Diagnosis dan Penatalaksanaan Terkini

Hiperbilirubinemia pada Neonatus

Dr. Rizalya Dewi SpA - UKK Neonatologi

Pendahuluan
Kadar bilirubin pada semua neonatus, cukup bulan ataupun kurang bulan, akan mengalami
peningkatan pada beberapa hari pertama kelahiran. Enam puluh sampai delapan puluh persen
bayi cukup bulan akan mengalami hiperbilirubinemia yang bisa terlihat dengan mata biasa.
Walaupun sebagian besar hiperbilirubinemia merupakan kondisi yang tidak berbahaya, tapi
pada kadar yang sangat tinggi bisa merusak susunan syaraf pusat.
Bilirubin adalah hasil metabolisme heme dari hemoglobin, di dalam sistem retikuloendotelial
dan sumsum tulang. Heme dihancurkan oleh heme oksigenase menjadi zat besi, yang dipakai
kembali; karbon monoksida, yang dikeluarkan melalui udara pernapasan; dan biliverdin, yang
kemudian dirubah menjadi bilirubin oleh bilirubin reduktase. Bilirubin ini (unconjugated
atau indirek) kemudian berikatan dengan albumin dan dibawa ke hati. Hepatosit
mengkonjugasikan bilirubin indirek dengan satu atau dua molekul glucoronide, menjadi
bilirubin conjugated (direk), dengan bantuan enzim urydildiphosphoglucoronyl transferase
(UDPGT). Bilirubin conjugated kemudian dikeluarkan melalui cairan empedu ke dalam
usus. Flora normal merubah bilirubin conjugated menjadi sterkobilin dan membuangnya
melalui feses. Semua gangguan pada jalur di atas bisa menyebabkan hiperbilirubinemia,
unconjugated atau conjugated.
Enam puluh lima persen neonatus menjadi kuning dengan kadar bilirubin total (total serum
bilirubin/TSB) lebih dari 6 mg/dL. Lebih kurang 8-10% neonatus mengalami hiper-
bilirubinemia eksesif (TSB > 17 mg/dL) dan pada 1-2% neonatus, kadar TSB mencapai lebih
dari 20 mg/dL. Kadar bilirubin yang ekstrim tinggi dan potensial berbahaya, jarang
ditemukan. Pada 1 dari 700 neonatus, kadar bilirubin meningkat sampai > 25 mg/dL, dan
hanya 1 dari 10.000 yang mempunyai TSB > 30 mg/dL. Kadar bilirubin terlalu tinggi bisa
menimbulkan kern-ikterik yang ditandai dengan kerusakan pada ganglia basal dan batang
otak. Walaupun demikian, penelitian terakhir menemukan bahwa bilirubin bukan zat yang
sama sekali tidak berguna. Bilirubin adalah antioksidan yang kuat dan juga suatu peroxyl-
scavenger, yang mungkin melindungi neonatus dari toksisitas oksigen di hari pertama.

1
Makalah ini akan memaparkan hiperbilirubinemia pada neonatus, diagnosis dan
penatalaksanaa
0[n terkini, terutama hiperbilirubinemia indirek yang merupakan sebagian besar
hiperbilirubinemia yang ditemui pada neonatus.

Jenis Hiperbilirubinemia
Hiperbilirubinemia bisa dibagi menjadi 2 kelompok, yaitu:
1. Hiperbilirubinemia Indirek (Unconjugated). Ini merupakan sebagian besar
hiperbilirubinemia yang terjadi pada neonatus, didefinisikan sebagai kadar bilirubin
indirek > 10 mg/dL. Hiperbilirubinemia indirek disebabkan oleh berbagai hal yang
menyebabkan peningkatan produksi bilirubin ( seperti proses hemolitik, policytemia,
perdarahan dll), gangguan pada proses transportasi, gangguan konjugasi di hati, serta
peningkatan sirkulasi enterohepatik. Beberapa faktor juga berperan dalam
hiperbilirubinemia indirek, seperti perbedaan ras, prematuritas, serta pemberian ASI
(breast feeding dan breast-milk jaundice). Tidak semua hiperbilirubinemia indirek ini
patologis, sebagian besar justru bersifat fisiologis dan menghilang sendiri setelah usia
1 minggu.
2. Hiperbilirubinemia Direk (Conjugated). Didefinisikan sebagai kadar bilirubin direk
lebih dari 1,5-2 mg/dL atau > 10-20% TSB. Hal ini merupakan tanda kerusakan
hepatobilier, berupa gangguan pada pengeluaran bilirubin direk dari hati (kolestasis),
karena berbagai sebab dari dalam dan luar hati seperti infeksi atau gangguan pada
saluran bilier. Hiperbilirubinemia direk terjadi pada sebagian kecil neonatus dan tidak
pernah fisiologis.

Ikterik Fisiologis
Terdapat beberapa faktor yang menimbulkan ikterik pada neonatus, diantaranya aktifitas
UDPGT rendah, sel darah merah lebih banyak, intestinal flora belum ada, motilitas usus
rendah dan peningkatan siklus enterohepatik. Motilitas usus yang lambat, menyebabkan
stasis bilirubin direk di dalam usus, sedangkan β-glucoronidase yang terdapat di mukosa usus
akan melepaskan ikatan pada molekul glucoronide dan merubah kembali bilirubin menjadi
indirek untuk kemudian diserap lagi ke dalam darah (siklus entero-hepatik).
Essensial untuk diagnosis dan tampilan klinis ikterik fisiologis antara lain:
1. Kuning terlihat setelah usia 24 jam.
2. Peningkatan TSB < 5 mg/dL per hari.

2
 3. Kadar puncak bilirubin ditemukan pada hari ke 3-5, dengan TSB tidak melebihi 15
mg/dL
4. Ikterik menghilang setelah 1 minggu pada bayi cukup bulan dan 2 minggu pada bayi
kurang bulan.

Ikterik Patologis
Skema berikut memperlihatkan berbagai masalah yang mungkin menyebabkan peningkatan
kadar bilirubin pada neonatus.

Gambar 1 : Skema penegakan diagnosis pada hiperbilirubinemia ( (Dari Oski FA: Differential diagnosis
of jaundice. In Taeusch HW, Ballard RA, Avery MA [editors]: Schaffer and Avery's Diseases of the Newborn, 6th ed.
Philadelphia, WB Saunders, 1991.)

3
Evaluasi dan tatalaksana
Saat ini pada umumnya bayi telah dipulangkan pada usia 24-48 jam (terutama pada partus
spontan), pada saat ikterik fisiologis mencapai puncaknya dan sebelum ASI mencukupi. Hal
ini menyebabkan peningkatan bilirubin bisa terjadi di rumah, tidak terpantau oleh tenaga
kesehatan. Berikut ini adalah rekomendasi dari AAP untuk mencegah terjadinya
hiperbilirubinemia berat pada bayi dengan gestasi > 35 minggu:
1. Dukung dan sukseskan pemberian ASI. Rekomendasi : Dokter harus menyarankan
supaya ibu menyusui bayinya minimal 8-12 kali per-hari selama beberapa hari
pertama.
2. Siapkan protokol di ruang rawat neonatus untuk identifikasi dan evaluasi
hiperbilirubinemia. Berikut adalah protokol dari American Academy of Pediatrics.

3.

4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.

Gambar 2: Algoritma untuk manajemen ikterik di ruangan bayi. TcB, transcutaneous bilirubin; TSB, total serum
bilirubin.  (Dari American Academy of Pediatrics Subcommittee on Hyperbilirubinemia: Management of
hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation. Pediatrics 2004;114:297–316.)
4
3. Periksa kadar bilirubin total (TSB) atau kadar bilirubin transkutaneus pada neonatus
yang mengalami kuning dalam 24 jam pertama.
4. Pahami bahwa perkiraan visual derajat kuning pada bayi potensial salah, terutama
pada bayi yang berkulit gelap.
5. Interpretasikan kadar bilirubin yang didapatkan dengan umur bayi dalam jam (lihat
gambar 2).

Gambar 2 : Pembagian risiko hiperbilirubinemia pada bayi sehat > 35 minggu berdasarkan umur dalam jam. Zona
risiko tinggi berada di persentil 95, zona intermediate di persentil 75 dan risiko rendah di persentil 40. (Dari
Bhutani VK, Johnson L, Sivieri EM: Predictive ability of a predischarge hour-specific serum bilirubin for subsequent
significant hyperbilirubinemia in healthy term and near-term newborns. Pediatrics 1999;103:6–14.)

6. Pahami bahwa pada bayi dengan gestasi di bawah 38 minggu, terutama yang
diberikan ASI eksklusif, mempunyai risiko lebih tinggi terhadap hiperbilirubinemia
sehingga membutuhkan pengamatan yang lebih ketat.
7. Lakukan penilaian sistematik terhadap semua bayi yang akan dipulangkan terhadap
risiko hiperbilirubinemia berat.
8. Terangkan kepada orangtua secara verbal dan tertulis informasi tentang kuning pada
bayi baru lahir.

5
 9. Siapkan follow up yang sesuai dengan waktu bayi dipulangkan dan penilaian risiko
pada bayi tersebut.
10. Tatalaksana neonatus dengan terapi sinar atau transfusi tukar, sesuai dengan indikasi
(lihat gambar 3 dan 4 di bawah).

Gambar 3 : Panduan untuk terapi sinar pada bayi dengan gestasi > 35 minggu. Jika kadar TSB mendekati atau
melebihi kadar untuk transfusi tukar, bagian samping box bayi, inkubator atau warmer, harus dilapisi dengan
aluminum foil atau bahan berwarna putih. Hal ini penting untuk meningkatkan paparan pada bayi dan
meningkatkan efektifitas terapi sinar. (Dari: American Academy of Pediatrics Subcommittee on
Hyperbilirubinemia: Management of hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation.
Pediatrics 2004;114:297–316.)

6
 Gambar 4: Panduan untuk transfusi tukar pada bayi dengan gestasi > 35 minggu. Pada bayi yang dirawat, transfusi
tukar dilakukan jika TSB tetap meningkat dengan terapi sinar intensif. Untuk bayi yang baru masuk dengan kadar
TSB di atas kadar transfusi tukar, segera lakukan terapi sinar intensif dan periksa ulang kadar TSB tiap 2-3 jam.
Transfusi tukar dilakukan jika kadar TSB tetap tinggi setelah 6 jam. (Dari American Academy of Pediatrics
Subcommittee on Hyperbilirubinemia: Management of hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of
gestation. Pediatrics 2004;114:297–316.)

Diagnosis
Pemeriksaan laboratorium
1. Kadar bilirubin total dan kadar bilirubin direk.
2. Golongan darah dan Rhesus ibu dan bayi, jika diperlukan ini bisa dilakukan dengan
darah tali pusat di saat kelahiran, sehingga bayi tidak perlu ditusuk hanya untuk
periksa golongan darah.
3. Coomb’s test, untuk melihat direct antibody, juga bisa diambil dari darah tali pusat.

7
 4. Pemeriksaan darah lengkap, untuk menilai adanya hemolitik, morfologi eritrosit serta
menilai adanya proses infeksi.
5. Pemeriksaan retikulosit, jika ada kecurigaan ke arah proses hemolitik.
6. Untuk daerah dan ras tertentu, dianjurkan skrining untuk defisiensi G6PD.
7. Pemeriksaan kadar albumin serum, jika diperlukan.

Pemeriksaan tambahan
1. Salah satu alat yang dianjurkan untuk skrining hiperbilirubinemia adalah
Transcutaneous Bilirubinometry (TcB), suatu alat portable, yang ditempelkan pada
kulit (biasanya di kening atau sternum) untuk mengukur kadar bilirubin. Pengukuran
TcB ini tidak invasif dan mempunyai korelasi cukup baik dengan TSB. Akurasi
tergantung pada ras, berat lahir dan gestasi, jadi alat ini direkomendasikan untuk
mengukur bilirubin saat pulang pada bayi dengan berat lahir normal dan cukup bulan.
TcB tidak bisa dilakukan pada bayi pasca terapi sinar, jika harus dikerjakan,
pemeriksaan dilakukan di tempat yang tidak terpapar.
2. Expired carbon monoxide (CO) breath analyzer. Suatu alat untuk mengukur jumlah
CO dari udara pernapasan. Sebagaimana telah disebutkan di atas, CO merupakan hasil
metabolisme heme yang dikeluarkan melalui udara pernapasan. CO yang dikeluarkan
di akhir ekspirasi setara dengan bilirubin yang dihasilkan.

Penatalaksanaan
1. Kenali neonatus dengan faktor risiko. AAP menganjurkan untuk pemeriksaan
ulangan neonatus yang lahir spontan atau dengan faktor risiko seperti late preterm,
pada 48-72 jam setelah dipulangkan. Bayi yang lahir dengan operasi sesar atau tanpa
faktor risiko dapat diperiksa setelah 72-96 jam.
2. Pergunakan panduan untuk penatalaksanaan (lihat gambar 3 dan 4). Panduan yang
tersedia saat ini adalah untuk bayi dengan usia gestasi > 35 minggu, dari AAP atau
United Kingdom’s National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE),
dengan rekomendasi lebih kurang sama.
3. Untuk bayi prematur, belum ada panduan resmi, salah satu kepustakaan menggunakan
penatalaksanaan sebagai berikut :
a. BBL < 1000 gram : terapi sinar dimulai dalam 24 jam dan transfusi tukar pada
kadar 10-12 mg/dL

8
 b. BBL 1000-1500 gram : terapi sinar dimulai pada kadar bilirubin 7-9 mg/dL
dan transfusi tukar pada kadar 12-15 mg/dL
c. BBL 1500-2000 gram : terapi sinar dimulai pada kadar bilirubin 10-12 mg/dL
dan transfusi tukar pada kadar 15-18 mg/dL
d. BBL 2000-2500 gram : terapi sinar dimulai pada kadar bilirubin 13-15 mg/dL
dan transfusi tukar pada kadar 18-20 mg/dL
4. Terapi sinar, beberapa hal yang perlu diperhatikan pada terapi sinar:
a. Spektrum cahaya, yang memberikan efek penurunan kadar bilirubin indirek
adalah spektrum cahaya biru-hijau
b. Energy output, untuk menentukan intensitas terapi sinar. Alat terapi sinar
konvensional mempunyai kekuatan 6-12 μW/cm2/nm. Terapi sinar dengan
intensitas tinggi mempunyai kekuatan >25 μW/cm2/nm. Semakin dekat sinar
dengan bayi semakin baik, tetapi hal ini hanya berlaku untuk alat-alat modern
yang tidak panas, seperti alat terapi sinar dengan lampu LED atau biliblanket
(fiber-optic blanket) yang menempel di punggung bayi. Untuk terapi sinar
biasa, jarak alat dengan bayi tidak boleh terlalu dekat, biasanya sekitar 30-40
cm.
c. Permukaan yang terpapar. Paparkan kulit seluas-luasnya dan bayi dibalikkan
setiap 2 jam. Bayi seyogyanya telanjang di dalam inkubator atau box yang
hangat. Alat vital tidak perlu ditutup, karena sinar tidak merusak alat
reproduksi, tetapi mata harus ditutup karena sinar bisa merusak retina. Jika
bayi di dalam inkubator, harus ada jarak antara inkubator dengan lampu kira-
kira 5-8 cm, supaya tidak terlalu panas.
d. Terapi sinar dihentikan jika kadar bilirubin telah menurun sampai di bawah
ambang terapi sinar. Kadar bilirubin diperiksa ulang setelah 12-24 jam terapi
sinar dihentikan.
e. Efek samping antara bronze baby syndrome, jika bilirubin direk juga tinggi.
Menyebabkan bayi berwarna seperti tembaga, biasanya reversibel. Kulit bayi
bisa menjadi kemerahan karena terapi sinar, hal ini tidak masalah karena juga
reversibel. Perlu perhatikan asupan, supaya bayi tidak dehidrasi atau demam.
5. Transfusi tukar.
a. Indikasi :
i. Terdapat proses hemolitik aktif, ditandai dengan kadar TSB tidak turun
> 1-2 mg/dL setelah terapi sinar intensif selama 4-6 jam.

9
 ii. Kecepatan pembentukan bilirubin memperlihatkan kemungkinan
mencapai 25 mg/dL dalam 48 jam.
iii. TSB tinggi disertai dengan gejala ensefalopati bilirubin (kern ikterik).
iv. Hemolisis yang menyebabkan anemia berat dan hydrops fetalis.
b. Panduan umum :
i. Secara umum, untuk inkompatibilitas (Rhesus atau ABO) digunakan
darah O- rhesus negatif, dengan titer antibodi rendah. Jika darah ibu
dan bayi satu golongan (pada inkompatibilitas Rhesus), bisa dipakai
golongan darah yang sama, dengan rhesus negatif.
ii. Darah donor harus selalu di cross-match dengan darah ibu.
iii. Darah donor harus selalu dihangatkan sampai 37oC.
iv. Gunakan darah segar (tidak lebih dari 4 hari).
v. Pertimbangkan untuk pemberian Ca-gluconas selama pelaksanaan
transfusi tukar (biasanya 1 ml/100 ml darah), karena sitrat yang
terdapat dalam darah donor (pengawet), bisa menarik kalsium
(chelating agent).
vi. Selalu minta informed consent dari orangtua.
c. Kadar bilirubin bisa turun sampai 50% TSB setelah dilakukan tansfusi tukar,
tapi hati-hati dengan rebound yang terjadi karena bilirubin dari jaringan
kembali ke sirkulasi.
d. Efek samping seperti hipoglikemia, trombositopenia, hipokalsemia dan
asidosis metabolik bisa terjadi, tetapi biasanya asimptomatik, bersifat
sementara dan bisa dikoreksi.
6. Terapi farmakologik
a. Fenobarbital (2,5 mg/kgBB/hari), bisa meningkatkan kadar ligandin di dalam
sel hati, sehingga meningkatkan produksi UDPG dan ekskresi bilirubin.
Biasanya digunakan untuk terapi jangka panjang sindrom Criggler Najjar atau
sindrom Gilbert, bukan untuk hiperbilirubinemia neonatal. Terapi fenobarbital
baru menunjukkan efektifitasnya setelah 3-7 hari pasca pemakaian.
b. Metalloporfirin, merupakan analog heme sintetik yang bisa menghambat
aktifitas heme-oksigenase, sehingga bisa menurunkan pembentukan bilirubin.
Preparat yang ada adalah Tin-mesoporphyrin (SnMP), diberikan dosis tunggal
intra-muskuler 6 mmol/kg, pada pasien dengan hemolitik berat. Obat ini
belum beredar bebas.

10
 c. Albumin. Kadar albumin < 3 g/dL bisa menyebabkan meningkatnya bilirubin
bebas yang beredar di dalam darah, sehingga bisa dipertimbangkan untuk
diberikan dengan dosis 1 g/kg BB selama 2 jam.
d. Intravenous γ-globulin, bisa diberikan pada kasus inkompatibilitas Rhesus
atau ABO. Direkomendasikan jika TSB tetap meningkat walaupun diberikan
terapi sinar intensif, dengan dosis 0,5-1 g/kgBB selama 2 jam.

Kesimpulan
Enam puluh persen bayi cukup bulan akan mengalami hiperbilirubinemia. Beberapa faktor
yang menimbulkan ikterik pada neonatus, diantaranya aktifitas UDPGT rendah, sel darah
merah lebih banyak, intestinal flora belum ada, motilitas usus rendah dan peningkatan siklus
enterohepatik. Walaupun sebagian besar hiperbilirubinemia merupakan kondisi yang tidak
berbahaya, tapi pada kadar yang sangat tinggi bisa merusak susunan syaraf pusat.
Terdapat dua jenis hiperbilirubinemia, indirek dan direk. Terbanyak pada neonatus adalah
hiperbilirubinemia indirek.
Diagnosis ditegakkan dengan pemeriksaan laboratorium dan dianjurkan untuk pemeriksaan
transcutaneous bilirubinometry (TcB) yang non-invasif. Penatalaksanaan yang diberikan
antara lain terapi sinar dan transfusi tukar sesuai dengan panduan, serta beberapa
farmakoterapi.

11
Kepustakaan

1. Thilo EH, Rosenberg AA. The newborn infant . Dalam: Hay WW, Levin MJ,
Deterding RR, Abzug MJ, Sondheimer JM, penyunting. Current diagnosis and
treatment pediatrics. Edisi ke-dua puluh satu. New York: The Mc Graw-Hill
Companies. Inc; 2012. h. 18-26.
2. Gomella TL, Cunningham MD, Eyal FG, Tuttle D, penyunting. Neonatology,
management, procedures, on-call problems, diseases and drugs. Edisi ke-6. New
York: The Mc Graw Companies. Inc; 2009.
3. American Academy of Pediatrics Subcommittee on Hyperbilirubinemia. Management
of hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation. Pediatrics
2004;114:297–316.
4. Gregory MLP, Martin CR, Cloherty JP. Neonatal hyperbilirubunemia. Dalam:
Cloherty JP, Eichenwald EC, Hansen AR, Stark AR, penyunting. Manual of neonatal
care. Edisi ke-tujuh. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2012. h.305-39.
5. Beshbishi SN, Shattuck KE, Mohammad AA, Petersen JR. Hyperbilirubinemia and
transcutaneous bilirubinometry. Clin chem 2009; 55:1280-7.
6. Burgos AE, FlahermanVJ, Newman TB. Screening and follow up for neonatal
hyperbilirubinemia. Clin pediat 2012;51:7-11.
7. Lauer BJ, Spector ND. Hyperbilirubinemia in the newborn. Peds in rev 2011;32:341-
8.
8. Bhutani VK, The committee on fetus and newborn. Phototherapy to prevent severe
neonatal hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation.
Pediatrics 2011;128:e1046-13.
9. US preventive services task force. Screening for hyperbilirubinemia to prevent
chronic bilirubin encephalopathy: US preventive services task force recommendation
statement. Pediatrics 2009;124:1172-8.
10. Kamath BD, Thilo EH, Hernandez JA. Jaundice. Dalam: Gardner SL, Carter BS,
Hines ME, Hernandez JA, penyunting. Handbook of neonatal intensive care. Edisi ke-
tujuh. St. Louis: Elsevier;2011.h. 531-52.

12
13