SKRIPSI
Diajukan untuk Memenuhi Salah Satu Syarat
Memperoleh Gelar Sarjana Farmasi (S.Farm.)
Program Studi Farmasi
Oleh:
Venny Claudia Hermanto
NIM : 128114139
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SANATA DHARMA
YOGYAKARTA
2016
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
SKRIPSI
Diajukan untuk Memenuhi Salah Satu Syarat
Memperoleh Gelar Sarjana Farmasi (S.Farm.)
Program Studi Farmasi
Oleh:
Venny Claudia Hermanto
NIM : 128114139
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SANATA DHARMA
YOGYAKARTA
2016
i
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
ii
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
iii
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
HALAMAN PERSEMBAHAN
- NELSON MANDELA
iv
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
v
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PRAKATA
Puji syukur kepada Tuhan Yesus, Bunda Maria, dan para malaikat atas
berkat, perlindungan, dan kasih karunia yang selalu diberikan kepada penulis,
gelar Sarjana Farmasi (S. Farm.) di Program Studi Farmasi, Fakultas Farmasi
pihak yang terlibat baik secara langsung maupun tidak langsung, yang telah
1. Bapak Hermanto dan Ibu Indayanti selaku orang tua penulis, yang selalu
2. Kakak Nike Sylvia Hermanto dan Adik Ongky Reinaldo Hermanto selaku
ini.
3. Dr. Sri Hartati Yuliani Apt. selaku dosen pembimbing I yang selalu setia
4. Beti Pudyastuti M.Sc., Apt. selaku dosen pembimbing II yang sangat murah
vi
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
5. Wahyuning Setyani, M.Sc., Apt. selaku dosen penguji, yang memberikan saran
7. Seluruh dosen, karyawan dan semua orang dari Fakultas Farmasi maupun
Universitas Sanata Dharma yang telah membantu baik secara langsung maupun
sabar, ramah, baik hati, yang baik secara langsung maupun secara tidak
9. Agnesia Brilianti Kananlua dan Suzan selaku teman skripsi KAD yang selalu
membantu dan sangat murah hati sehingga skripsi ini dapat selesai dibuat.
10. Medaliana Hartini dan Stephanie selaku teman skripsi nano yang selalu
11. Semua teman-teman FSM D, FST B 2012, farmasi 2012 dan 2013, teman-teman
PVARC yang selalu hadir untuk mendukung peneliti, terutama untuk teman-
teman yang sering menjadi pasangan kelompok tugas maupun saat praktikum.
pula dengan penelitian ini, yang juga bukan merupakan penelitian yang sempurna.
segala kritik dan saran sangat diterima dalam rangka membangun penelitian dalam
vii
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
skripsi ini. Penulis berharap skripsi yang dibuat dapat bermanfaat dan menjadi
Penulis
viii
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
ix
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
DAFTAR ISI
Halaman
PRAKATA ..............................................................................................................vi
x
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
B. Nanokrim ........................................................................................................... 8
2. Koalesens ................................................................................................... 16
E. Rheologi ........................................................................................................... 19
1. Newtonian .................................................................................................. 20
2. Non-Newtonian .......................................................................................... 21
1. Tween 80 .................................................................................................... 23
4. Aquadest ..................................................................................................... 25
G. Landasan Teori................................................................................................. 26
H. Hipotesis .......................................................................................................... 27
xi
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
A. Metode Pembuatan........................................................................................... 36
xii
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
A. Kesimpulan ...................................................................................................... 48
B. Saran ................................................................................................................ 48
LAMPIRAN ........................................................................................................... 53
xiii
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
DAFTAR TABEL
Halaman
Tabel IV. Data hasil uji ukuran droplet, viskositas, daya sebar, dan daya lekat
nanokrim .............................................................................................. 41
xiv
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
DAFTAR GAMBAR
Halaman
Gambar 12. Pemisahan fase nanokrim setelah uji stabilitas dipercepat ............... 45
xv
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
DAFTAR LAMPIRAN
Halaman
Lampiran 5. Data Hasil Uji Homogenitas, pH, Tipe Nanokrim. Viskositas, Daya
xvi
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
INTISARI
Kojic acid dipalmitate (KAD) merupakan bentuk ester dari kojic acid
(KA) yang diketahui memiliki aktivitas sebagai antioxidant scavenger. KAD
bersifat liposoluble dan diketahui memiliki aktivitas antioksidan yang lebih tinggi
ketika berada dalam suatu formula yang stabil. Salah satu bentuk sediaan yang
stabil yaitu sediaan nanokrim. Nanokrim adalah sediaan nanoemulsi yang
berbentuk semisolid. Penelitian ini bertujuan untuk membuat nanokrim KAD yang
stabil secara fisik dengan menggunakan kombinasi Tween 80 dan polietilen glikol
(PEG) 400 sebagai surfaktan dan kosurfaktan, menggunakan metode emulsifikasi
energi tinggi sistem high-shear stirring dengan mixer.
Parameter sifat fisik yang diamati meliputi sifat organoleptis,
homogenitas, pH, tipe nanokrim, ukuran droplet, viskositas, daya sebar, dan daya
lekat. Uji stabilitas dilakukan dengan metode uji stabilitas dipercepat pada suhu 40
± 2°C dengan RH sebesar 75 ± 5% selama 30 hari menggunakan climatic chamber.
Jika tidak terjadi pemisahan fase, maka dilakukan pengujian sifat fisik setelah
penyimpanan. Data akan diolah dengan uji statistik menggunakan program R 3.2.2.
dengan tingkat kepercayaan 95%.
Hasil penelitian menunjukkan bahwa nanokrim KAD memiliki sifat fisik
yang baik dengan ukuran droplet yang memenuhi kriteria nanokrim yaitu sebesar
270 nm, tetapi tidak stabil secara fisik karena mengalami pemisahan fase dengan
rasio sebesar 0,93.
Kata kunci : kojic acid dipalmitate, nanokrim, emulsifikasi energi tinggi, mixer,
Tween 80, PEG 400
xvii
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
ABSTRACT
Kojic acid dipalmitate (KAD) is one of the ester form of kojic acid (KA)
which known to have an activity as antioxidant scavenger. KAD is a liposoluble
material and have a higher antioxidant activity in a stable formulation. One of the
stable formulation is nano-cream which is a nanoemulsion in semisolid form. This
research purpose is to make a stable KAD nano-cream from a combination of
Tween 80 as surfactant and polyethylene glycol (PEG) 400 as cosurfactant with
high energy emulsification method and high-shear stirring system using mixer.
Physical properties parameter that being observed are organoleptic
properties, homogeneity, pH, nano-cream type, droplet size, viscosity, dispersive
power, and adhesion power. Stability test was conducted using an accelerated
stability test at 40 ± 2 °C with 75 ± 5% RH for 30 days using a climatic chamber.
If during the storage phase separation does not occur. Data was processed by
statistical tests using the program R 3.2.2. with a 95% confidence level.
The results showed that KAD nano-cream has good physical properties
with 270 nm droplet sizes that was met nano-cream's criteria, but it was physically
unstable due to phase separation with ratio 0,93.
xviii
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
BAB I
PENGANTAR
A. Latar Belakang
tirosinase yang baik karena kemampuannya sebagai agen pengkelat logam transisi
seperti Cu2+ dan Fe3+ (Gonçalez, Correa, and Chorilli, 2013). Tetapi KA memiliki
tinggi (diatas 2%) untuk mencapai aktivitasnya, kesulitan dalam formulasi pada
sediaan berbasis minyak karena sifatnya yang tidak liposoluble (tidak larut lemak),
serta sifat KA yang tidak stabil terhadap suhu dan cahaya (Cho et al., 2012; Lajis
et al., 2013; Gonçalez, Marcussi, Calixto, Correa, and Chorilli, 2015). Oleh
karenanya, dibuat KA dalam bentuk ester yang memiliki aktivitas lebih tinggi
karena bersifat liposoluble (larut lemak) dan stabil terhadap suhu dan cahaya. Kojic
acid dipalmitate (KAD) merupakan bentuk ester dari KA yang secara in situ akan
terhidrolisis oleh enzim esterase pada sel kulit menjadi KA (Cho et al., 2012;
pilihan yang tepat, mengingat manfaat penggunaan krim yang dapat melembapkan
dan memperbaiki garis halus serta kerutan pada kulit (Duraivel, Shaheda, Basha,
1
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
Pasha, and Jilani, 2014). Nanokrim adalah sediaan nanoemulsi yang berbentuk
semisolid. Nanoemulsi merupakan dispersi koloid oil in water (O/W) atau water in
oil (W/O) yang memiliki rentang diameter droplet sebesar 20-500 nm, terbentuk
dari proses dispersi dari satu fase cair ke dalam fase cair lainnya untuk membentuk
droplet (Usón, Garcia, and Solans, 2004). Krim adalah bentuk sediaan setengah
padat (semisolid) mengandung satu atau lebih bahan obat terlarut atau terdispersi
dalam bahan dasar yang sesuai (Anonim, 2013). Terdapat banyak keuntungan dari
peningkatan kapasitas kelarutan zat aktif yang membuat aktivitas termodinamik zat
aktif pada kulit juga meningkat (Abdulkarim et al., 2010c). Selain itu, pemilihan
nanoemulsi sebagai teknologi untuk sediaan KAD memiliki peluang yang besar
dalam bidang industri kosmetik, di mana enam pemegang hak paten nanoteknologi
minyak dengan fase air dengan membentuk lapisan film sehingga terbentuk suatu
tegangan antar muka lebih lanjut serta memfluidisasi lapisan film surfaktan (Tsai,
Fu, Lin, Huang, and Wu, 2014). Tween 80 merupakan surfaktan hidrofil non-ionik
yang bersifat tidak toksik dan memiliki critical micellar concentration (CMC) lebih
rendah dibanding dengan surfaktan ionik. Polietilen glikol 400 (PEG 400)
pada droplet nanoemulsi (Suciati, Aliyandi, and Satrialdi, 2014). Tween 80 dan
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PEG 400 memiliki nilai HLB sebesar 15 dan 13,1, sudah sesuai dengan kriteria
(Anjana et al., 2012; Jain, Kumar, Sood, and Gowthamarajan, 2013). Penelitian
Suciati et al., (2014) dan Yadav, Singh, dan Poddar (2012) telah menunjukkan
rendah dan metode energi tinggi. Salah satu jenis dari metode energi rendah yaitu
metode emulsion inversion point (EIP) atau sering disebut dengan metode titrasi,
pada metode ini nanoemulsi O/W akan terbentuk ketika jumlah air yang
ditambahkan telah melebihi batas titik perubahan tipe nanoemulsi (Koroleva and
pembuatan nanokrim KAD dengan metode EIP, tetapi terdapat kelemahan dari
dengan metode energi tinggi, dan banyak titik kritis yang harus dikontrol terutama
empat jenis metode, diantaranya adalah metode high-shear stirring yang dapat
Alat yang digunakan dalam high-shear stirring berupa alat bersistem rotor-stator
seperti mixer dan colloid mills (Koroleva and Yurtov, 2012). Metode high-shear
dengan zat aktif piroksikam dan surfaktan Tween 80-Span 20 menggunakan alat
mengenai pembuatan nanokrim KAD yang dibuat dengan surfaktan Tween 80 dan
(2010a) dengan alat yang berprinsip sama dan sederhana yaitu mixer.
1. Perumusan masalah
Tween 80 dan kosurfaktan polietilen glikol 400 yang stabil secara fisik dapat
2. Keaslian penelitian
pernah dilakukan.
3. Manfaat penelitian
menggunakan mixer.
kosurfaktan polietilen glikol 400 yang stabil secara fisik yang dibuat dengan
B. Tujuan Penelitian
dengan kombinasi surfaktan Tween 80 dan kosurfaktan polietilen glikol 400 dengan
menggunakan mixer.
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
BAB II
PENELAAHAN PUSTAKA
Gambar 1. Struktur molekul kojic acid dipalmitate (KAD) (Balaguer, Salvador, and
Chisvert, 2008)
terhadap panas dan cahaya, serta stabil dalam rentang kondisi pH yang lebar yaitu
dalam rentang pH 4 hingga pH 9 yang secara in situ akan terhidrolisis oleh enzim
esterase pada sel kulit menjadi KA (Cho et al., 2012; Gonçalez et al., 2015). KA
memiliki kemampuan sebagai agen pengkelat logam transisi seperti Cu2+ dan Fe3+
penetralan radikal bebas yang bersifat tidak stabil dan reaktif dalam mencari
diantaranya diperlukan KA dalam dosis tinggi (di atas 2%) untuk mencapai
sifatnya yang tidak liposoluble, serta sifat KA yang tidak stabil terhadap suhu dan
7
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
cahaya. Karena kendala tersebut, KA dibuat dalam bentuk ester agar memiliki
aktivitas lebih tinggi karena bersifat liposoluble, dan stabil terhadap suhu dan
cahaya, di mana salah satu bentuk ester dari KA adalah KAD (Cho et al., 2012;
emulsi W/O/W yang mengandung 1,25% KAD dapat melakukan inhibisi DPPH.
Sifat antioksidan KAD akan meningkat jika KAD terdapat dalam suatu sediaan
yang stabil, dibuktikan dari hasil perbandingan nilai % inhibisi yang diperoleh
antara % inhibisi KAD bebas (tidak di dalam suatu sediaan), % inhibisi KAD yang
terkandung dalam sediaan bukan emulsi W/O/W, dan % inhibisi KAD dalam
sediaan emulsi W/O/W yang menunjukkan adanya perbedaan yang signifikan, dan
nilai % inhibisi KAD pada sediaan emulsi W/O/W menujukkan nilai yang terbesar
B. Nanokrim
Nanoemulsi merupakan dispersi koloid oil in water (O/W) atau water in oil (W/O)
yang memiliki rentang diameter droplet sebesar 20-500 nm, terbentuk dari proses
dispersi dari satu fase cair ke dalam fase cair lainnya untuk membentuk droplet
(Usón et al., 2004). Krim adalah sediaan setengah padat (semisolid) mengandung
satu atau lebih bahan obat terlarut atau terdispersi dalam bahan dasar yang sesuai
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
dispersi koloid O/W atau W/O berbentuk semisolid yang terdiri dari fase minyak
yang terdispersi ke dalam fase air atau sebaliknya membentuk droplet dengan
diameter sebesar 20-500 nm. Nanoemulsi memiliki sistem dispersi O/W jika fase
minyak (oil) terdispersi sebagai droplet dalam fase air (water), atau begitu pula
topikal dalam sistem penghantaran obat. Keuntungan yang pertama dan utama
adalah lebih banyaknya zat aktif yang dapat diformulasikan dalam satu sediaan
aktivitas termodinamik zat aktif pada kulit juga meningkat. Keuntungan kedua
yaitu laju permeasi zat aktif yang dapat meningkat karena adanya efek sinergis dari
berbagai komponen yang dapat membantu proses penghantaran zat aktif yang
berupa fase minyak, fase air, dan kombinasi surfaktan kosurfaktan dapat menjadi
satu yang secara sinergis dapat meningkatkan flux zat aktif (Abdulkarim et al.,
2010c). Selain itu, sebagai sediaan semisolid seperti krim, nanokrim juga memiliki
manfaat yang sangat baik untuk mengatasi aging karena dapat melembapkan dan
memperbaiki garis halus serta kerutan pada kulit (Duraivel et al., 2014).
surfaktan dan kosurfaktan dalam jumlah yang besar agar dapat membentuk droplet
berukuran nano yang stabil, dan stabilitas nanoemulsi yang dipengaruhi oleh
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
10
kondisi lingkungan seperti pH dan suhu (Haritha, Basha, Rao, and Vedantham,
2013).
nanoemulsi karena dapat menurunkan tegangan antar muka antara fase air dan fase
minyak sehingga dapat terbentuk sebuah sistem emulsi. Surfaktan memiliki ekor
non polar yang akan menjulur ke dalam inti lipofilik dari fase minyak. Bagian
kepala surfaktan yang bersifat polar akan menonjol ke luar yaitu ke bagian fase air,
sehingga surfaktan dapat menurunkan tegangan antar muka antara fase air dan fase
nilai hidrofil lipofil balance (HLB) yang dimiliki surfaktan (Sevcikova, Vltavska,
Kasparkova, and Krejci, 2011). Surfaktan dengan nilai HLB < 7 akan cenderung
membentuk emulsi tipe W/O, sedangkan surfaktan dengan nilai HLB > 7 akan
cenderung membentuk emulsi dengan tipe O/W (Tadros, Izquierdo, Esquena, and
Solans, 2004). Surfaktan dengan nilai HLB > 10 merupakan surfaktan yang sangat
sesuai dalam membentuk droplet berukuran nano (Kotta, Khan, Ansari, Sharma,
menurunkan tegangan muka antar fase lebih lanjut serta menfluidisasi lapisan film
11
dapat menyatukan semua bahan menjadi suatu sistem dispersi koloid (McClements,
2012). Metode pembuatan nanokrim terdiri dari metode emulsifikasi energi tinggi
dan metode emulsifikasi energi rendah. Metode emulsifikasi energi tinggi meliputi
dispersi, terutama jika nanoemulsi yang dibuat memiliki viskositas yang tinggi.
tegangan antar muka fase dispersi agar dapat terdispersi dalam medium
besar karena terjadinya koalesens (Gupta, Pandit, Kumar, Swaroop, and Gupta,
2010).
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
12
Gambar 2. Representasi skematik dari metode emulsifikasi energi tinggi: (a) sistem
rotor-stator, (b) homogenisasi bertekanan tinggi, (c) emulsifikasi ultrasonik, dan (d)
emulsifikasi membran (Koroleva and Yurtov, 2012)
a. High-shear stirring
Ketika media emulsi yang akan dibuat sangat kental, efisiensi dari sistem
Yurtov, 2012).
b. Emulsifikasi ultrasonik
13
desain alat, viskositas, dan tekanan yang dihasilkan oleh alat (Gadhave,
2014).
d. Mikrofluidisasi
e. Emulsifikasi membran
atau pendorongan keluar fase dispersi melalui pori atau microchannels pada
membran. Ukuran droplet yang terbentuk bergantung pada ukuran pori yang
emulsi yang terjadi karena adanya perubahan komposisi dan suhu (Koroleva
14
ethoxylated yang dapat merubah afinitas air dan minyak berdasarkan suhu.
suhu rendah karena adanya hidrasi dari gugus polar, dan akan membentuk
substansi yang memicu terjadinya perubahan nilai HLB pada sistem pada
suhu yang tetap. Metode EIP juga sering disebut dengan metode phase
Nanoemulsi O/W akan terbentuk ketika jumlah air yang ditambahkan telah
2012).
c. Nanoemulsifikasi spontan
D. Stabilitas Nanokrim
berubah menjadi bentuk yang tidak stabil terkait dengan adanya faktor pengaruh
15
adanya ikatan antar droplet yang lemah. Flokulasi bersifat reversible dan dapat
gaya tarik-menarik antar droplet yang disebabkan oleh adanya gaya van der
Waals, tetapi gaya itu dapat dilemahkan dengan menurunkan jarak antar
antar muka yang membentuk droplet juga akan semakin menebal dan
sterik yang besar berfungsi dalam mencegah terjadinya penyatuan droplet yang
16
2. Koalesens
membentuk suatu droplet baru yang memiliki ukuran lebih besar dan bersifat
3. Ostwald ripening
dengan droplet yang berukuran kecil. Terdapat beberapa hal yang dapat
waktu dengan beberapa pengaruh dari lingkungan seperti suhu, kelembapan, dan
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
17
cahaya sehingga dapat diketahui shelf-life dari sediaan tersebut (Abdulkarim et al.,
2010b).
testing) dapat dilakukan dalam waktu minimal selama enam bulan, di mana
membutuhkan waktu dan biaya dalam melakukannya. Oleh karena itu, uji stabilitas
dilakukan dengan metode uji stabilitas dipercepat atau accelerated stability testing
pada kondisi tertentu, yaitu untuk penyimpanan sediaan nanoemulsi dilakukan pada
suhu 40 ± 2°C dengan relative humidity (RH) sebesar 75 ± 5% selama satu bulan
nanoemulsi meliputi:
1. Sifat organoleptis
keadaan fisik sediaan yang dirasakan oleh indra manusia (Abdulkarim et al.,
2010b).
2. Homogenitas
bahan sediaan. Sediaan yang homogen menunjukkan keberadaan zat aktif yang
18
3. pH
degradasi atau ionisasi dari salah satu atau lebih bahan dalam sediaan. Efek
yang dapat ditimbulkan dari degradasi bahan dalam sediaan adalah jika bahan
yaitu sebesar 4,5-7 untuk mencegah terjadinya iritasi (Swastika, Mufrod, and
Purwanto, 2013).
4. Tipe nanokrim
Suatu sediaan nanokrim dapat memiliki tipe oil in water (O/W) atau
5. Ukuran droplet
2010b).
6. Viskositas
19
7. Daya sebar
digunakan pada kulit sehingga dapat diketahui area kulit yang terpapar oleh
sediaan saat sediaan digunakan atau dioleskan ke kulit. Nilai daya sebar
berbanding terbalik dengan nilai viskositas. Jika viskositas rendah, maka daya
sebar akan tinggi, begitu pula sebaliknya (Prasad, Kumar, and Prabhudutta,
menunjukkan sifat semifluid krim (Garg, Aggarwal, Garg, and Singla, 2002).
8. Daya lekat
kenyamanan pada saat sediaan digunakan. Sediaan topikal yang lebih disukai
pasien adalah sediaan yang tidak berlemak dan memiliki daya lekat yang rendah
(Yadav et al., 2014). Perubahan yang terjadi pada nilai daya lekat menunjukkan
perbedaan sifat fisik sediaan yang tidak diinginkan terkait dengan estetika dan
Uji rasio pemisahan fase dilakukan jika terjadi pemisahan fase emulsi
pada nanokrim. Uji rasio pemisahan fase dilakukan untuk mengetahui dan
20
semakin lambat kecepatan pemisahan fase dan semakin stabil emulsi yang
E. Rheologi
viskositas dari sediaan serbuk, cairan, dan semisolid (Sinko and Singh, 2011).
Viskositas adalah sifat tahanan atau resistensi suatu cairan untuk mengalir atau
mengalir (Aulton, 2003). Rheologi penting untuk dipelajari karena rheologi terkait
dengan analisa kriteria sediaan yang meliputi proses pencampuran dan sifat alir
bahan, pengisian sediaan ke dalam kemasan, dan cara pengeluaran sediaan dari
kemasan seperti pada saat pengeluaran sediaan dari dalam kemasan tube, botol, atau
jarum suntik (Allen, Popovich, and Ansel, 2011). Selain itu, pemilihan alat, proses,
dan cara pembuatan dari suatu sediaan juga dipengaruhi oleh sifat rheologi sediaan
Berdasarkan sifat alir yang dimiliki suatu bahan atau sediaan, rheologi
21
Aliran non-Newtonian terdiri dari tiga tipe yaitu tipe plastik, tipe pseudoplastik, dan
1. Newtonian
cairan sebagai balok yang terdiri dari lapisan-lapisan paralel, seperti setumpuk
kartu dengan lapisan dasar yang tertempel pada dasar. Ketika tekanan diberikan
pada lapisan atas, maka lapisan atas tersebut akan berpindah dalam kecepatan
yang tetap. Setiap lapisan akan berpindah dengan dengan suatu kecepatan yang
berbanding lurus dengan jarak dengan lapisan dasar yang diam, sehingga dapat
dikatakan bahwa semakin besar viskotas, maka semakin besar pula tekanan
(shear stress) yang dibutuhkan untuk memperoleh rate of shear tertentu (Allen
2. Non-Newtonian
biasanya dimiliki oleh sediaan cair dan padat yang heterogen seperti larutan
22
a. Plastik
melampaui yield value tertentu, dan selama shear stress belum melampaui
yield value maka bahan akan bersifat elastis. Sifat plastik dapat
terjadi maka semakin besar pula yield value (Allen et al., 2011; Sinko and
Singh, 2011).
b. Pseudoplastik
23
terdapatnya yield value seperti pada tipe plastik. Pada tipe pseudoplastik,
sehingga bahan dengan tipe ini juga sering disebut shear-thinning system
c. Dilatan
24
F. Pemerian Bahan
1. Tween 80
molekul 1310 g/mol, warna dan bentuk pada suhu 25°C yaitu cairan berminyak
warna kuning, dengan HLB sebesar 15, dan viskositas 425 mPas. Tween 80
larut dalam etanol dan air, namun tidak larut dalam mineral oil. Tween 80
bersifat stabil terhadap elektrolit, asam atau basa lemah, tetapi incompatible
dengan basa kuat karena dapat menyebabkan terjadinya saponifikasi. Selain itu,
dapat terjadi pengendapan atau perubahan warna pada Tween 80 karena adanya
senyawa fenol, tanin, dan antimikroba golongan paraben (Rowe et al., 2009).
tegangan antar muka antara fase minyak dengan fase air dalam pembuatan suatu
sistem nanoemulsi (Tsai et al., 2014). Tween 80 telah digunakan secara luas di
bidang kosmetik maupun farmasetik karena sifatnya yang tidak iritatif dan tidak
adalah sebagai solubilizing agent (agen pelarut) dan wetting agent (agen
25
nilai viskositas sebesar 105-130 mPas., dan nilai HLB sebesar 13,1. PEG 400
merupakan senyawa tidak toksik dan tidak iritatif yang bersifat hidrofilik, larut
dalam air, alkohol, heksan, aseton, dan sedikit larut dalam hidrokarbon alifatik.
agent, solubilizing agent dan emulsifier (Rowe et al., 2009). Penggunaan PEG
film pada droplet nanoemulsi dalam konsentrasi 6-19% (Suciati et al., 2014).
nucifera L.), dengan atau tanpa penggunaan panas, dan tanpa proses pemutihan
atau penambahan aroma. Beberapa cara dalam ekstraksi minyak kelapa antara
lain melalui proses kering mapun basah. VCO yang diperoleh dari proses
ekstraksi basah lebih disukai karena tidak memerlukan bahan kimia maupun
perlakuan panas yang tinggi (Sanjeewani and Sakeena, 2013; Suraweera et al.,
2014).
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
26
serta memiliki aktivitas sebagai anti mikroba dan anti virus. VCO dapat
(Mansor, Che, Shuhaimi, Abdul, and Ku, 2012). VCO dapat diaplikasikan
sebagai fase minyak dalam pembuatan sediaan nanokrim (Al-Edresi and Baie,
2010).
4. Aquadest
pertukaran ion, reverse osmosis (RO), atau beberapa proses lain yang sesuai
tidak berwarna, tidak berbau, dan tidak berasa (Rowe et al., 2009).
G. Landasan Teori
liposoluble yang dimiliki oleh KAD membuat KAD dapat diformulasikan dalam
zat aktif pada kulit juga meningkat, serta peningkatan laju permeasi dan flux zat
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
27
aktif karena adanya efek sinergis dari berbagai komponen yang dapat membantu
nanokrim KAD dengan metode energi rendah jenis EIP dengan alat pengaduk
kerumitan alat dan kestabilan suhu yang harus terjaga, karenanya diperlukan
penelitian mengenai pembuatan nanokrim KAD yang stabil secara fisik dengan alat
sederhana yaitu propeller dengan sistem high-shear stirring. Mixer merupakan alat
yang bersistem sama dengan propeller, sehingga pembuatan nanokrim KAD juga
surfaktan dan kosurfaktan Tween 80 dan PEG 400. Pemilihan surfaktan Tween 80
dan kosurfaktan PEG 400 mengacu pada penelitian pembuatan nanoemulsi yang
30 hari, dengan parameter uji berupa sifat fisik seperti sifat organoleptis,
homogenitas, pH, tipe nanokrim, ukuran droplet, viskositas, daya sebar, dan daya
lekat. Nanokrim dikatakan stabil secara fisik jika tidak terjadi pemisahan fase dan
atau hasil analisa statistik menunjukkan perbedaan tidak bermakna antara sifat fisik
28
H. Hipotesis
Tween 80 dan kosurfaktan polietilen glikol 400 yang stabil secara fisik dapat dibuat
29
BAB III
METODE PENELITIAN
1. Variabel penelitian
a. Variabel bebas. Variabel bebas dalam penelitian ini adalah formula dan
penelitian ini adalah suhu dan kelembapan ruang saat pembuatan nanokrim.
2. Definisi operasional
terhadap panas dan cahaya, serta stabil dalam rentang kondisi pH yang lebar
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
30
b. Nanokrim. Suatu dispersi koloid O/W berbentuk semisolid yang terdiri dari
fase minyak yang terdispersi ke dalam fase air dengan membentuk droplet
c. Surfaktan. Suatu molekul yang memiliki gugus hidrofilik dan lipofilik yang
high-shear stirring.
f. Sifat fisik. Karakteristik fisik yang dimiliki sediaan nanokrim, meliputi sifat
ukuran droplet sebesar 20-500 nm, viskositas pada kecepatan 287 rpm, daya
sebar sebesar 5-7 cm, dan daya lekat sebesar kurang dari 4 detik.
g. Stabilitas fisik. Stabilitas sediaan nanokrim, dilihat dari parameter sifat fisik
sediaan yang telah melalui uji stabilitas dipercepat pada suhu 40 ± 2°C
31
C. Bahan Penelitian
Bahan yang digunakan dalam penelitian ini meliputi kojic acid dipalmitate
PEG 400 (kualitas teknis, Bratachem), VCO (kuallitas teknis, Tekun Jaya), dan
aquadest.
D. Alat Penelitian
Alat yang digunakan dalam penelitian ini adalah alat-alat gelas (Pyrex),
timbang, kaca ekstensometer, gelas objek, stopwatch, particle size analyzer (PSA)
tipe dinamic light scattering (Horiba SZ-100), pH meter (SI Analytics), viskometer
32
penggantian fase minyak yang sebelumnya digunakan POEs (palm oil esters)
menjadi VCO, penambahan zat aktif berupa kojic acid dipalmitate, penggantian
piroksikam dengan metode energi tinggi jenis high-shear stirring dengan alat
33
selama 15 menit, kemudian ditambahkan zat aktif dan dicampur kembali selama
30 menit, lalu ditambahkan fase air dan kembali dicampur selama 30 menit.
yaitu VCO, Tween 80, dan PEG 400 dengan menggunakan mixer di dalam
mangkuk plastik selama 15 menit. Setelah itu ditambahkan zat aktif KAD ke
dalam campuran dan dicampur kembali selama 30 menit. Aquadest sebagai fase
selama 30 menit.
partikelnya.
pH akan langsung muncul pada layar setelah beberapa saat. Alat pH meter
34
dalam fase air (1:100) dan juga ke dalam fase minyak (1:100). Nanokrim
tipe nanokrim O/W, dan jika nanokrim dapat terdispersi sempurna dalam
alat PSA. Alat PSA akan bekerja dengan menembak droplet dengan sinar
pada sudut 90°, droplet akan menghamburkan sinar dan hamburan sinar
pada rentang kecepatan 1-250 rpm. Hasil nilai viskositas langsung terbaca
di atas kaca ekstensometer dengan alas millimeter block pada bagian tengah
dan ditutup selama 1 menit dengan penutup kaca dan beban sebesar 125
35
h. Uji daya lekat. Sediaan nanokrim ditimbang sebanyak 0,03 gram, diletakkan
Setelah itu beban diturunkan, dan gelas objek ditarik dengan beban anak
timbang seberat 80 gram. Waktu yang dibutuhkan gelas objek sampai saling
lepas dicatat.
i. Perhitungan rasio pemisahan fase. Uji rasio pemisahan fase dilakukan jika
terjadi pemisahan fase emulsi pada nanokrim. Uji rasio pemisahan fase
telah melalui uji stabilitas dipercepat yaitu sediaan yang disimpan pada suhu 40
F. Analisis Data
Data yang diperoleh pada penelitian ini berupa data sifat fisik nanokrim
KAD yang meliputi sifat organoleptis, homogenitas, pH, tipe nanokrim, ukuran
droplet, viskositas, daya sebar, dan daya lekat dari nanokrim baik sebelum maupun
penyimpanan tidak ada pemisahan fase yang muncul pada nanokrim, maka
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
36
dilakukan kembali uji sifat fisik nanokrim. Uji statistik data menggunakan aplikasi
program R 3.2.2. Uji normalitas distribusi data dilakukan dengan melihat nilai p (p-
value) dengan tingkat kepercayaan 95%. Data yang terdistribusi normal akan diolah
dengan uji T, sedangkan data yang tidak terdistribusi normal akan diolah dengan
uji Wilcoxon untuk mendapatkan p-value. Jika p-value kurang dari 0,05, maka dapat
ketidakstabilan, maka tidak dilakukan uji sifat fisik tetapi dilakukan perhitungan
rasio pemisahan fase dengan menghitung rasio volume nanokrim yang memisah
BAB IV
A. Metode Pembuatan
tinggi high-shear stirring karena dibuat dengan menggunakan mixer yang memiliki
nanokrim piroksikam yang telah dilakukan oleh Abdulkarim et al., pada tahun 2010
dengan perbedaan pada bahan, zat aktif, dan jenis alat yang digunakan, tetapi alat
oleh Al-Edresi dan Baie (2010) dengan menggunakan metode energi rendah (EIP)
dihasilkan nanokrim KAD dengan ukuran droplet sebesar < 350 nm.
terletak pada energi yang dibutuhkan untuk pembuatan serta pada titik kritis yang
tinggi memerlukan energi yang lebih tinggi dibandingkan metode energi rendah,
karena pada metode ini energi berpengaruh langsung terhadap proses pembentukan
droplet, atau dapat dikatakan energi berperan sebagai pembentuk droplet sehingga
terbentuk suatu nanoemulsi. Faktor lain yang dapat mempengaruhi hasil droplet
pada metode energi tinggi adalah jumlah surfaktan, karena surfaktan merupakan
bahan yang dapat menurunkan tegangan muka antar fase sehingga fase minyak
37
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
38
sebesar metode energi tinggi karena proses pembentukan droplet tidak dipengaruhi
oleh besarnya energi, tetapi bergantung pada perubahan komposisi bahan dan suhu
pada saat pembuatan. Nanokrim KAD pada penelitian Al-Edresi dan Baie (2010)
pembentukan droplet terletak pada perubahan nilai HLB yang disebabkan oleh
berubahnya jumlah air pada campuran bahan. Oleh karena itu, pembuatan
dapat mengetahui titik terjadinya perubahan fase emulsi dari W/O menjadi O/W.
Sedangkan pada nanokrim KAD yang dibuat dalam penelitian ini, dibuat dengan
menggunakan metode energi tinggi high-shear stirring dengan alat mixer. Droplet
digunakan karena kosurfaktan dapat menurunkan tegangan muka antar fase lebih
lanjut dan memfluidisasi lapisan film surfaktan, atau dengan kata lain kosurfaktan
dapat membantu kerja surfaktan dalam menurunkan tegangan antar fase. Surfaktan
dan kosurfaktan yang digunakan adalah Tween 80 dan PEG 400 yang memiliki
nilai HLB sebesar 15 dan 13,1 dengan perbandingan 8 : 2 dalam konsentrasi 38%,
dan memiliki nilai HLB gabungan sebesar 14,62 (lampiran 2). Nilai HLB yang
digunakan dalam pembuatan nanokrim KAD sudah sesuai dengan nilai HLB yang
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
39
dan kosurfaktan PEG 400, dibuktikan dengan penelitian yang dilakukan Suciati et
al., (2010) yang membuat nanoemulsi yang stabil dengan menggunakan surfaktan
Tween 80 dan kosurfaktan PEG 400 dengan nilai HLB gabungan sebesar 14,37.
Nanokrim KAD yang dibuat dalam penelitian ini memiliki ukuran droplet
sebesar 270,21 nm. Ukuran droplet nanokrim KAD memenuhi kriteria ukuran
droplet sediaan nanokrim yaitu sebesar 20-500 nm. Hal ini menunjukkan bahwa
nanokrim KAD dapat dibuat baik dengan menggunakan metode energi tinggi high-
shear stirring dengan alat mixer maupun dengan metode energi rendah EIP
fisik yang dilakukan meliputi sifat organoleptis, homogenitas, pH, tipe nanokrim,
bau, warna, dan bentuk nanokrim. Uji organoleptis penting untuk dilakukan
karena terkait dengan estetika produk dan penerimaan produk oleh konsumen.
emulsi yang terjadi seperti pemisahan fase, perubahan bau dan warna. Hasil uji
40
nanokrim memiliki bau khas kelapa yang berasal dari VCO yang merupakan
homogen, karena memiliki partikel yang terdistribusi secara merata, serta tidak
mengalami penggumpalan.
dengan pH kulit yaitu antara 4,5 hingga 7 untuk mencegah terjadinya iritasi
kulit yang timbul akibat perbedaaan pH. Nanokrim KAD yang dibuat memiliki
41
dalam air, tetapi tidak larut di dalam minyak (gambar 9). Tipe nanokrim O/W
merupakan tipe nanokrim yang diinginkan, karena dalam tipe ini fase minyak
(a) (b)
Gambar 9. Hasil pengujian tipe nanokrim, (a) didispersikan dalam aquadest, (b)
didispersikan dalam VCO
nilai HLB sediaan. Nanokrim KAD memiliki nilai HLB sebesar 14,62. Sediaan
dengan nilai HLB > 7 akan cenderung membentuk tipe emulsi O/W, sehingga
berdasarkan perhitungan nilai HLB maka tipe nanokrim yang dibuat akan
42
nanokrim, karena masuk dalam rentang diameter 20-500 nm yang tertera dalam
tabel IV.
Tabel IV. Data hasil uji ukuran droplet, viskositas, daya sebar, dan daya
lekat nanokrim
Uji Hasil
Ukuran droplet
(x̄ ± SD) 270,21 ± 66 nm
Viskositas (287 rpm)
(x̄ ± SD) 4850,96 ± 730,28 dPa.s
Daya sebar
(x̄ ± SD) 5,98 ± 0,13 cm
Daya lekat
(x̄ ± SD) 1,08 ± 0,34 detik
bervariasi antara 151,57 nm sampai 454,69 nm, sehingga dihasilkan peak yang
lebar dengan nilai deviasi baku (SD) yang tinggi. SD merupakan indeks nomor
deviasi menjelaskan jarak, rata-rata nilai dari mean (Hamdi and Bahruddin,
2015). Semakin besar jarak antara nilai terhadap mean, semakin besar pula nilai
SD. Sediaan nanokrim yang baik memiliki ukuran droplet yang seragam
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
43
lima kali dapat menghasilkan sediaan yang memiliki stabilitas tinggi (Affandi,
Julianto, and Majeed, 2011). Nanokrim KAD tidak dibuat dengan melakukan
pengulangan siklus, hal ini diduga menjadi penyebab ukuran droplet yang tidak
seragam dan merata. Penyebab lainnya terletak pada proses pengenceran yang
4. Uji viskositas
44
Data R3
of shear meningkat, sehingga bahan dengan tipe ini juga sering disebut shear-
thinning system. Dengan kata lain, peningkatan shear rate akan membuat
nanokrim sudah sesuai dengan sifat rheologi yang dimiliki sediaan krim yaitu
pada data nilai viskositas pada titik pertama yang dimiliki data R3. Data R3
memiliki nilai viskositas titik pertama yang lebih rendah dari nilai viskositas
titik kedua, sehingga menunjukkan sifat yang tidak sesuai dengan tipe
pseudoplastik. Hal ini diduga disebabkan karena terdapat rongga pada co-axial
cylinders dengan tabung pada tahap pemutaran pertama, tetapi pada saat tahap
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
45
pemutaran yang kedua rongga telah hilang sehingga hasil viskositas yang
digunakan. Nanokrim yang lunak akan dapat menyebar dengan baik di kulit.
Hasil uji daya sebar (tabel IV) menunjukkan sediaan nanokrim KAD memiliki
daya sebar yang baik, karena sesuai dengan kriteria daya sebar krim yaitu
memiliki diameter lebih dari 5 cm, tetapi kurang dari 7 cm yang menunjukkan
penelitian ini, nilai daya sebar yang dimiliki nanokrim adalah sebesar 5,98 cm
kenyamanan saat penggunaan nanokrim. Hasil uji daya lekat (tabel IV)
menunjukkan bahwa nanokrim KAD memiliki daya lekat yang baik, karena
besar daya lekat menandakan viskositas yang semakin tinggi (Prasad et al.,
2012). Nilai daya lekat yang dimiliki nanokrim KAD adalah sebesar 1,08 detik
46
creaming, flokulasi, koalesens, dan Ostwald ripening, serta tidak terjadi perbedaan
bermakna antara hasil uji sifat fisik sebelum masa penyimpanan terhadap hasil uji
terlihat pemisahan fase emulsi dalam bentuk sedimentasi (gambar 12). Sedimentasi
terletak pada densitas fase dispersi. Sedimentasi atau downward creaming terjadi
ketika densitas droplet lebih besar dari medium dispersi. Sebaliknya, creaming
terjadi ketika densitas droplet lebih rendah dari medium dispersi. Sedimentasi
ditandai dengan keberadaan droplet atau fase minyak yang saling berkumpul di
0,915 g/mL (Anonim, 2009). Medium dispersi nanokrim terdiri dari air, Tween 80,
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
47
dan PEG 400 yang memiliki densitas sebesar 1g/mL, 1,06 g/mL, dan 1,13 g/mL
(Rowe et al., 2009). Secara teori, fase dispersi VCO yang memisah akan berada
pada bagian atas wadah karena memiliki densitas yang lebih rendah dibanding
densitas medium dispersi. Tetapi pada pemisahan fase yang terjadi, VCO berada
pada bagian bawah wadah diduga karena di dalam VCO sudah terlarut zat aktif
KAD sehingga memiliki densitas yang lebih besar dari medium dispersi.
yang disebabkan oleh adanya gerak Brownian dan gaya gravitasi. Gerak Brownian
merupakan gerakan acak partikel di dalam suatu medium cair. Droplet yang
2012).
surfaktan, pH, dan suhu. Stabilitas nanoemulsi dapat ditingkatkan dengan cara
berfungsi sebagai stabilizer. Viskositas yang tinggi memiliki tahanan alir yang
tinggi, sehingga dapat mengurangi gerakan acak droplet dalam medium dispersi.
fase yang terjadi pada nanokrim diduga disebabkan oleh komposisi nanokrim yang
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
48
belum optimum, distribusi ukuran droplet yang tidak seragam, serta ukuran droplet
pemisahan fase merupakan salah satu parameter stabilitas fisik emulsi. Emulsi
dikatakan stabil jika nilai rasio pemisahan fase bernilai 1, karena menunjukkan
bahwa pemisahan fase emulsi tidak terjadi. Nilai rasio pemisahan fase akan
semakin baik jika semakin bernilai mendekati 1 (Aulton, 2003). Hasil perhitungan
BAB V
A. Kesimpulan
Tween 80 dan kosurfaktan polietilen glikol 400 yang dibuat dengan menggunakan
mixer memiliki sifat fisik yang baik dengan ukuran droplet yang memenuhi kriteria
nanokrim yaitu sebesar 270 nm, tetapi tidak stabil secara fisik karena mengalami
B. Saran
49
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
DAFTAR PUSTAKA
Abdulkarim, M. F., Abdullah, G. Z., Chitneni, M., Mahdi, E. S., Yam, M. F., Faisal,
A., et al., 2010a, Formulation and characterization of palm oil esters based
nano-cream for topical delivery of piroxicam, International Journal of
Drug Delivery, 2, 287-298.
Abdulkarim, M. F., Abdullah, G. Z., Chitneni, M., Mahdi, E. S., Yam, M. F., Faisal,
A., et al., 2010b, Stability studies of nano-cream containing piroxicam,
International Journal of Drug Delivery, 2, 333-339.
Abdulkarim, M. F., Abdullah, G. Z., Chitneni, M., Salman, I. M., Ameer, O. Z.,
Yam, M. F., et al., 2010c, Topical piroxicam in vitro release and in vivo
anti-inflammatory and analgesic effects from palm oil esters-based
nanocream, International Journal of Nanomedicine, 5, 916.
Affandi, M. M. M., Julianto, T., and Majeed, A., 2011, Development and Stability
Evaluation of Astaxanthin Nanoemulsion, Asian J Pharm Clin Res, 4 (1),
142-148.
Ali, M. S., Alam, M. S., Alam, N., Anwer, T., and Safhi, M. M. A., 2013,
Accelerated Stability Testing of a Clobetasol Propionate-Loaded
Nanoemulsion as per ICH Guidelines, Sci Pharm., 81, 1089-1100.
Ali, S. M., and Yosipovitch, G., 2013, Skin pH: From Basic Science to Basic Skin
Care, Acta Derm Venereol, 93, 261-267.
Allen, L. V., Popovich, N. G., and Ansel, H. C., 2011, Ansel’s Pharmaceutical
Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 9th ed., Lippincott Williams
& Wilkins, Baltimore, pp. 383-386.
Al-Edresi, S., and Baie, S., 2010, In-vitro and in-vivo evaluation of a photo-
protective kojic dipalmitate loaded into nano-creams, Asian Journal of
Pharmaceutical Sciences, 5 (6), 251-265.
Anjana, D., Nair, K. A., Somashekara, N., Venkata, M., Sripathy, R., Yelucheri, R.,
et al., 2012, Development of curcumin Based Ophtalmic Formulation,
American Journal of Infectious Diseases, 8 (1), 41-49.
Anonim, 2009, APCC Standards for Virgin Coconut Oil,
http://www.apccsec.org/document/VCNO.PDF, diakses tanggal 9
Desember 2015.
Anonim, 2013, Farmakope Indonesia, Edisi V, Kementerian Kesehatan RI, Jakarta,
p. 51.
Anonim, 2014, A GuideBook to Particle Size Analysis, Horiba Instruments, Inc.,
California, p. 12.
Ardhie, A. M., 2011, Radikal Bebas dan Peran Antioksidan dalam Mencegah
Penuaan, Medicinus, 24 (1), 5-6.
50
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
51
Aulton, M. E., 2003, Pharmaceutics the Science of Dosage Form Design, 2nd ed.,
Churchill Livingstone, Leicester, pp. 41, 98.
Balaguer, A., Salvador, A., and Chisvert, A., 2008, A Rapid and Reliable Size-
Exclusion Chromatographic Method for Determination of Kojic
Dipalmitate in Skin-Whitening Cosmetic Products, Talanta, 75, 407-409.
Chávez, J.J.E., Cruz, I.M.R., Delgado, C.L.D., Torres, R.D., Vázquez, A.L.R., and
Aléncaster, N.C., 2012, Nanocarrier Systems for Transdermal Drug
Delivery, INTECH, 8, 211.
Cho, J., Rho, H. S., Joo, H. Y., Lee, C. S., Lee, J., Ahn, S. M., et al., 2012,
Depigmenting activites of kojic acid dipalmitate without tyrosinase
inhibitory activities, Bioorg. Med. Chem. Lett., 22, 4159-4162.
Duraivel, S., Shaheda, A., Basha R., Pasha, E., and Jilani, 2014, Formulation and
evaluation of Antiwrinkle activity of Cream and Nano emulsion of
Moringa oleifera seed oil, IOSR-JPBS, 9 (4), 58.
Gadhave, A. D., 2014, Nanoemulsions: Formation, Stability and Applications,
IJRSAT, 2 (3), 38-43.
Garg, A, Aggarwal, D., Garg, S., and Singla, A. K., 2002, Spreading of semisolid
formulation an update, Pharmaceutical Technology, 1, 84-97.
Gonçalez, M. L., Correa, M. A., and Chorilli, M., 2013, Skin Delivery of Kojic
Acid-Loaded Nanotechnology-Based Drug Delivery Systems for the
Treatment of Skin Aging, BioMed Research International, 2013, 1-9.
Gonçalez, M. L., Marcussi, D. G., Calixto, G. M. F., Correa, M. A., and Chorilli,
M., 2015, Structural Characterization and In Vitro Antioxidant Activity
of Kojic Dipalmitate Loaded W/O/W Multiple Emulsions Intended for
Skin Disorders, BioMed Research International, 2015, 1-2.
Gonçalves, G. M. S., Srebernich, S. M., and Souza, J. A. M., 2011, Stability and
sensory assessment of emulsions containing propolis extract and/or
tocopheryl acetate, BJPS, 47 (3), 585-592.
Gullota, A., Saberi, A. H., Nicoli, M. C., and McClements, D. J., 2014,
Nanoemulsion-Based Delivery Systems for Polyunsaturated (ω-3) Oils:
Formation Using a Spontaneous Emulsification Method, J. Agric. Food
Chem., 62, 1720-1725.
Gupta, P. K., Pandit, J. K., Kumar, A., Swaroop, P., and Gupta, S., 2010,
pharmaceutical nanotechnology novel nanoemulsion –high energy
emulsification preparation, evaluation and application, T. Ph. Res., 3, 117-
138.
Hamdi, A. S., and Bahruddin, E., 2015, Metode Penelitian Kuantitatif Aplikasi
dalam Pendidikan, Deepublish, Yogyakarta, p. 109.
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
52
Haritha, Basha, S. P., Rao, K., and Vedantham, C., 2013, A Brief introduction to
methods of preparation, applications and characterization of
nanoemulsion drug delivery systems, Indian Journal of Research in
Pharmacy and Biotechnology, 1 (1), 25-28.
Jain, K., Kumar, R. S., Sood, S., and Gowthamarajan, K., 2013, Enhanced Oral
Bioavailability of Atorvastatin via Oil-in-Water Nanoemulsion using
Aqueous Titration Method, J. Pharm. Sci. & Res., 5 (1), 21.
Kabri, T., Teharany, E. A., Belhaj, N., and Linder M., 2011, Physico-chemical
characterization of nanoemulsions in cosmetic matrix enriched on omega-
3, Journal of Nanobiotechnology, 9 (41), 1.
Koroleva, M. Y., and Yurtov, E. V., 2012, Nanoemulsions: the properties, methods
of preparation and promising applications, Russian Chemical Reviews, 81
(1), 21-43.
Kotta, S., Khan, A. W., Ansari, S. H., Sharma, R. K., and Ali, J., 2014, Anti HIV
nanoemulsion formulation: Optimization and in vitro–in vivo evaluation,
International Journal of Pharmaceutics, 462, 129-134.
Kumar, K. K., Sasikanth, K., Sabareesh, M., and Donabaru, N., 2011, Formulation
and evaluation of diacerein cream, Asian J Pharm Clin Res, 4 (2), 93-98.
Lajis, A. F. B., Basri, M., Rosfarizan M., Hamid, M., Ashari, S. E., Ishak, N., et al.,
2013, Enzymatic synthesis of kojic acid esters and their potential
industrial applications, Chemical Papers, 67 (6), 573-585.
McClements, D. J., 2012, Nanoemulsions versus Microemulsions: Terminology,
Differences, and Similarities, Soft Matter, 8, 1719-1729.
Mansor, T. S. T., Che, M. Y. B., Shuhaimi, M., Abdul, A. M. J., and Ku, N. F. K.
M., 2012, Physicochemical properties of virgin coconut oil extracted from
different processing methods, International Food Research Journal, 19
(3), 837-845.
Nasir, A., 2010, Nanotechnology and dermatology: Part I—potential of
nanotechnology, Dermatologic Disquisitions and Other Essays, 28, 458,
460.
Norton I. A., Spyropoulos, F., and Cox, P., 2010, Practical Food Rheology: An
Interpretive Approach, John Wiley & Sons, New Jersey, p. 13.
Prasad, M. A., Kumar, M. D., and Prabhudutta P., 2012, Formulation and
evaluation of cream from croton sparsiflorus morong and their wound
healing activity, IJRAP, 3 (6), 803-807.
Rowe, R. C., Sheskey, P. J., and Quinn, M. E., 2009, Handbook of Pharmaceutical
Excipients, 6th ed., Pharmaceutical Press, London, pp. 517-522, 551.
Sanjeewani, N. A., and Sakeena, M. H. F., 2013, Formulation and Characterization
of Virgin Coconut Oil (VCO) Based Emulsion, IJSRP, 3 (12), 1-6.
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
53
Schultz, S., Wagner, G., Urban, K., and Ulrich, J., 2004, High-Pressure
Homogenization as a Process for Emulsion Formation, Chem. Eng.
Technol., 27 (4), 361-368.
Sevcikova, P., Vltavska, P., Kasparkova, V., and Krejci, J., 2011, Formation,
Characterization and Stability of Nanoemulsions Prepared by Phase
Inversion, Mathematical Methods and Techniques in Engineering and
Environmental Science, 1, 132-137.
Sinko, P. J., and Singh, Y., 2011, Martin’s Physical Pharmacy and Pharmaceutical
Sciences: Physical Chemical and Biopharmaceutical Principles in the
Pharmaceutical Sciences, 6th ed., Lippincott Williams & Wilkins,
Baltimore, pp. 469-473.
Suciati, T., Aliyandi, A., and Satrialdi, 2014, Development of Transdermal
Nanoemulsion Formulation for Simultaneous Delivery of Protein Vaccine
and Artin-M Adjuvant, Int J Pharm Pharm Sci, 6 (5), 536-546.
Suraweera, R. K., Pasansi, H. G. P., Herath, H. M. D. R., Wickramaratne, D. B. M.,
Sudeshika, S. H. T., Niyangoda, D., et al., 2014, formulation and stability
evaluation of ketoprofen loaded virgin coconut oil based creamy
emulsion, International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical
Sciences, 6 (8), 249-254.
Swastika, A., Mufrod, and Purwanto, 2013, Antioxidant Activity of Cream Dosage
Form of Tomato Extract (Solanum lycopersicum L.), Trad. Med. J., 18
(3), 139.
Syamsuni, 2006, Farmasetika Dasar dan Hitungan Farmasi, EGC, Jakarta, p. 24.
Tadros, T., Izquierdo, P., Esquena, J., and Solans, C., 2004, Formation and stability
of nano-emulsions, Advances in Colloid and Interface Science, 108, 303-
318.
Tsai, M. J., Fu, Y. S., Lin, Y. H., Huang, Y. B., and Wu, P. C., 2014, The Effect of
Nanoemulsion as a Carrier of Hydrophilic Compound for Transdermal
Delivery, Plos One, 9 (7), 1.
Usón, N., Garcia, M. J., and Solans, C., 2004, Formation of water-in-oil (W/O)
nano-emulsions in a water/mixed non-ionic surfactant/oil systems
prepared by a low-energy emulsification method, Colloids and Surfaces
A: Physicochem. Eng. Aspects, 250, 415-421.
Yadav, S. A., Singh, D., and Poddar, S., 2012, Influence of components of
nanoemulsion system for transdermal drug delivery of nimodipine, Asian
J Pharm Clin Res, 5 (3), 209-214.
Yadav, N. P., Rai, V. K., Mishra, N., Sinha, P., Bawankule, D. U., Pal, A., et al.,
2014, A Novel Approach for Development and Characterization of
Effective Mosquito Repellent Cream Formulation Containing Citronella
Oil, BioMed Research International, 1, 1-11.
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
LAMPIRAN
54
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
55
56
30,4 g 7,6 g
= [ x 15] + [ x 13,1]
38 g 38 g
= 14,62
57
58
2. Replikasi 2
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
59
3. Replikasi 3
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
60
2. Replikasi 2
3. Replikasi 3
61
Replikasi 1 Replikasi 2
Replikasi 3
62
Replikasi 1 Replikasi 2
Replikasi 3
63
BIOGRAFI PENULIS
64