See discussions, stats, and author profiles for this publication at: https://www.researchgate.

net/publication/321793807

TINJAUAN PUSTAKA Inhibitor Asetilkolinesterase untuk Menghilangkan Efek

Relaksan Otot Non-depolarisasi

Article · January 2017

CITATION READS

1 20,655

2 authors, including:

Iswandi Erwin
National Brain Center Indonesia
11 PUBLICATIONS   4 CITATIONS   

SEE PROFILE

All content following this page was uploaded by Iswandi Erwin on 14 December 2017.

The user has requested enhancement of the downloaded file.

 TINJAUAN PUSTAKA

Inhibitor Asetilkolinesterase untuk Menghilangkan

Efek Relaksan Otot Non-depolarisasi
Iswandi Erwin1, Donni Indra Kusuma2
1
Dokter Umum, Asisten Peneliti Pokdisus RSUPN-CM, Jakarta, Indonesia
2
Dokter Spesialis Anestesiologi dan Terapi Intensif BLU RSUD Kota Semarang
Jawa Tengah, Indonesia

ABSTRAK
Transmisi neuromuskular berawal dari asetilkolin, neurotransmiter di ujung saraf motorik yang memengaruhi reseptor muskarinik dan nikotinik
di banyak organ tubuh. Pemulih pelumpuh otot golongan non-depolarisasi disebut golongan inhibitor asetilkolinesterase atau golongan an-
tikolinesterase, salah satunya adalah prostigmin. Obat golongan ini, terutama golongan non-depolarisasi makin rutin digunakan pada anestesi
yang menggunakan pelumpuh otot. Pada makalah ini akan dibahas jenis-jenis inhibitor asetilkolinesterase yang umum dipakai dan mekanisme
kerjanya dalam pemulihan efek pelumpuh otot pasca-anestesi.

Kata kunci: prostigmin, inhibitor asetilkolinesterase, antikolinesterase, reseptor

PENDAHULUAN
Setiap serabut saraf motorik mempersarafi be-
berapa serabut otot lurik; sambungan ujung
saraf dengan otot lurik disebut sambungan
saraf otot. Obat pelumpuh otot disebut juga
sebagai obat blokade neuromuskular.1 Walau-
pun bukan obat anestetik, obat ini sangat
membantu pelaksanaan anestesi umum,
antara lain memudahkan dan mengurangi
cedera tindakan laringoskopi dan intubasi
trakea, serta memberikan relaksasi otot yang
dibutuhkan dalam pembedahan dan ventilasi
kendali.2
FISIOLOGI TRANSMISI SARAF-OTOT
Transmisi rangsang saraf ke otot terjadi mela-
lui hubungan saraf-otot. Hubungan ini terdiri
atas bagian ujung saraf motorik yang tidak
berlapis myelin dan membran otot yang dipi-
sah oleh celah sinap. Di ujung saraf motorik
terdapat gudang persediaan kalsium, vesikel
atau gudang asetilkolin, mitokondria, dan reti-
kulum endoplasmik. Di bagian membran otot
terdapat reseptor asetilkolin.2
Asetilkolin merupakan bahan penghantar
rangsang saraf (neurotransmitter) yang dibuat
di dalam ujung serabut saraf motorik melalui
proses asetilasi kolin ekstrasel dan koenzim
A yang memerlukan enzim asetiltransferase.
Asetilkolin disimpan dalam kantung atau gu-
dang yang disebut vesikel. Ada tiga bentuk
asetilkolin, yaitu bentuk bebas, bentuk cadang-
an belum siap pakai, dan bentuk siap pakai.
Faktor-faktor yang dapat mempengaruhi
proses sintesis dan/atau pelepasan asetilko-
lin, antara lain, adalah kalsium, magnesium,
nutrisi, oksigenisasi, suhu, analgetik lokal, dan
antibiotik golongan aminoglikosida.
Potensial istirahat membran ujung saraf mo-
torik (resting membrane potential) terjadi ka-
rena membran lebih mudah ditembus ion ka-
lium ekstrasel daripada ion natrium. Potensial
yang terukur umumnya 85-90 mV. Asetilkolin
membuat membran tersebut lebih permeabel
terhadap ion natrium sehingga terjadi depo-
larisasi. Influks ion kalsium memicu keluarnya
asetilkolin sebagai transmiter saraf. Asetilkolin
saraf akan menyeberang dan melekat pada
reseptor nikotinik dan kolinergik di otot. Jika
jumlahnya cukup banyak, akan terjadi depola-
risasi dan lorong ion terbuka. Ion natrium dan
kalsium masuk, sedangkan ion kalium keluar,
terjadilah kontraksi otot. Asetilkolin cepat di-
hidrolisis oleh asetilkolin-esterase (kolin-es-
terase khusus atau murni) menjadi asetil dan
kolin, sehingga lorong tertutup kembali maka
terjadilah repolarisasi.
MEKANISME HAMBATAN (BLOK) SARAF
OTOT2
Otot yang pertama kali dihambat adalah otot-
otot kecil dengan gerakan cepat seperti otot
mata dan jari, kemudian otot trunkus dan ab-
domen, otot interkostal dan akhirnya diafrag-
ma. Pemulihan terjadi sebaliknya, sehingga dia-
fragma akan kembali berfungsi paling awal.
Injeksi intravena obat pelumpuh otot non-
depolarisasi pada orang sadar mula-mula
menimbulkan kesulitan memfokus dan kele-
mahan otot mandibula diikuti ptosis, diplo-
pia, dan disfagia. Relaksasi otot telinga akan
memperbaiki pendengaran. Kesadaran dan
sensorik utuh.
1. Hambatan kompetisi atau blok non-
depolarisasi
Hambatan gabungan asetilkolin dengan re-
septor di membran ujung motor terjadi ka-
rena pemberian tubokurarin, galamin, alkuro-
nium, dan sebagainya.
Karena reseptor asetilkolin diduduki oleh
molekul-molekul obat pelumpuh otot non-
depolarisasi, tidak terjadi proses depolarisasi
membran otot dan otot menjadi lumpuh.
Pemulihan fungsi saraf otot terjadi jika jum-
lah molekul obat yang menduduki reseptor
asetilkolin telah berkurang, antara lain karena
proses eliminasi dan atau distribusi. Pemuli-
han juga dapat dipercepat dengan pembe-
rian obat antikolinesterase (neostigmin) yang
meningkatkan jumlah asetilkolin.
2. Hambatan depolarisasi atau blok
depolarisasi
Hambatan penurunan kepekaan membran
ujung motorik terjadi karena pemberian obat
pelumpuh otot depolarisasi. Serabut otot
mendapat rangsang depolarisasi menetap
sampai akhirnya kehilangan respons kontraksi

CDK-193/ vol. 39 no. 5, th. 2012 333

CDK-193_vol39_no5_th2012 ok.indd 333 6/5/2012 11:01:46 AM

 TINJAUAN PUSTAKA

menimbulkan kelumpuhan. Ciri kelumpuhan 4. Memudahkan pernapasan kendali sela- 3. Miastenia gravis : dosis 1/10 atrakurium
ditandai dengan fasikulasi otot. Pulihnya fung- ma anestesi. 4. Bedah singkat : atrakurium, rokuronium,
si saraf otot sangat bergantung pada kemam- 5. Mencegah fasikulasi otot akibat obat pe- mivakuronium
puan daya hidrolisis enzim kolinesterase. lumpuh otot depolarisasi. 5. Kasus obstetrik : semua dapat digunakan,
kecuali galamin.
3. Hambatan lain Obat ini bekerja berikatan dengan reseptor
a. Hambatan fase II atau blok desensitisasi/ kolinergik nikotinik tanpa menyebabkan de- INHIBITOR ASETILKOLINESTERASE
bifasik (blok ganda) polarisasi, tetapi menghalangi penempatan Terminologi kolinergik merujuk kepada efek
Disebabkan oleh pemberian obat pe- asetilkolin, sehingga asetilkolin tidak dapat neurotransmiter asetilkolin yang berlawanan
lumpuh otot depolarisasi yang ber- bekerja. dengan efek adrenergik noradrenalin (nor-
ulang-ulang sehingga fase I (depolarisasi) epinefrin). Asetilkolin disintesis melalui reaksi
membran berubah menjadi fase II (non- Berdasarkan susunan kimianya, obat pelum- asetil koenzim A dengan kolin yang dikatalisis
depolarisasi). Mekanisme perubahan ini puh otot non-depolarisasi digolongkan men- oleh enzim kolin-asetil transferase di ujung
belum diketahui. jadi: terminal saraf (Gambar 1). Setelah pelepasan-
1. Bensiliso-kuinolinum: d-tubokurarin, me- nya ke celah sinap, asetilkolin dengan cepat
Pemberian suksinilkolin hingga dosis 500 tokurium, atrakurium, doksakurium, mi- dihidrolisis oleh enzim asetilkolinesterase (true
mg dikatakan dapat menyebabkan ham- vakurium. cholinesterase) menjadi asetat dan kolin.
batan fase II. Hambatan jenis ini tidak da- 2. Steroid: pankuronium, vekuronium, pi-
pat diatasi oleh obat antikolinesterase. pekuronium, ropakuronium, rokuronium. Asetilkolin merupakan neurotransmitter untuk
3. Eter-fenolik: galamin. semua sistem saraf parasimpatis (ganglion
b. Hambatan campuran 4. Nortoksiferin: alkuronium. parasimpatis dan sel efektor), sebagian sistem
Terjadi karena pemberian simultan obat saraf simpatis (ganglion simpatis, medula ad-
pelumpuh otot depolarisasi dan non- Karakter pada rangsang listrik stimulator saraf renal, dan kelenjar keringat), beberapa neuron
depolarisasi. perifer: susunan saraf pusat dan saraf somatik yang
1. Penurunan respons twitch pada rang- menyarafi otot skelet.
CIRI KELUMPUHAN OTOT sang tunggal
1. Non-depolarisasi 2. Respons singkat (fade) selama rangsang Reseptor kolinergik dibagi menjadi dua golong-
a. Tidak ada fasikulasi otot. kontinu an besar berdasarkan reaksi mereka terhadap
b. Berpotensiasi dengan hipokalemia, hipo- 3. Rasio TOF (train-of-four) <7 alkaloid muskarin dan nikotin.3 Nikotin men-
termia, obat anestetik inhalasi (eter, ha- stimulasi ganglia autonom dan reseptor otot
lotan, enfluran, isofluran). Berdasarkan lama kerja, pelumpuh otot non- skelet (reseptor nikotinik), sedangkan muskar-
c. Kelumpuhan bertahap pada perang- depolarisasi dibagi menjadi kerja panjang, se- in mengaktivasi sel efektor ujung organ pada
sangan tunggal atau tetanik. dang, dan pendek. otot polos bronkus, kelenjar air liur dan nodus
d. Dapat diantagonis oleh antikolineste- sinoatrial (reseptor muskarinik).3 Susunan saraf
rase. PILIHAN PELUMPUH OTOT pusat mempunyai dua jenis reseptor di atas.
1. Gangguan faal ginjal : atrakurium, vekuro- Reseptor nikotinik diblok oleh obat pelum-
2. Depolarisasi nium puh otot (disebut juga blok neuromuskular),
a. Ada fasikulasi otot. 2. Gangguan faal hati : atrakurium reseptor muskarinik diblok oleh obat antiko-
b. Berpotensiasi dengan antikolinesterase.
c. Kelumpuhan berkurang dengan pembe- Tabel 1 Jenis pelumpuh otot berdasarkan jenis, dosis, dan durasi
rian obat pelumpuh otot non-depolari- Dosis Awal Dosis Rumatan Durasi (menit) Efek Samping
sasi dan asidosis. (mg/kg) (mg/kg)
d. Tidak menunjukkan kelumpuhan berta- Nondepol Long Acting
1. D-tubokurarin 0,40-0,60 0,10 30-60 Histamin +, hipotensi
hap pada perangsangan tunggal mau-
2. Pankuronium 0,08-0,12 0,15-0,20 30-60 Vagolitik, takikardia
pun tetanik. 3. Metakurin. 0,20-0,40 0,05 40-60 Histamin -, hipotensi
e. Belum dapat diatasi dengan obat spesi- 4. Pipekuronium 0,05-0,12 0,01-0,015 40-60 Kardiovaskuler stabil
5. Doksakurium 0,02-0,08 0,005-0,010 45-60 Kardiovaskuler stabil
fik.
6. Alkurium 0,15-0,30 0,05 40-60 Vagolitik, takikardia
Nondepol Intermediate
PELUMPUH OTOT NON-DEPOLARISASI 1. Gallamin 4-6 0,5 30-60 Histamin +, hipotensi
Manfaat obat ini di bidang anestesiologi 2. Atrakurium 0,5-0,6 0,1 20-45 Aman untuk hepar
3. Vekuronium 0,1-0,2 0,015-0,02 25-45
antara lain untuk: 4. Rokuronium 0,6-0,1 0,10-0,15 30-60
1. Memudahkan dan mengurangi cedera 5. Cistakuronium 0,15-0,20 0,02 30-45 Isomer Atrakurium
tindakan laringoskopi dan intubasi trakea. Nondepol Short Acting
2. Membuat relaksasi selama pembedahan. 1. Mivakurium 0,20-0,25 0,05 10-15 Histamin +, hipotensi
2. Ropakuronium 1,5-2,0 0,3-0,5 15-30
3. Menghilangkan spasme laring dan re-
Depol Short Acting
fleks jalan napas atas selama anestesi. 1. Suksinilkolin 1 3-10 Lihat teks

334 CDK-193/ vol. 39 no. 5, th. 2012

CDK-193_vol39_no5_th2012 ok.indd 334 6/5/2012 11:01:47 AM

 TINJAUAN PUSTAKA

ACETYL-CoA linergik, seperti atropin.3 Walaupun reseptor

nikotinik dan muskarinik dibedakan atas res-
pons kerja mereka terhadap beberapa agonis

+
CH3
(seperti nikotin dan muskarin) dan antagonis

–
(pankuronium, atropin), kedua jenis reseptor
CHOLINE HO – CH2 – CH2 – +N – CH3 ini responsif terhadap rangsangan asetilkolin
(Tabel 2). Agonis kolinergik yang tersedia se-

–
CH3 cara klinis menahan proses hidrolisis oleh ko-
Choline linesterase. Metakolin dan betanekol adalah
Acetyltransferase contoh agonis muskarinik utama,sedangkan
CH3
karbakol mempunyai aktivitas agonis nikotin

–
dan muskarin. Metakolin inhalasi telah lama
ACETYCHOLINE CH3 – C – O – CH2 – CH2 – +N – CH3 digunakan sebagai tes provokasi pada asma,
= sedangkan betanekol merupakan terapi ato-

Acetyltransferase
–
O CH3 nia vesika urinaria. Karbakol digunakan seba-
gai obat topikal glaukoma sudut terbuka.
O
Tabel 2 Karakteristik reseptor kolinergik
=

Nikotinik Muskarinik
ACETATE CH3 – C – OH
Lokasi Ganglia autonom Kelenjar
lakrimal
+

Ganglia simpatis Kelenjar liur

Ganglia parasimpatis Lambung
Otot skelet Otot Polos
CHOLINE
Bronkus
Gastrointestinal
Kandung
Gambar 1 Sintesis dan Hidrolisis Asetilkolin kemih
Pembuluh
darah
Post-ganglion
Jantung
Preganglion Eye Contraction of iris sphincter Nodus SA
(miosis) Nodus AV
Ciliary ganglion Contraction of ciliary muscle
Agonis Asetilkolin Asetilkolin
Midbrain (near vision)
Submandibular ganglion Nikotin Muskarin
Salivary Secretion Antagonis Nondepolarizing relaxants Antimuskarinik
Medulla
glands
Atropin
Vagus Otic
nerve Skopolamin
ganglion
Glikopirolat
Heart  heart rate
 conduction velocity
 contraction NICOTINE

Lungs Bronchial constriction N

N
CH3
Spinal
cord
Pancreas  insulin secretion
MUSCARINE
HO

Intestine  tone and motility

CH3
+
Pelvic H3C CH2 N CH3
nerves
O CH3
Gambar 3 Struktur molekul nikotin dan muskarin. Ban-
dingkan dengan asetilkolin
Bladder Sphincter relaxation
Dentrusor contraction
Kunci utama pemulihan efek blokade neuromuskular ada-
lah memaksimalkan transmisi nikotinik dan meminimalkan
Gambar 2 Sistem saraf parasimpatis menggunakan asetilkolin sebagai neurotransmiter preganglionik dan postganglionik efek samping muskariniknya.

CDK-193/ vol. 39 no. 5, th. 2012 335

CDK-193_vol39_no5_th2012 ok.indd 335 6/5/2012 11:01:47 AM

 TINJAUAN PUSTAKA
Mekanisme Kerja
Transmisi neuromuskular normal secara umum
bergantung pada ikatan asetilkolin pada resep-
tor nikotinik-kolinergik di motor-end-plate. Pe-
lumpuh otot non-depolarisasi bekerja dengan
mekanisme kompetisi dengan asetilkolin pada
sisi ikatan ini, sehingga memblok transmisi
neuromuskular. Pemulihan efek blokade ini
tergantung pada difusi bertahap, redistribusi,
metabolisme dan ekskresi obat pelumpuh otot
non-depolarisasi dari dalam tubuh (pemulihan
spontan) ataupun dengan pemberian agen
pemulih spesifik (pemulihan farmakologik).
Inhibitor kolinesterase secara tidak langsung
menambah jumlah asetilkolin yang tersedia
untuk berkompetisi dengan pelumpuh otot
non-depolarisasi, sehingga mengembalikan
transmisi neuromuskular normal.4
Inhibitor kolinesterase menonaktifkan asetilko-
linesterase dengan cara berikatan dengan en-
zim ini secara reversibel. Stabilitas ikatan me-
mengaruhi durasi kerja obat, contoh: tarikan
elektrostatik dan ikatan hidrogen edrofonium
terhadap enzim ini bekerja singkat, namun
ikatan kovalen neostigmin dan piridostigmin
terhadap asetilkolinesterase bertahan lebih
lama.
Organofosfat, salah satu tipe inhibitor kolin-
esterase, membentuk ikatan sangat stabil dan
irreversibel terhadap asetilkolinesterase. Zat
ini digunakan dalam bidang oftalmologi dan
lebih umum sebagai pestisida.
Durasi klinis inhibitor kolinesterase dipenga-
ruhi oleh kecepatan hilangnya obat ini dari
plasma. Perbedaan durasi kerja dapat diatasi
dengan penyesuaian dosis, sehingga durasi
edrofonium yang normalnya singkat sebagian
dapat diatasi dengan meningkatkan dosis. In-
hibitor kolinesterase juga digunakan pada di-
agnosis dan pengobatan miastenia gravis.
Mekanisme kerja selain inaktivasi asetilkolin-
esterase mungkin juga berperan dalam pe-
mulihan fungsi neuromuskular.4 Edrofonium
tampaknya mempunyai efek prejunctional
yang mempercepat pelepasan asetilkolin.
Neostigmin mempunyai efek agonis lemah
terhadap reseptor nikotinik. Mobilisasi dan
pelepasan asetilkolin juga dipercepat (meka-
nisme presinaptik).
Pada dosis berlebihan, asetilkolinesterase
inhibitor secara paradoksal mempotensiasi
336
CDK-193_vol39_no5_th2012 ok.indd 336
blokade neuromuskular non-depolarisasi.
Neostigmin dosis tinggi dapat menyebabkan
blokade chanel dari asetilkolin. Obat-obatan
jenis ini juga memperpanjang blok depo-
larisasi oleh suksinilkolin.5 Ada dua penjelasan
yang mendasari mekanisme terjadinya hal ini:
peningkatan asetilkolin (yang meningkatkan
depolarisasi motor-end-plate) dan inhibisi ak-
tivitas pseudokolinesterase. Neostigmin dan
beberapa prototipe piridostigmin memperli-
hatkan aktivitas penghambatan pseudokolin-
esterase walaupun efeknya terhadap asetilko-
linesterase jauh lebih besar.5 Edrofonium
mempunyai efek yang kecil sekali terhadap
pseudokolinesterase bahkan hampir tidak
ada. Neostigmin, walau dikatakan dapat mem-
perlambat metabolisme mivakurium secara
ringan, efek totalnya adalah mempercepat
pemulihan efek blokade mivakurium. Dalam
dosis besar, neostigmin dapat menyebabkan
blokade depolarisasi neuromuskular ringan.6
Farmakologi Klinis
Karakteristik umum
Peningkatan jumlah asetilkolin yang disebab-
kan oleh inhibitor kolinesterase mempenga-
ruhi bukan saja hanya reseptor nikotinik otot
skelet, melainkan juga efek muskarinik bebe-
rapa sistem organ lain (Tabel 3).
Tabel 3 Efek samping muskarinik inhibitor kolinesterase
Kardiovaskular Denyut jantung menurun,
bradiaritmia
Pulmoner Bronkospasme, sekresi bronkus
meningkat
Serebral Eksitasi difus1
Gastrointestinal Spasme intestinal, salivasi meningkat
Genitourinarius Tonus kandung kemih meningkat
Oftalmologi Konstriksi pupil
1
Hanya untuk fisostigmin
Reseptor kardiovaskular—Efek muskarinik
predominan pada jantung adalah bradikardi
menyerupai refleks vagal yang dapat ber-
lanjut menjadi henti sinus (sinus arrest). Efek
ini telah dilaporkan pada jantung yang baru
ditransplantasikan (denervasi), lebih sering
pada jantung yang telah ditransplantasikan 6
bulan sebelumnya (reinervasi).
Reseptor Pulmoner—Stimulasi muskarinik
dapat menyebabkan bronkospasme dan pe-
ningkatan sekresi saluran napas.
Reseptor Serebral—Fisostigmin adalah
inhibitor kolinesterase yang dapat melewati
sawar darah otak, dapat menyebabkan akti-
vasi elektroensefalogram yang difus karena
menstimulasi reseptor muskarinik dan niko-
tinik susunan saraf pusat. Inaktivasi reseptor
nikotinik-asetilkolin di susunan saraf pusat
berperan penting pada mekanisme kerja
anestesi umum.
Reseptor Gastrointestinal — Stimulasi
muskarinik meningkatkan aktivitas peristaltik
saluran cerna (esofagus, lambung dan usus)
dan juga sekresi kelenjar (kelenjar ludah, dll.).
Kebocoran perioperatif post anastomosis
usus, mual dan muntah, juga inkontinensia
feses merupakan beberapa komplikasi peng-
gunaan inhibitor kolinesterase.
Efek samping muskarinik yang tidak diinginkan
dikurangi dengan penggunaan antikolinergik
sebelum atau bersamaan dengan pemberian
inhibitor asetilkolinesterase, seperti pembe-
rian atropin bersama glikopirolat.
Durasi kerja obat golongan inhibitor asetilko-
linesterase berbeda-beda. Klirens tergantung
pada metabolisme hepatik (25-50%) dan
ekskresi renal (50-75%). Perpanjangan kerja
pelumpuh otot non-depolarisasi akan diikuti
oleh peningkatan durasi kerja obat inhibitor
asetilkolinesterase.
Dosis yang diperlukan tergantung derajat
blok neuromuskular yang telah pulih; bia-
sanya diperkirakan dengan melihat respons
stimulasi saraf perifer. Umumnya tidak ada
inhibitor asetilkolinesterase yang dapat me-
mulihkan blok saraf sangat intens yang tidak
responsif terhadap stimulasi saraf perifer.
Tidak adanya twitch sedikitpun pada 5 detik
setelah stimulasi tetanik pada 50 Hz meng-
gambarkan blok sangat intensif yang tidak
bisa dipulihkan. Dosis berlebihan inhibitor
kolinesterase akan memperpanjang masa
pemulihan. Tanda adanya pemulihan spon-
tan (contoh: twitch pertama pada train-of-four
[TOF]) harus ada sebelum dilakukan pemuli-
han farmakologik. Perhitungan pasca-tetanik
(jumlah twitch yang dapat dipalpasi pasca
tetanik) secara umum berhubungan dengan
waktu pemulihan twitch pertama TOF, seh-
ingga berhubungan dengan kemampuan
memulihkan paralisis intens. Pada obat kerja-
sedang, seperti atrakurium dan venkuronium,
twitch pasca-tetanik yang teraba akan muncul
10 menit sebelum pemulihan spontan twitch
pertama pada TOF. Sebaliknya, pada agen
CDK-193/ vol. 39 no. 5, th. 2012
6/5/2012 11:01:49 AM

kerja-panjang, seperti pankuronium, twitch
pertama TOF akan muncul 40 menit setelah
twitch pasca-tetanik yang teraba.
Waktu pemulihan efek blokade non-depo-
larisasi bergantung pada beberapa faktor,
termasuk pilihan dan dosis obat inhibitor ko-
linesterase yang digunakan, pelumpuh otot
yang diantagonis, dan derajat blokade sebe-
lum pemulihan. Pemulihan menggunakan
edrofonium umumnya berlangsung lebih ce-
pat daripada menggunakan neostigmin. Do-
sis besar neostigmin berlangsung lebih cepat
daripada obat yang sama dengan dosis yang
lebih sedikit. Pelumpuh otot kerja sedang
membutuhkan dosis agen pemulihan (untuk
derajat blok yang sama) yang lebih kecil dari-
pada agen yang lebih lama masa kerjanya. Eks-
kresi dan metabolisme yang memadai akan
mempercepat masa pemulihan agen kerja
singkat dan sedang. Keuntungan ini dapat
hilang dalam kondisi kerusakan organ ting-
kat terminal (misalnya, penggunaan vekuro-
nium pada pasien gagal fungsi hati) ataupun
defisiensi enzim (misalnya, pemberian mi-
vakurium pada pasien homozygous atypical
pseudocholinesterase). Bergantung pada dosis
pelumpuh otot yang telah diberikan, pemuli-
han spontan sampai ke tahap adekuat secara
farmakologik dapat berlangsung lebih dari
1 jam pada pelumpuh otot kerja panjang
karena metabolisme yang kurang signifikan
hingga ekskresi lambat. Faktor-faktor yang
mempecepat pemulihan juga biasanya ber-
hubungan dengan kejadian paralisis residual
yang lebih kecil dan kejadian komplikasi per-
nafasan pascabedah.
Agen pemulihan mesti diberikan secara rutin
pada pasien yang mendapatkan pelumpuh
otot non-depolarisasi kecuali pemulihan uni-
versal dapat dibuktikan ataupun rencana post
operasi yang berkaitan dengan intubasi dan
ventilasi, dimana pada situasi terakhir ini se-
dasi yang adekuat harus tersedia.
Stimulasi saraf perifer juga mestilah diguna-
kan untuk memonitor kemajuan dan konfir-
masi bahwa reversal sudah adekuat. Secara
umum, semakin tinggi frekuensi stimulasi, se-
makin tinggi sensitivitas test tersebut (100-Hz
tetanik >50-Hz tetanik atau TOF >single-twitch
height). Dikarenakan stimulasi saraf perifer
tidaklah nyaman pada pasien sadar, maka
double-burst stimulation and test alternatif
dari fungsi neuromuskuler yang mestinya di-
CDK-193/ vol. 39 no. 5, th. 2012
CDK-193_vol39_no5_th2012 ok.indd 337
Gambar 4 Struktur kimia inhibitor kolinesterase
Tabel 4 Inhibitor kolinesterase yang digunakan sebagai pemulih pelumpuh otot, antikolinergik, dan dosisnya
Inhibitor kolinesterase Dosis umum
Neostigmin 0,04-0,08 mg/kg
Piridostigmin 0,1-0,4 mg/kg
Edrofonium 0,5-1 mg/kg
Fisostigmin 0,01-0,03 mg/kg
gunakan pada pasien sadar. Variasi juga dida-
patkan pada sensitivitasnya (sustained head
lift > inspiratory force > vital capacity > tidal
volume). Maka dari itu, batas seseorang dapat
dikatakan pulih ialah tetanus yang berkelanju-
tan 5 detik setelah respons dari stimulus 100
Hz pada pasien terbius ataupun mengangkat
kepala pada pasien sadar. Jika tidak ada titik
akhir diatas yang dapat dicapai, pasien harus
tetap terintubasi dan ventilasi diteruskan.
Edrofonium
Edrofonium merupakan salah satu senyawa
inhibitor asetilkolinesterase yang reversibel.
Obat ini bertindak sebagai inhibitor kom-
petitif enzim asetilkolinesterase, terutama
pada neuromuscular junction, mencegah
pemecahan asetilkolin. Edrofonium tidak
mempunyai molekul karbamat sehingga ber-
gantung pada ikatan nonkovalen terhadap
enzim asetilkolinesterase. Senyawa amonium
kuartener obat ini membatasi kelarutan obat
ini dalam lemak.
Efektivitas edrofonium 10% lebih kecil dari
neostigmin. Dosis yang dianjurkan adalah
0,5-1 mg/kgBB. Edrofonium tersedia dalam la-
rutan 10 mg/mL dan dalam kombinasi dengan
atropin. Edrofonium mempunyai onset paling
cepat (1-2 menit) dan durasi kerja paling pen-
dek di antara inhibitor asetilkolinesterase lain.
Dosis kecil tidak dianjurkan karena efek obat
pelumpuh otot lebih panjang. Dosis tinggi
TINJAUAN PUSTAKA
Antikolinergik yang Dosis umum
dianjurkan antikolinergik per mg
inhibitor kolinesterase
Glikopirolat 0,2 mg
Glikopirolat 0,05 mg
Atropin 0,014 mg
Biasanya tidak perlu NA
edrofonium akan memperpanjang durasi ker-
ja hingga lebih dari 1 jam. Pasien usia sangat
lanjut tidak lebih sensitif terhadap edrofonium
dibandingkan dengan neostigmin. Edrofo-
nium mungkin tidak lebih efektif dari neostig-
min dalam mengobati kelumpuhan otot yang
berat, namun lebih efektif mengobati efek
mivakurium. Pada dosis equipotent, efek mus-
karinik edrofonium dikatakan lebih kecil dari
neostigmin dan piridostigmin. Onset obat ini
jika dibandingkan dengan pemberian atropin
adalah 0,014 mg atropin per 1 mg edrofo-
nium. Dapat diberikan glikopirolat (0,007 mg
per 1 mg edrofonium), tetapi harus diberikan
beberapa menit sebelum edrofonium untuk
menghindari bradikardia.6
Mengingat durasi kerja edrofonium hanya
sekitar 20 menit, edrofonium digunakan un-
tuk membedakan miastenia gravis dari krisis
kolinergik (Tensilon Test).7 Pada miastenia gra-
vis, edrofonium akan menghasilkan stimulasi
efektif melalui penghambatan asetilkolines-
terase yang meningkatkan jumlah asetilkolin.
Pada krisis kolinergik, edrofonium akan mem-
perparah kelemahan otot melalui mekanisme
induksi blok depolarisasi dari otot.
Neostigmin (prostigmin, vagostimin)
Merupakan senyawa inhibitor asetilkolines-
terase bersifat parasimpatomimetik. Obat
ini pertama kali dibuat oleh Aesclimann dan
Reinert (1931) melalui sintesis 3-dimetilamin-
337
6/5/2012 11:01:49 AM
 TINJAUAN PUSTAKA
ofenol dengan N-dimetilkarbamoil klorida,
membentuk senyawa dimetilkarbamat. Ke-
mudian produk ini dialkilasi menggunakan
dimetilsulfat membentuk neostigmin.8
Dengan menghambat proses pemecahan
asetilkolin, obat ini secara tidak langsung
menstimulasi baik reseptor muskarinik mau-
pun reseptor nikotinik. Tidak seperti fisostig-
min, neostigmin merupakan senyawa nitro-
gen kuartener sehingga lebih polar dan tidak
masuk ke susunan saraf pusat. Efek obat ini
terhadap otot rangka lebih besar daripada
efek fisostigmin, dapat menstimulasi kontraksi
otot bahkan sebelum lumpuh.9 Neostigmin
mempunyai durasi kerja singkat, biasanya 30
menit sampai 2 jam.9 Neostigmin berikatan
dengan sisi anionik asetilkolinesterase. Obat
ini memblok tempat aktif asetilkolinesterase
sehingga enzim ini tidak dapat merusak
molekul asetilkolin. Kejadian ini mengakibat-
kan ambang rangsang lebih cepat tercapai
untuk membentuk impuls baru.
Dosis rekomendasi maksimal neostigmin
ialah 0,08 mg/kgBB (dapat sampai di atas 5
mg pada dewasa). Neostigmin umumnya da-
lam kemasan 10 mL pada konsentrasi 1 mg/
mL, tersedia juga pada konsentrasi 0,5 mg/mL
dan 0,25 mg/mL.
Efek neostigmin (0,04 mL/kgBB) umumnya
muncul dalam 5-10 menit, puncaknya pada
10 menit dan berlangsung lebih dari 1 jam.
Jika pemulihan tidak muncul 10 menit setelah
pemberian 0,08 mL/kgBB, fungsi kontraksi se-
lanjutnya dipengaruhi oleh pemberian pelum-
puh otot sebelumnya dan intensitas blokade.
Pada praktek sehari-hari, digunakan dosis 0,04
mg/kgBB jika masih terdapat kelumpuhan otot
ringan hingga sedang dan dosis 0,08 mg/kgBB
jika kontraksi otot telah terjadi. Pasien anak dan
usia lanjut umumnya lebih sensitif, sehingga
onsetnya lebih cepat dan membutuhkan dosis
lebih kecil; durasi kerja obat ini diperpanjang
pada pasien geriatrik. Efek samping muskarinik
diminimalkan dengan pemberian antikoliner-
gik sebelumnya atau bersamaan. Onset kerja
glikopirolat (0,2 mg glikopirolat per 1 mg neo-
stigmin) sebanding dengan neostigmin dan
lebih jarang menyebabkan takikardi daripada
atropin (0,4 mg atropin per 1 mg neostigmin).
Obat ini dilaporkan dapat melewati plasenta
sehingga dapat mengakibatkan bradikardia fe-
tal, sehingga pada wanita hamil atropin meru-
pakan obat pilihan..
338
CDK-193_vol39_no5_th2012 ok.indd 338
Neostigmin (50–100 g) telah digunakan se-
bagai ajuvan pada anestesia intratekal. Neo-
stigmin digunakan sebagai pengobatan mi-
astenia gravis dan secara rutin pada bidang
anestesia di akhir operasi sebagai reversal efek
obat pelumpuh otot non-depolarisasi, seperti
rocuronium dan vecuronium. Obat ini dapat
pula digunakan pada kasus retensi urin pasca-
anestesi umum, ileus paralitik, dan pengobat-
an keracunan obat kurariformis. Indikasi lain
obat ini adalah Sindrom Ogilvie - penyakit
pseudoobstruksi kolon pada pasien kritis.
Efek samping neostigmin termasuk mual,
muntah, inkontinensia alvi, perpanjangan
waktu pemulihan dan bradikardi-resisten-
atropin pada dosis lebih tinggi (200 μg). Neo-
stigmin dapat memicu efek samping okuler
meliputi nyeri kepala, pandangan kabur, fa-
kodonesis, injeksi perikornea, iritis kongestif,
reaksi alergi, dan (amat jarang) kerusakan reti-
na.8 Neostigmin juga menyebabkan bradikar-
dia sehingga biasanya digunakan bersamaan
dengan obat-obat parasimpatolitik, seperti
atropin dan glikopirolat.
Piridostigmin
Secara struktural mirip dengan neostigmin,
kecuali bahwa senyawa ammonium kuarten-
er terikat dengan cincin fenol. Piridostigmin
juga bersifat kovalen terhadap ikatan pada
asetilkolinesterase dan tidak larut lemak.
Piridostigmin mempunyai potensi 20% neo-
stigmin, dapat diberikan pada dosis sampai
0,4 mg/kgBB (umumnya 20 mg pada dewasa).
Obat ini tersedia pada sediaan larutan konsen-
trasi 5 mg/mL.
Mula kerja piridostigmin 10-15 menit lebih
lambat dan durasinya sedikit lebih panjang
(>2 jam) dibandingkan neostigmin. Glikopi-
rolat (0,05 mg per 1 mg piridostigmin) atau
atropin (0,1 mg per 1 mg piridostigmin) harus
diberikan untuk mencegah bradikardi. Gliko-
pirolat lebih disukai karena mula kerjanya
yang lebih lambat cocok dengan piridostig-
min dalam mencegah terjadinya takikardia
usai pemberian antikolinergik.
Piridostigmin juga digunakan untuk mengo-
bati kelemahan otot pada pasien dengan mi-
astenia gravis dan memulihkan efek keracunan
obat kurariformis. Obat ini telah disetujui FDA
untuk pengobatan Gulf War Syndrome; saat ini
digunakan untuk hipotensi ortostatik. Obat ini
dikontraindikasikan pada ileus obstruktif dan
obstruksi urin, juga diperhatikan pemberian-
nya pada pasien dengan asma bronkial.9
Fisostigmin
Fisostigmin merupakan struktur amin tertier
yang mempunyai molekul karbamat namun
tidak mempunyai struktur ammonium kuar-
tener. Karenanya senyawa ini larut dalam le-
mak dan merupakan satu-satunya obat inhibi-
tor asetilkolinesterase yang dapat menembus
sawar darah-otak.
Sifat ini membatasi kegunaannya sebagai
agen pemulihan efek pelumpuh otot non-
depolarisasi, namun efektif mengobati kera-
cunan antikolinergik sentral seperti atropin
dan skopolamin. Obat ini juga dapat berefek
reversal terhadap depresi susunan saraf pusat
dan delirium akibat penggunaan golongan
benzodiazepin dan anestesi volatil lainnya.
Fisostigmin (0,04 mg/kg) tampaknya efektif
mengatasi menggigil post operasi. Obat ini
antara lain antagonis terhadap efek depresi
pernafasan oleh golongan morfin.10 Hal ini
diduga karena efek morfin yang mengurangi
jumlah pelepasan asetilkolin di otak dan pusat
pernafasan. Efek ini dilaporkan sementara dan
mungkin diperlukan dosis berulang.
Mekanismenya sebagai inhibitor asetilkolines-
terase pada tingkat transmisi sama dengan go-
longan sejenis. Inhibisi ini meningkatkan efek
asetilkolin sehingga berguna untuk gangguan
kolinergik dan miastenia gravis. Akhir-akhir ini
dilaporkan obat ini meningkatkan daya ingat
penderita Alzheimer karena aktivitas antiko-
linesterasenya yang poten di susunan saraf
pusat. Sayangnya, formula fisostigmin salisilat
mempunyai bioavailabilitas rendah.
Fisostigmin mempunyai efek miotik pada
pupil. Selain itu juga meningkatkan outflow
aqueous humour mata, sehingga berguna un-
tuk pengobatan glaukoma.
Fisostigmin digunakan untuk mengobati mi-
astenia gravis, glaukoma, penyakit Alzheimer
dan hambatan pengosongan lambung. Obat
ini juga dapat meningkatkan memori jangka
pendek (Krus et al 1968). Akhir-akhir ini juga
digunakan sebagai pengobatan hipotensi
ortostatik. Karena bentuknya amin tersier
(dan tidak mengandung ikatan hidrogen dan
membuatnya menjadi hidrofobik), obat ini
CDK-193/ vol. 39 no. 5, th. 2012
6/5/2012 11:01:50 AM
 TINJAUAN PUSTAKA

dapat menembus sawar darah otak; fisostig-
min salisilat digunakan untuk mengatasi efek
susunan saraf pusat dari atropin, skopolamin
dan overdosis obat antikolinergik. Fisostigmin
juga merupakan antidotum keracunan Datura
stramonium dan Atropa belladonna.
Fisostigmin diusulkan untuk pengobatan in-
toksikasi GHB (Gama Hidroksi Butirat), agen
hipnotik-sedatif poten yang dapat mengaki-
batkan kehilangan kesadaran, kehilangan
kontrol otot lurik hingga kematian. Fisostig-
min menjadi agen penawar keracunan GHB
dengan memproduksi tingkat kesadaran
non-spesifik,10 tetapi belum ada bukti ilmiah
yang cukup untuk membuktikannya sebagai
penawar keracunan GHB yang tepat.
Fisostigmin juga dapat menangkal efek sam-
ping tidak diinginkan dari golongan benzodia-
zepin seperti diazepam, dan efek barbiturat
(semua turunan asam barbiturat yang digu-
nakan untuk hipnotik-sedatif ).
Bradikardia jarang terjadi pada dosis dianjur-
kan, tetapi atropin dan glikopirolat harus tetap
tersedia. Glikopirolat tidak menembus sawar
darah otak sehingga tidak akan mengembali-
kan efek susunan saraf pusat fisostigmin.
Efek samping muskarinik lain yang mungkin
terjadi ialah salivasi berlebihan, muntah dan
kejang. Fisostigmin dimetabolisme hampir
lengkap oleh plasma esterase, sehingga ek-
skresi melalui ginjal kurang penting.
Dosis fisostigmin 0,01-0,03 mg/kgBB, tersedia
dalam larutan konsentrasi 1 mg/mL.
SIMPULAN
Transmisi rangsang saraf ke otot terjadi melalui
hubungan saraf otot. Hubungan ini terdiri atas
ujung saraf motorik tidak berlapis myelin dan
membran otot yang dipisah oleh celah sinap.
Asetilkolin merupakan neurotransmiter yang
dibuat di dalam ujung serabut saraf motorik.
Asetilkolin yang terbentuk cepat dihidrolisis
oleh asetilkolinesterase.
Potensial istirahat (resting membran potential)
membran ujung saraf motorik terjadi karena
membran lebih mudah ditembus ion Kalium
ekstrasel daripada ion Natrium. Pada saat
pelepasan asetilkolin, membran tersebut se-
baliknya akan lebih permeabel terhadap ion
Natrium sehingga terjadi depolarisasi otot.
Hambatan atau blok saraf dibagi menjadi
beberapa mekanisme, yaitu hambatan kom-
petitif atau non-depolarisasi, hambatan depo-
larisasi atau hambatan jenis lain, seperti ham-
batan fase II /blok desensititasi, dan hambatan
campuran. Inhibitor asetilkolinesterase hanya
dapat memulihkan hambatan yang disebab-
kan oleh mekanisme non-depolarisasi.
Terminologi kolinergik merujuk kepada efek
asetilkolin yang berlawanan dengan efek
adrenergik dari noradrenalin (norepinefrin).
Asetilkolin merupakan neurotransmiter se-
mua sistem saraf parasimpatis (ganglion
parasimpatis dan sel efektor), sebagian sistem
saraf simpatis (ganglion simpatis, medula ad-
renal dan kelenjar keringat), beberapa neuron
susunan saraf pusat dan saraf somatik yang
mempersarafi otot skelet.
Reseptor kolinergik dibagi menjadi dua golong-
an besar berdasarkan reaksi mereka terhadap
alkaloid muskarin dan nikotin. Nikotin men-
stimulasi ganglia otonom dan reseptor otot
skelet (reseptor nikotinik), muskarin meng-
aktivasi sel efektor ujung organ otot polos
bronkus, kelenjar air liur dan nodus sinoatrial
(reseptor muskarinik).
Transmisi neuromuskular normal secara
umum bergantung pada ikatan asetilkolin
pada reseptor nikotinik-kolinergik motor-end-
plate. Pelumpuh otot non-depolarisasi bek-
erja berkompetisi dengan asetilkolin pada
sisi ikatan ini, sehingga memblok transmisi
neuromuskular. Inhibitor kolinesterase secara
tidak langsung menambah jumlah asetilkolin
untuk berkompetisi dengan pelumpuh otot
non-depolarisasi, sehingga mengembalikan
transmisi neuromuskular normal. Pada dosis
berlebihan, inhibitor asetilkolinesterase secara
paradoksal mempotensiasi blokade neuro-
muskular non-depolarisasi.
Agen asetilkolinesterase yang umum dipakai
dalam pemulihan pelumpuh otot non-depo-
larisasi ialah edrofonium, piridostigmin, neo-
stigmin dan fisostigmin. Hanya fisostigmin
yang mampu menembus sawar darah otak,
sehingga terbatas kegunaannya dalam pe-
mulihan pelumpuh otot di bidang anestesi.
Dosis inhibitor kolinesterase yang diperlukan
tergantung derajat blok neuromuskular yang
telah dipulihkan; waktu yang dibutuhkan un-
tuk memulihkan efek blok non-depolarisasi
bergantung pada beberapa faktor termasuk
pilihan dan dosis obat inhibitor kolinesterase
yang digunakan, jenis pelumpuh otot yang
diantagonis, dan derajat blokade sebelum
pemulihan. Agen pemulihan harus diberikan
rutin pada pasien yang mendapat pelumpuh
otot non-depolarisasi kecuali ada pemuli-
han universal, rencana pasca-operasi yang
berkaitan dengan intubasi dan ventilasi, un-
tuk menyediakan sedasi yang adekuat.

DAFTAR PUSTAKA
1. Latief SA, Suryadi KA, Dachlan MR. Pelumpuh otot. Petunjuk Praktis Anestesiologi Edisi 2. Jakarta; Bagian Anestesiologi dan Terapi Intensif Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia.
2007;3:66-70.
2. Rachmat L, Sunatrio S. Obat pelumpuh otot. Anestesiologi. Bagian Anestesiologi dan Terapi Intensif Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia; Jakarta. 2004;15:81-6.
3. Savarese JJ. A current practice of relaxation. In: Clinical Anesthesiology, 3rd ed. McGraw-Hill, 2002:10-9.
4. Stoelting RK. Pharmacology and physiology. In: Anesthetic Practice. 3rd ed. Lippincott, William & Wilkins, 1999. 76-108.
5. Jones JE, Hunter JM, Utting JE. Use of neostigmine in the antagonism of residual neuromuscular blockade produced by vecuronium. Br J Anaesth 1987;59:1454.
6. Joshi GP, Garg SA, Hailey A, Yu SY. The effects of antagonizing residual neuromuscular blockade by neostigmine and glycopyrrolate on nausea and vomiting after ambulatory surgery.
Anesth Analg 1999;89:628.
7. Brenner GM. Pharmacology. Philadelphia, PA: WB. Saunders Co. 2000: 108-89.
8. Gilman AG, Goodman LS, Gilman A. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics; 6th ed. Macmillan Publ. Co., Inc., 1980; 103-14.
9. Howland RD, Mycek MJ, Harvey RA, Champe PC, Mycek MJ. Pharmacology 3rd edition, Lippincott’s Illustrated Reviews, 2008; 51.
10. Traub SJ, Nelson, Hoffman. Physostigmine as a treatment for gamma-hydroxybutyrate toxicity: a review. Clin. Toxicol. 2002; 40 (6): 781-7.

CDK-193/ vol. 39 no. 5, th. 2012 339

CDK-193_vol39_no5_th2012 ok.indd 339 6/5/2012 11:01:51 AM

View publication stats