10.

1 Anatomi dan fisiologi kulit

10.2 Komponen dan karakteristik kulit
10.3 Berbagai faktor yang mempengaruhi
proses biofarmasetik obat pada
pemberian secara perkutan
10.4 Evalusi biofarmasetik sediaan perkutan
 Ilmu yang mempelajari hubungan antara :
(1) sifat fisiko-kimia zat aktif,
(2) faktor formulasi sediaan obat (dosage form) dan (3)
faktor teknologi pembuatan sediaan obat,

dengan

berbagai proses yang dialami obat dalam tubuh sampai

zat aktif masuk ke dalam sistem peredaran darah:
liberasi, disolusi, difusi, transfer, absorpsi.
Kulit  lapisan pelindung tubuh
Kulit impermeable thdp zat kimia, namun
pada keadaan tertentu dapat ditembus
senyawa berbahaya  efek toksik efek lokal
atau sistemik.
Kosmetik hanya difusi hingga lapisan tanduk,
folikel rambut, kelenjar keringat.
Tabir surya  hanya pada permukaan lapisan
tanduk.

4
 Berbeda dengan rute pemberian oral dan rektal, rute
pemberian kulit memiliki barrier yang sangat tebal 
tidak mudah ditembus.
Kulit terdiri dari lapisan epidermis, lapisan dermis, dan
hipodermis
1. Epidermis
Lapisan epitel, tebal 200 µm.
Epidermis terdiri dari 2 bagian :
a. Lapisan tanduk (stratum korneum) yang terdiri dari
kumpulan sel-sel yang mati dari lapisan malfigi.
Merupakan elemen pelindung yang paling efisien.
b. Lapisan malfigi yang hidup menempel pada dermis
terdiri dari stratum lucidum, stratumgranulosum,
stratum spinosum, dan stratum basale.
5
2. Dermis
Merupakan jaringan penyangga berserat
dengan tebal rata-rata 3 -5 mm.
Berfungsi memberi nutrisi pada epidermis.
Terdiri dari 2 lapisan lapisan, yaitu lapisan
papiler yang menempel pada epidermis,
dimana terdapat pembuluh darah dan getah
bening dan lapisan retikuler yang padat.
3. Hipodermis
Mengandung sejumlah lemak dan kelenjar
keringat.

6
 Diagram penampang melintang
kulit manusia

a. Ketebalan kulit dg lapisan utuh.

b. Perbesaran bagian atas dg ketebalan 200um 7
Kulit manusia :
Sgt impermeable
Barier efektif & selektif
u/permeasi kimia
Memiliki stratum
korneum sbg elemen
kontrol utama
Fungsi dan struktur
kulit sebagai barier
Lapisan stratum korneum
terletak diatas lapisan
epidermal yang hidup
A : bentuk khusus dari
brick dan mortar
B : bagian stratum
korneum terlihat
mempunyai crosslink
yang kuat antara
korneosit dan lipida
interseluler

9
Gambar sel keratinosit yang dijerat di dalam matriks lipida
membentuk struktur brick dan mortar. NMF (natural moisturing
factor) dan lapisan rangkap lipida mencegah dehidrasi epidermis.
10
Protein 40% (tonofibril, keratohialin,
keratin, dll.)
Lipida 40 %(asam lemak, fosfolipida,
skualen, kolesterol)
Air 20%
Komponen utama di dalam matriks lipida
di dalam stratum korneum

Ada tiga
macam yaitu :
1. Kolesterol
2. Lipida polar
3. Ceramida

4/25/2021 12
 Terjadinya lapisan rangkap lipida di
dalam stratum korneum

Matrik lipida daripada Stratum Corneum dibentuk secara

spontan dari adanya gugus polar dan non polar yang terdapat
di dalam ceramida,kolesterol dan moleku asam lemak
4/25/2021 13
Kulit bersifat impermeable, karena terdiri dari
lapisan epidermis cukup tebal, bila
dibandingkan mukosa saluran cerna.
Penyerapan/penembusan obat lewat kulit
paling besar lewat lapisan tanduk, selain lewat
pori-pori dan kelenjar rambut.
Obat dapat memberikan efek sistemik bila
dalam jumlah besar dapat melewati epidermis

14
TEMPAT BEKERJANYA KOSMETIK DAN BAHAN KIMIA

Permukaan kulit
i.e., Tabir surya
Dalam Stratum corneum
(sc)
i.e., Humektan
Lapisan epidermis
i.e., Pemutih
Dermis
i.e., Anti kerut
Permeasi melalui kulit dan distribusi di dalam kulit
harus dipisahkan tergantung fungsi kosmetik

4/25/2021 15
EFEK/TOKSISITAS BAHAN KIMIA PADA PEMAKAIAN
TOPIKAL KIMIA

Permeasi kulit dan efek/toksisitas

Bahan
kimia TIPE Permeasi Efek/toksisitas
kulit
A Tidak terjadi Tidak perlu
A B C
permeasi kulit dievaluasi
efek/toksisitas
B Tidak terjadi Perlu dilakukan
absorpsi evaluasi
sistemik efek/toksisitas pada
Distribusi kulit
pada kulit
tinggi
C Terjadi Perlu evaluasi
absorpsi efek/toksisitas
sistemik tinggi sistemik dan
Distribusi efek/toksisitas pada
pada kulit kulit
tinggi
 JALUR UTAMA PERMEASI MELALUI KULIT

Jalur transepidermal
jalur intracellular
(mortar)
jalur intercellular
(brick)

Jalur
utama
Model acak “brick” pada
Stratum korneum
Jalur transappendageal
rambut
kelenjar ekrifolikel
Kelenjar sebaceous
4/25/2021 17
 Bagan mekanisme masuknya obat melalui stratum
korneum dan model “brick” dan “mortar” dari lapisan
stratum korneum. (Barry W.B.1995)
4/25/2021 18
Skema difusi zat aktif melalui lapis rangkap
lipida dengan ikatan hidrogen atau non ikatan

19
Proses yang terjadi di dalam lapisan kulit
20
Diagram penghantaran obat secara
transdermal dan absorpsi perkutan
(Chien,1987)
21
Rute penetrasi
obat melalui
kulit dan
contoh
penggunaan
obat spesifik
untuk
keadaan
setiap lapisan
( Nairn,1997).

22
Skema
transport
obat melalui
kulit

23
Diagram pelepasan dan absorpsi melalui
jaringan kulit utk kerja lokal atau
sistemik
24
1. Keadaan dan umur kulit
Kulit utuh sukar ditembus obat, sedangkan kulit yang
mengalami kelainan patologis  perubahan sifat
lapisan tanduk  permeabilitas meningkat  mudah
ditembus. Contoh pada eritematosis, luka bakar, luka.
2. Aliran darah
Perubahan aliran darah  mengubah kecepatan
penembusan.
Kortikosteroid penyempitan pemb.darah 
mengurangi kapasitas alir darah  efek depo pada
kulit.
3. Tempat pengolesan
Jumlah obat yang diserap berbeda tergantung tempat
pengolesan (kulit pungung, dada, tangan ). Telapak
tangan dan kaki tebalnya 600 µm.

25
4. Kelembaban dan suhu
Kelembaban  meningkatkan permeabilitas
stratum korneum. Penggunaan bahan
pembawa lemak spt, vaselin, minyak dapat
mempertahankan kelembaban. Suhu kulit
secara in vivo tidak mempengaruhi
penyerapan.

26
1. Tetapan difusi zat aktif
Tetapan difusi akan berkurang dengan meningkatnya
viskositas.BM rendah lebih cepat berdifusi BM tinggi.
Pada steroid, tetapan difusi berkurang bila polaritas
bertambah.
2. Konsentrasi zat aktif
Jumlah zat yang diserap persatuan luas permukaan
sebanding dengan konsentrasi zat dalam sediaan.
3. Koefisien partisi
Zat yang memiliki koefisien partisi stratum koerneum-
pembawa yang tinggi akan lebih mudah diserap.

27
 dQ
 Kp.S .(C1  C2 )
dt

Kp = tetapan permeabilitas
S = luas permukaan membran
C1-C2 = perbedaan konsentrasi pada kedua sisi membran
 km.D
Kp 
e

Kp = tetapan permeabilitas
Km = koefisien partisi
D = tetapan difusi
e = tebal membran
 dQ Km.D.S .(C1  C2 )

dt e
Km = koefisien partisi senyawa dalam kulit dan pembawa
D = tetapan difusi
S = luas permukaan membran
C1-C2 = perbedaan konsentrasi pada kedua sisi membran
e = tebal membran
 km.D
Kp 
e

Kp = tetapan permeabilitas
Km = koefisien partisi
D = tetapan difusi
e = tebal membran
1
 Rp
Kp

Rp  Rc  Re Rd

1 1 1 1
  
Kp Kc Ke Kd
 Kmc .Dc
Kp  Kc 
ec
1.Bahan pembawa
Selain air, hampir sebagian besar bahan pembawa
tidak diserap. Bahan pembawa  hanya meningkatkan
kelembaban kulit atau meningkatkan afinitas molekul
terhadap lapisan tanduk (Km tinggi).
Sebaiknya kelarutan zat aktif dalam pembawa <
kelarutannya dalam lapisan tanduk.
2. Surfaktan
Surfaktan dapat meningkatkan penyerapan obat lewat
kulit dengan meningkatkan permeabilitas kulit.
Diduga peningkatan permeabilitasnya disebabkan
kemampuan surfaktan merusak membran.
3. Bahan peningkat penetrasi (penetrated enhancers)
DMSO, DMF, Propilenglikol, siklodekstrin.
34
 Sediaan Zat Aktif

Semi Solida Pembawa/Basis

Zat tambahan

MONOFASIK : gel, salap

BIFASIK : Krim, pasta berlemak, lotio
TRIFASIK : Pasta krim

35
1. Sediaan Padat (serbuk tabur)
Waktu kontak obat dengan kulit singkat, dan penetrasi
lebih lambat, karena obat harus terlarut dulu dalam
cairan di permukaan kulit.
2. Sediaan Cair (Larutan topikal, Lotio)
Waktu kontak obat sangat singkat.
3. Sediaan Setengah Padat (Gel, Salep, Krim, )
Sedian ini paling cocok di berikan lewat kulit untuk
tujuan sistemik, karena waktu kontak obat lebih lama.
Namun laju difusi obat berlangsung lambat, karena
konsistensinya lebih padat.

36
A. Gel
zat aktif larut dalam pembawa(air atau pelarut
organik).
Kelarutan zat dalam air tinggi sulit menembus
lapisan kulit.
pelarut organik (alkohol)  lebih mudah menembus
daripada pelarut air.
B. Salep
Obat yang larut dalam basis lemak dan afinitasnya
lebih lemah daripada lapisan tanduk akan mudah
menembus lapisan kulit.
Kelemahannya  sukar dicuci

37
C. Krim
Ada 2 tipe krim :
1. Krim A/M
Fase dalam air & fase luar minyak
Zat larut minyak  Lebih cepat menembus
membran
Zat tdk larut minyak  lebih lambat menembus
membran
2. Krim M/A
Fase dalam minyak & fase luar air
Zat aktif larut air  mudah berdifusi, namun
lebih sulit menembus lapisan kulit.
Zat tdk larut air  lambat berdifusi, namun lebih
mudah menembus lapisan kulit .
38
Homogenitas (Kandungan)
Uji in vitro
1. Penentuan koefisien partisi lapisan
tanduk-pembawa
2. Uji difusi melewati membran
- Kulit utuh, epidermis saja, lapisan
tanduk saja
- Membran buatan
Uji in vivo  ketersediaan hayati (manusia
atau hewan)

39
Studi difusi in vitro (difusi dalam gel, difusi
melalui membran)
Studi penyerapan (penentuan sisa obat dalam
sediaan, penentuan obat yang masuk ke dalam
darah, yang diekskresi)
Pengamatan efek biologik (pelebaran/
penyempitan pembuluh darah, dll.)
Histologik
Strategi untuk meningkatkan absorpsi
perkutan
4/25/2021 41
Monolithic Membrane
45
Transdermal device for the delivery of scopolamine

46
Suatu vesikel sferik dengan fosfolipid bilayer. Struktur
bilayer liposom identik dengan struktur bilayer
membran sel yang mengelilingi sel tubuh manusia.
Hydrophilic

Hydrophobic
 a.Molekul yang larut air akan
LIPOSOM terjerat dalam fasa air.
b.Molekul hidrofob, mempunyai
muatan (elektrostatik) atau
elektrodinamik akan teradsorpsi
pada permukaan.
c.Molekul amfifil akan terorientasi
dalam lapisan rangkap lipida,
sedangkan bagian hidrofob akan
terlarut dalam lapisan rangkap
lipida.
d.Makromolekul yang kompleks
dan protein dapat melalui
beberapa jalan yaitu
terakomodasi, tertanam, terikat
dan terabsorbsi dalam lapisan
rangkap lipida.
e.Untuk molekul hidrofilik dengan
konsentrasi tinggi dapat terjerat
pada bagian interior liposom
berbentuk gel

48
Mekanisme Absorbsi
Liposom/Interaksi sel
 Iontoforesis

Gambar skema iontoforesis :

penghantaran bahan aktif dg
arus dan voltase konstan dari
anoda dan katoda .
Molekul bermuatan + dan –
ditarik dr elektode dg polaritas
yg sama , akan bergerak ke
dalam kulit 52
 Membran lapisan
rangkap lipida sel pada
fase pra perlakuan

Pembentukan pori dan

pergantian muatan pada
fase perlakuan

Membran lapisan
rangkap lipida sel pada
fase sesudah perlakuan

Gambar skema pembentukan pori melalui elektroporasi

: berdasarkan impul listrik dg kekuatan tertentu akan
merubah membran biologi menjadi lebih permeabel yg
bersifat reversibel
53
 Generator ultrasonik
Gelombang
ultrasonik

Pembuluh darah

Gambar skema sonoforesis : terjadi migrasi molekul obat

yg terdapat dlm bahan pengkompleks melalui kulit atau
jaringan lunak, dipengaruhi gerakan ultrasonik
Gelombang ultrasonik dapat terpenetrasi kedalam kulit
sampai kedalaman 5 cm , bahan aktif dan bahan pembawa
mampu mentransmisikan gelombang ultrasonik 54