SCALE UP PHARMACEUTICAL

Secara umum, scale up didefinisikan sebagai proses untuk meningkatkan

ukuran batch atau prosedur untuk menerapkan proses yang sama untuk volume
output yang berbeda. Scale up penting untuk mengetahui pengaruh skala pada
kualitas produk. Bertujuan untuk memberikan wawasan praktis aspek dari proses
skala-up.
Dalam aplikasi pencampuran, skala-up berkaitan dengan peningkatan
dimensi linear dari ukuran laboratorium dengan ukuran industri. Di sisi lain, ada
proses (misalnya, tablet) yang "scale-up" berarti memperbesar output dengan
meningkatkan kecepatan.Seorang harus menunjukkan prosedur khusus (terutama
di bidang bioteknologi) di mana peningkatan dari skala adalah kontraproduktif
dan "skala-down" diperlukan untuk meningkatkan kualitas produk. Dalam
perpindahan antara R & D ke skala produksi kadang diperlukan intermediate
batch scale. Hal ini dicapai pada skala yang disebut dengan skala pilot, yang
didefinisikan sebagai pembuatan produk obat dengan mewakili seluruh prosedur
yang digunakan untuk skala penuh. Ini juga memungkinkan produksi produk yang
cukup untuk pengujian klinis dan sampel untuk pemasaran. Namun, dalam sebuah
proses tidak mungkin menghasilkan produk yang sempurna baik di laboratorium
dan pilot plant atau kegagalan kualitas tes jaminan dalam produksi.
Tujuan dari scale up sebagai berikut :
 Formulation related
Mengidentifikasi dan mengontrol komponen penting dan variabel lainnya
 Equipment related
Identifikasi dan kontrol parameter penting and rentang pengoperasian
 Documentation
 Production and process related
Evaluasi, validasi dan control akhir
 Product related
pengembangan dan validasi prosedur pengolahan

Salah satu cara untuk menghilangkan masalah skala-up adalah dengan

mengembangkan formulasi yang berhubungan dengan kondisi pengolahan, seperti
database eksipien tentang rincian sifat material. Namun, hal ini tidak dapat
tercapai tanpa cara pengujian dalam lingkungan produksi, dan, karena substansi
obat awal biasanya hanya tersedia dalam jumlah kecil, beberapa bentuk simulasi
diperlukan
dalam skala kecil.

Dalam aplikasi tablet, proses skala-up melibatkan kecepatan yang berbeda

dalam produksi yang pada dasarnya memiliki volume unit yang sama (rongga di
mana pemadatan terjadi). Dengan demikian, salah satu teori model (mirip ruang
geometris) terpenuhi. Dalam proses pengembangan obat, setelah studi klinis
selesai dan disetujui, hal yang sulit adalah untuk mengubah produk atau proses
untuk mengakomodasi kebutuhan produksi tertentu. Seperti kebutuhan perubahan
dalam ukuran batch dan proses manufaktur peralatan.

Perubahan ukuran batch dari skala pilot untuk lebih besar atau skala
produksi yang lebih kecil diperlukan penyampaian informasi tambahan dalam
aplikasi, dengan syarat batch baru yang akan diproduksi menggunakan test dan
peralatan sesuai dengan CGMPs dan ada SOP. Perubahan manufaktur
membutuhkan stabilitas in vivo dan uji bioekivalensi. Hal ini berlaku untuk level
2 perubahan peralatan (Perubahan peralatan untuk desain yang berbeda dan
prinsip-prinsip operasi yang berbeda) dan perubahan proses level 2 (proses
perubahan, misalnya, pada saat pencampuran dan operasi kecepatan dalam
aplikasi / validasi rentang) dan perubahan level 3 (dalam jenis dari proses yang
digunakan dalam pembuatan produk, seperti dari granulasi basah langsung
kompresi bubuk kering). Setiap pengujian tersebut disertakan dokumentasi yang
mendapatkan persetujuan FDA .

Langkah – langkah dalam scale up pharmaceutical adalah :

 Menetapkan ekonomi produk berdasarkan ukuran pasar dan penjualan
yang kompetitif dan memberikan bimbingan untuk biaya produksi yang
diijinkan
 Melakukan penelitian laboratorium dan skala-up planning pada saat yang
sama
 Menetapkan langkah utama tingkat-pengendali dalam proses yang
diajukan
  Melakukan pendahuluan yang lebih besar dari penelitian laboratorium
dengan peralatan yang akan digunakan dalam langkah tingkat
pengendalian untuk membantu dalam perancangan pabrik
 Merancang dan membangun pilot plant termasuk ketentuan untuk proses
dan kontrol lingkungan, pembersihan dan sistem sanitasi, kemasan dan
sistem penanganan limbah, dan memenuhi persyaratan badan pengawas
 Mengevaluasi hasil pilot plant (produk dan proses) termasuk proses
ekonomi untuk membuat koreksi dan keputusan tentang untuk
melanjutkan pembangunan skala pabrik

SCALE-UP OBAT PARENTERAL

Prinsip-prinsip dasar yang digunakan produk parenteral lakukan tidak

berbeda dari yang banyak digunakan dalam preparat cair steril dan steril. Namun,
sangat penting bahwa semua perhitungan akurat dan tepat. Oleh karena itu,
masalah solusi parenteral skala-up pada dasarnya menjadi tugas skala-up cair,
yang membutuhkan tingkat akurasi yang tinggi. Untuk fase tunggal sistem cair,
kriteria skala-up utama adalah gerak cair yang sama ketika membandingkan
percontohan ukuran batch untuk yang lebih besar, ukuran batch produksi.

Salah satu proses yang paling penting yang terlibat dalam up-skala dari
parenteral cair persiapan adalah mencampur. Pada skala besar, pencampuran
terjadi melalui difusi massal, di mana unsur-unsur dicampur dengan pemompaan
impeller mixer. Pada skala terkecil, pencampuran akhir terjadi melalui difusi
molekul dan tidak terpengaruh oleh pencampuran mekanik.

SCALE UP LIQUID ORALS

Cairan oral
 Bentuk fisik dari produk obat yang menampilkan sifat dari aliran
Newtonian atau pseudoplastik
 Bentuk sediaan cair bisa dalam bentuk sistem dispersi atau larutan.
 Dalam sistem dispersi terdapat dua atau lebih fase, di mana satu fase
didistribusikan dalam fase lainnya
 Larutan menunjukkan dua atau lebih zat yang bercampur secara homogen
Langkah dalam proses produksi cairan
 Perencanaan kebutuhan bahan
 Persiapan Liquid (produksi)
 Pengisian dan pengemasan
 Penjaminan mutu (Quality assurance)
Aspek penting dalam liquid manufacturing
 Physical Plant:
Pemanas, ventilasi dan sistem udara pengendalian:
Pengaruh waktu pengolahan yang lama pada suhu optimal harus
dipertimbangkan dari segi dampaknya terhadap stabilitas fisik atau
kimia dari bahan-bahan serta produk.
Peralatan
 Pencampur
 Homogenizer
 filteration assembly
 pembotolan assembly
Quality assurance
 Disolusi obat dalam larutan
 Potensi obat dalam suspensi
 Keseragan suhu dalam emulsi
 Kontrol mikrobiologi
 Keseragaman produk
 Volume akhir
 Stabilitas

SCALE-UP UNTUK PRODUK BIOTEKNOLOGI

Selain prinsip-prinsip desain teknik dasar, skala-up dari produk

bioteknologi membutuhkan pemahaman tentang mekanisme seluler dan peraturan
yang mengatur fisiologi sel dan karakteristik biofisik dan biokimia produk.
Sebuah pemahaman menyeluruh proses operasi dan keterbatasan proses penting
untuk transfer teknologi sukses dari pembangunan untuk manufaktur. Desain dan
pengoperasian fasilitas, termasuk pemisahan sesuai produk, personil dan peralatan
pada setiap tahap manufaktur, harus sesuai dengan saat pedoman peraturan.
Ukuran sebenarnya dari keberhasilan skala-up adalah validasi proses pada
manufaktur skala dan persetujuan akhir dari produk biofarmasi. Karena
kompleksitas sistem biologis dan fisik dan biokimia
karakteristik dari produk protein, desain dan skala-up dari biologi proses dapat
menantang. Batch ukuran untuk produksi bioteknologi yang diturunkan produk
bisa mencapai 10.000 L untuk 12.500 L dan di atas. Meskipun 95 skala operasi
sering lebih kecil dari fermentasi konvensional, tinggi nilai banyak produksi
individu membutuhkan perencanaan yang matang dan pengendalian proses.

Untuk alasan ini, laboratorium dan pilot-skala data bersama-sama dengan

pengalaman yang sebenarnya sangat penting untuk pemilihan efektif skala-up
strategi, peralatan, dan proses parameter. Penyelesaian efisien dan tepat waktu
skala-up untuk pembuatan komersial sangat penting untuk perusahaan
bioteknologi. Dalam beberapa kasus, operasi unit baru atau teknik diperlukan
untuk mencapai ekspresi yang memadai, pemulihan, kualitas, atau integritas
produk, yang mungkin tidak layak dengan teknik yang lebih konvensional.

Namun, hal ini dapat menyebabkan keterlambatan dalam persetujuan

produk karena penggunaan teknologi baru dapat dikaitkan dengan ketidakpastian
yang lebih besar sebagai skala operasi meningkat. Selain itu, kemudahan proses
validasi mungkin merupakan faktor penting mempengaruhi pemilihan baru
dibandingkan teknik proses konvensional. Sebagai contoh, sel proses budaya
dapat dilakukan baik sebagai proses batch atau sebagai proses yang
berkesinambungan. Namun, waktu yang dibutuhkan untuk memvalidasi proses
yang berkesinambungan mungkin lebih lama dari itu untuk proses batch. Sebagai
akibatnya, hal ini dapat berdampak waktu yang diperlukan untuk persiapan dan
penyerahan dokumen peraturan lembaga serta waktu yang dibutuhkan untuk
diperiksa dan disetujui. Bagi banyak perusahaan, durasi pengembangan klinis dan
strategi untuk penelitian khasiat dapat menentukan perbedaan antara sukses di
pasar dan gagal total.

Waktu yang dibutuhkan untuk menyelesaikan transfer teknologi dapat

bervariasi dengan kompleksitas proses. Sebuah tim terdiri dari manufaktur dan
pengembangan Personil bertanggung jawab untuk desain fasilitas atau integrasi
proses menjadi ada fasilitas. Tim ini juga bertanggung jawab untuk spesifikasi
peralatan dan mendefinisikan hubungan fisik operasi proses dalam rangka
memenuhi standar peraturan. Tim harus menyadari skala-up kriteria yang relevan
dengan digunakan karena penyalahgunaan mereka dapat menyebabkan perbedaan
kinerja yang signifikan antara skala benchtop dan manufaktur-pabrik . Untuk
alasan ini, bertahap skala-up dianjurkan. Selain itu, sukses skala-up mengharuskan
manufaktur personel secara baik dilatih pada persyaratan proses dan Good
Manufacturing Practices untuk memberikan transisi yang efisien dan mulus
menjadi komersial produksi dalam waktu sesingkat mungkin.

Kemajuan terbaru dalam keamanan, selektivitas, kualitas, dan integritas

molekul yang diperoleh dari mikroorganisme rekombinan dan baris sel diabadikan
telah disediakan berbagai macam produk yang digunakan sebagai agen terapeutik.
Dipasarkan bioteknologi produk dapat diklasifikasikan ke dalam lima kategori:
koagulasi faktor, enzim, hormon dan faktor pertumbuhan, inhibitor molekul /
antagonis, dan vaksin.

SCALE-UP DI BIDANG GRANULASI DAN PENGERINGAN

Perubahan dalam distribusi granul ukuran, kadar air akhir, kerapuhan,

kompresibilitas, dan kompaktibilitas dari butiran sangat mungkin mempengaruhi
sifat dari tablet akhir, seperti tablet kekerasan, kerapuhan tablet, disintegrasi
waktu, laju disolusi zat aktif, dan penuaan tablet. Dalam berikut bagian, proses
skala-up dianalisis, dengan mempertimbangkan matematika pertimbangan skala-
up teori, pencarian untuk skala-up invariants, pembentukan dalam proses metode
pengendalian , serta desain dari bentuk sediaan yang kuat Akhirnya, sebuah
konsep baru tentang sebuah kuasi-menerus lini produksi butiran disajikan. Konsep
ini memungkinkan produksi skala kecil batch untuk uji klinis dan produksi batch
menggunakan peralatan yang sama. Dengan demikian skala-up masalah dapat
dihindari dengan cara yang elegan dan hemat biaya.

I. Batch Ukuran Kenaikan Fluid Bed Granulasi

Diperlukan pemahaman yang baik tentang fungsi peralatan, aspek teoritis

fluidisasi, interaksi eksipien, dan, yang terpenting, mengidentifikasi variabel
penting yang mempengaruhi proses aglomerasi.
 Teori Fluidisasi

Sebuah fluidized bed adalah bed dari partikel padat dengan aliran udara
atau gas yang lewat ke atas melalui partikel pada tingkat yang cukup besar untuk
mengatur gerak dalam kecepatan.. Ketika laju aliran gas meningkat, tekanan jatuh
di bed juga meningkat, pada tingkat tertentu aliran, gesek tarik pada partikel sama
dengan berat badan yang bed efektif. Pada kecepatan rendah gas bed partikel
penurunan tekanan sebanding dengan kecepatan superfisial.Kecepatan superfisial
yang diperlukan untuk mempertahankan bed partikel dikenal sebagai kecepatan
fluidisasi minimum (UMF). Kecepatan udara yang diperlukan untuk proses
aglomerasi dalam prosesor tidur fluida biasanya lima sampai enam kali kecepatan
fluidisasi minimum.

Fluidisasi dan Granulasi Fluid Bed

Fluidisasi adalah operasi dimana padatan halus berubah melalui kontak

dengan gas. Pada kecepatan gas tertentu, cairan akan mendukung
partikel, memberi mereka kebebasan mobilitas tanpa entrainment. Seperti bed
fluidized menyerupai cairan mendidih dengan penuh semangat partikel padat
mengalami sangat turbulen gerak, yang meningkat dengan kecepatan gas.
Granulasi fluidized bed adalah suatu proses dimana butiran diproduksi dalam
tunggal peralatan dengan menyemprotkan larutan pengikat ke bubuk fluidized
tidur. Proses ini kadang-kadang diklasifikasikan sebagai sistem satu-pot. Tempat
tidur fluida Proses granulasi telah menerima banyak perhatian dalam farmasi
industri. Namun, industri proses lainnya, seperti makanan, agrokimia, zat warna,
dan industri kimia lainnya, telah mengadopsi granulasi tidur fluida proses untuk
mengatasi aglomerasi partikel, penahanan debu, dan material handling.

Teknik fluidisasi seperti yang dikenal saat ini dimulai dengan pekerjaan
Standard Oil Company (sekarang dikenal sebagai Exxon di Amerika Serikat) dan
MW Kellogg Perusahaan dalam upaya untuk menghasilkan tanaman retak
pertama katalitik pada komersial skala pada tahun 1942. Tempat tidur fluida
pengolahan obat-obatan pertama kali dilaporkan oleh Dale Wurster, yang
menggunakan teknik suspensi udara untuk tablet coat. Pada tahun 1960, ia
melaporkan pada granulasi dan pengeringan granulasi farmasi, cocok untuk
penyusunan tablet dikompresi, menggunakan teknik suspensi udara. Di 1.964
Scott et al.dan Rankell et al. melaporkan pada teori dan desain
pertimbangan dari proses menggunakan pendekatan rekayasa fundamental dan
mempekerjakanneraca massa dan energi termal. Mereka memperluas aplikasi ini
untuk 30-kg kapasitas percontohan model yang dirancang untuk kedua batch dan
operasi yang terus menerus.

Proses variabel seperti laju aliran udara, temperatur udara proses, dan
cairan laju aliran yang dipelajari. Contini dan Atasoy kemudian melaporkan
rincian pengolahan dan keuntungan dari proses fluidized bed dalam satu langkah
terus menerus. Fluidized bed hanya digunakan untuk pengeringan farmasi
granulasi efisien dalam hari-hari awal, tapi sekarang digunakan secara rutin untuk
pengeringan, aglomerasi, pelletizing, dan memproduksi dimodifikasi-release
bentuk sediaan menggunakan lapisan suspensi udara. Karena itu, unit-unit ini
biasanya disebut unit fluida tidur multiprosesor.

Air Handling Unit (AHU)

Sebuah sistem udara khas persiapan termasuk bagian untuk udara

penyaringan, pemanasan udara, udara pendinginan, dan penghapusan kelembaban.
Umumnya, udara luar digunakan sebagai pencairan media dalam prosesor tidur
fluida. Untuk udara yang akan digunakan untuk produk farmasi, itu harus bebas
dari debu dan kontaminan. Hal ini dicapai dengan menempatkan coarsedust filter
(30-85%) di AHU.

SCALE-UP OF THE COMPACTION AND TABLETING PROCESS

Sebagian besar efek skala-up terlihat dalam operasi unit yang terjadi
sebelum mengompresi, terutama pencampuran, granulasi, penggilingan, dan
pengeringan. Ini akan memberikan sifat fisik penting untuk campuran yang
kompres. Misalnya, pemisahan ukuran partikel dalam hopper akan menjadi
pertimbangan pemilihan eksipien atau pengolahan langkah-langkah untuk sampai
ke akhir granulasi atau campuran kompresi langsung.
Namun , ada beberapa masalah pemadatan scale up yang berhubungan dengan
langkah pemadatan yang tidak dapat ditentukan pada skala yang lebih kecil. Ini
meliputi :
 Kecepatan tekanan bahan kompak oleh deformasi plastik
  Overmixing dari pelicin
 Batch Size/Length of the Compaction Run
 Tooling Care
Parameter atau karakteristik yang paling penting selama mengamati scale up dari
proses pemadatan adalah kekerasan tablet dan disolusi tablet. Selain itu juga
terdapat beberapa parameter lainnya yang bisa memberikan informasi, seperti :
1) Keseragaman bobot tablet
Keseragaman bobot tablet akan memberikan ukuran sifat aliran serbuk,
kekuatan pengisi, atau sistem kontrol berat.
2) Keseragaman Kekerasan Tablet
Keseragaman Kekerasan Tablet akan mengamati parameter yang sama,
tetapi juga bisa menjadi indikasi kecocokan pada tablet kompres
3) Instrumented Press Data
1. Menekan tablet mengisi volume. Volume ini dikendalikan oleh posisi
dari pukulan rendah dalam cetakan. Hal ini, pada gilirannya,
mengontrol berat badan dan tablet, Oleh karena itu, dosis.
2. Bentuk tablet ditetapkan oleh bentuk rongga mati dan wajah pukulan.
3. Pada semua penekanan, pukulan atas diatur untuk datang ke sebuah
titik tertentu dalam rongga mati, posisi ini, yang ditetapkan oleh
operator, kontrol ketebalan tablet.
 TUGAS

GOOD MANUFACTURING PRACTICE (GMP)

“SCALE UP PHARMACEUTICAL”

NAMA : MEYDIZA FAHREFI

BP : 0911013090

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS ANDALAS
PADANG
2012