atropin, ekstrak belladonna). Zat-zat ini akan memberikan lebih
banyak waktu untuk resorbsi air dan elektrolit oleh mukosa usus.
Obstipansia • Adstringensia, misalnya asam samak (tannin) dan tannalbumin, garam-
garam bismuth, dan alumunium. Zat-zat ini mampu menciutkan selaput
lendir.
• Adsorbensia, misalnya carbo adsorbens yang pada permukaannya dapat
menyerap (adsorpsi) zat-zat beracun (toksin yang dihasilkan oleh
bakteri atau ada kalanya berasal dari makanan itu sendiri (udang,
ikan). Selain itu, zat-zat lendir yang menutupi selaput lendir usus dan
luka-lukanya dengan suatu lapisan pelindung atau biasa disebut
mucilagines, contohnya seperti kaolin, pektin (suatu karbohidrat yang
terdapat dalam buah apel), dan garam-garam bismuth serta
alumunium.
Derivat Pethidin (Meperidin = Dolantin)
Penyerapan dalam saluran cerna cukup baik
40-50% diikat oleh protein plasma
Kadar plasma tertinggi dicapai dlm 1-2 jam
Waktu paruh plasma 5 jam
Dosis oral, i.m dan s.c.: 50-100mg, dapat diulang setiap 3 -4 jam
 Difenoksilat

 Sediaan: Tablet 2,5 mg; Larutan 2,5 mg/5ml

 Mekanisme: Bertindak pada otot polos saluran usus, menghambat motilitas GI
dan propulsi GI yang berlebihan (seperti morfin).
 Absorpsi
Onset: 45 menit-1 jam; Durasi: 3-4 jam ;Waktu puncak plasma: 2 jam; .
Ketersediaan hayati: 90%
 Metabolisme: Dimetabolisme luas dalam hati menjadi metabolit aktif, asam
difenoksilat (difenoksin), yang 5 kali lebih kuat daripada difenoksilat
 Metabolit: Asam difenoksi (aktif), asam hidroksidifenoksi (tidak aktif).
 Eliminasi:
Waktu paruh: 2,5 jam (difenoksilat); 3-14 jam (asam difenoksilat)
Pembersihan ginjal: 1483 mL / mnt
Ekskresi: Tinja melalui empedu (49%), urin (14%).
 Loperamide HCl

 Sediaan: Tablet 2mg; Cair 1mg/5ml.

 Mekanisme: Memperlambat motilitas usus melalui reseptor opioid; memiliki
efek langsung pada otot sirkuler dan longitudinal; mengurangi volume tinja;
meningkatkan viskositas.
 Absorpsi:
Ketersediaan hayati: 0,3%; Onset: 1-3 jam; Durasi: 41 jam; Waktu . puncak
plasma: 5 jam (kapsul); 2,5 jam (cair).
 Distribusi: Penetrasi yang buruk melalui sawar darah-otak.
 Metabolisme: Metabolisme first-pass yang signifikan, menghasilkan tingkat
obat plasma yang sangat rendah
• Eliminasi : Waktu paruh eliminasi: 7-14 jam
Ekskresi: Tinja (30-40%), urin (1%)
 Attapulgite

• Mekanisme aksi: Tindakan penyerap, menyerap cairan

dalam usus dan mengurangi likuiditas tinja
• Farmakokinetik
Onset: 12-19,5 jam
Metabolisme: Tidak diserap dari saluran pencernaan
Bismuth Subsalysilate

• Mekanisme aksi
Aksi antiinflamasi antimikroba (bismut); efek
antisekresi (salisilat)

• Penyerapan
Ketersediaan hayati: Bismuth, <1%; salisilat,
80%
Waktu plasma puncak: Bismuth, 1,8-5 jam
Onset: 4 jam

• Distribusi
Protein terikat: Bismuth, 90%; salisilat,> 90%
Vd: Bismuth, 170 mL / kg
 Bismuth Subsalysilate

• Metabolisme
Perut: Bismut subsalisilat dihidrolisis dalam lambung untuk membentuk bismut
oksiklorida (BiOCl) dan asam salisilat yang sedikit larut
Usus kecil: Subsalisilat bismut yang tidak berubah masuk ke dalam duodenum
dan bereaksi dengan anion lain (misalnya, bikarbonat dan fosfat) untuk
membentuk garam biscarut subcarbonat dan bismut fosfat
Colon: BiOCl, bismuth subcarbonate, bismuth fosfat, dan subsalisilat bismut
yang tidak bereaksi bereaksi dengan hidrogen sulfida (diproduksi oleh anaerob
kolon) untuk membentuk bismut sulfida hitam, yang bertanggung jawab atas
penggelapan tinja dan / atau lidah yang tidak berbahaya.
Hati: Salisilat dimetabolisme secara luas di hati
Metabolit: Salisilat (aktif); BiOCl, bismuth subcarbonate, dan bismuth phosphate
(aktivitas tidak diketahui)

• Eliminasi
Waktu paruh: Bismuth, 21-72 hari; salisilat, 2,5 jam
Ekskresi: Bismut, feses (99%) dan urin (0,003%); salisilat, urin (95%)
• Loperamid - Rifaximin

Rifaksimin

Rifaksimin adalah obat antibiotic untuk IBS-

D yang bekerja dengan mengurangi atau
mengubah bakteri usus, dan dapat
memperbaiki gejala kembung dan diare
setelah menjalani pengobatan selama 10-14
hari
Hasil penelitian mengungkap rifaksimin
tunggal dan kombinasi rifaksimin-
loperamide, dibandingkan loperamide
tunggal, secara bermakna mengurangi
rerata durasi diare.
Secara khusus, frekuensi diare paling
rendah tercatat pada pasien yang
mendapat terapi kombinasi loperamide-
rifaksimin.
• Difenoksilat- Atropine sulfat

Difenoksilat Atropin sulfat

Contoh: Co-Fenotrop
Digunakan sebagai terapi rehidrasi pada
diare akut
• Kedua komponen co-phenotrope membantu
memperlambat aktivitas usus. Diphenoxylate memblok
sinyal saraf ke otot usus. Ini melemaskan otot,
mengurangi jumlah aktivitas. Ini memperlambat
perjalanan makanan melalui usus.
• Lebih banyak air yang diserap dari residu makanan dan
fluiditas kotoran dan frekuensi buang air besar
berkurang. Diphenoxylate juga memudahkan kontraksi
otot yang menyakitkan dan mencegah kejang pada usus.
• Atropin sulfat menghambat reseptor muskarinik di usus.
Sinyal saraf ke otot-otot di usus tersumbat akibat otot
usus yang rileks, mencegah kejang otot yang
menyakitkan.
• Atropin: Kuantitas subterapeutik ditambahkan untuk
mencegah overdosis diphenoxylate yang disengaja.
Difenoksilat
Strukturnya berhubungan erat dengan meperidin, tetapi efek
analgetiknya lemah karena adanya gugus yang besar pada atom
nitrogen. Mempunyai efek penghambatan pergerakan saluran cerna
sehingga digunakan sebagai konstipan pada diare. Pada dosis normal
obat tidak menimbulkan adiksi.
Loperamide HCl
Strukturnya mirip dengan difenoksilat, tetapi efeknya lebih
spesifik, lebih kuat dan lebih lama. Loperamid mempunyai
efek langsung pada otot longitudinal dan sirkular usus dan
menyebabkan konstipasi, sehingga dapat digunakan sebagai
konstipan pada kasus diare akut dan kronik.
• Yang membedakan struktur difenoksilat
dengan loperamide HCl yaitu dari R1 (p-Cl)
• Pada Loperamid Hcl memiliki Cl (Chlor)
sehingga lebih spesifik.
• Sesuai dengan mekanisme loperamide yaitu
memperlambat motilitas usus melalui
reseptor opioid.
• Jika Gastrointestinal lebih lambat maka akan
lebih cepat keluar
.
Sintesis dari senyawa turunan opioid dan morfin adalah
dengan pemindahan jembatan eter dan gugus fungsi pada cicin
sikloheksana dan pemanjangan pada levomethorphan and
dextromethorphan.
Proses pembentukan petidin (meperidin) dimana struktur
morfin berubah menjadi lebih sederhana, petidin merupakan
golongan opiat sintetis yang digunakan secara luas. Hanya ada
cincin aromatis dan piperidin yang menjadi kerangka utamanya.
Petidin memiliki potensi yang lebih rendah dari morfin akan
tetapi masih diizinkan untuk diproduksi, ia memiliki aktifitas
analgesik yang singkat dan efek konstipasi yang rendah
dibandingkan dengan morfin serta tetap memiliki efek adiksi.
• Pilihan obat diare yang memiliki aktivitas
paling kuat yaitu Loperamid.
• Strukturnya mirip dengan difenoksilat,
tetapi efeknya lebih spesifik, lebih kuat
dan lebih lama.
• Loperamid memiliki Waktu paruh eliminasi
7-14 jam (lebih lama dari difenoksilat)
dan ketersediaan hayati 0,3% (lebih
sedikit dari difenoksilat).
• Loperamid mempunyai efek langsung pada
otot longitudinal dan sirkular usus dan
menyebabkan konstipasi, sehingga dapat
digunakan sebagai konstipan pada kasus
diare akut dan kronik.