Dr. Tania-Pengelolaan Tiroid Autoimun PIT Papdi 14 Nov 2020

WORKSHOP PIT PAPDI Cab.
Semarang
Penatalaksanaan
Penyakit Tiroid Autoimun
Tania Tedjo Minuljo

Staf Divisi Endokrin Metabolik
KSM Penyakit Dalam-RSUP Dr. Kariadi
2020
WORKSHOP PIT PAPDI Cab. Semarang
Pasien dengan gangguan tiroid: sikap kita?

Aspek klinis: keluhan pasien Etiologi
Struma difusa Tumor jinak

Struma difusa Eutiroid
Hipertiroid
Autoimun
Degenerasi
?
Struma difusa
Struma nodosa Hipotiroid Defisiensi Iodium
Eutiroid Otonom
Struma nodosa Infeksi-inflamasi

Struma nodosa Malignansi
Hipertiroid
Hipotiroid
CC Heuck, A. Kallner, A.S. Kanagasabapathy, W. Riesen. WHO: Diagnosis and monitoring of disease of the thyroid, 2000
Etiologi gangguan fungsi tiroid

Hipertiroid Hipotiroid
Hipertiroid sub klinik Hipotiroid sub klinik
1. Autoimun Graves 1. Autoimun Hashimoto
2. Adenoma toksik 2. Pasca operasi dan ablasi
3. Efek samping obat 3. Terkait usia
4. Paraneoplasia 4. Terkait kehamilan
5. Tiroiditis akut dan sub akut 5. Tiroiditis
6. Obat (litium, amiodaron)
7. Tumor hipofisis
ATA 2013, booklet for patients and their families

American Thyroid Association. Thyroid 2016;26(10):1-79
Cakupan penyakit tiroid autoimun

Penyakit autoimun yang spesifik organ
Ciri: pada sirkulasi terdapat auto-antibodi terhadap tirosit
Terdiri dari:
Tiroiditis post
Subklinis Penyakit Graves Tiroiditis Hashimoto
partum
1. Penyakit Graves
2. Tiroiditis Hashimoto
3. Gangguan tiroid subklinis (subtle)
4. Tiroiditis post partum
Etiologi: multifaktorial
Won Sang Yoo, Hyun Kyung Chung. Recent advance in autoimmune thyroid disease. Endocrinol Metab 2016;31:379-85
Etiologi penyakit
tiroid autoimun:
multifaktorial
Aspek genetik 70%

Aspek lingkungan 30%
Grigoris E, Wilmar M. Wiersinga. Autoimmune thyroid disease: old and new players. European Journal of Endocrinology 2014;170:241-52
Patogenesis
Penyakit Graves
HLA
CTLA-4
PTPN-22
Antigen
APC
MHC
Sel T
Sel B
Sitokin
Rotondi et all, Endocrine Reviews 2007

Perjalanan alamiah
penyakit tiroid
autoimun
Tahap I
uji fungsi tiroid normal, autoantibodi (-)
Tahap II
Uji fungsi tiroid normal, autoantibodi (+)
Tahap III
Subklinis hipo/hiper, autoantibodi (++)
Tahap IV
Penyakit Graves, Tiroiditis Hashimoto
Wanita: kehamilan
Wanita >> (perbandingan 5-10x lipat)
Hamil: antibodi tiroid dalam serum menurun  karena produksi Treg  state of
tolerance to fetal allo antigens  avoid fetal rejection
Setelah melahirkan  rebound  transient rise in thyroid antibody
Tiroiditis post partum  cikal bakal hipotiroid permanen
Wanita: fetal micro-chimerism

• Sel fetus menetap dalam jaringan maternal
• Respon imun ibu terhadap antigen fetus memicu autoimunitas
• Ditemukan pada sirkulasi darah dan jaringan tiroid wanita dengan Graves
maupun Hashimoto
• OR AITD (TPO Ab >200 kU/l) pada multipara 1,8x dibandingkan nullipara
• RR 1.11 terjadi Tiroiditis Hashimoto antara wanita yang memiliki anak vs. tidak
• RR 1.18 terjadi Graves antara wanita yang memiliki anak vs. tidak
Wanita: X-chromosome inactivation (XCI)

• Pada sel mamalia betina, 1 dari X kromosom akan mengalami inaktivasi
• Normalnya, kromosom X yang diinaktivasi ada 50:50 antara ayah dan ibu
• Skewed X-chromosome inactivation (XCI): inaktivasi pada kromosom X yang sama pada lebih dari
80% sel.
• Self-antigen pada salah satu kromosom tidak adekuat diperkenalkan pada Timus atau jaringan
perifer  kurang induksi toleransi terhadap X-linked antigen  autoimunitas
• OR 2.54 mengalami skewed XCI pada wanita dengan penyakit Graves
• OR 2.40 mengalami skewed XCI pada wanita dengan Tiroiditis Hashimoto
Aspek Genetik
Mutasi gen pada penyakit tiroid autoimun
1. Gen spesifik tiroid:
 Gen TSH reseptor
 Gen Tiroglobulin
2. Gen imunoregulator:
 Gen HLA kelas II
 Gen CTLA4
 Gen PTPN22
 Gen IL2RA (mengatur Treg)
 Gen FOXP3 (mengatur Treg) – pada kromosom X
 Gen AIRE (Autoimmune Regulator) – thymic medullary epithelial cell (tolerance) PAS tipe 1
Faktor lingkungan: merokok
Faktor risiko penyakit Graves

OR 3.30 untuk terjadi Graves pada perokok vs. non perokok
OR 4.40 untuk terjadi Oftalmopati Graves pada perokok vs. non perokok
Proteksi terhadap Tiroiditis Hashimoto

TSH >4.5 mU/l lebih rendah pada perokok vs. non perokok (2.6 vs 5.5%, RR 0.5, 95% CI, 0.4–0.6)
OR untuk hipotiroid subklinis 0.54 (95% CI, 0.45–0.66) pada wanita perokok vs. bukan perokok
OR untuk hipotiroid klinis 0.60 (95% CI, 0.38–0.95) pada wanita perokok vs. bukan perokok
Nutrisi: Selenium
Kelenjar tiroid punya Se terbanyak dibanding organ lain (0,2-2 mcg/gram)
Selenoprotein pelindung dari stress oksidatif
1. Glutation peroksidase
2. Tioredoksin reduktase
Kadar Se memiliki keterkaitan berpola “U” dengan penyakit
Kadar Se rendah
 gangguan fungsi imun
 progresivitas penyakit tiroid autoimun
Suplementasi Se
 menurunkan titer anti TPO
 menghambat perburukan oftalmopati Graves
Dosis: 200 mcg/hari
Mara V, Francisco Carrilho, Miguel Melo. Selenium and thyroid disease: fram pathophysiology to treatment. International Journal of Endocrinology 2017;1-9
Vitamin D
• Sel imunokompeten seperti monosit, makrofag, dendritik, limfosit T, limfosit B
mengekspresikan Vitamin D activating enzyme dan reseptor Vitamin D (VDR)
• Vitamin D3 aktif berikatan dengan VDR  memodulasi sistem imun alami maupun adaptif
• Kadar vitamin D yang rendah menjadi faktor risiko berbagai penyakit autoimun
• Korea  lebih dari 6000 responden
Prevalensi TPO-Ab pada wanita dengan defisiensi vit. D berbeda bermakna dengan
prevalensi pada kelompok insufisiensi vit. D dan normal vit. D [21.2; 15.5; 12.6% (P<0.027)].
Stress dan Infeksi

Pencetus penyakit Graves
• Stressful life events
• Daily hassles
Yersinia enterocolitisca
Reaksi silang dengan TSH reseptor
Virus hepatitis C
Enterovirus
Menginfeksi tirosit  sitokin proinflamasi  menginduksi autoimun hipotiroid
I. Penyakit Graves
Kapan didiagnosis sebagai penyakit Graves?
A B Diagnosis pasti bila:

 Tirotoksikosis
 TRAb (+)
 Struma difus-hipervaskular
 Orbitopati
Klinis:
Keterangan: Tirotoksikosis (skor Wayne >20)
A. Struma difusa, proptosis, oedem palpebra
B. Struma difusa, proptosis, retraksi palpebra
Laboratoris:
• freeT4 meningkat
• TSHs tersupresi
Kalra, et all. Indian J Endocrinol Metab 2011

Girgis et all, Ther Adv Endocrinol Metab 2011
Agrawal et all, Thyroid hormone excess: Graves’ disease, http://dx.doI.org/10.5772/47864
George J. Kahaly, Luigi Bartalena, Lazlo Hegedus, Laurence Leenhardt, Kris Poppe, Simon H, Pearce. 2018 European Thyroid Association Guideline for the management of Graves’ hyperthyroidism. Eur Thyroid J 2018;7:167-86
Interpretasi laborat pada Penyakit Graves
Kapan diperiksa TRAb?
1. klinis dan laboratoris tidak sesuai  perlu keakuratan diagnosis

2. bila mempertimbangkan penghentian obat anti tiroid
3. pada Graves dengan kehamilan
Modalitas Terapi Penyakit Graves
• Obat Anti Tiroid (OAT)

1
• Ablasi Iodium Radioaktif (RAI)

2
• Operasi (tiroidektomi)
3
Djokomoeljanto, Buku Ajar Tiroidologi Klinik 2007

Agrawal et all, Thyroid hormone excess: Graves’ disease, http://dx.doI.org/10.5772/47864
Keuntungan tiap modalitas terapi
Terapi Keuntungan Kerugian

Obat anti tiroid Tanpa hipotiroidisme Risiko rekurensi tinggi (>50%)
Jangka panjang
Ablasi Iodium Non invasif Hipotiroid

radioaktif I131(RAI) Jarang residif Kerja obat lambat
Tiroidektomi Cepat Hipotiroid

Jarang residif Perlu keterampilan bedah
Efek samping >>
Djokomoeljanto, Buku Ajar Tiroidologi Klinik 2007

Terapi
Prinsip:
• Kasus baru  Metimazol 12-18 bln
• TRAb masih tinggi  + 12 bulan lagi
• TRAb masih tinggi  beralih ke RAI /
tiroidektomi [TRAb tinggi 80-100%
relaps; TRAb normal 30% relaps]
• Rencana hamil sd. hamil trimester I
 MMI rubah ke PTU
• Kambuh setelah 1 sesi terapi 
definitif (RAI atau ablasi); MMI dosis
kecil jangka Panjang (bila menolak)
• Oftalmopati berat  jangan RAI

Graves orbitopati yang aktif

Komponen Keterangan Poin
Nyeri 1 Rasa tertekan pada/di belakang bola mata dalam 4 minggu terakhir 1
2 Nyeri saat melirik ke samping, atas, bawah dalam 4 minggu terakhir 1
Kemerahan 3 Kemerahan kelopak mata 1

4 Kemerahan konjungtiva 1
Bengkak 5 Bengkak kelopak mata 1
6 Bengkak konjungtiva (kemosis) 1
7 Oedem karunkel 1
8 Penambahan proptosis ≥2 mm dalam 1-3 bulan terakhir 1
Defek fungsi 9 Gangguan gerak bola mata ke semua arah dalam 1-3 bulan terakhir 1
10 Penurunan ketajaman penglihatan dalam 1-3 bulan terakhir 1
Maarten Mourits , Mark Prummel, Wilmar Wiersinga, L. Koornneef. Clinical activity score as a guide in the management of patients with Graves’ ophthalmopathy. Clinical Endocrinology 1997;47:9-14
Pertimbangan memilih modalitas terapi
Situasi klinis Obat anti tiroid RAI Tiroidektomi

Hamil √√√
Orbitopati inaktif √ √ √
Orbitopati aktif √√ √√
Gagal jantung kongestif √ √√
Usia lanjut dengan komorbid √ √
Sudah pernah dilakukan operasi leher √ √√
Keterampilan bedah minimal √ √√
Tirotoksik periodik paralisis √ √√ √√
Penyakit liver √√ √
Alergi OAT √√ √

Graves: kapan dipilih OAT ?
Bila kecenderungan remisi besar

1. Wanita
2. Struma kecil
3. Klinis cukup baik
4. Titer TRAb rendah
5. Tua
6. Oftalmopati derajat sedang - berat
ATA/AACE Guidelines 2011

Laurberg: fungsi tiroid – aberansi imunitas
Hipertiroidisme
(TSH-R-Ab)
Metimazole
Propiltiourasil
Tiroidektomi
Aberansi autoimun
(presentasi Ag; sel imun)
Remisi
Laurberg, Eur J Endocrinol 2006
Kerja OAT: MMI vs. PTU

1
Menghambat sintesis hormon
2
Menghambat ekspresi HLA
3
Menurunkan aktivasi sel T
4
Hambat konversi T4 jadi T3
5
Normalisasi populasi sel NK
Corales JJ et all, Journal of Endocrinology 1997

Cooper, N Engl J Med 2005
Kose et all, Br J Dermatol 2001
Terapi penyakit Graves: obat anti tiroid

MMI PTU
Absorpsi cepat cepat
Kadar puncak dalam serum 1-2 jam 1 jam
Masa paruh 6-8 jam 1,5 jam
Durasi aksi >24 jam 8-12 jam
Melewati sawar plasenta ++ +
Pada ASI ++ +
Ekskresi Renal Renal
Potensi 10x 1x
Normalisasi T3/T4 6 minggu 12 minggu
Efek samping 15% 20%
Biaya Rendah (?) Moderat (?)
OAT: efek samping

Sering (1-5%)
• Ruam kulit
• Atralgia, poliartritis
• Demam
• Leukopenia transien
Jarang (0,2-1%)
• Gastrointestinal
• Gangguan sensasi rasa dan bau
• Agranulositosis
Sangat jarang (<0,1%)
• Anemia aplastik
• Trombositopenia
• Vaskulitis-lupus like
• Hepatitis
• Hipoglikemia
• Ikterik obstruktif
Terapi Penyakit Graves: beta bloker

Direkomendasikan pada semua pasien dengan simtomatik tirotoksikosis, usia lanjut, nadi istirahat
≥90x/menit
Obat Dosis Frekuensi Pertimbangan
Propranolol 10-40 mg 3-4 Non-selektif, hambat T4 menjadi
T3, dipilih dalam kondisi hamil
Atenolol 25-100 mg 1-2 Selektif ß-1, tdk boleh saat hamil

Metoprolol 25-50 mg 2-3 Selektif ß-1
Nadolol 40-160 mg 1 Non-selektif, hambat T4 menjadi
T3
Esmolol iv 50-100 mcg/kg/menit kontinyu ICU, krisis tiroid

Krisis Tiroid
Kompres Obat ß-Bloker Antibiotika

Menurunkan Menurunkan Demam es/alkohol /pamol
sintesis sekresi sistemik
Dehidrasi Cairan Isotonis,
nutrisi nasogastrik Propranolol
Lugol
Elektrolit Koreksi elektrolit
Kolestiramin
PTU
Gagal Jantung Furosemid, digitalis
Metimazole Disritmia Obat anti aritmia
Hidrokortison /
Insuf adrenal deksametason
Graves: kapan dipilih RAI

131Iodium
1. Merencanakan kehamilan (> 6 bulan)

2. Alergi obat anti tiroid
3. Relaps
4. Operasi tidak memungkinkan

Radio Ablation Iodine

Prosedur non invasif
1. Pastikan tidak rencana/sedang hamil
2. Menghentikan OAT 3-7 sebelum pemberian RAI
3. ß-bloker bisa tetap dilanjutkan
4. Sidik tiroid
5. Tetes RAI (dosis 10-15 mCi)  isolasi
6. Melanjutkan OAT 7 hari setelah RAI
7. Evaluasi freeT4 dan TSHs 4 minggu setelahnya
8. Target hipotiroid
Courtesy of dr. Julian Pratama, 2020

Graves: kapan dipilih tiroidektomi?

1. Ada gejala kompresi
2. Struma besar (≥80 g)
3. Kecurigaan keganasan
4. TRAb tinggi
5. Akan hamil dalam waktu dekat
6. Oftalmopati derajat sedang sampai berat

Tiroidektomi: yang harus diperhatiakn

1. Harus eutiroid dahulu
 Obat anti tiroid (OAT)
 Kalium Iodida
 ß-bloker
2. Pertimbangkan kesiapan tenaga ahli
3. Cek Kalsium pasca operasi
4. OAT dihentikan segera setelah tiroidektomi
5. ß-bloker dihentikan setelahnya
6. Suplementasi L-tiroksin 1,7 mcg/kgBB
7. Evaluasi TSHs 6-8 minggu pasca operasi

II. Tiroiditis Hashimoto

Tiroiditis Hashimoto
Hakaru Hashimoto 1912

Tiroiditis limfositik kronik; tiroiditis autoimun; tiroiditis kronik
Inflamasi kronik  destruksi tirosit  hipotiroid
Kausa: autoimun  anti TPO (+)
Wanita usia lanjut >>; bisa terjadi pada semua
Diturunkan
Terapi suplementasi hormon seumur hidup
www.thyroid.org
Won Sang Yoo, Hyun Kyung Chung. Recent advance in autoimmune thyroid disease. Endocrinol Metab 2016;31:379-85
Terapi Tiroiditis Hashimoto
 Substitusi hormon tiroid seumur hidup

 L-tiroksin 1,7 mcg/kg BB
 Usia tua  dosis diturunkan
 Evaluasi TSHs

III. Tiroiditis Post Partum

Tiroiditis post partum

- Terjadi pada 6 minggu sd. 6 bulan pertama post partum
- Prevalensi 8%
- Akibat rebound dari kadar antibodi tiroid post partum
- Proses mirip sekali dengan tiroiditis Hashimoto  tingkat destruksi berbeda
- Sebelum kehamilan sudah memiliki bakat autoimun
- Transien atau menetap?
Erin Joanne Keely. Postpartum thyroiditis: an autoimmune thyroid disorder which predicts future thyroid health. Obstetric Medicine 2011; 4:7-11
IV. Hipertiroid Subklinis

dan Hipotiroid Subklinis
Hipertiroid subklinis: definisi

Diagnosis  berdasar hasil laborat (bukan klinis)
TSH tersupresi; freeT4, Total T3, dan/atau freeT3 normal
Diklasifikasikan menjadi 2 tingkat:
1. Derajat 1  TSH tersupresi namun bisa terdeteksi (TSH 0,1-0,39 mU/l)
2. Derajat 2  TSH tersupresi sampai tak terdeteksi (TSH <0.1 mIU/l)
Prevalensi 0,6-16% (tergantung kriteria diagnosis, usia, jenis kelamin, asupan iodium)
European Thyroid Association Guideline, 2015

Hipertiroid subklinis: gejala
• Umumnya tanpa gejala

• Bisa disertai tanda dan gejala
• Palpitasi, tremor, tidak tahan hawa panas, keringat banyak
• Gelisah, cemas, lelah
• ß-bloker dan obat anti tiroid  menghilangkan keluhan

Hipertiroid subklinis: etiologi
Hipertiroid subklinis endogen disebabkan oleh:

1. Penyakit Graves
2. Struma multinodosa toksik
3. Adenoma toksik
Hipertiroid subklinis eksogen disebabkan oleh:
Suplementasi hormon terlalu besar (kasus Ca tiroid post TT; tiroiditis Hashimoto)
Memastikan etiologi: sidik tiroid, cek TRAb

Hipertiroid subklinis: komplikasi
Komplikasi Risiko
Atrial fibrilasi 2-3x
Gagal jantung kongestif 1-2x
Stroke iskemik ?
Fraktur 1-3x

Hipertiroid subklinis: kapan diterapi?

European Thyroid
European Association
Thyroid Guideline,
Association Guideline,2015
2015
Hipotiroid subklinis: definisi
TSH terstimulasi; freeT4 maupun T3 normal

Insidensi 4-10%; prevalensi 5-10%
Perempuan usia lanjut >>
Kategori:
• Ringan  TSH 4-10 mU/l (90% kasus)
• Berat  TSH >10 mU/l
European Thyroid Association Guideline, 2013. Management of subclinical hypothyroidism

Hipotiroid subklinis: etiologi
Sebagian besar  penyakit autoimun hipotiroid (tiroiditis Hashimoto)

Sebab lain:
1. Tiroiditis sub akut (infeksi)
2. Penyembuhan NTI Memastikan etiologi:
3. Obat (lithium, amiodaron) Anti TPO (+), risiko 5%/tahun
4. Usia tua USG tiroid (difus hipoekoik)
5. Depresi
6. Obesitas (TSH-resistensi insulin)

Komplikasi
 Obesitas
 DM
 Dislipidemia
 Penyakit jantung koroner
 Gagal jantung kongestif

Suplementasi L-tiroksin pada hipotiroid subklinis
Pada kehamilan, diterapi bila:

• Anti TPO (-), TSHs >10
• Anti TPO (+), TSHs meningkat
Target TSHs ≤2,5
ATA Guidelines 2017, Diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and post partum
Terima Kasih

Dr. Tania-Pengelolaan Tiroid Autoimun PIT Papdi 14 Nov 2020

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

Dr. Tania-Pengelolaan Tiroid Autoimun PIT Papdi 14 Nov 2020

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

WORKSHOP PIT PAPDI Cab.

Tania Tedjo Minuljo

Pasien dengan gangguan tiroid: sikap kita?

Struma difusa Tumor jinak

Struma nodosa Infeksi-inflamasi

Etiologi gangguan fungsi tiroid

ATA 2013, booklet for patients and their families

Cakupan penyakit tiroid autoimun

Aspek genetik 70%

Rotondi et all, Endocrine Reviews 2007

Setelah melahirkan  rebound  transient rise in thyroid antibody

Tiroiditis post partum  cikal bakal hipotiroid permanen

Wanita: fetal micro-chimerism

Wanita: X-chromosome inactivation (XCI)

Faktor lingkungan: merokok

Faktor risiko penyakit Graves

Proteksi terhadap Tiroiditis Hashimoto

Stress dan Infeksi

Kapan didiagnosis sebagai penyakit Graves?

A B Diagnosis pasti bila:

Kalra, et all. Indian J Endocrinol Metab 2011

Interpretasi laborat pada Penyakit Graves

Kapan diperiksa TRAb?

1. klinis dan laboratoris tidak sesuai  perlu keakuratan diagnosis

Modalitas Terapi Penyakit Graves

• Obat Anti Tiroid (OAT)

• Ablasi Iodium Radioaktif (RAI)

Djokomoeljanto, Buku Ajar Tiroidologi Klinik 2007

Keuntungan tiap modalitas terapi

Terapi Keuntungan Kerugian

Ablasi Iodium Non invasif Hipotiroid

Tiroidektomi Cepat Hipotiroid

Djokomoeljanto, Buku Ajar Tiroidologi Klinik 2007

American Thyroid Association. Thyroid 2016;26(10):1-79

Graves orbitopati yang aktif

Kemerahan 3 Kemerahan kelopak mata 1

Pertimbangan memilih modalitas terapi

Situasi klinis Obat anti tiroid RAI Tiroidektomi

American Thyroid Association. Thyroid 2016;26(10):1-79

Graves: kapan dipilih OAT ?

Bila kecenderungan remisi besar

ATA/AACE Guidelines 2011

Laurberg: fungsi tiroid – aberansi imunitas

Kerja OAT: MMI vs. PTU

Corales JJ et all, Journal of Endocrinology 1997

Terapi penyakit Graves: obat anti tiroid

OAT: efek samping

Terapi Penyakit Graves: beta bloker

Atenolol 25-100 mg 1-2 Selektif ß-1, tdk boleh saat hamil

American Thyroid Association. Thyroid 2016;26(10):1-79

Kompres Obat ß-Bloker Antibiotika

Metimazole Disritmia Obat anti aritmia

Graves: kapan dipilih RAI

1. Merencanakan kehamilan (> 6 bulan)

ATA/AACE Guidelines 2011

Radio Ablation Iodine

Courtesy of dr. Julian Pratama, 2020

Graves: kapan dipilih tiroidektomi?

ATA/AACE Guidelines 2011

Tiroidektomi: yang harus diperhatiakn

ATA/AACE Guidelines 2011

II. Tiroiditis Hashimoto

Hakaru Hashimoto 1912