HISTAMIN

• Senyawa normal yang ada dalam jaringan tubuh yaitu

pada jaringan sel mast dan peredaran basofil
• Mediator kimia yang dikeluarkan pada fenomena alergi

Histidin
CH2 CH COOH dekarboksilase CH2 CH2 NH2 CO2
HN N NH2 HN N
Histidin Histamin
 MEKANISME KERJA HISTAMIN
• Menimbulkan efek ketika berinteraksi dengan reseptor
histaminergik, yaitu reseptor H1, H2, dan H3
• Histamin berinteraksi dengan H1 menyebabkan sembab,
pruritik, dermatis, dan urtikaria.
• Histamin berinteraksi dengan H2 menyebabkan
peningkatan sekresi asam lambung yang menyebabkan
tukak lambung
• Reseptor H3 yang terletak pada ujung syaraf jaringan otak
dan jaringan perifer mengontrol sintesis dan pelepasan
histamin, mediator alergi, dan peradangan.
 ANTIHISTAMIN
• Obat yang dapat mengurangi atau
menghilangkan histamin dalam tubuh melalui
mekanisme penghambatan bersaing pada sisi
reseptor H1, H2, dan H3
• Berdasarkan hambatan pada reseptor khas,
antihistamin dibagi menjadi tiga kelompok yaitu;
antagonis H1, antagonis H2, dan antagonis H3
 ANTAGONIS H1
Ar R
X (CH2)n N
Ar' R'
Struktur umum

Ar : gugus aril (fenil, fenil tersubsitusi, dan

heteroaril)
Ar’ : gugus aril kedua
R dan R’ : gugus alkil
X : gugus isosterik, seperti O, N, dan CH
 HUBUNGAN STRUKTUR DAN
AKTIVITAS

Antihistamin dg C kiral : pengikatan reseptor stereoselektif

Gugus pemberi jarak untuk gugus farmakofor utama

Penting : afinitas reseptor H1 Ar R

Gugus dimetilamino sederhana /
X (CH2)n N struktur heterosiklik
Substituen : mempengaruhi Ar' R'
potensinya 2/3 atom karbon

Percabangan : aktivitas antihistamin

kecuali pd prometazin : aktivitas >>
 TURUNAN ETER AMINOALKIL
2-3 atom C
Ar' R''
R
O CH2 CH2 N
Ar R'
CHO
Gugus amino tersier

• Pemasukan gugus Cl, Br, dan OCH3 pada posisi para cincin
aromatik juga meningkatkan aktivitas dan menurunkan efek
samping
• Pemasukan gugus CH3 pada posisi para cincin aromatik
meningkatkan aktivitas. Pada posisi orto menghilangkan efek
antagonis H1 dan meningkatkan aktivitas antikolinergik
• Memiliki aktivitas antikolinergik karena mempunyai struktur
mirip dengan eter aminoalkohol (senyawa pemblok kolinergik)
 Aktivitas antihistamin meningkat

CH3
para: CH3, OCH3, Cl, Br CH3 CH2COOH
O-CH2-CH2-N
gugus 2-piridil
N CH3 CH2COOH

Doksilamin suksinat (oral : >> 40 x)

CH3 obat hipnotik malam yg baik
CH-O-CH2-CH2-N Cl
CH3
CH3 CHCOOH
CH-O-CH2-CH2-N
Difenhidramin HCl CH3 CHCOOH
N
Karbinoksamin maleat (>> 2 x)
 DIFENHIDRAMIN HCL

CH3
CH-O-CH2-CH2-N HCl
CH3

• Indikasi : antihistamin, antiemetik, antitusif, dan sedatif

• Penggunaan :
• Antihistamin: urtikaria, rinitis musiman (hay fever),
dermatosis
• Antispasmodik
• Efek samping : kantuk, penggunaan bersama dg minuman
beralkohol & depresan SSP harus dihindari
• Dosis: Dosis lazim dewasa oral: 25–50 mg; I.M/ I.V : 10–50 mg
• Bentuk Sediaan : kapsul, eliksir, sirup, tablet, injeksi
 TURUNAN ETILENDIAMIN

Struktur umum
Ar R
N CH2 CH2 N
Ar' R'

Etilendiamin
• N (X) : atom penghubung
• Rantai 2 atom C : penghubung gugus diaril inti dengan gugus
amino tersier
 2-piridil

CH3 CH2CO2H
N HOC CO2H
N-CH2-CH2-NH
CH2 CH3 CH2CO2-

CH3 Tripelenamin Sitrat

N-CH2-CH2-N >> efektif
CH2 CH3

CH3 CHCO H
Fenbenzamin N N-CH2-CH2-NH
2
-
CH3 CHCO 2
CH2

Pirilamin Maleat
para : Cl, Br H3CO aktivitas meningkat
 TURUNAN ALKILAMIN
feniramin
Ar R
CH CH2 CH2 N
Ar' R'
sp2 / sp3

• Feniramin : gugus fenil, gugus 2-piridil aril & gugus

dimetilamino terminal
• Merupakan antihistamin H1 paling aktif, efek sedasi rendah
• Memiliki sedikit kerja antiemetik
• Aktivitas antikolinergik signifikan (< aminoalkil eter)
 Klorfeniramin Maleat
Deksklorfeniramin Maleat

N CH3 N CH3
CH CH2 CH2 N CHCOOH CH CH2 CH2 N
CHCOOH
CH3 CHCOOH
CH3 CHCOOH
Feniramin Maleat Cl potensi 10 x
Br : waktu paruh 25 jam

• Pemasukan gugus klor/brom pada posisi para cincin

aromatik feniramin maleat akan meningkatkan aktivitas
antihistamin
• Isomer dekstro klorfeniramin maleat mempunyai aktivitas
yang lebih besar dibanding campuran rasematnya
 TURUNAN PIPERAZIN

X: gugus H, Cl
CH N N R
R : CH2 – R2
piperazin
X

• Efek antihistamin sedang dengan awal kerja lambat dan

masa kerja panjang ± 9-24 jam
• Penggunaan: Antiemetik, antimual, antivertigo, serta
mengurangi gejala alergi seperti urtikaria
 TURUNAN FENOTIAZIN
tdk tersubstitusi
S

N
R
CH2-CH-CH2-N
R'
R"
Bercabang

Pemasukan gugus halogen atau C pada posisi 2 dan

perpanjangan atom C rantai samping akan meningkatkan
aktivitas tranquilizer dan menurunkan efek antihistamin
Prometazin HCl Metdilazin HCl

S S

N N
CH3
CH2-CH-N HCl CH2 HCl
CH3 N
CH3 CH3
 TURUNAN LAIN-LAIN

X N
CHCOOH

N N CHCOOH
N HCl
R CH3 CH3
Struktur umum Siproheptadin HCl Azatadin Maleat

1. Siproheptadin HCl 2. Azatadin maleat

• Struktur berhubungan • Aza isomer dari
dengan fenotiazin; atom S siproheptadin dengan cara
pada cincin trisiklik diganti mereduksi ikatan rangkap
dengan -CH=CH- dan N C10 dan C11
diganti dengan atom C sp2
• Efek: antiserotonin,
antimigrain, perangsang
nafsu makan, dan
transquilizer.
 ANTAGONIS H1 GENERASI
KEDUA
OH OH CH3
C N CH2CH2CH2CH CH3
CH3
Terfenadin

• ≠ efek sedasi pd dosis tx penetrasi SSP buruk & afinitas terhadap

reseptor histamin pusat, kolinergik & adrenergik rendah
• Antagonis H1 kerja lama (> 12 jam) selektif karena disosiasi
lambat pada reseptornya.
• Sedikit afinitas terhadap reseptor muskarinik, serotonik / adrenergik
(gugus difenilmetilpiperidin).
• Interaksi : antifungi imidazol (ketokonazol, itrakonazol, flukonazol) & AB
makrolida (Eritromisin, Klaritromisin) Menghambat metabolisme:
kadar obat proaritmia
 OH OH CH3
C N CH2CH2CH2CH CH3
COOH
HCl
Feksofenadin HCl

• Blocker reseptor H1 selektif (antihistamin ≈ terfenadin)

• Efek antikolinergik ≠ signifikan.
• Interaksi : ≠ abnormalitas ritme jantung
• Hanya 5 % dari total dosis yg dimetabolisme sisanya
diekskresi melalui empedu & urin
• T ½ 14 jam
• Dosis lazim, Oral : 60 mg b.i.d
 LORATADIN

Cl • Antagonis H1 periferal
N selektif.
• Aktivitas serotonergik lebih
N
kuat dari efek SSP/otonom
COOCH2CH3
• T ½ 8–15 jam
• Dosis lazim : oral, 10–40
Mempertahankan kerja antihistamin
& mengurangi efek SSP mg sehari
 ANTAGONIS H2

• Struktur serupa dengan histamin; mengandung

cincin imidazol atau bioisosteriknya, tetapi berbeda
pada panjang gugus rantai samping.
• Pada interaksi obat dengan reseptor H2, cincin
imidazol atau bioisosteriknya terikat pada sisi
reseptor khas melalui ikatan dipol, sedang rantai
samping yang panjang dan tidak bermuatan terikat
melalui ikatan hidrofob dan kekuatan van der Waals
pada reseptor tidak khas.
 HUBUNGAN STRUKTUR DAN
AKTIVITAS

1) Modifikasi pada cincin

2) Modifikasi pada rantai samping
3) Modifikasi pada gugus N
 NH2 NH2
5 H3C
1
Histamin HN 4 N2 HN N 5-Metilhistamin
Agonisme H1=H2 Agonisme H2 > H1
3

NH C NH2 CH2CH2 NH C NHCH3

N-Guanilhistamin NH S
Agonis parsial H2
(antagonis lemah) HN N N NH Burimamida
Antagonis penuh H2: potensi
ketersediaan hayati oral buruk
CH2CH2 NH C NHCH3 CH2CH2 NH C NHCH3
H3C S H3C
N S
NC S
HN N Cimetidine HN N Metiamida
Antagonis penuh H2: potensi > Antagonis penuh H2: potensi >
ketersediaan hayati oral , toksik ketersediaan hayati oral , toksik