Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Tinjauan

Kolin, Perkembangan Neurologis, dan Fungsi

Otak: Tinjauan Sistematis Berfokus pada 1000
Hari Pertama
Emma Derbyshire 1,* dan Rima Obeid 2
1 Wawasan Gizi, Surrey, KT17 2AA, Inggris
2 Departemen Kimia Klinis, Rumah Sakit Universitas Saarland, Gedung 57, 66424
Homburg, Jerman; rima.obeid@uks.eu
* Korespondensi: emma@nutritional-insight.co.uk , Tel.: +44-7584-375246

Diterima: 20 Mei 2020; Diterima: 5 Juni 2020; Diterbitkan: 10 Juni 2020

Abstrak: Fondasi perkembangan saraf di seluruh rentang hidup individu ditetapkan dalam 1000 hari pertama kehidupan (2 tahun). Selama periode ini, pasokan nutrisi yang cukup sangat penting untuk perkembangan

saraf yang tepat dan fungsi otak seumur hidup. Dari jumlah tersebut, bukti untuk kolin telah membangun tetapi belum secara luas disusun menggunakan pendekatan sistematis. Oleh karena itu, tinjauan sistematis

dilakukan untuk mengidentifikasi penelitian pada hewan dan manusia yang melihat hubungan timbal balik antara kolin, perkembangan neurologis, dan fungsi otak selama 1000 hari pertama kehidupan. Basis data

PubMed digunakan, dan daftar referensi dicari. Secara total, 813 publikasi tunduk pada tinjauan judul/abstrak, dan 38 penelitian pada hewan dan 16 manusia dimasukkan setelah evaluasi. Temuan menunjukkan bahwa

melengkapi diet ibu atau anak dengan kolin selama 1000 hari pertama kehidupan selanjutnya dapat: (1) mendukung perkembangan otak normal (bukti hewan dan manusia), (2) melindungi terhadap gangguan saraf dan

metabolisme, terutama ketika janin dalam kandungan. terpapar alkohol (bukti hewan dan manusia), dan (3) meningkatkan fungsi saraf dan kognitif (bukti hewan). Secara keseluruhan, sebagian besar keturunan akan

mendapat manfaat dari peningkatan pasokan kolin selama 1000 hari pertama kehidupan, terutama dalam kaitannya dengan membantu memfasilitasi perkembangan otak normal. Kebijakan dan pedoman kesehatan

harus mempertimbangkan evaluasi ulang untuk membantu mengomunikasikan dan memberikan potensi manfaat Kolin melalui pendekatan diet dan/atau suplementasi di seluruh tahap kehidupan yang kritis ini. (1)

mendukung perkembangan otak normal (bukti hewan dan manusia), (2) melindungi terhadap gangguan saraf dan metabolisme, terutama ketika janin terpapar alkohol (bukti hewan dan manusia), dan (3) meningkatkan

fungsi saraf dan kognitif (hewan dan hewan). bukti). Secara keseluruhan, sebagian besar keturunan akan mendapat manfaat dari peningkatan pasokan kolin selama 1000 hari pertama kehidupan, terutama dalam

kaitannya dengan membantu memfasilitasi perkembangan otak normal. Kebijakan dan pedoman kesehatan harus mempertimbangkan evaluasi ulang untuk membantu mengomunikasikan dan memberikan potensi

manfaat Kolin melalui pendekatan diet dan/atau suplementasi di seluruh tahap kehidupan yang kritis ini. (1) mendukung perkembangan otak normal (bukti hewan dan manusia), (2) melindungi terhadap gangguan saraf

dan metabolisme, terutama ketika janin terpapar alkohol (bukti hewan dan manusia), dan (3) meningkatkan fungsi saraf dan kognitif (hewan dan hewan). bukti). Secara keseluruhan, sebagian besar keturunan akan

mendapat manfaat dari peningkatan pasokan kolin selama 1000 hari pertama kehidupan, terutama dalam kaitannya dengan membantu memfasilitasi perkembangan otak normal. Kebijakan dan pedoman kesehatan

harus mempertimbangkan evaluasi ulang untuk membantu mengomunikasikan dan memberikan potensi manfaat Kolin melalui pendekatan diet dan/atau suplementasi di seluruh tahap kehidupan yang kritis ini. Secara

keseluruhan, sebagian besar keturunan akan mendapat manfaat dari peningkatan pasokan kolin selama 1000 hari pertama kehidupan, terutama dalam kaitannya dengan membantu memfasilitasi perkembangan otak normal. Kebijakan dan pedoman kesehatan harus me

Kata kunci: fungsi otak; kolin; masa muda; 1000 hari pertama kehidupan; laktasi; perkembangan
neurologis; kehamilan

1. Perkenalan

1000 hari pertama (2 tahun) adalah kehidupan yang mendasar karena fondasi perkembangan saraf
diletakkan dan pasokan nutrisi yang memadai, terutama asam folat, zat besi, yodium, dan kolin, antara
lain sangat penting dalam mencapai hal ini [1,2] . Kolin adalah nutrisi 'penting', dan manusia dapat
memproduksi kolin dalam jumlah kecil melalui jalur hepatic phosphatidylethanolamine
Nmethyltransferase (PEMT). Namun, sebagian besar individu perlu mengonsumsi kolin dari sumber
makanan untuk menambah kolin yang diproduksi secara endogen dan mencegah defisiensi [3,4]. Janin
dan neonatus memiliki kebutuhan kolin yang sangat tinggi yang berpartisipasi dalam perkembangan
normal [5]. Selama beberapa juta tahun terakhir, otak hominin berukuran tiga kali lipat dan memiliki
kebutuhan nutrisi yang besar, yang mencakup pasokan kolin yang sesuai [6-8]. Pasokan kolin yang tidak
memadai berpotensi mengganggu migrasi sel progenitor janin, proliferasi, apoptosis, dan diferensiasi,
sehingga secara merugikan memodifikasi perkembangan otak [8]. Gangguan akibat defisit kolin dapat

Nutrisi 2020, 12, 1731; doi:10.3390/nu12061731 www.mdpi.com/journal/nutrients

Nutrisi 2020, 12, 1731 2 dari 32

ireversibel [9]. Selanjutnya, kegagalan untuk menyediakan kolin selama 1000 hari pertama dapat mengakibatkan
defisit seumur hidup dalam fungsi otak [9].

1.1. Fungsi
Secara kimiawi, kolin berhubungan erat dengan keluarga vitamin B [10]. Ini adalah bahan starter penting
yang memfasilitasi biosintesis metabolit yang memainkan peran sentral dalam perkembangan janin, terutama
otak [11]. Secara metabolik, kolin terlibat dalam sintesis asetilkolin, fosfolipid, dan betaine. Selain itu, kolin
adalah prekursor dari metabolit yang diturunkan dari bakteri usus, trimetilamina N-oksida [13]. Betaine adalah
senyawa bioaktif yang dapat menyisihkan beberapa tindakan kolin dan ditemukan dalam dedak gandum, bibit
gandum, dan bayam, sehingga menjadikannya makanan yang berguna untuk wanita hamil yang vegetarian
atau vegan [14-16].
Fosfatidilkolin (PtdCho) adalah komponen utama membran sel dan diperlukan untuk
pembelahan dan pertumbuhan sel—khususnya otak janin, yang terjadi dengan cepat selama
bulan keenam kehamilan dan berlanjut hingga sekitar usia 3-5 tahun [11, 17]. PtdCho berperan
dalam pensinyalan sel sebagai donor PtdCho untuk mensintesis sphingomyelin dari ceramide dan
merupakan pembawa dominan asam arakidonat dan docosahexaenoic dalam plasma [18].
Sphingomyelin—fosfolipid turunan PtdCho, juga disebut sebagai sphingolipids, adalah
karakteristik jaringan saraf dan diperlukan untuk mielinisasi serabut saraf (akson) baik di sistem
saraf pusat maupun perifer [11,19]. Sphingomyelin juga menghasilkan molekul sinyal seluler,
termasuk ceramide, diasilgliserol, dan/atau platelet-activating factor,
Dalam istilah fisiologis, kolin penting untuk metabolisme lipid dan fungsi otak, hati, dan otot
[9]. Kolin secara metabolik memainkan peran kunci dalam transportasi dan metabolisme lipid dan
kolesterol. PtdCho terdiri dari sekitar 70-95% fosfolipid dalam lipoprotein, dan sekitar 50% di
antaranya adalah kolin [21,22]. Kolin adalah bagian tengah dari fosfolipid yang berlimpah di
semua membran biologis, di mana sekitar 40-50% dari fosfolipid membran seluler terdiri dari
PtdCho. Mereka memainkan peran sentral dalam fungsi dan struktur membran, termasuk
pensinyalan, transportasi, dan perbaikannya [9,21,22]. Telah lama diketahui bahwa kolin
diperlukan untuk sintesis asetilkolin neurotransmiter otak, yang bergantung pada konsumsi kolin
dari makanan ketika sintesis do novo tubuh menjadi tidak mencukupi [23-25].

Harus diakui bahwa polimorfisme nukleotida tunggal (SNP) dalam gen metabolisme kolin
dapat mengubah: (1) penggunaan kolin sebagai donor metil, (2) partisi kolin makanan antara
sintesis betaine dan fosfatidilkolin, dan (3) distribusi kolin makanan antarasitidin difosfatjalur
-kolin dan PEMT, yang dapat mempengaruhi kebutuhan kolin wanita hamil [26,27]. Secara
mekanis, penelitian lain [28] menunjukkan peningkatan penggunaan kolin untuk produksi
fosfatidilkolin melalui jalur cytidine diphosphate-choline dan PEMT, yang selanjutnya menunjukkan
permintaan substansial untuk kolin pada akhir kehamilan.
Kolin dapat memodifikasi metilasi dan ekspresi gen, dan dengan demikian mengubah aktivitas neuronal [29].
Data dari model hewan menunjukkan bahwa asupan kolin yang lebih tinggi selama kehamilan dan periode perinatal
dapat melindungi terhadap kerusakan otak dan penurunan kognitif/neurologis yang terkait dengan epilepsi dan
kondisi keturunan tertentu, seperti Down Syndrome dan Rett Syndromes [30]. Selain itu, sebuah tinjauan yang
mengumpulkan bukti dari 22 studi klinis dan praklinis manusia menyimpulkan bahwa suplementasi kolin memiliki
potensi untuk memperbaiki beberapa defisit perilaku, kognitif, dan neurologis yang diamati pada keturunan yang
terpapar alkohol dalam kandungan [31].

1.2. Kolin, Otak, dan Neuron

Pada awal kehidupan, “perkembangan otak bergantung pada mekanisme yang kompleks dan bercampur
selama kehamilan dan bulan-bulan setelah kelahiran, dengan interaksi yang intens antara faktor genetik,
epigenetik, dan lingkungan” [32]. Dari mekanisme ini, kolin dianggap memiliki peran penting dalam integritas
struktural membran, neurotransmisi, dan metabolisme kelompok metil [33].
Kolin melewati sawar darah-otak dengan difusi terfasilitasi yang diatur oleh gradien
konsentrasi kolin, dan disimpan di otak sebagai fosfolipid yang terikat membran yang
Nutrisi 2020, 12, 1731 3 dari 32

dihidrolisis oleh kolin asetiltransferase untuk menghasilkan kolin untuk sintesis asetilkolin [21,34]. Telah
diusulkan bahwa fosfolipid otak meningkat dua kali lipat di korteks (dan tiga kali lipat di materi putih) antara
minggu ke-10 kehamilan sampai usia 2 tahun [35]. Dalam pekerjaan awal ini, kami menemukan penurunan
terus menerus relatif dalam fosfogliserida kolin dari 50% dari total fosfolipid di korteks serebral janin menjadi
45% pada bayi cukup bulan dan 38% pada anak-anak pada usia 2 tahun. Selain itu, sphingomyelin
menunjukkan peningkatan yang berkelanjutan, dari 3% dari total fosfolipid di korteks serebral janin menjadi
5% pada bayi cukup bulan dan 10% di antara anak-anak pada usia 2 tahun [35].
Kekurangan kolin selama perkembangan awal dapat menyebabkan gangguan fungsi kognitif karena
periode perinatal adalah waktu kritis untuk organisasi kolinergik fungsi otak [36]. Bukti awal dari model hewan
pengerat telah memainkan peran sentral dalam menguraikan mekanisme dan keterlibatan kolin dalam proses
kunci yang mempengaruhi struktur dan fungsi otak [22,37-41]. Sebuah tinjauan dari 34 penelitian pada hewan
pengerat [42] menemukan bahwa suplementasi kolin selama kehamilan dan periode perinatal: (1)
meningkatkan kinerja kognitif—terutama pada tugas yang lebih menantang; (2) peningkatan (suplemen kolin)
atau penurunan (defisiensi kolin) respons elektrofisiologis dan ukuran neuron pada keturunannya; dan (3)
suplementasi menawarkan beberapa perlindungan terhadap efek samping dari beberapa agen neurotoksik
(termasuk alkohol) pada keturunannya.
Sekarang diketahui bahwa kolin dibutuhkan oleh sel progenitor saraf (sel starter) hipokampus janin
untuk sintesis dan metilasi membran [8]. Ini, pada gilirannya, berdiferensiasi, bermigrasi, berproliferasi, dan
mengalami apoptosis pada waktu tertentu selama perkembangan janin [8]. Kolin memodifikasi metilasi DNA
otak dan histon, yang mengubah ekspresi gen dan mengkodekan protein yang berperan dalam memori dan
pembelajaran [43]. Mekanisme yang mendasari ini menjelaskan mengapa, pada model hewan pengerat,
asupan makanan kolin ibu mempengaruhi neurogenesis di hipokampus janin, dan menyebabkan perubahan
seumur hidup dalam fungsi memori [8,44]. Temuan tersebut menunjukkan bahwa perubahan selanjutnya
dalam fungsi memori tampaknya disebabkan oleh perubahan di pusat memori (hipocampus) otak janin [45].

1.3. akumulasi
Selama kehamilan, kebutuhan kolin meningkat karena peningkatan kebutuhan ibu dan pembelahan sel
janin yang cepat. Ketersediaan kolin ke sel akan tergantung pada asupan makanan, penyerapannya, dan
kemanjuran sistem transportasi seluler [46]. Karena sintesis de novo oleh tubuh manusia mungkin menjadi
tidak mencukupi, kolin merupakan komponen makanan yang penting [21]. Sejauh ini, pengamatan ilmiah
telah menunjukkan bahwa kadar kolin plasma atau serum sekitar 6 sampai 7 kali lipat lebih tinggi pada janin
dan neonatus daripada pada orang dewasa yang menunjukkan kebutuhan nutrisi ini [47,48]. Perkembangan
sistem saraf pusat sangat sensitif terhadap ketersediaan kolin dengan bukti efek pada penutupan tabung saraf
dan kognisi [11].
Penelitian menggunakan isotop stabil yang meneliti efek kehamilan pada partisi kolin
menunjukkan peningkatan penggunaan kolin untuk produksi fosfatidilkolin melalui jalur sitidin
difosfat-kolin dan PEMT. Ini menekankan bahwa ada tuntutan substansial untuk kolin pada tahap
akhir (yaitu, trimester ketiga) kehamilan [28]. Pengembalian preferensial PtdCho yang diturunkan
dari PEMT selama trimester ketiga ini mungkin dikaitkan dengan pengayaannya dalam asam
docosahexaenoic (22:6n3), asam lemak omega-3 esensial yang terakumulasi di otak neonatal
selama trimester ketiga kehamilan [49].
Dari sikap fisiologis, trimester terakhir kehamilan adalah saat pembentukan koneksi antara daerah
otak dalam jaringan fungsional terjadi [32]. Penelitian yang menyelidiki pematangan otak janin
menggunakan spektroskopi resonansi magnetik proton (1H-MRS) mengungkapkan bahwa konsentrasi
metabolik absolut dari total kolin (gliserol3-fosfokolin dan fosfokolin) meningkat secara signifikan antara
minggu ke 18 dan 40 kehamilan (P = 0,01) [50]. Plasenta manusia juga mengandung sekitar 50 kali lebih
banyak kolin daripada darah ibu (yaitu, 1000 vs 20 mol/L, masing-masing). Ia memperoleh kolin
terutama melalui sistem transpor yang dimediasi pembawa natrium independen jenuh yang keduanya
spesifik dan memiliki afinitas tinggi untuk kolin [11,51,52].
Di antara bayi prematur, kolin plasma menurun hingga 50% dari konsentrasi plasma tali
pusat, menunjukkan kekurangan gizi dan berpotensi berkontribusi pada gangguan hasil kognitif
[53]. Neonatus manusia dilahirkan dengan kadar darah tiga kali lebih tinggi dari darah ibu
Nutrisi 2020, 12, 1731 4 dari 32

konsentrasi, dan sejumlah besar kolin hadir dalam ASI [11]. Kolin telah diidentifikasi sebagai salah satu
nutrisi kunci yang mempengaruhi proses otak utama, termasuk neurogenesis, diferensiasi neuronal,
mielinisasi, dan sinaptogenesis, yang semuanya berlangsung dengan cepat antara 22 dan 42 minggu
pasca konsepsi [54]. Selama masa bayi, mielinisasi dan sinaptogenesis terjadi dengan cepat selama 2-3
tahun pertama kehidupan [55] dengan pematangan (mielinasi) koneksi ini memungkinkan transfer
informasi yang efisien [32].

1.4. Persyaratan Kolin dan Asupan Makanan

Beberapa organisasi terkemuka, termasuk American Medical Association dan Komite Nutrisi [56,57]
dan American Academy of Pediatrics [58] sekarang mengakui bahwa kolin adalah nutrisi penting selama
kehamilan dan anak usia dini. Pedoman diet saat ini oleh European Food Safety Authority (EFSA) [21]
menyarankan asupan yang cukup (AI) 400 mg/hari untuk orang dewasa berdasarkan asupan kolin yang
diamati pada populasi yang sehat. AI adalahasupan harian rata-rata yang direkomendasikan
berdasarkan estimasi yang diamati dari asupan nutrisi pada kelompok orang sehat. Idealnya,revisi
asupan referensi untuk memasukkan perkiraan kebutuhan rata-rata akan secara signifikan memajukan
lapangan dan lebih memfasilitasi pemahaman kekurangan diet [9,21]. Namun demikian, selama
kehamilan, AI meningkat menjadi 480 mg/hari untuk memperhitungkan peningkatan berat badan
kehamilan [21]. Untuk laktasi eksklusif, asupan 520 mg/hari telah ditetapkan oleh EFSA, yang
memberikan tambahan 120 mg/hari di atas rekomendasi orang dewasa, yaitu perkiraan jumlah rata-
rata kolin yang disekresikan dalam ASI setiap hari [21]. Varian genetik umum (seperti yang ditemukan
pada gen PEMT dan methylenetetrahydrofolate dehydrogenase (MTHFD1)) juga dapat berinteraksi
dengan metabolisme kolin dan dapat berdampak pada kebutuhan kolin [26].
Studi yang dilakukan di Eropa [59,60] dan Amerika [61,62] menunjukkan bahwa ada kecenderungan rata-
rata asupan kolin harian turun di bawah AI. Sebagai contoh, Vennemann et al. (2015) [59] menggunakan data
dari survei Eropa menemukan asupan rata-rata menjadi 291–374 mg/hari di antara wanita berusia 18 hingga
65 tahun. Demikian pula di Amerika Serikat menggunakan data NHANES (National Health and Nutrition
Examination Survey), asupan kolin untuk wanita usia reproduksi hanya 250 mg/hari untuk wanita berusia 19
hingga 30 tahun dan 278 mg/hari untuk mereka yang berusia 31-50 tahun. [21,61]. Di antara wanita hamil
Latvia, asupan kolin rata-rata adalah 336 mg/hari untuk remaja dan 356 mg/hari untuk dewasa hamil—
keduanya di bawah pedoman Eropa [60]. Sebuah kohort prospektif di antara wanita hamil dan menyusui di
Alberta, Kanada mengamati rata-rata asupan Kolin total 347 mg/hari dengan hanya 23% dan 10% wanita hamil
dan menyusui yang memenuhi rekomendasi, masing-masing [62]. Pekerjaan lain menyimpulkan bahwa sekitar
90% orang Amerika, yang mencakup sebagian besar wanita hamil dan menyusui, secara substansial di bawah
AI untuk kolin [9,61]. Pengamatan ini akan menunjukkan bahwa sebagian besar populasi memiliki asupan dan/
atau status kolin suboptimal dan meninggalkan pertanyaan terbuka apakah asupan kolin yang tidak memadai
selama kehamilan dan menyusui dapat mempengaruhi perkembangan saraf keturunannya.

1.5. Sumber makanan

Berkenaan dengan sumber makanan, kolin dapat hadir sebagai larut dalam air (kolin bebas, fosfokolin,
dan gliserofosfokolin) dan bentuk larut lemak (fosfatidilkolin dan sfingomielin), meskipun sebagian besar
survei menyajikan ini sebagai 'kolin total' [63]. Kolin sebagian besar hadir dalam makanan hewani yang
mengandung lemak dan kolesterol; namun, asupan makanan tersebut tampaknya berkurang dalam
menanggapi tren kesehatan dan lingkungan [8,64]. Analisis terhadap 145 makanan umum menggunakan
kromatografi cair-spektrometri massa menunjukkan bahwa hati sapi (418 mg/100 g), hati ayam (290 mg/100
g), telur (251 mg/100 g), salmon matang (90 mg/100 g), g), bibit gandum (152 mg/100 g), bacon (125 mg/100
g), kedelai kering (116 mg/100 g), dan babi (103 mg/100 g) memiliki beberapa profil kolin tertinggi [12 ,65]. Di
antara para vegan, kacang lima yang belum matang telah disarankan sebagai sumber kolin yang
menguntungkan [66]. Kacang-kacangan menyediakan beberapa kolin, meskipun metode memasak tampaknya
mengurangi persentase kolin bebas dan meningkatkan kontribusi fosfatidilkolin [67]. Selanjutnya, analisis
berkelanjutan diperlukan untuk mengumpulkan data komposisi makanan yang akurat.
Nutrisi 2020, 12, 1731 5 dari 32

Melihat kontribusi diet; telur, ikan, biji-bijian, daging, susu, dan produk turunannya adalah beberapa
penyedia kolin utama [59]. Dalam studi Alberta Kanada [62], wanita hamil yang makan setidaknya satu telur
selama periode 24 jam delapan kali lebih mungkin untuk memenuhi rekomendasi asupan kolin daripada non-
konsumen. Demikian pula, ibu hamil yang memperoleh 500 mL susu selama periode 24 jam adalah 2,8 kali
lebih mungkin untuk memenuhi pedoman diet kolin dibandingkan mereka yang memiliki kurang dari 250 mL
susu setiap hari [62]. Meskipun banyak makanan menyediakan kolin, telah dilaporkan bahwa manusia memiliki
setidaknya dua variasi dalam asupan makanan [68]. Selanjutnya, tren menjauh dari makanan yang berasal dari
hewan dan menuju pola makan nabati dan vegan berpotensi berdampak pada asupan dan status kolin dan
memiliki konsekuensi yang tidak diinginkan [3,64].

1.6. Kesenjangan Pengetahuan Kolin

Telah ada munculnya minat dalam hal bagaimana kolin mempengaruhi perkembangan saraf dan fungsi otak.
Sejumlah besar bukti telah berkembang selama beberapa dekade terakhir dari studi hewan dan uji klinis [31,42,43,69].
Dari sudut pandang kesehatan, pada tahun 2011, EFSA menyetujui beberapa klaim untuk Kolin, termasuk bahwa
konsumsi Kolin dapat:“berkontribusi pada metabolisme lipid normal”, “mempertahankan fungsi hati yang normal”,
dan “berkontribusi pada kadar homosistein normal” [70].
Sekarang mendekati satu dekade, bukti kolin dalam kaitannya dengan aspek kesehatan lainnya,
termasuk perkembangan neurologis dan kesehatan otak, telah maju. Akibatnya, tujuan dari makalah ini adalah
untuk melakukan tinjauan sistematis yang memberikan pembaruan bukti yang berfokus pada peran kolin
dalam perkembangan neurologis dan fungsi otak selama 1000 hari pertama kehidupan.

2. Bahan-bahan dan metode-metode

2.1. Mendekati

Tinjauan sistematis ini mengikuti pernyataan Preferred Reporting Items for Systematic Review
and Meta-Analyses (PRISMA) [71]. Abstrak dan makalah dipilih untuk relevansi. Perangkat lunak
komputer EndNotex9 digunakan selama proses pemilihan.
Database PubMed National Institute of Health's National Library of Medicine digunakan untuk
mengidentifikasi publikasi relevan yang mempelajari hubungan antara kolin dan fungsi otak/perkembangan
saraf selama 1000 hari pertama. Pada Fase 1, pencarian dibatasi untuk penelitian pada hewan yang diterbitkan
antara 1 Januari 2010 dan 1 Juni 2020, karena pekerjaan sebelumnya telah ditinjau di tempat lain [30,42]. Pada
Fase 2, pencarian kedua yang lebih luas dilakukan untuk mengidentifikasi percobaan manusia yang diterbitkan
antara 1 Januari 2000 dan 1 Juni 2020. Daftar referensi dari publikasi yang relevan juga dicari untuk studi lebih
lanjut.
Istilah berikut membentuk dasar pencarian publikasi: "kolin DAN otak", ATAU "kolin DAN kognisi", ATAU
"kolin DAN janin", "kolin DAN neuro*", ATAU "Kolin DAN kehamilan*" ATAU "Kolin DAN lakt *”. Istilah Boolean
AND digunakan untuk memfokuskan pencarian, sedangkan wild card asterisk (*) digunakan untuk
mengidentifikasi publikasi menggunakan terminologi yang berbeda.

2.2. Mendefinisikan 1000 Hari

1000 hari pertama kehidupan semakin dikenal sebagai 'kesempatan emas' untuk membentuk
perkembangan kognitif, emosional, dan perilaku anak. Hal ini karena sebagian besar struktur dan
kapasitas otak terbentuk pada usia 3 tahun [2]. Biasanya, 1000 hari pertama didefinisikan sebagai
periode nutrisi ibu hamil dan nutrisi anak selama 2 tahun pertama kehidupan [1,72].
Sementara kalori dibutuhkan untuk pertumbuhan di awal kehidupan, kalori tidak diperlukan untuk
perkembangan otak 'normal'. Namun, nutrisi tertentu sangat penting untuk perkembangan otak normal, salah
satunya adalah kolin [1]. Mengingat hal ini, tinjauan ini berfokus pada suplemen kolin, asupan, dan studi status
yang dilakukan pada periode prenatal hingga ulang tahun kedua anak. Sehubungan dengan penelitian pada
hewan, publikasi yang dipilih dibatasi pada periode yang sama ketika model hewan digunakan.
Nutrisi 2020, 12, 1731 6 dari 32

2.3. Strategi Pencarian

Sebuah model PICO membentuk dasar dari strategi pencarian [73]. Populasi (P) didefinisikan sebagai
1000 hari pertama kehidupan, yang meliputi kehamilan, laktasi, neonatus, dan kehidupan awal hingga usia
dua tahun. Intervensi (I) yang dipertimbangkan adalah suplementasi kolin, asupan atau status. Perbandingan
(C) adalah kelompok kontrol atau plasebo yang ditentukan, dan hasil yang menarik (O) adalah penanda fungsi
otak dan perkembangan neurologis.
Filter diterapkan. Pada Fase 1, kriteria inklusi didefinisikan sebagai: (1) artikel yang diterbitkan dalam bahasa
Inggris, (2) penelitian pada hewan, (3) diterbitkan dalam 10 tahun terakhir, dan (4) makalah yang mempelajari efek
suplementasi, asupan atau status kolin. .
Studi fase 2 diperlukan untuk memenuhi kriteria inklusi berikut: (1) diterbitkan dalam bahasa Inggris,
(2) penelitian pada manusia (uji klinis, uji coba terkontrol secara acak, dan penelitian observasional), (3)
diterbitkan dalam 20 tahun terakhir, (4) penelitian yang berfokus pada 1000 hari pertama, dan (5)
makalah yang menyelidiki efek suplementasi kolin , asupan atau status.
Studi dimasukkan di mana kolin diberikan sendiri atau dalam kombinasi dengan mikronutrien
lainnya, tetapi dampak kolin itu sendiri perlu diukur dan dilaporkan sebagai hasil. Studi
dimasukkan ketika suplementasi kolin, asupan atau status diukur selama periode yang sejalan
dengan definisi '1000 hari'. Makalah juga dipertimbangkan jika periode tindak lanjut berada di luar
periode ini, misalnya intervensi kolin pada kehamilan tetapi kognisi bayi dinilai pada 3 tahun.
Publikasi yang diberikan Kolin menggunakan suntikan harian dalam studi manusia dikeluarkan.

2.4. Kualitas Studi & Ekstraksi Data

Pendekatan Systematic Review Center for Laboratory animal Experimentation (SYRCLE) digunakan
untuk menentukan kualitas penelitian pada hewan [74]. Ini terdiri dari enam fase, yaitu, (1)
mengembangkan pertanyaan penelitian (apakah kolin mempengaruhi perkembangan saraf dan fungsi
otak selama 1000 hari pertama kehidupan?), (2) mencari bukti, (3) memilih studi, (4) mengekstraksi
karakteristik studi (Tabel 1), (5) menilai kualitas—Hooijmans et al. (2014) [75] alat bias diterapkan, dan (6)
memberikan gambaran umum temuan [74].
Skala dan kriteria Jadad digunakan untuk mengembangkan skor kualitas untuk setiap RCT manusia atau
studi klinis [76]. Skor kualitas dinilai antara 1 dan 5, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan kualitas yang
lebih tinggi. Studi dengan skor Jadad <3 dianggap berkualitas buruk dan tidak memenuhi standar
internasional.
Makalah disaring, dan data diekstraksi menggunakan kriteria inklusi yang telah ditentukan. Setelah
diidentifikasi, semua publikasi yang sesuai memiliki data yang relevan diekstraksi. Untuk studi hewan,
tahap 1000 hari, metodologi studi, hasil studi, dan temuan utama dicatat. Untuk penelitian pada
manusia, penulis, tahun, tahap 1000 hari, metodologi penelitian (termasuk dosis dan komposisi
suplemen kolin), hasil penelitian, dan temuan utama lainnya dicatat.

3. Hasil

Sebanyak 813 studi diidentifikasi-794 melalui pencarian database dan 19 dengan pencarian manual
tambahan untuk publikasi yang diidentifikasi dalam referensi studi yang ditemukan. Setelah meninjau
teks lengkap, total 54 penelitian dipilih-16 penelitian pada manusia dan 38 penelitian pada hewan
(Gambar 1). Sebuah sintesis naratif dari temuan dari studi yang disertakan kemudian dilakukan. Sintesis
ini terstruktur di sekitar jenis studi dan hasil.
Nutrisi 2020, 12, 1731 7 dari 32

Gambar 1. Item Pelaporan Pilihan untuk Tinjauan Sistematis dan Analisis Meta (PRISMA)
algoritma yang digunakan untuk mengidentifikasi studi.

3.1. Studi Hewan

Kami mengidentifikasi 38 penelitian menggunakan model hewan (kebanyakan pada hewan pengerat)
untuk menyelidiki peran pasokan kolin ibu di otak dan perkembangan saraf keturunannya. Dalam 10 tahun
terakhir, tiga publikasi terbaru [77-79] menggunakan model babi yang mewakili model sensitif untuk defisiensi
kolin. Tabel 1 menunjukkan studi yang diselenggarakan menurut hasil.
Sebagian besar penelitian pada hewan dirancang dengan relatif baik. Berkenaan dengan bentuk bias,
bias kinerja paling umum di antara penelitian pada hewan. Misalnya, tidak semua penelitian cukup
melaporkan bagaimana hewan ditempatkan, secara acak dialokasikan ke kelompok, atau dibutakan intervensi
[75]. Studi masa depan juga perlu menjelaskan secara lebih rinci apakah hewan dipilih secara acak untuk
mencegah bias deteksi karena hal ini tidak selalu jelas. Atrisi cenderung dilaporkan dengan baik dalam
penelitian, sehingga bias atrisi kurang umum.

3.1.1. Pengembangan otak

Kami mengidentifikasi sebelas studi yang telah menyelidiki efek suplai kolin pada perkembangan
dan organisasi struktural otak (Tabel 1). Penelitian yang memberi makan tikus bendungan baik rendah
kolin atau diet kontrol menemukan bahwa diet rendah kolin memodulasi perkembangan korteks
serebral [80]. Secara khusus, lapisan atas neuron kortikal menurun dan dua jenis sel kortikal-progenitor
menengah dan sel glial radial-berkurang pada otak janin [80]. Di tempat lain, suplementasi kolin oleh
tikus hamil mengurangi defisit pembelajaran spasial yang dibawa
Nutrisi 2020, 12, 1731 8 dari 32

tentang malnutrisi protein dengan meningkatkan lebar celah sinaptik dan mengurangi kelengkungan
antarmuka sinaptik di hipokampus [81].
Penelitian lain menggunakan teknik neuroimaging pada babi muda menunjukkan bahwa defisiensi kolin
prenatal mengurangi materi abu-abu di korteks kiri dan kanan, dan materi putih di kapsul internal dan
putamen dibandingkan dengan babi yang 'cukup kolin' sebelum lahir [78]. Getty dkk. (2015) [79] menemukan
bahwa anak babi yang diberi diet rendah kolin memiliki otak yang lebih kecil dan mengurangi konsentrasi
plasma kolin dan kadar fosfolipid yang mengandung kolin dibandingkan mereka yang menerima kolin yang
cukup.
Beberapa penelitian pada hewan [82-87] telah mengamati efek positif kolin pada neurogenesis,
banyak di antaranya telah mempelajari efek pada ekspresi gen neuron. Efek kolin pada angiogenesis
juga telah diamati. Sebuah model murine [88] menunjukkan bahwa defisiensi kolin ibu mengurangi
proliferasi sel endotel di hipokampus sebesar 32% dan mengurangi jumlah pembuluh darah sekitar
25%.

3.1.2. Kognisi dan Memori

Delapan penelitian pada hewan [89-96] mempertimbangkan efek dari kecukupan kolin, atau penipisan dalam kaitannya
dengan aspek perilaku, pembelajaran, kognisi, dan kinerja memori. Moreno dan de Brugada (2019) [96] menggunakan model
hewan pengerat mengamati bahwa mereka yang dilengkapi dengan kolin sebelum lahir menghabiskan lebih sedikit waktu
untuk menjelajahi objek yang sudah dikenal, menunjukkan bahwa suplementasi mempercepat pengembangan memori
jangka panjang.
Jadavji dkk. (2015) [90] mengidentifikasi defisit memori jangka pendek, mungkin dari disfungsi
hipokampus melalui peningkatan apoptosis, pada keturunan bendungan yang mengalami kekurangan diet
donor metil, termasuk kolin. Pekerjaan lain [92,93] menunjukkan bahwa diet suplementasi kolin prenatal
meningkatkan memori pengenalan objek. Corriveau dan Glenn (2012) [94] menemukan bahwa tingkat
perkembangan kolin membantu menjaga memori tetap utuh pada tikus yang stres sebelum lahir
menggunakan model skizofrenia.
Dua penelitian yang berfokus pada defisiensi besi telah menunjukkan bahwa defisit dalam memori
pengenalan dapat dikurangi dengan suplementasi kolin prenatal, mungkin dengan mempertahankan faktor
neurotropik yang diturunkan dari otak hipokampus dan ekspresi protein dasar mielin [92]. Penelitian lain [97]
menggunakan tikus dewasa yang ibunya kekurangan zat besi selama kehamilan dan menyusui menemukan
bahwa pemberian kolin selama periode ini dapat bertindak sebagai terapi tambahan yang potensial,
melemahkan patogenesis gangguan neurologis dan psikologis.

3.1.3. Perlindungan dari Paparan Lingkungan

Enam penelitian pada hewan menggunakan model domba, babi, dan hewan pengerat telah menunjukkan
bahwa suplementasi kolin, terutama selama periode prenatal, dapat membantu mengurangi beberapa efek
perkembangan saraf yang diinduksi alkohol [98-103].
Dalam satu penelitian [99], hewan pengerat yang terpapar etanol dan diberi makan diet rendah kolin
(40% dari tingkat asupan kolin yang direkomendasikan) telah menunda pembukaan mata, koordinasi tungkai
belakang yang buruk, dan terlalu aktif dibandingkan dengan mereka yang diberi 70% atau 100% kolin yang
direkomendasikan. menunjukkan bahwa asupan suboptimal dapat memperburuk efek teratogenik etanol.
Bekdas dkk. (2013) [103] menemukan bahwa kolin gestasional yang dikirim ke bendungan tikus hamil
mencegah efek buruk dari paparan etanol prenatal pada neuron. Model tikus lain [104] menunjukkan bahwa
paparan alkohol dalam rahim dapat mengakibatkan perubahan jangka panjang pada sistem kolinergik
hipokampus, yang dilemahkan oleh suplementasi kolin. Demikian pula, Thomas et al. (2010) [101]
menggunakan model hewan pengerat menemukan bahwa intubasi kolin melemahkan efek paparan alkohol
prenatal,
Dalam satu model domba, suplementasi kolin ibu pada tingkat yang menyerupai dosis yang digunakan dalam
penelitian pada manusia (10 mg/kg/hari kolin) gagal mencegah pengurangan volume otak yang disebabkan oleh
paparan alkohol pesta pada trimester pertama [105]. Sebaliknya, model domba lain yang menyelidiki kelainan
kraniofasial janin menemukan bahwa suplementasi kolin ibu (10 mg/kg dalam ransum makanan harian)
Nutrisi 2020, 12, 1731 9 dari 32

mengurangi efek yang setara dengan pesta alkohol pada trimester pertama dan juga meningkatkan panjang
tulang femur dan humerus janin [98].

3.1.4. Pasokan Kolin dalam Model Hewan dari Neurodegenerasi

Kami mengidentifikasi sembilan penelitian yang diterbitkan sejak 2010, yang menyelidiki efek
suplai kolin pada aspek memori, pembelajaran, dan fungsi kognitif menggunakan model tikus Down
Syndrome dan penyakit Alzheimer [83-86,95,106-109].
Alldred dkk. (2019) [82] menemukan bahwa suplementasi kolin ibu dalam model tikus
penyakit Alzheimer dan sindrom Down baik mengubah ekspresi gen yang terlibat dalam
GABAergik neurotransmisi dan neurotropin. Ini menyoroti pentingnya asupan kolin yang
memadai, terutama ketika janin memiliki gangguan perkembangan saraf seperti trisomi.
Pekerjaan sebelumnya [106] juga menemukan bahwa suplementasi kolin ibu menormalkan
ekspresi beberapa gen dalam model murine penyakit Alzheimer dan sindrom Down, termasuk
yang terlibat dalam pensinyalan kalsium, plastisitas sinaptik, dan neurodegenerasi terkait penyakit
Alzheimer.
Kelley dkk. (2019; 2014) [83,85] menggunakan model murine menemukan bahwa suplementasi
kolin ibu melemahkan beberapa perubahan yang bergantung pada genotipe dalam sistem neuron
kolinergik otak depan basal (BFCN). Pekerjaan lain [108] oleh tim yang sama menemukan bahwa
peningkatan persarafan yang dihasilkan oleh suplementasi kolin ibu meningkatkan fungsi hipokampus.
Suplementasi kolin (5,0 g/kg kolin klorida) dikaitkan dengan peningkatan kepadatan, ukuran, dan
jumlah BFCN septum medial dibandingkan dengan diet yang cukup kolin (1,1 g/kg kolin klorida). Hal ini
menunjukkan bahwa ini bisa menjadi pilihan pengobatan yang aman dan layak untuk ibu yang
membawa janin Downs Syndrome yang biasanya terkait dengan degenerasi BFCN [84].
Berfokus pada efek jangka panjang suplementasi kolin ibu selama periode perinatal, Yan et al. (2014)
[109] menggunakan model tikus trisomik dari sindrom Down dan penyakit Alzheimer menemukan bahwa
keturunan dewasa dari bendungan kolin yang diberi suplemen versus tanpa suplemen memiliki aktivitas PEMT
60% lebih besar. Ini tampaknya memiliki efek yang bertahan lama, termasuk peningkatan penyediaan kolin
dan PEMT-PC (diperkaya dengan asam lemak tak jenuh rantai panjang) ke otak.
Model murine lain dari Down Syndrome dan penyakit Alzheimer [86] menemukan bahwa keturunan Ts65Dn dari
bendungan yang disuplementasi kolin tampil secara signifikan lebih baik pada tes kognisi spasial daripada bendungan
yang tidak dilengkapi, menunjukkan manfaat translasi. Demikian pula, Bulan et al. (2010) [95] menemukan bahwa
suplementasi kolin perinatal mengurangi disfungsi kognitif pada tikus trisomik.
Velazquez dkk. (2019) [107] mempelajari efek suplementasi kolin ibu di dua generasi tikus.
Mereka menemukan bahwa suplementasi kolin ibu meningkatkan defisit kognitif dan mengurangi
beban akumulasi beta amiloid, aktivasi mikroglia, dan patologi penyakit Alzheimer di dua generasi,
yang mungkin terkait dengan penurunan kadar homosistein otak.

Tabel 1. Penelitian pada hewan menyelidiki hubungan timbal balik antara kolin, fungsi otak, dan
perkembangan neurologis.

Belajar
(Pengarang, Satwa Tahap 1000 Belajar Belajar
Temuan Utama
Tahun, Belajar hari Metodologi hasil
Negara)
Mouse Kolin ibu
Alldred et
model Kolin perinatal gen neuron suplementasi
Al. (2019) Kehamilan
dari DS suplementasi. ekspresi peningkatan keturunan
[82] AS
dan AD ekspresi gen.
motor co- Kolin termodulasi
Chin dkk. Diberi makan 13 mg/hari pentahbisan, plastisitas saraf,
Knocko
(2019) [110] Setelah kelahiran (1.7 × diperlukan setiap hari perilaku mengarah ke perilaku
ut tikus
Singapura asupan) kolin defisit, perubahan dan menunjukkan

kecemasan potensi untuk mengobati RTT.

Nutrisi 2020, 12, 1731 10 dari 32

Bendungan di MCS Penting

Mouse
Kelley dkk. diet atau diet downregulasi adalah
model gen neuron
(2019) [83] Kehamilan kolin normal dari terlihat di pilih
dari DS ekspresi
Amerika Serikat kawin sampai transkrip yang
dan AD
penyapihan, dinormalisasi dengan MCS.
Diberi makan dengan 1,1 g Sebelum melahirkan
Moreno &
Kolin/Kg makanan atau suplementasi dengan
Brugada et Tikus Jangka panjang
Kehamilan 5 g kolin/Kg makanan Kolin mempercepat
Al. (2019) model Penyimpanan
antara embrio perkembangan jangka panjang
[96] Spanyol
hari (E) 12 dan E18. memori jangka pada tikus.

Alkohol- Kolin ibu

Diacak menjadi enam
Sawant et janin yang diinduksi suplementasi
Domba Kehamilan (ke-1 perbedaan
Al. (2019) kranio-wajah paling dimitigasi
model Trimester) etanol/kolin
[98] AS kelainan diinduksi alkohol
kelompok.
S efek.
Alzheimer Menyediakan MCS
Velazquez Mouse Tikus yang terpapar
Transgenerasi penyakit, otak mengurangi patologi AD
dkk. (2019) model MCS dan dibesarkan
al efek dari MCS homosistein di dua
[107] AS dari AD selama dua generasi.
e generasi.
Mouse
Alldred et MCS diprogram ulang
model Dilengkapi dengan gen neuron
Al. (2018) Kehamilan transkrip yang terlibat dalam
dari DS MCS. ekspresi
[106] AS sinyal saraf.
dan AD
Memori pengakuan
defisit yang disebabkan oleh
Kolin (5 ppm) kognitif
Kennedy dkk Tikus jantan Kehamilan, besi kehidupan awal
diberikan kepada setengah pertunjukan,
Al. (2018) anak anjing keperawatan dan kekurangan adalah
bendungan keperawatan objek baru
[89] AS dengan ID masa muda dicegah oleh
dan anak sapi pengakuan
kolin pascakelahiran
suplementasi.
Kolin prenatal
babi sangat kekurangan
Mud dkk. Kolin-cukup putih otak
(Yorksh Kehamilan dan mengubah perkembangan
(2018) [78] atau kekurangan kolin dan abu-abu
kemarahan perawatan materi abu-abu dan putih di
Amerika Serikat makanan atau suplai susu urusan
menabur) babi. Tidak ada setelah melahirkan

efek diamati.
Kolin
suplemen dapat
Sprague Diobati dengan normalisasi
Balaraman Setelah kelahiran Hippocampa
- kolin klorida gangguan di
dkk. (2017) (+etanol l mikroRNA
dawley (100 mg/kg/hari) atau ekspresi miRNA
[100] AS paparan) perubahan
tikus garam mengikuti
alkohol perkembangan
paparan.
Subyek terpapar
etanol dan diberi makan
diet rendah kolin 40%
Diet yang diterima Motor
Idrus dkk. memiliki mata yang tertunda
Tikus mengandung 40, 70, atau perkembangan
(2017) [99] Hamil bukaan, bagian belakang yang buruk
model 100% direkomendasikan , bersama-
Amerika Serikat koordinasi anggota gerak, dan
kadar kolin pentahbisan
terlalu aktif
dibandingkan dengan yang lainnya

kelompok.

Kelompok kolin memiliki

Makan diet Amiloidosis,
Mellott et tingkat berkurang
Tikus Kehamilan dan mengandung 1,1 g/kg hipokampus
Al. (2017) amiloid terlarut
model perawatan dari kolin atau a kolin
[111] AS peptida dan plak;
kolin- transfer asetil
tingkat yang diawetkan
Nutrisi 2020, 12, 1731 11 dari 32

ditambah (5 as kolin
gram/kg). ekspresi asetiltransferase
protein dan tidak adanya
astrogliosis menunjukkan
peran dalam AD

pencegahan.
Ditugaskan secara acak Kolin ibu
ke: HBA HBC (2,5 suplementasi
g/kg etanol dan 10 sebanding dengan dosis dalam

Birch dkk. mg/kg/hari kolin), penelitian manusia gagal untuk

Domba Trimester pertama
(2016) [105] kontrol salin, saline volume otak mencegah volume otak
model (pesta alkohol)
Amerika Serikat kontrol plus kolin pengurangan biasanya
(10 mg/kg/hari diinduksi pertama-
kolin), dan alkohol pesta trimester
kontrol biasa. paparan.
Kolin ibu
Kelley dkk. Mouse suplementasi
Dilengkapi dengan Hippocampa
(2016) [108] model Kehamilan peningkatan persarafan
MCS. saya berfungsi
Amerika Serikat dari DS dan ditingkatkan
fungsi hipokampus.
Kolin prenatal
kekurangan
efek mendalam oleh
menunda
perkembangan saraf sebagai
Mud dkk. Anak babi Kolin-cukup
Otak dibuktikan dengan pengurangan
(2016) [77] dari Periode perinatal atau kekurangan kolin
perkembangan konsentrasi
Amerika Serikat menabur makanan atau suplai susu
gliserofosfokolin
e-fosfokolin,
volume otak dan
khusus wilayah
volume.
Kolin
suplementasi
Kolin (5 g/kg)
Trans dkk. hamil dan mengurangi efek ID,
Tikus diberikan kepada Hippocampa
(2016) [97] bendungan keperawatan termasuk yang ada di
model setengah bendungan hamil saya berfungsi
Amerika Serikat diberi makan ID diet jaringan gen
di setiap kelompok
berhubungan dengan autisme

dan skizofrenia.
Pasokan kolin rendah
dikurangi jumlah
2 jenis progenitor
Wang dkk.
Mouse Fed baik kontrol atau kortikal saraf kortikal
(2016) [80] Kehamilan
model diet rendah kolin perkembangan sel, sel glial radial
Amerika Serikat
dan perantara
sel progenitor dalam
otak janin (P < 0,01).
Makan normal atau Kolin prenatal
diet rendah protein suplementasi
mengandung membalikkan peningkatan
cukup kolin lebar sinaptik
Zhu dkk. spasial
Tikus (1,1 g/kg kolin sumbing (P < 0,05) dan
(2016) [81] Hamil sedang belajar
model klorida) atau menurunkan
Cina defisit
ditambah kelengkungan
kolin (5,0 g/kg antarmuka sinaptik (P <
Kolin klorida) 0,05) diinduksi oleh
sampai pengiriman diet rendah protein.
Nutrisi 2020, 12, 1731 12 dari 32

Terpelihara Kolin berkurang

Pembawa dkk.
Mouse kekurangan kolin Saldo dan diinduksi etanol
(2015) [102] Hamil
model diet dan 1 dari 8 koordinasi efek pada keseimbangan dan
Amerika Serikat
perawatan koordinasi.
Otak anak babi yang
terpapar prenatal
Makan kolin
Getty dkk. kekurangan kolin
Kehamilan dan kekurangan atau Otak
(2015) [79] menabur secara signifikan
perawatan diet yang cukup dan perkembangan
Amerika Serikat lebih kecil dari
persediaan susu
cukup kolin
anak babi.

Ada jangka pendek

defisit memori pada
Jadavji et Jangka pendek
Mouse Kehamilan dan Pengaruh ibu keturunan bendungan
Al. (2015) Penyimpanan,
model perawatan kekurangan kolin dengan defisiensi diet
[90] AS apoptosis
donor metil kritis,
yaitu, kolin.
Asupan kolin tinggi
selama awal
Mouse Beri kontrol atau
Langley dkk Sosial perkembangan berkurang
model Kehamilan dan kolin-
Al. (2015) interaksi defisit sosial
dari perawatan makanan tambahan
[91] AS dan kecemasan perilaku dan kecemasan
autisme dari kawin
pada tikus autis
model.
Kolin ibu
Ditugaskan ke
Dr dasarnya suplementasi
cukup kolin
otak depan meningkat secara signifikan
Ash dkk. Mouse (1,1 g/kg kolin
Kehamilan dan kolinergik pemetaan spasial dan
(2014) [84] model klorida) atau kolin
perawatan neuron peningkatan jumlah,
Amerika Serikat dari DS ditambah (5.0
nomor dan kepadatan, dan ukuran
g/kg kolin
ukuran MS BFCN di DS
klorida) makanan.
keturunan.
Dr dasarnya
Mouse MCS sebagian
Kelley dkk. Efek yang dipelajari dari otak depan
model Kehamilan normalisasi BCFN
(2014) AS MCS kolinergik
dari DS sistem.
sistem
Kolin prenatal
Dilengkapi dengan suplementasi dalam
kolin sebelumnya tikus ID
Kennedy dkk Tikus jantan
suplemen (5 Neurobehavi objek novel yang dipulihkan
Al. (2014) anak anjing Kehamilan
g/kg kolin efek lisan pengakuan dan
[92] AS dengan ID
klorida, E11-18) atau ditingkatkan

kontrol gen hipokampus

ekspresi.
Kolin ibu
Mouse suplementasi
Yan dkk. Sebelumnya ibu
model PEMT meregulasi PEMT
(2014) [109] Kehamilan telah menjadi kolin-
dari DS jalan jalur dan d9
Amerika Serikat ditambah
dan AD metabolit kolin dalam
otak.
Kolin perinatal
Kontrol dan
suplementasi
Schulz dkk. bendungan stres adalah
Tikus Kehamilan dan dikurangi prenatal
(2014) [112] diberi makan kolin- Kecemasan
model perawatan sosial yang diinduksi stres
Amerika Serikat ditambah atau
defisit perilaku dalam
kontrol makanan
laki-laki.
Nutrisi 2020, 12, 1731 13 dari 32

Diberi alkohol- Kolin kehamilan

Bekdash et berisi cairan suplementasi
Tikus saraf
Al. (2013) Kehamilan diet atau kontrol diet mencegah yang merugikan
model fungsi
[103] AS dengan atau tanpa efek etanol pada
kolin neuron.
makan kolin-
kekurangan (0 g/kg
yang dilengkapi
Kolin klorida),
kelompok dipamerkan
Moreno et standar (1,1 g/kg
Tikus memori yang ditingkatkan
Al. (2013) Kehamilan Kolin klorida), atau Penyimpanan
model dibandingkan dengan keduanya
[93] Spanyol kolin-
standar dan
ditambah (5
kelompok kekurangan.
g/kg kolin
klorida) diet
Mouse MCS sebagian
Velazquez Fed tambahan Hippocampa
model orang dewasa yang dinormalisasi
dkk. (2013) Kehamilan kolin (4,5x lebih banyak aku
dari DS hipokampus
[86] AS dari biasanya) neurogenesis
dan AD neurogenesis.
Corriveau Tikus diberi makan kolin- Kekurangan Kolin
& Glenn Tikus ditambah, - kognitif gangguan memori di
Setelah kelahiran
(2012) [94] model kekurangan, atau berfungsi tikus yang stres
Amerika Serikat makanan standar sebelum lahir.
Kolin perinatal
suplemen dapat
Disuntik dengan
Biksu dkk. Hippocampa mengurangi alkohol-
Tikus kolin klorida
(2012) [104] Perinatal l kolinergik perilaku terkait
model (100 mg/kg/hari) atau
Amerika Serikat perkembangan berubah oleh
kendaraan garam
mempengaruhi kolinergik
sistem.
DNA Paparan alkohol
metilasi diinduksi
Otero dkk. Kolin atau garam dalam hipermetilasi di
Tikus
(2012) [113] Periode neonatus diberikan hipokampus wilayah ini dengan was
model
Amerika Serikat secara subkutan pasir berkurang secara signifikan
depan setelah kolin
korteks suplementasi.
Kolin prenatal
Wong- Jangka panjang suplementasi
Menerima baik
Goodrich et Tikus kognitif dan dipromosikan jangka panjang
Sebelum melahirkan kontrol atau kolin
Al. (2011) model neuropatolo pemulihan hipokampus
makanan tambahan
[114] AS efek gical dari kejang di
masa dewasa.
Tikus C57BL/6 adalah Diet ibu
Mahedint
diberi makan baik asupan kolin diubah
dkk. Mouse
Kehamilan cholinedeficient, kontrol atau Angiogenesis angiogenesis di
(2010a) [88] model
kolin- perkembangan janin
Amerika Serikat
diet tambahan. hipokampus.
Kekurangan Kolin
Tikus C57BL/6 adalah histon yang diubah
Mahedint Metilasi
diberi makan baik metilasi di saraf
dkk. Mouse dan
Kehamilan cholinedeficient, kontrol atau sel progenitor yang
(2010b) [87] model epigenetik
kolin- tampaknya mendasari
Amerika Serikat menandai
diet tambahan. perubahan yang diamati
dalam neurogenesis.

Mouse Kolin perinatal

Bulan dkk. Kolin-
model kognitif suplemen mungkin
(2010) [95] Perinatal ditambah
dari DS berfungsi mengurangi kognitif
Amerika Serikat Bendungan Ts65Dn
dan AD disfungsi pada DS dan
Nutrisi 2020, 12, 1731 14 dari 32

mengurangi kognitif
penurunan terkait
gangguan seperti AD.
Kolin
suplementasi
selama kehamilan
Diintubasi dengan paparan alkohol dapat
Thomas dkk Bekerja
Tikus baik 250 mengurangi keparahan
Al. (2010) Hamil Penyimpanan,
model mg/kg/hari kolin efek alkohol janin,
[101] AS perilaku
klorida atau kendaraan khususnya pada
perubahan tugas
yang membutuhkan perilaku
fleksibilitas.

Kunci: AD, penyakit Alzheimer; BFCNs, neuron kolinergik otak depan basal; DNA, asam
deoksiribonukleat; DS, Sindrom Down; HBA, alkohol pesta berat; HBC, alkohol pesta berat ditambah
suplemen kolin; ID, defisiensi/kekurangan zat besi; MCS, suplementasi kolin ibu; MS, septum medial;
PEMT, phosphatidylethanolamine N-methyltransferase; RNA, asam ribonukleat; RTT, sindrom Rett.

3.2. Studi Manusia

3.2.1. Perkembangan Saraf Janin dan Bayi

Kami mengidentifikasi 16 penelitian pada manusia yang melihat kolin dalam kaitannya dengan aspek
perkembangan neurologis dan fungsi otak (Tabel 2). Dari jumlah tersebut, 13 berfokus pada kolin dan aspek
perkembangan saraf janin atau bayi tanpa adanya penghinaan [115-127] dan tiga penelitian dilakukan dengan
wanita hamil yang terpapar alkohol atau pada bayi dengan alkohol prenatal atau paparan infeksi [128-130] .

Intervensi kolin dimulai pada kehamilan, biasanya trimester kedua atau ketiga, meskipun tiga
penelitian Ross et al. (2016) [118], Boeke dkk. (2013) [120], dan Vilamor et al. (2012) [123] dimulai lebih
awal. Sembilan dari studi yang diidentifikasi adalah RCT [115-119,121,122,129,130] dan tujuh adalah
studi kohort prospektif, cross-sectional, atau kasus-kontrol [120,123-128]. Delapan penelitian dianggap
berkualitas sedang hingga tinggi menggunakan kriteria Jadad (skor > 3) [115-119,121,122,129]. Empat
penelitian dirancang secara ketat dan mencetak lima (kualitas tinggi) [116.117.122.129] sementara satu
berkualitas buruk [130], dan yang lain menggambarkan metodologi dalam makalah yang berbeda,
membuat desainnya tidak jelas [115] (Tabel 3).
Caudill dan rekan [117] melakukan penelitian makan terkontrol secara acak, double-blind
dengan 26 wanita hamil di trimester ketiga (kehamilan 27 minggu) secara acak untuk
mengkonsumsi 480 atau 930 mg kolin/hari (380 mg kolin/hari dari diet dan 100 atau 550 mg/hari
dari kolin tambahan) sampai melahirkan. Temuan studi mengungkapkan kecepatan pemrosesan
informasi yang lebih cepat di antara bayi yang ibunya mengonsumsi dua kali 930 versus 480 mg
kolin/hari selama trimester terakhir kehamilan. Khususnya, pada kelompok 480 mg kolin/hari,
durasi paparan janin yang lebih lama terhadap tingkat asupan kolin ibu ini juga terkait dengan
kecepatan pemrosesan bayi yang lebih cepat [117]. Ketika bayi-bayi ini ditindaklanjuti pada usia 7
tahun (106),

Temuan ini secara luas konsisten dengan uji coba lainnya. Misalnya, Ross et al. (2013)
[121] mengacak 100 wanita hamil yang sehat untuk melengkapi dengan dua kali tingkat kolin normal (≈900 mg
kolin / hari) dari trimester kedua. Hasil menunjukkan bahwa gerbang sensorik pendengaran meningkat di
antara bayi berusia 5 minggu yang lahir dari ibu yang diberi suplemen kolin [121]. Dalam tindak lanjut
selanjutnya dari penelitian ini, bayi berusia 40 bulan yang lahir memiliki lebih sedikit masalah perhatian dan
kurang menarik diri secara sosial pada kelompok fosfatidilkolin (900 mg/hari) dibandingkan dengan kelompok
kontrol [118]. Efek ini dapat dimediasi oleh fosfatidilkolin yang meningkatkan aktivasi reseptor asetilkolin 7-
nikotinat dengan penulis menyimpulkan bahwa ini dapat mengubah perkembangan masalah perilaku di awal
kehidupan yang mungkin menandakan kesehatan mental yang buruk [118].
Nutrisi 2020, 12, 1731 15 dari 32

Demikian juga, bukti pengamatan menunjukkan hubungan antara asupan kolin ibu dan kognisi bayi,
kecerdasan, dan memori [120.124-126]. Temuan dari kohort Proyek Viva AS menemukan bahwa asupan kolin
yang lebih tinggi pada kehamilan (rata-rata asupan trimester kedua; 328 mg/hari) terkait dengan peningkatan
memori visual anak pada usia 7 tahun [120]. Sebuah kohort prospektif Kanada [124] menunjukkan bahwa
kadar kolin bebas plasma yang lebih tinggi pada paruh pertama kehamilan (kehamilan 16 minggu)
berhubungan positif dengan perkembangan saraf bayi dan skor tes kognitif (P = 0,009). Dua kohort prospektif
lainnya melaporkan hubungan antar yang serupa [125.126]. Sebuah kohort California besar [125] terdiri dari
180.000 wanita mengamati bahwa tingkat serum total kolin pertengahan kehamilan yang lebih tinggi dikaitkan
dengan penurunan risiko cacat tabung saraf (NTD), menunjukkan peran protektif kolin. Demikian pula, dalam
penelitian sebelumnya [127], asupan kolin pada periode perikonsepsi (didefinisikan sebagai 6 bulan dari 3
bulan sebelum sampai 3 bulan setelah pembuahan) terkait dengan penurunan risiko NTD.

Dua percobaan [116.122] dan studi observasional [123.126] tidak menemukan hubungan
timbal balik antara suplai kolin ibu dan kecerdasan keturunan, kognisi atau neurokognisi
[116.122.123.126]. Cheatham dkk. (2012) [122] secara acak dialokasikan 140 wanita hamil untuk
menerima 750 mg/hari PtdCho atau kontrol dari 18 minggu kehamilan sampai 90 hari postpartum.
Perkembangan global dan bahasa bayi, memori visuospasial jangka pendek dan jangka panjang
tidak meningkat secara signifikan, dengan penulis menyimpulkan bahwa periode tindak lanjut
yang singkat dan dosis suplemen yang lebih rendah dapat berkontribusi pada kurangnya temuan
[122]. Kemudian, pada periode pascakelahiran Andrews et al. (2018) [116] bayi secara acak dengan
faktor risiko gangguan neurologis untuk menerima pengobatan (menyediakan 10.

Mengenai bukti pengamatan, data yang diekstraksi dari 404 pasangan ibu-anak dari proyek
pertumbuhan bayi AS [126] menunjukkan bahwa baik kehamilan maupun tingkat kolin bayi baru lahir
dalam rentang fisiologis dikaitkan dengan kecerdasan masa kanak-kanak. Villamor dkk. (2012) [123]
tidak menemukan hubungan yang signifikan antara asupan kolin ibu pada trimester pertama atau
kedua dan kognisi anak pada usia 3 tahun. Namun, tercatat dalam kedua studi bahwa pasokan Kolin
didasarkan pada asupan makanan biasa yang mungkin tidak cukup tinggi untuk menginduksi efek
terukur [123.126].

3.2.2. Perlindungan dari Infeksi dan Paparan Alkohol

Empat penelitian pada manusia berfokus pada apakah suplementasi kolin ibu berperan dalam memperbaiki
gangguan saraf tertentu [119,128-130]. Satu percobaan [128] merekrut ibu hamil dengan infeksi pada 16 minggu dan
mengamati bahwa mereka dengan konsentrasi serum kolin yang lebih tinggi melahirkan bayi baru lahir dengan
penghambatan yang lebih baik dari respon otak pendengaran dan peningkatan pengembangan regulasi diri, yaitu,
lebih mampu mengatur mereka emosi dan perilaku pada usia 1 tahun [128].
Studi lain [119.129.130] berfokus pada efek intervensi kolin yang diberikan kepada peminum alkohol/
etanol berat yang hamil dan implikasinya terhadap perkembangan otak bayi, kognisi, dan kemampuan
memproses informasi. Satu percobaan acak [129] yang dilakukan di Cape Town Afrika Selatan mengalokasikan
peminum berat untuk dosis oral 2 g kolin/hari dari pertengahan kehamilan sampai melahirkan dan
melaporkan mitigasi beberapa efek buruk dari paparan alkohol prenatal pada fungsi kognitif dan
pertumbuhan bayi. [129]. Bayi yang diobati dengan kolin memiliki pertumbuhan yang lebih baik dalam hal
berat dan lingkar kepala pada 6,5 dan 12 bulan, dan meningkatkan memori pengenalan visual pada usia 12
bulan [129].
Dua studi lebih lanjut dilakukan di Ukraina Barat [119.130]. Dalam satu percobaan [130] peminum sedang
hingga berat yang mengonsumsi suplemen multivitamin/mineral (menyediakan 750 mg/hari kolin) selama
kehamilan memiliki bayi yang berkinerja lebih baik pada tes perkembangan bayi pada usia 6 bulan. Publikasi
lain oleh tim ilmuwan yang sama juga melaporkan peningkatan keterampilan pemrosesan di antara bayi dari
ibu yang diberi suplemen [119]. Dalam upaya untuk menjelaskan temuan, penulis mengusulkan bahwa
suplementasi kolin dapat mempengaruhi perkembangan otak secara positif dengan mencegah penipisan
dimetilglisin terkait alkohol pada janin—nutrisi metabolik yang dapat melindungi terhadap produksi glisin
yang berlebihan, selama periode kritis neurogenesis [119]. Reseptor glisin adalah
Nutrisi 2020, 12, 1731 16 dari 32

diekspresikan secara mencolok di otak selama fase awal perkembangan dan konsekuensi patologis
yang dihasilkan dari disfungsi mereka dapat memberikan beberapa penjelasan untuk sindrom yang
merusak fungsi otak [131].
 Nutrisi 2020, 12, 1731 17 dari 32

Meja 2. Studi manusia menyelidiki hubungan timbal balik antara kolin, fungsi otak dan perkembangan neurologis.

Belajar
(Pengarang, Dosis Kolin / Kolin
Tahap 1000 Hari Desain Studi Hasil Studi Temuan Utama
Tahun, pengukuran
Negara)
DB acak Anak-anak yang ibunya mengonsumsi 930 vs.480 mg
Diacak untuk mengonsumsi 480
Bahnfleth et 3 T (dari 27 minggu grup paralel kolin/hari tampil secara signifikan lebih baik pada a
mg atau 930 mg kolin/hari dari Warna berbasis komputer-
Al. (2019) kehamilan selama 12 minggu) dikendalikan tugas memori lokasi warna pada usia 7 tahun, menunjukkan
minggu kehamilan 27 sampai tugas memori lokasi
[115] AS (n = 20) makanan efek menguntungkan jangka panjang dari prenatal
pengiriman.
intervensi. kolin.
Perkembangan penghambatan serebral, respons serebral
2 T. Ibu dengan infeksi pendengaran, dan regulasi perilaku meningkat secara
Freedman dkk Perkembangan otak bayi,
dari 16 minggu calon Kolin bebas serum dan signifikan pada bayi yang lahir dari bayi yang terinfeksi
Al. (2019) penghambatan serebral, dan
kehamilan dan mereka Kelompok tingkat dasar. ibu dengan konsentrasi kolin kehamilan
[128] AS respon pendengaran
bayi (n = 66) yang lebih tinggi, melemahkan efek dari
infeksi.
Diacak menjadi
Andrew et Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik
Bayi berusia 1 hingga 18 tahun program suplementasi
Al. (2018) DB RCT. Perkembangan saraf dalam hasil perkembangan saraf yang diidentifikasi
bulan (n = 40) (termasuk 10,5 mg kolin) atau
[116] Inggris antar kelompok.
kontrol.
Waktu reaksi rata-rata secara signifikan lebih cepat
DB acak Suplemen kolin dari keduanya
untuk bayi yang lahir dari ibu dalam kelompok 930
Caudill dkk. Memasuki 3rd T. Bayi grup paralel 100 atau 550 mg/hari. Diet yang
Kecepatan pemrosesan bayi, (vs. 480) mg kolin/hari. Konsumsi ibu sekitar dua
(2018) [117] dinilai hingga 13 dikendalikan diberikan 380 mg kolin/hari. Total
memori visuospasial kali jumlah kolin yang direkomendasikan selama
Amerika Serikat bulan (n = 24). makanan Kolin yang diterima adalah 480
trimester terakhir meningkatkan bayi
intervensi. atau 930 mg/hari.
kecepatan pemrosesan informasi.
Jacobson dkk Pada 6,5 bulan bayi di lengan kolin lebih baik
2 g kolin setiap hari (kolin bitartrat)
Al. (2018) Pertengahan kehamilan—berat fungsi kognitif bayi, pengkondisian kedipan mata dan pada 12 bulan skor preferensi
DBPC RCT. atau plasebo dari pendaftaran
[129] Selatan peminum (n = 69). pengkondisian kedipan mata kebaruan yang lebih tinggi, menunjukkan visual yang lebih baik
sampai pengiriman.
Afrika memori pengenalan.
Menerima 900 mg kolin/hari.
Pada usia 40 bulan, peringkat orang tua dari anak-anak di
Ross dkk. Setelah lahir, bayi menerima
1 T. Data untuk n = 49 Perilaku masa kecil, kelompok fosfatidilkolin menunjukkan lebih sedikit masalah
(2016) [118] RCT PC. 100 mg fosfatidilkolin
bayi. masalah perhatian perhatian dan penarikan sosial yang lebih sedikit
Amerika Serikat dalam suspensi oral sekali
dibandingkan dengan kelompok kontrol.
setiap hari atau plasebo.
 Nutrisi 2020, 12, 1731 18 dari 32

2 T (dari 19 minggu
kehamilan). Minum sedang
Coles dkk.
sampai berat (n = 301),
(2015) [130]
dan rendah/tidak terpapar
Amerika Serikat
perbandingan wanita (n =
313).
Kabel dkk.
1 T. Dipelajari dari kunjungan
(2015) [119]
prenatal pertama (n = 372)
Amerika Serikat
Ditugaskan secara acak untuk
calon
menerima: (1) suplemen MVM harian,
studi kohort Perkembangan bayi (Bayley Peningkatan perkembangan pada bayi terkait
(2) “standar perawatan” atau (3)
(dan RCT Timbangan) dengan kolin terlihat tidak diamati dalam penelitian ini.
Penyediaan suplemen MVM
di dalam)
750 mg kolin/hari.
Suplementasi kolin + suplemen MVM rutin
menghasilkan perbedaan yang lebih signifikan
Ditugaskan secara acak untuk
dalam pembiasaan visual, menunjukkan a
menerima: (1) suplemen MVM harian,
Memproses informasi dampak menguntungkan pada mekanisme pembelajaran yang
RCT. (2) “standar perawatan” atau (3)
keterampilan terlibat dalam pengkodean/memori dalam paparan alkohol
Penyediaan suplemen MVM
dan kehamilan yang tidak terpapar alkohol/rendah
750 mg kolin/hari.
alkohol. Proses ini dapat dimediasi oleh pemecahan
kolin menjadi betaine dan kemudian menjadi DMG.

Boeke dkk. Rata-rata asupan kolin pada trimester ke-2 adalah 328
calon Asupan kolin ibu
(2013) [120] 1/2 T n = 895 Memori visual keturunan mg dan terkait dengan anak yang sedikit lebih baik
kelompok diamati.
Amerika Serikat memori visual pada usia 7 tahun.
Lebih banyak bayi yang diobati dengan kolin (76%) menekan
Menerima 900 mg kolin/hari.
respons P50, dibandingkan dengan bayi yang diobati dengan
Ross dkk. Setelah lahir, bayi menerima
3 T (dari 17 minggu) (n Elektroensefalografi plasebo (43%) pada minggu kelima pascakelahiran (ukuran
(2013) [121] percobaan DBPC. 100 mg fosfatidilkolin
= 100) rekaman efek 0,7). Genotipe CHRNA7 yang terkait dengan skizofrenia
Amerika Serikat dalam suspensi oral sekali
berkurangnya penghambatan P50 pada pengobatan plasebo
setiap hari atau plasebo.
bayi, tetapi tidak pada bayi yang diobati dengan kolin.
Terima tambahan Suplementasi fosfatidilkolin pada wanita hamil yang
Kehamilan dan
Cheatham et phosphatidylcholine (750 mg) atau mengonsumsi makanan yang mengandung jumlah sedang
pascapersalinan (n =
Al. (2012) DB RCT. plasebo (minyak jagung) dari usia Fungsi kognitif bayi kolin tidak meningkatkan fungsi otak bayi mereka. Ada
140). Bayi dinilai hingga 13
[122] AS kehamilan 18 minggu hingga 90 hari kemungkinan bahwa tindak lanjut yang lebih lama
bulan.
pascapersalinan periode akan mengungkapkan efek yang muncul terlambat

Villamor et
calon Asupan kolin ibu Tidak ada hubungan yang diamati antara kolin atau
Al. (2012) 1/2 T n = 1210 Kognisi anak
kelompok diamati. hasil kognitif pada 3 tahun.
[123] AS
Hubungan positif yang signifikan ditemukan
Wu dkk.
2 T n = 154 ibu- calon plasma ibu yang diukur Kognitif awal antara skor tes kognitif bayi pada usia 18 bulan
(2012) [124]
pasangan bayi. kelompok kolin gratis. perkembangan usia dan kolin bebas plasma ibu pada 16
Kanada
minggu kehamilan.
Shaw dkk.
2 T n = 180.000 calon Kolin total serum Risiko NTD meningkat dengan tingkat kolin total yang lebih
(2009) [125] Cacat tabung saraf
ibu hamil kelompok. konsentrasi diukur rendah dan berkurang dengan tingkat kolin yang lebih tinggi.
Amerika Serikat
 Nutrisi 2020, 12, 1731 19 dari 32

antara 15–18 minggu

kehamilan.
Konsentrasi serum total dan
Signore dkk. kolin bebas diukur pada 16-18 Konsentrasi kolin gestasional dan bayi baru lahir dalam
2/3 T n = 404 calon
(2008) [126] minggu, 24-26 minggu, 30-32 Intelijen kisaran fisiologis tidak menunjukkan hubungan dengan
pasangan ibu-anak kelompok.
Amerika Serikat minggu, dan 36-38 minggu dan kecerdasan anak usia 5 tahun.
darah nadi.
Shaw dkk. Asupan kolin makanan ibu
3 bulan sebelumnya Perkiraan risiko NTD paling rendah di antara wanita
(2004) [127] Kontrol kasus. dicatat 3 bulan sebelumnya Cacat tabung saraf
pembuahan yang dietnya kaya akan kolin.
Amerika Serikat untuk konsepsi

Kunci: CHRNA7, Reseptor Kolinergik Nicotinic Alpha 7 Subunit; DB, buta ganda; DMG, dimetilglisin; MVM, multivitamin dan mineral; NTD, cacat tabung saraf; P50,
potensi terkait peristiwa yang terjadi 50 ms setelah stimulus; PC, terkontrol plasebo; RCT, uji coba terkontrol secara acak; T, trimester.
Nutrisi 2020, 12, 1731 20 dari 32

Tabel 3. Kriteria Jadad digunakan untuk menilai kualitas RCT.

Metode dari Penarikan

metode
Pengacakan membutakan dan Total
Publikasi Acak dari
Dijelaskan dan Tersebut Putus Skor
membutakan
Sesuai mata pelajaran

Bahnfleth dkk. (2019)

1 * 1 * 1 3
[115]
Andrew dkk. (2018)
1 1 1 1 1 5
[116]
Caudill dkk. (2018)
1 1 1 1 1 5
[117]
Jacobson dkk. (2018)
1 1 1 1 1 5
[129]
Ross dkk. (2016) [118] 0 0 1 1 1 3
Coles dkk. (2015)
1 0 0 0 0 1
[130]
Kabel dkk. (2015)
1 1 0 0 1 3
[119]
Ross dkk. (2013) [121] 1 0 1 0 1 3
Cheatham dkk.
1 1 1 1 1 5
(2012) [122]
Skor penilaian kualitas total yang skornya berkisar antara 1 dan 5: dengan 1 sebagai kualitas terendah dan 5
sebagai kualitas tertinggi. 3 = kualitas di atas rata-rata; * Dijelaskan di tempat lain.

4. Diskusi

Kolin baru-baru ini diciptakan sebagai 'neuroprotektan' dan 'nutrisi penting neurokognitif' yang
penting untuk pertumbuhan normal dan fungsi otak awal [9,21,132]. Meskipun peningkatan kapasitas
untuk mensintesis kolin selama tahap kehidupan kritis seperti kehamilan dan menyusui, permintaan
janin/bayi sangat tinggi sehingga melebihi sintesis de novo oleh tubuh manusia saat ini, sehingga
menjadikannya komponen penting dari makanan [21 ]. Saat ini, 90% orang Amerika memiliki asupan
kolin di bawah AI dasar, termasuk sebagian besar ibu hamil dan menyusui (AI masing-masing 450 dan
550 mg/hari) [3,61]. Pergeseran kontemporer menuju pola makan nabati dan veganisme juga
cenderung memperburuk risiko kekurangan kolin [3,64], artinya wanita berada pada 'berisiko tinggi'
untuk memasuki konsepsi dengan asupan dan/atau status kolin yang kurang optimal. Hal ini sangat
memprihatinkan mengingat pasokan kolin yang terbukti bermanfaat bagi memori bayi dan kecepatan
pemrosesan mencapai 930 mg/hari [115.117]—hampir dua kali lipat AI yang umumnya kurang dicapai.

Publikasi ini melakukan tinjauan sistematis bukti dari 38 hewan dan 16 penelitian manusia, yang menunjukkan
bukti yang konsisten bahwa kolin memainkan peran penting dalam perkembangan saraf dan fungsi otak yang tepat
selama 1000 hari pertama kehidupan. Bukti dari model hewan menunjukkan bahwa asupan kolin yang lebih tinggi
selama kehamilan, dan pada perkembangan awal pascakelahiran, dapat melindungi otak dari kerusakan neurologis
yang terkait dengan sindrom alkohol janin dan kondisi bawaan seperti Down Syndrome. Ini juga memiliki efek yang
bertahan lama di masa dewasa, termasuk peningkatan fungsi kognitif, pencegahan penurunan memori terkait usia,
dan perubahan neurologis terkait dengan kondisi seperti penyakit Alzheimer [31,43,69]. Bukti dari semakin banyak
penelitian pada manusia juga menunjukkan bahwa intervensi kolin pada kehamilan dapat meningkatkan kecepatan
pemrosesan bayi dan memori visuospasial di masa kanak-kanak [115.117.119], menunjukkan bahwa mungkin sudah
saatnya untuk memperbarui kebijakan kesehatan dan pedoman nutrisi untuk membantu mengomunikasikan temuan
tersebut dengan lebih baik kepada publik. sektor. Sebagian besar penelitian difokuskan pada kehamilan, terutama
dari pertengahan kehamilan, yang menandakan ini menjadi periode yang sangat sensitif untuk efek fungsional.

Dalam melakukan tinjauan sistematis ini, beberapa temuan penting layak untuk direnungkan.
Pertama, ada bukti substansial yang menandakan bahwa kolin dapat membantu
Nutrisi 2020, 12, 1731 21 dari 32

mendukung perkembangan otak yang normal. Misalnya, beberapa RCT berkualitas tinggi baru-baru ini telah
mencerminkan temuan penting di bidang ini. Bahnfleth dkk. (2019) [115] menyimpulkan bahwa keturunan dari
ibu yang mengonsumsi 930 (vs 480) mg kolin setiap hari (100 dan 550 mg kolin/hari sebagai suplemen) dari
usia kehamilan 27 minggu hingga melahirkan menunjukkan kinerja yang lebih baik secara signifikan pada usia
7 tahun saat diuji. pada memori lokasi warna. Hasilnya menyiratkan peran efek menguntungkan jangka
panjang dari suplementasi kolin prenatal pada kognisi keturunan. Caudill dkk. (2018) [117] juga menunjukkan
bahwa konsumsi ibu dengan sekitar dua kali jumlah kolin yang direkomendasikan — 100 dan 550 mg kolin/
hari sebagai suplementasi di atas asupan makanan yang menyediakan 380 mg kolin/hari (dengan demikian
total kolin adalah 480 atau 930 mg /hari) meningkatkan kecepatan pemrosesan bayi ketika diambil dari
trimester ketiga kehamilan. Ross dkk. (2016) [118] menunjukkan bahwa suplementasi fosfatidilkolin perinatal
(900 mg kolin/hari) dari trimester kedua kehamilan sampai kelahiran mengurangi masalah perhatian dan
penarikan sosial pada anak-anak berusia 40 bulan pada kelompok intervensi versus kontrol.
Selain itu, penelitian Jacobson et al. (2018) [129] adalah salah satu yang pertama
menunjukkan bahwa dosis tinggi kolin tambahan (2 g setiap hari), ketika diberikan di awal
kehamilan, melemahkan efek paparan alkohol prenatal berat pada kognisi, pengkondisian mata,
dan pertumbuhan pascakelahiran di keturunan yang lahir dari ibu-ibu tersebut. Demikian pula,
bukti pengamatan yang dilakukan pada tahun 2013 [120] menggunakan data US Project Viva
menunjukkan bahwa asupan kolin gestasional yang lebih tinggi selama trimester kedua (asupan
rata-rata 392 mg/hari versus 260 mg/hari) berkorelasi positif dengan memori visual anak yang
sedikit lebih baik pada usia 7 tahun. bertahun-tahun. Hasil untuk asupan trimester pertama
mengikuti tren yang sama tetapi lebih lemah [120]. Bersama,

Kedua, harus dipertimbangkan bahwa sekitar 44% kehamilan secara global saat ini tidak diinginkan (
≈30% di negara maju) [133]. Alkohol juga merupakan teratogen mapan yang dapat memiliki efek fisik dan
perilaku pada janin [134]. Di AS, prevalensi penggunaan alkohol dan pesta minuman keras di antara wanita
yang tidak hamil adalah sekitar 53,6% dan 18,2%, masing-masing [135]. Pada kehamilan, frekuensi yang lebih
tinggi dan jumlah pesta minuman keras juga telah dilaporkan dibandingkan pada wanita tidak hamil [135].
Dari basis bukti, semakin jelas bahwa kolin dapat melemahkan beberapa kerusakan neurologis yang terkait
dengan sindrom alkohol janin [31,98,99,101-104,113,119,129]. Wanita perlu diberi informasi yang lebih baik
bahwa tidak ada tingkat konsumsi alkohol yang aman saat mereka mungkin atau sedang hamil. Selain itu,
semua wanita yang mengonsumsi alkohol dan berpotensi hamil harus mempertimbangkan untuk
meningkatkan profil kolin mereka dari perspektif protektif. Pekerjaan lebih lanjut telah mengidentifikasi
hubungan penting antara profil kolin ibu dan penurunan risiko cacat tabung saraf [125,127]. Juga diketahui
bahwa SNP dalam jalur yang dimediasi folat dapat berarti bahwa individu dengan genotipe tersebut akan
mendapat manfaat dari asupan kolin yang melebihi rekomendasi saat ini [136]. Sebagai contoh, individu
tersebut telah ditemukan memiliki kehilangan fungsi pada enzim metabolisme folat tertentu, menempatkan
tekanan pada produksi PC [136]. Ini semakin memperkuat peran penting kolin selama tahun-tahun subur dan
kemampuannya untuk melemahkan gangguan metabolisme yang tidak menguntungkan dan berpotensi
berbahaya.
Ketiga, sekarang ada bukti kuat dari penelitian pada hewan yang menunjukkan bahwa
asupan kolin yang lebih tinggi dapat memperbaiki kerusakan neurologis yang terkait dengan
kondisi bawaan seperti Down Syndrome, serta berpotensi melindungi otak dari perubahan
neuropatologis yang terkait dengan Penyakit Alzheimer [43,137 ] [82–86,95,106–109]. Secara
khusus, bukti ilmiah menunjukkan bahwa suplementasi kolin ibu melindungi neuron kolinergik
otak depan basal dan menormalkan neurogenesis membantu meningkatkan kognisi dan
perhatian pada individu dengan Down Syndrome, yang dapat menunjukkan keunggulan Penyakit
Alzheimer pada awal dekade ketiga kehidupan [137.138]. Dengan demikian, tampaknya kolin
dapat mengurangi kecacatan intelektual dengan meningkatkan fungsi saraf dan kognitif.

Asupan kolin yang lebih tinggi selama tahap kehidupan 1000 hari pertama juga dapat memiliki
manfaat lain yang diperpanjang. Misalnya, ada bukti yang menunjukkan bahwa suplementasi kolin ibu
memiliki efek perlindungan terhadap respon inflamasi yang diinduksi lipopolisakarida [139]. Studi lain
Nutrisi 2020, 12, 1731 22 dari 32

[140-142] menunjukkan peran potensial yang berkaitan dengan modulasi transportasi nutrisi plasenta dan
metabolisme, epigenom plasenta dan penanda plasenta dari apoptosis, peradangan, dan vaskularisasi. Raja
dkk. (2019) [143] baru-baru ini mengamati bahwa peningkatan pasokan kolin selama 12 minggu pada wanita
hamil menyebabkan tingkat holotranscobalamin (bentuk bioaktif vitamin B12) yang lebih tinggi, yang
menunjukkan bahwa suplementasi kolin dapat secara menguntungkan memodulasi status vitamin B12 pada
kehamilan. Pekerjaan tambahan [144.145] menunjukkan bahwa suplementasi kolin ibu membantu
menormalkan pertumbuhan janin dan adipositas pada keturunan tikus obesitas, mungkin dengan mengubah
ekspresi gen yang terlibat dalam lipogenesis de novo dan metabolisme lipid berikutnya.
Bukti yang berkembang menunjukkan bahwa suplai kolin dapat mempengaruhi proses
fungsional plasenta, termasuk angiogenesis, inflamasi, dan transportasi makronutrien [69].
Sebuah percobaan 12 minggu yang mengacak 26 wanita hamil yang sehat untuk mengambil 480
mg atau 930 mg / hari kolin selama 12 minggu dari 26-29 minggu kehamilan menunjukkan bahwa
ada penurunan signifikan secara statistik (30%) dari faktor antiangiogenik dan preeklamsia.
penanda risiko fms-like tyrosine kinase-1 di jaringan plasenta. Hasilnya menunjukkan bahwa
melengkapi diet ibu dengan kolin ekstra dapat meningkatkan angiogenesis plasenta dan
menghilangkan beberapa penyebab patologis preeklamsia [146].Ini menunjukkan bahwa
kekurangan kolin dapat berkontribusi pada disfungsi plasenta [147]. Selanjutnya, data hewan
pengerat juga menunjukkan bahwa pasokan kolin prenatal bisa menjadi pendekatan nutrisi yang
efektif untuk melemahkan insufisiensi plasenta [140.148].

Akhirnya, penting untuk mengenali keterbatasan penelitian dan menyebutkan potensi arah
penelitian di masa depan. Sembilan dari 16 penelitian pada manusia adalah RCT, dan delapan di
antaranya berkualitas rata-rata, menunjukkan kebutuhan berkelanjutan untuk uji coba berkualitas
tinggi. Diakui dengan baik bahwa RCT adalah 'standar emas' karena hubungan sebab dan akibat lebih
menantang untuk ditentukan dari studi observasional [149,150]. Bersamaan dengan kebutuhan untuk
RCT yang sedang berlangsung, ukuran sampel yang lebih besar, kerangka waktu yang lebih lama, dosis
kolin yang berganda dan selaras akan menguntungkan uji coba di masa depan. Penting juga untuk
menggunakan titik akhir yang jelas untuk menilai perkembangan neurologis dan fungsi otak sehingga
perbandingan studi dapat dibuat secara efektif dan pekerjaan meta-analitis di masa depan dilakukan.
Seperti yg disebutkan,
Dalam kasus di mana temuan signifikan tidak diamati, ini dapat dikaitkan dengan ketidakpekaan tes atau
kemungkinan bahwa efeknya terlalu kecil untuk dideteksi dalam beberapa penelitian [130]. Hal ini juga masuk
akal bahwa efek kolin pada penanda fungsi otak, seperti kecerdasan, dibayangi oleh pengaruh yang lebih
signifikan dari faktor sosial dan ekonomi [126]. Kepatuhan peserta terhadap program kolin juga harus
dipantau dan dilaporkan secara hati-hati dalam setiap penelitian. Dalam beberapa penelitian, dosis kolin yang
lebih tinggi tidak digunakan, dan bisa jadi ini diperlukan untuk menghasilkan efek yang terukur. Periode
intervensi yang diperpanjang, di luar trimester ketiga dan periode tindak lanjut yang berkepanjangan juga
akan membantu untuk mendapatkan manfaat yang lebih baik terkait dengan suplementasi kolin ibu [117].

Mengingat bukti yang berkembang, tampaknya dapat dipertahankan untuk menunjukkan

bahwa sebagian besar wanita usia subur yang bisa hamil akan mendapat manfaat dari
peningkatan asupan kolin. Tampaknya bijaksana bahwa kebijakan kesehatan dan pedoman diet
diperbarui untuk mencerminkan semakin banyaknya bukti di bidang ini. Untuk mengulangi, EFSA
saat ini menyarankan AI kolin 400 mg / hari untuk orang dewasa yang tidak hamil, 480 mg / hari
untuk kehamilan dan 520 mg / hari untuk menyusui eksklusif [21]. EFSA menganggap AI yang
lebih tinggi ini selama kehamilan berdasarkan akresi kolin pada janin dan plasenta selama masa
kritis ini dan untuk memfasilitasi transfer asam lemak tak jenuh ganda rantai panjang ke janin
melalui PtdCho dalam lipoprotein untuk mendukung perkembangan otak [21].

Sebagian besar penelitian pada manusia menggunakan suplemen yang menyediakan hingga 930 mg kolin setiap hari
dan menyarankan manfaat potensial untuk memori dan perhatian keturunan, tanpa efek samping yang dilaporkan.
Nutrisi 2020, 12, 1731 23 dari 32

[115.117.118.121]. Studi dosis-respons yang berkelanjutan diperlukan, tetapi dapat dipertanyakan apakah
pedoman ini cukup tinggi untuk mendukung perkembangan neurologis yang optimal dari keturunannya. Oleh
karena itu, hal ini menimbulkan kekhawatiran dan pertanyaan tentang apakah pedoman diet kolin
memerlukan revisi. Jadi, sementara itu, seperti yang disimpulkan oleh Korsmo et al. (2019) [69], konsumsi
450-1000 mg kolin/hari tampaknya menjadi tingkat asupan yang sesuai yang akan mendukung fungsi otak
janin dan perkembangan saraf, di samping hasil kehamilan lainnya. Akhirnya, mulai sekarang, penting untuk
memberikan kesadaran berkelanjutan kepada para profesional kesehatan, termasuk bidan, dokter kandungan,
dan dokter anak tentang pentingnya kolin pada 1000 hari pertama kehidupan.

5. Kesimpulan

Secara kolektif, bukti menunjukkan bahwa kolin adalah 'nutrisi neurokognitif' esensial yang
memiliki peran penting dalam perkembangan saraf dan otak yang tepat. Sekarang ada banyak bukti
dari penelitian pada hewan, yang semakin diperkuat oleh percobaan pada manusia, menunjukkan tiga
pilar menyeluruh dari manfaat potensial untuk program suplementasi kolin. Pilarnya adalah: (1)
mendukung perkembangan otak normal, (2) melindungi dari paparan alkohol dan infeksi, dan
(3) meredam disabilitas intelektual dengan meningkatkan fungsi saraf/kognitif dan memori. Mengingat
pergeseran tren diet dari makanan kaya kolin, sekarang tampaknya menjadi waktu yang tepat untuk
merenungkan panduan diet saat ini dan meningkatkan kesadaran tentang peran penting kolin di 1000 hari
pertama kehidupan, terutama mengenai perkembangan neurologis dan fungsi otak.

Kontribusi Penulis: ED meneliti, menulis dan mengedit publikasi. RO berkontribusi pada penulisan dan
pengeditan artikel. Semua penulis telah membaca dan menyetujui versi naskah yang diterbitkan.

Pendanaan: ED menerima dana yang disediakan oleh Procter & Gamble Health Germany GmbH untuk meneliti dan menulis
artikel.

Ucapan terima kasih: Banyak terima kasih kepada Profesor Zeisel untuk meninjau isi artikel.

Konflik kepentingan: ED menerima dana yang disediakan oleh Procter & Gamble Health Germany GmbH untuk
meneliti dan menulis artikel dan telah berpartisipasi dalam dewan penasehat choline untuk Procter & Gamble Health,
Germany GmbH. Procter & Gamble Health Germany GmbH tidak berperan dalam penulisan atau produksi artikel.
Anggota panel independen lainnya termasuk ahli biokimia, ahli gizi, dokter kandungan, dan dokter.

Singkatan

IKLAN penyakit alzheimer

AI Asupan yang cukup
BFCN Basal Forebrain Cholinergic Neuron Cholinergic
CHRNA7 Receptor Nicotinic Alpha 7 Subunit
DMG Dimethylglycine
DNA Asam deoksiribonukleat
DS Sindrom Down
EFSA Sindrom Alkohol Janin Otoritas
FAS Keamanan Pangan Eropa
Indo Kekurangan zat besi
MCS Suplementasi Kolin Ibu Methylenetetrahydrofolate
MTHFD Dehydrogenase Survei Pemeriksaan Kesehatan
NHANES dan Gizi Nasional Sel Progenitor Saraf
NPTDCHO
NTD Cacat Tabung Saraf
PEMT Phosphatidylethanolamine N-Methyltransferase.
PtdCho Fosfatidilkolin
PRISM Item Pelaporan Pilihan untuk Tinjauan Sistematis dan Meta-
Analisis
RCT Percobaan acak terkontrol.
SNP Polimorfisme nukleotida tunggal
Nutrisi 2020, 12, 1731 24 dari 32

Referensi

1 Gonzalez, HF; Visentin, S. Mikronutrien dan perkembangan saraf: Pembaruan.Argent Agung.2016,

Pediatr 114(6)::570-575.
2 Cusick, SE; Georgieff, MK Peran nutrisi dalam perkembangan otak: Kesempatan emas "1000
hari pertama".J.Pediatr. 2016, 175, 16–21, doi:10.1016/j.jpeds.2016.05.013.
3 Wallace, TC; Blusztajn, JK; Caudill, MA; Klatt, KC; Natker, E.; Zeisel, SH; Zelman, KM Kolin:
Nutrisi penting yang kurang dikonsumsi dan kurang dihargai.nutrisi Hari ini2018, 53, 240–
253, doi:10.1097/NT.0000000000000302.
4 Institut Kedokteran. Asupan Referensi Diet: Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folat,
Vitamin B12, Asam Pantotenat, Biotin, dan Kolin; Pers Akademi Nasional: Washington, DC, AS,
1998.
5 Blusztajn, JK; Mellott, TJ Nutrisi Kolin memprogram perkembangan otak melalui DNA dan metilasi histon.
Sen. saraf sistem Agen Med. Kimia2012, 12, 82–94, doi:10.2174/187152412800792706. Muthukrisna, M.;
6 Doebeli, M.; Chudek, M.; Henrich, J. Hipotesis otak budaya: Bagaimana budaya mendorong ekspansi otak,
sosialitas, dan sejarah kehidupan.Komputer PLoS. Biol.2018, 14, e1006504, doi:10.1371/
journal.pcbi.1006504.
7 Goyal, MS; Iannotti, LL; Raichle, ME Nutrisi otak: Pendekatan rentang hidup.annu. Pdt. Nutr.2018,
38, 381–399, doi:10.1146/annurev-nutr-082117-051652.
8 Zeisel, SH Pasokan kolin penting untuk sel progenitor janin. mani. Pengembang Sel. Biol.2011, 22,
624–628, doi:10.1016/j.semcdb.2011.06.002.
9 Wallace, TC; Blusztajn, JK; Caudill, MA; Klatt, KC; Zeisel, SH Kolin: Nutrisi penting neurokognitif
yang menarik bagi dokter kandungan dan ginekolog.J. Suppl Diet. 2019, 1–20,
doi:10.1080/19390211.2019.1639875.
10 Biswas, S.; Giri, S. Pentingnya Kolin sebagai nutrisi esensial dan perannya dalam pencegahan berbagai toksisitas.
Praha Med. Reputasi.2015, 116, 15-15, doi:10.14712/23362936.2015.40.
11 Caudill, MA Kesehatan sebelum dan sesudah melahirkan: Bukti peningkatan kebutuhan kolin. Selai. Asosiasi Diet
2010, 110, 1198–1206, doi:10.1016/j.jada.2010.05.009.
12 Wiedeman, AM; Barr, SI; Hijau, TJ; Xu, Z.; Innis, SM; Kitts, DD Asupan kolin diet: Keadaan
pengetahuan saat ini di seluruh siklus hidup.Nutrisi 2018, 10, doi:10.3390/nu10101513.
13 Subramaniam, S.; Fletcher, C. Trimethylamine N-oxide: Menghirup kehidupan baru.sdr. J. Farmasi.
2018, 175, 1344–1353, doi: 10,1111/bph.13959.
14 Filipcev, B.; Kojic, J.; Krulj, J.; Bodroza-Solarov, M.; Ilic, N. Betaine dalam biji-bijian sereal dan produk berbasis biji-
bijian.Makanan 2018, 7, doi:10.3390/makanan7040049.
15 Melnyk, S.; Fuchs, GJ; Schulz, E.; Lopes, M.; Kahler, SG; Fussel, JJ; Bellando, J.; Pavliv, O.; Mawar,
S.; Seidel, L.; dkk. Ketidakseimbangan metabolik yang terkait dengan disregulasi metilasi dan
kerusakan oksidatif pada anak autis.J. Autisme Dev. gangguan.2012, 42, 367–377, doi:10.1007/
s10803-011-1260-7.
16 James, SJ; Melnyk, S.; Jernigan, S.; Cleves, MA; Dihentikan, CH; Wong, DH; Pemotong, P.; Bock,
K.; Boris, M.; Bradstreet, JJ; dkk. Endofenotipe metabolik dan genotipe terkait dikaitkan
dengan stres oksidatif pada anak autis.Saya. J. Med. gen. B. Neuropsikiatri. gen.2006, 141,
947–956, doi:10.1002/ajmg.b.30366.
17 Ikonomidou, C.; Bittigau, P.; Koch, C.; Genz, K.; Hoerster, F.; Felderhoff-Mueser, U.; Tenkova, T.; Dikrania,
K.; Olney, JW Neurotransmitter dan apoptosis di otak yang sedang berkembang.Biokimia. Farmasi.2001,
62, 401–405, doi:10.1016/s0006-2952(01)00696-7.
18 Bernhard, W.; Penyair, CF; Franz, AR Kolin dan nutrisi terkait kolin dalam pertumbuhan bayi secara teratur
dan prematur.eur. J. Nutr.2019, 58, 931–945, doi:10.1007/s00394-018-1834-7.
19 Van Echten-Deckert, G.; Alam, S. Sphingolipid metabolisme-pengatur ambigu autophagy di
otak.Biol. Kimia2018, 399, 837–850, doi:10.1515/hsz-2018-0237.
20 Hannun, YA; Patuhi, LM Prinsip pensinyalan lipid bioaktif: Pelajaran dari sphingolipids.Nat.
Pdt. Biol Sel.2008, 9, 139–150, doi:10.1038/nrm2329. EFSA. Nilai referensi diet untuk kolin.
21 EFSA J. 2016, 14, 4484.
Nutrisi 2020, 12, 1731 25 dari 32

22 Zeisel, SH; Niculescu, MD Kolin perinatal mempengaruhi struktur dan fungsi otak.nutrisi Putaran.2006, 64
, 197–203, doi:10.1111/j.1753-4887.2006.tb00202.x.
23 Cohen, EL; Wurtman, RJ Otak asetilkolin: Kontrol oleh kolin diet.Sains 1976, 191, 561–562,
doi:10.1126/science.1251187.
24 Freeman, JJ; Jenden, DJ Sumber kolin untuk sintesis asetilkolin di otak.Ilmu Kehidupan 1976,19, 949–
961, doi:10.1016/0024-3205(76)90285-x.
25 Blusztajn, JK; Wurtman, RJ Kolin dan neuron kolinergik.Sains 1983, 221, 614–620, doi:10.1126/
science.6867732.
26 Ganz, AB; Klatt, KC; Caudill, MA Varian genetik umum mengubah metabolisme dan mempengaruhi
kebutuhan kolin diet.Nutrisi 2017, 9, doi:10.3390/nu9080837.
27 Ganz, AB; Cohen, VV; Swersky, CC; Stover, J.; Vitiello, GA; Lovesky, J.; Chuang, JC; Perisai, K.;
Fomin, VG; Lopez, YS; dkk. Variasi genetik dalam enzim metabolisme kolin mengubah
metabolisme kolin pada wanita muda yang mengonsumsi asupan kolin yang memenuhi
rekomendasi saat ini.Int. J. Mol. Sci.2017, 18, doi:10.3390/ijms18020252.
28 Yan, J.; Jiang, X.; Barat, AA; Perry, CA; Malysheva, OV; Brenna, JT; Stabil, SP; Allen, RH; Gregorius, JF;
Caudill, MA Kehamilan mengubah dinamika kolin: Hasil uji coba secara acak menggunakan
metodologi isotop stabil pada wanita hamil dan tidak hamil.Saya. J.klin. nutrisi2013,98, 1459–1467,
doi:10.3945/ajcn.113.066092.
29 Bekdash, RA Kolin, otak dan neurodegenerasi: Wawasan dari epigenetika. Depan. Biosci.2018, 23,
1113–1143, doi:10.2741/4636.
30 Blusztajn, JK; Mellott, TJ Tindakan neuroprotektif nutrisi kolin perinatal.klinik Kimia Laboratorium.
Med.2013, 51, 591–599, doi:10.1515/cclm-2012-0635.
31 Akison, LK; Kuo, J.; Reid, N.; Boyd, RN; Moritz, KM Pengaruh suplementasi kolin pada neurologis,
kognitif, dan hasil perilaku pada keturunan yang timbul dari paparan alkohol selama
pengembangan: Sebuah tinjauan sistematis kuantitatif studi klinis dan praklinis.Klinik Alkohol. Eks.
Res.2018, 42, 1591–1611, doi: 10,1111/acer.13817.
32 Dubois, J.; Dehaene-Lambertz, G.; Kulikova, S.; Poupon, C.; Huppi, PS; Hertz-Pannier, L.
Perkembangan awal materi putih otak: Sebuah tinjauan studi pencitraan pada janin, bayi baru lahir
dan bayi.ilmu saraf 2014, 276, 48–71, doi:10.1016/j.neuroscience.2013.12.044.
33 Bekdash, RA Kolin dan otak: Perspektif epigenetik. Adv. Neurobiol.2016, 12, 381– 399,
doi:10.1007/978-3-319-28383-8_21.
34 Zeisel, SH; Growdon, JH; Wurtman, RJ; Magil, SG; Logue, M. Respon kolin plasma normal
terhadap lesitin yang tertelan.Neurologi 1980, 30, 1226–1229, doi:10.1212/wnl.30.11.1226.
35 Svennerholm, L.; Vanier, MT Distribusi lipid dalam sistem saraf manusia. II. Komposisi lipid
otak janin dan bayi manusia.Otak Res. 1972, 47, 457–468, doi:10.1016/0006- 8993(72)90652-x.

36 Meck, WH; Williams, CL Pencetakan metabolik kolin oleh ketersediaannya selama kehamilan:
Implikasi untuk memori dan pemrosesan perhatian di seluruh umur.ilmu saraf. Biobehav. Putaran.
2003, 27, 385–399, doi:10.1016/s0149-7634(03)00069-1.
37 Zeisel, SH Asal-usul memori janin: Peran kolin makanan dalam perkembangan otak yang
optimal. J.Pediatr. 2006, 149, S131–S136, doi:10.1016/j.jpeds.2006.06.065.
38 Zeisel, SH Kolin: Penting untuk perkembangan dan fungsi otak. Adv. anak1997, 44, 263–295.
39 Yen, CL; Mar, MH; Meeker, RB; Fernandes, A.; Zeisel, SH Defisiensi kolin menginduksi
apoptosis pada kultur primer neuron janin.FASEB J. 2001, 15, 1704-1710, doi:10.1096/fj.00-
0800com.
40 Holmes-McNary, MQ; Loy, R.; Mar, MH; Baiklah, CD; Zeisel, SH Apoptosis diinduksi oleh
defisiensi kolin pada otak janin dan sel PC12.Otak Res. Dev. Otak Res.1997, 101, 9–16,
doi:10.1016/s0165-3806(97)00044-8.
41 Baiklah, CD; Friedrich, CB; Coklat, EC; Mar, MH; Zeisel, SH Ketersediaan kolin makanan ibu mengubah
mitosis, apoptosis dan lokalisasi protein TOAD-64 dalam septum tikus janin yang sedang berkembang.
Otak Res. Dev. Otak. Res.1999, 115, 123–129, doi:10.1016/s0165-3806(99)00057-7.
Nutrisi 2020, 12, 1731 26 dari 32

42 McCann, JC; Hudes, M.; Ames, BN Tinjauan bukti untuk hubungan kausal antara ketersediaan
makanan kolin selama pengembangan dan fungsi kognitif pada keturunannya.ilmu saraf.
Biobehav. Putaran.2006, 30, 696–712, doi:10.1016/j.neubiorev.2005.12.003.
43 Blusztajn, JK; Slack, BE; Mellott, TJ Tindakan neuroprotektif dari kolin diet.Nutrisi 2017,9,
doi:10.3390/nu9080815.
44 Craciunescu, CN; Baiklah, CD; Mar, MH; Lagu, J.; Zeisel, SH Ketersediaan kolin selama
perkembangan embrio mengubah mitosis sel progenitor dalam mengembangkan hipokampus
tikus.J. Nutr. 2003, 133, 3614–3618, doi:10.1093/jn/133.11.3614.
45 Zeisel, SH Pentingnya nutrisi kolin untuk perkembangan otak. Selai. Kol. nutrisi2004, 23, 621S–626S,
doi:10.1080/07315724.2004.10719433.
46 Radziejewska, A.; Chmurzynska, A. Penyerapan dan penyerapan folat dan kolin: Perannya dalam
perkembangan janin.Biochimie 2019, 158, 10–19, doi:10.1016/j.biochi.2018.12.002.
47 Zeisel, SH; Wurtman, RJ Perkembangan perubahan konsentrasi kolin darah tikus.Biokimia. J.1981,
198, 565–570, doi:10.1042/bj1980565.
48 Ilcol, OY; Uncu, G.; Ulus, IH Bebas dan konsentrasi kolin terikat fosfolipid dalam serum selama kehamilan,
setelah melahirkan dan pada bayi baru lahir.Lengkungan. Fisiol. Biokimia.2002, 110, 393–399,
doi:10.1076/apab.110.5.393.11832.
49 Clandinin, MT; Chappell, JE; Leong, S.; Heim, T.; Swyer, PR; Peluang, GW Tingkat pertambahan asam
lemak intrauterin di otak manusia: Implikasi untuk kebutuhan asam lemak.Hum awal. Dev.1980, 4,
121–129, doi:10.1016/0378-3782(80)90015-8.
50 Evangelou, IE; du Plessis, AJ; Vezina, G.; Noeske, R.; Limperopoulos, C. Menjelaskan pematangan
metabolik pada otak janin yang sehat menggunakan spektroskopi 1H-MR.Ajnr. Saya. J. Neuroradiol.2016,
37, 360–366, doi:10.3174/ajnr.A4512.
51 Van der Aa, EM; Wouterse, AC; Peereboom-Stegeman, JH; Russel, FG Penyerapan kolin ke dalam
vesikel membran microvillus syncytial dari plasenta istilah manusia.Biokimia. Farmasi.1994, 47,
453–456, doi:10.1016/0006-2952(94)90175-9.
52 Sweiry, JH; Halaman, KR; Dacke, CG; Abramovich, DR; Yudilevich, DL Bukti mekanisme serapan
jenuh di sisi ibu dan janin dari plasenta manusia perfusi oleh pengenceran pelacak berpasangan
cepat: Studi dengan kalsium dan kolin.J. Dev. Fisiol.1986, 8, 435–445. Bernhard, W.; Rait, M.; Kunze,
53 R.; Koch, V.; Heni, M.; Maas, C.; Abel, H.; Penyair, CF; Franz, AR Konsentrasi kolin lebih rendah pada
plasma postnatal bayi prematur dibandingkan plasma tali pusat.eur. J. Nutr.2015, 54, 733–741,
doi:10.1007/s00394-014-0751-7.
54 Ramel, SE; Georgieff, MK Nutrisi prematur dan otak.Pendeta Dunia Nutr. Diet2014, 110, 190–
200, doi:10.1159/000358467.
55 Lebel, C.; Deoni, S. Perkembangan mikrostruktur materi putih otak.gambar saraf 2018, 182, 207–
218, doi:10.1016/j.neuroimage.2017.12.097.
56 AMA. AMA Mendukung Pakar Kesehatan Global dalam Menyebut Infertilitas sebagai Penyakit; Asosiasi
Medis Amerika: Chicago, IL, AS, 2017.
57 Schwarzenberg, SJ; Georgieff, MK; Komite Nutrisi. Advokasi perbaikan gizi pada 1000 hari
pertama untuk mendukung perkembangan anak dan kesehatan orang dewasa.Pediatri2018,
141, doi:10.1542/peds.2017-3716.
58 AP. Makanan untuk dipikirkan: AAPBertujuan untuk Memastikan Anak-anak Mendapatkan Nutrisi Utama untuk
Perkembangan Otak;Asosiasi Penerbit Amerika, Inc.: Washington, DC, AS, 2018.
59 Vennemann, FB; Ioannidou, S.; Valsta, LM; Dumas, C.; Oke, MC; Wastafel, GB; Lindtner, O.;
Virtanen, SM; Tlustos, C.; D'Addezio, L.; dkk. Asupan makanan dan sumber makanan kolin
pada populasi Eropa.sdr. J. Nutr.2015, 114, 2046–2055, doi:10.1017/S0007114515003700.
60 EFSA. Penggunaan database konsumsi makanan Eropa komprehensif EFSA dalam penilaian
paparan.EFSA J. 2011, 9, 2097.
61 Wallace, TC; Fulgoni, VL Penilaian asupan kolin total di Amerika Serikat.Selai. Kol. nutrisi2016,
35, 108–112, doi:10.1080/07315724.2015.1080127.
62 Lewis, ED; Subhan, FB; Bel, RC; McCargar, LJ; Curtis, JM; Jacobs, RL; Lapangan, CJ; Tim, AP Perkiraan
asupan kolin dari penarikan kembali asupan makanan 24 jam dan kontribusi telur dan
Nutrisi 2020, 12, 1731 27 dari 32

konsumsi susu untuk asupan di antara wanita hamil dan menyusui di Alberta. sdr. J. Nutr.2014,112,
112-121, doi:10.1017/S00071145140000555.
63 Patterson, YK; BA; Williams, RJ; Bagaimana, CJ; Holden, MJDatabase USD untuk Kandungan Kolin
dari Makanan Umum, Rilis 2. Layanan Penelitian Pertanian; USDA: Montgomery, AL, AS, 2008.

64 Derbyshire, E. Bisakah kita mengabaikan potensi krisis kolin di Inggris? BMJ Nut. sebelumnya
Kesehatan2019, 1-4, doi:10.1136/bmjnph-2019-000037.
65 Zeisel, SH; Mar, MH; Bagaimana, JC; Holden, JM Konsentrasi senyawa yang mengandung kolin
dan betaine dalam makanan umum.J. Nutr. 2003, 133, 1302–1307,
doi:10.1093/jn/133.5.1302.
66 Kim, S.; Fenech, MF; Kim, PJ Makanan yang direkomendasikan secara nutrisi untuk diet vegetarian semi-
ketat berdasarkan data komposisi nutrisi skala besar.Sci. Reputasi.2018, 8, 4344, doi:10.1038/s41598-
018-22691-1.
67 Lewis, ED; Kosik, SJ; Zhao, YY; Jacobs, RL; Curtis, JM; Field, CJ Jumlah kolin dan kolin yang mengandung bagian
dari kacang-kacangan yang tersedia secara komersial.Makanan Tumbuhan Hum. nutrisi2014, 69, 115-121,
doi:10.1007/s11130-014-0412-2.
68 Zeisel, SH Kolin: Peran penting selama perkembangan janin dan kebutuhan diet pada orang dewasa.
annu. Pdt. Nutr.2006, 26, 229–250, doi:10.1146/annurev.nutr.26.061505.111156.
69 Korsmo, HW; Jiang, X.; Caudill, MA Kolin: Menjelajahi ilmu pengetahuan yang berkembang tentang manfaatnya
bagi ibu dan bayi.Nutrisi 2019, 11, doi:10.3390/nu11081823.
70 EFSA. Pendapat ilmiah tentang pembuktian klaim kesehatan terkait dengan kolin dan
kontribusinya pada metabolisme lipid normal (ID 3186), pemeliharaan fungsi hati yang
normal (ID 1501), kontribusi pada metabolisme homosistein normal (ID 3090), pemeliharaan
fungsi neurologis normal (ID 1502 ), kontribusi terhadap fungsi kognitif normal (ID 1502), dan
perkembangan otak dan neurologis (ID 1503) sesuai dengan pasal 13(1) peraturan (EC) no
1924/20061. Panel EFSA tentang produk diet, nutrisi dan alergi (NDA).EFSA J. 2011, 9, 2056.

71 Moher, D.; Liberati, A.; Tetzlaff, J.; Altman, Ditjen; Group, P. Item pelaporan yang dipilih untuk
tinjauan sistematis dan meta-analisis: Pernyataan PRISMA.PLoS Med. 2009, 6, e1000097,
doi:10.1371/journal.pmed.1000097.
72 Beluska-Turkan, K.; Korczak, R.; Hartell, B.; Moskal, K.; Maukonen, J.; Alexander, DE; Salem, N.;
Harkness, L.; Ayad, W.; Szaro, J.; dkk. Kesenjangan nutrisi dan suplementasi dalam 1000 hari
pertama.Nutrisi 2019, 11, doi:10.3390/nu11122891. kokran. Data Tertaut Cochrane. PICO https://
73 linkeddata.cochrane.org/pico-ontology (diakses pada 1 JuniOntologi.
2020). 2019. Tersedia on line:

74 SYRCLE. Pusat Peninjauan Sistem untuk Eksperimen Hewan Laboratorium; SYRCLE: Sentrum,
Norwegia, 2020.
75 Hooijmans, CR; Rovers, MM; de Vries, RB; Leenaar, M.; Ritskes-Hoitinga, M.; Langendam, MW
SYRCLE risiko alat bias untuk studi hewan.BMC Med. Res. Metodologi.2014, 14, 43,
doi:10.1186/1471-2288-14-43.
76 Jadad, AR; Moore, RA; Carroll, D.; Jenkinson, C.; Reynolds, DJ; Gavaghan, DJ; McQuay, HJ
Menilai kualitas laporan uji klinis acak: Apakah membutakan diperlukan?Klinik Kontrol. Uji
coba1996, 17, 1–12, doi:10.1016/0197-2456(95)00134-4.
77 Lumpur, AT; Getty, CM; Sutton, BP; Dilger, RN Defisiensi kolin perinatal menunda perkembangan
otak dan mengubah konsentrasi metabolit pada babi muda.nutrisi ilmu saraf.2016, 19, 425– 433,
doi:10.1179/1476830515Y.0000000031.
78 Lumpur, AT; Getty, CM; Dilger, RN Status kolin makanan ibu mempengaruhi perkembangan
materi abu-abu dan putih otak pada babi muda.Curr. Dev. nutrisi2018, 2, doi:10.1093/cdn/
79 nzy015. Getty, CM; Dilger, RN Defisiensi kolin perinatal sedang menimbulkan perubahan
fisiologi dan profil metabolomik pada anak babi.PLoS SATU2015,10, e0133500,
doi:10.1371/journal.pone.0133500.
Nutrisi 2020, 12, 1731 28 dari 32

80 Wang, Y.; Surzenko, N.; Jumat, WB; Zeisel, SH Asupan makanan kolin ibu pada tikus mengatur
perkembangan korteks serebral pada keturunannya.FASEB J. 2016, 30, 1566–1578,
doi:10.1096/fj.15-282426.
81 Zhu, CH; Wu, T.; Jin, Y.; Huang, BX; Zhou, RF; Wang, YQ; Luo, XL; Zhu, HL Suplementasi kolin
prenatal melemahkan defisit pembelajaran spasial tikus keturunan yang terpapar diet rendah
protein selama periode janin.J. Nutr. Biokimia.2016,32, 163–170,
doi:10.1016/j.jnutbio.2015.09.003.
82 Alldred, MJ; Cha, HM; Lee, SH; Beilin, J.; Kekuatan, BE; Petkova, E.; Strup, BJ; Ginsberg, SD Efek
jangka panjang dari suplementasi kolin ibu pada ekspresi gen neuron piramidal CA1 dalam
model tikus Ts65Dn dari Down Syndrome dan penyakit Alzheimer.FASEB J.2019, 33, 9871–
9884, doi:10.1096/fj.201802669RR.
83 Kelley, CM; Ginsberg, SD; Alldred, MJ; Strup, BJ; Mufson, EJ Suplementasi kolin ibu mengubah
ekspresi gen neuron kolinergik otak depan basal dalam model tikus Ts65Dn Down Syndrome.
Dev. Neurobiol.2019, 79, 664–683, doi:10.1002/dneu.22700.
84 Abu, JA; Velazquez, R.; Kelley, CM; Kekuatan, BE; Ginsberg, SD; Mufson, EJ; Strupp, BJ
Suplementasi kolin ibu meningkatkan pemetaan spasial dan meningkatkan jumlah dan
ukuran neuron kolinergik otak depan basal pada tikus Ts65Dn tua.Neurobiol. Dis.2014, 70,
32–42, doi:10.1016/j.nbd.2014.06.001.
85 Kelley, CM; Kekuatan, BE; Velazquez, R.; Abu, JA; Ginsberg, SD; Strup, BJ; Mufson, EJ
Suplementasi kolin ibu secara berbeda mengubah sistem kolinergik otak depan basal dari
Ts65Dn dewasa muda dan tikus disomi.J. Komp. saraf.2014, 522, 1390–1410, doi:10.1002/
cne.23492.
86 Velazquez, R.; Abu, JA; Kekuatan, BE; Kelley, CM; Strawderman, M.; Luscher, ZI; Ginsberg, SD;
Mufson, EJ; Strupp, BJ Suplementasi kolin ibu meningkatkan pembelajaran spasial dan
neurogenesis hippocampal dewasa dalam model tikus Ts65Dn Down Syndrome.Neurobiol.
Dis.2013, 58, 92–101, doi:10.1016/j.nbd.2013.04.016.
87 Mehedint, MG; Niculescu, MD; Craciunescu, CN; Zeisel, SH Defisiensi kolin mengubah metilasi
histone global dan penandaan epigenetik di situs Re1 gen calbindin 1.FASEB J.2010, 24, 184–
195, doi:10.1096/fj.09-140145.
88 Mehedint, MG; Craciunescu, CN; Zeisel, SH Defisiensi kolin diet ibu mengubah angiogenesis pada
hipokampus tikus janin.Prok. Natal akad. Sci. Amerika Serikat2010, 107, 12834–12839, doi:10.1073/
pnas.0914328107.
89 Kennedy, SM; Trans, PV; Kohli, M.; Maertens, JJ; Gewirtz, JC; Georgieff, MK Efek menguntungkan dari
suplementasi kolin postnatal pada defisit neurokognitif jangka panjang akibat defisiensi besi janin-
neonatal.perilaku Otak Res.2018, 336, 40–43, doi:10.1016/j.bbr.2017.07.043. Jadavji, NM; Deng, L.;
90 Malysheva, O.; Caudill, MA; Kekurangan Rozen, R. MTHFR atau berkurangnya asupan folat atau
kolin pada tikus hamil mengakibatkan gangguan memori jangka pendek dan peningkatan
apoptosis pada hipokampus keturunan tipe liar.ilmu saraf 2015, 300, 1–9, doi:10.1016/
j.neuroscience.2015.04.067.
91 Langley, EA; Krykbaeva, M.; Blusztajn, JK; Mellott, TJ Konsumsi kolin ibu yang tinggi selama
kehamilan dan menyusui mengurangi defisit dalam interaksi sosial dan meningkatkan perilaku
seperti kecemasan pada model tikus autisme BTBR T+Itpr3tf/J.perilaku Otak Res.2015, 278, 210–
220, doi:10.1016/j.bbr.2014.09.043.
92 Kennedy, SM; Dimova, JG; Siddappa, AJ; Trans, PV; Gewirtz, JC; Georgieff, MK Suplementasi kolin
prenatal memperbaiki efek neurobehavioral jangka panjang dari defisiensi besi janin-neonatal
pada tikus.J. Nutr. 2014, 144, 1858–1865, doi:10.3945/jn.114.198739.
93 Moreno, HC; de Brugada, I.; Carias, D.; Gallo, M. Efek jangka panjang dari ketersediaan kolin diet prenatal
pada kemampuan memori pengenalan objek pada tikus dewasa.nutrisi ilmu saraf.2013, 16, 269–274,
doi:10.1179/1476830513Y.0000000055.
94 Corriveau, JA; Glenn, MJ Tingkat kolin pascakelahiran memediasi defisit kognitif pada model tikus
skizofrenia.Farmasi. Biokimia. perilaku2012, 103, 60–68, doi:10.1016/j.pbb.2012.08.002.
Nutrisi 2020, 12, 1731 29 dari 32

95 Bulan, J.; Chen, M.; Gandi, SU; Strawderman, M.; Levitsky, DA; Maclean, KN; Suplementasi kolin
perinatal Strupp, BJ meningkatkan fungsi kognitif dan regulasi emosi pada model tikus Down
Syndrome Ts65Dn.perilaku ilmu saraf.2010, 124, 346–361, doi:10.1037/a0019590.

96 Moreno, H.; de Brugada, I. Suplementasi kolin diet prenatal memodulasi perkembangan

memori jangka panjang pada keturunan tikus.nutrisi ilmu saraf.2019, 1–9,
doi:10.1080/1028415X.2019.1641294.
97 Trans, PV; Kennedy, SM; Pisansky, MT; Menang, KJ; Gewirtz, JC; Simmons, RA; Georgieff, MK
Suplementasi kolin prenatal mengurangi pemrograman ulang jaringan molekuler yang
diinduksi defisiensi besi yang terkait dengan kelainan perilaku pada hippocampus tikus
dewasa.J. Nutr. 2016, 146, 484–493, doi:10.3945/jn.115.227561.
98 Sawant, OB; Birch, SM; Goodlett, CR; Cudd, TA; Washburn, SE Suplementasi kolin ibu
mengurangi kelainan cranio-fasial janin yang diinduksi alkohol yang terdeteksi menggunakan
pemeriksaan ultrasonografi pada model domba.Alkohol2019,81, 31–38,
doi:10.1016/j.alcohol.2019.05.001.
99 Idrus, NM; Breit, KR; Thomas, JD Diet Kolin tingkat memodifikasi efek paparan alkohol prenatal
pada tikus.Neurotoksikol. Teratol.2017, 59, 43–52, doi:10.1016/j.ntt.2016.11.007.
100 Balaraman, S.; Idrus, NM; Miranda, RC; Thomas, JD Suplementasi kolin pascakelahiran
selektif melemahkan perubahan microRNA hippocampal yang terkait dengan paparan alkohol
perkembangan Alkohol 2017, 60, 159–167, doi:10.1016/j.alcohol.2016.12.006.
101 Thomas, JD; Idrus, NM; Biksu, BR; Dominguez, suplementasi kolin HD Prenatal
mengurangi perubahan perilaku yang terkait dengan paparan alkohol prenatal pada tikus. Cacat Lahir Res.
Sebuah Klin. mol. Teratol.2010, 88, 827–837, doi:10.1002/bdra.20713.
102 Pembawa, CF; Wellmann, KA; Tang, N.; Dia, M.; Mooney, SM Kolin memperbaiki defisit
keseimbangan yang disebabkan oleh paparan etanol neonatus akut.Otak kecil 2015, 14, 413–420,
doi:10.1007/s12311-015-0691-7.
103 Bekdas, RA; Zhang, C.; Sarkar, DK Suplementasi kolin gestasional menormalkan perubahan
yang diinduksi alkohol janin dalam modifikasi histon, metilasi DNA, dan ekspresi gen
proopiomelanocortin (POMC) dalam neuron POMC penghasil beta-endorfin di hipotalamus.
Klinik Alkohol. Eks. Res.2013, 37, 1133–1142, doi: 10,1111/acer.12082.
104 Bhikkhu, BR; Leslie, FM; Thomas, JD Efek suplementasi kolin perinatal pada
perkembangan kolinergik hipokampus pada tikus yang terpapar alkohol selama percepatan pertumbuhan otak.
hipokampus 2012, 22, 1750–1757, doi:10.1002/hipo.22009.
105 Birch, SM; Lenox, MW; Kornegay, JN; Paniagua, B.; Stner, MA; Goodlett, CR; Cudd, TA; Washburn, SE
Suplementasi kolin ibu dalam model domba pesta alkohol trimester pertama gagal melindungi
terhadap pengurangan volume otak pada domba peripubertal.Alkohol 2016, 55, 1–8, doi:10.1016/
j.alcohol.2016.07.004.
106 Alldred, MJ; Cha, HM; Lee, SH; Beilin, J.; Kekuatan, BE; Petkova, E.; Strup, BJ; Ginsberg, mosaik
ekspresi gen neuron piramidal SD CA1 dalam model murine Ts65Dn dari Down Syndrome dan
penyakit Alzheimer setelah suplementasi kolin ibu.hipokampus2018, 28, 251–268,
doi:10.1002/hipo.22832.
107 Velazquez, R.; Ferreira, E.; Winslow, W.; Dave, N.; Piras, IS; Naymik, M.; Huentelman, MJ; Tran,
A.; Kakamo, A.; Oddo, S. Suplementasi kolin ibu memperbaiki patologi penyakit Alzheimer
dengan mengurangi tingkat homosistein otak di beberapa generasi.mol. Psikiatri2019,
doi:10.1038/s41380-018-0322-z.
108 Kelley, CM; Abu, JA; Kekuatan, BE; Velazquez, R.; Alldred, MJ; Ikonomovic, MD; Ginsberg, SD;
Strup, BJ; Mufson, EJ Efek suplementasi kolin ibu pada sistem kolinergik septohippocampal
dalam model tikus Ts65Dn Down Syndrome.Curr. alzheimer res.2016, 13, 84–96,
doi:10.2174/1567205012666150921100515.
109 Yan, J.; Ginsberg, SD; Kekuatan, B.; Alldred, MJ; Saltzman, A.; Strup, BJ; Caudill, MA
Suplementasi kolin ibu memprogram aktivitas phosphatidylethanolamine yang lebih besar
Nutrisi 2020, 12, 1731 30 dari 32

Jalur N-methyltransferase (PEMT) pada tikus trisomik Ts65Dn dewasa. FASEB J. 2014, 28, 4312–
4323, doi:10.1096/fj.14-251736.
110 Dagu, EWM; Lim, WM; Gila.; Rosales, FJ; Astaga, ELK Kolin menyelamatkan defisit perilaku dalam
model tikus dari sindrom rett dengan memodulasi plastisitas neuron.mol. Neurobiol.2019, 56,
3882–3896, doi:10.1007/s12035-018-1345-9.
111 Mellott, TJ; Huleatt, OM; Naungan, BN; Pender, SM; Liu, YB; Slack, BE; Blusztajn, JK
Suplementasi kolin perinatal mengurangi amiloidosis dan meningkatkan ekspresi kolin
asetiltransferase di hipokampus tikus model penyakit Alzheimer APPswePS1dE9. PLoS SATU
2017, 12, e0170450, doi:10.1371/journal.pone.0170450.
112 Schulz, KM; Pearson, JN; Gasparrini, SAYA; Brooks, KF; Drake-Frazier, C.; Zajkowski, SAYA; Kreisler,
AD; Adam, CE; Leonard, S.; Stevens, KE Suplementasi kolin diet untuk bendungan selama kehamilan
dan menyusui mengurangi efek paparan stres dalam rahim pada perilaku terkait kecemasan orang
dewasa.perilaku Otak Res.2014, 268, 104–110, doi:10.1016/j.bbr.2014.03.031.
113 Otero, NK; Thomas, JD; Saski, CA; Xia, X.; Kelly, Suplementasi Kolin SJ dan metilasi DNA di
hipokampus dan korteks prefrontal tikus yang terpapar alkohol selama perkembangan.Klinik
Alkohol. Eks. Res.2012, 36, 1701–1709, doi:10.1111/j.1530-0277.2012.01784.x. 114 Wong-
Goodrich, SJ; Glenn, MJ; Mellott, TJ; Liu, YB; Blusztajn, JK; Williams, CL Water
pengalaman labirin dan suplementasi kolin prenatal secara berbeda mendorong pemulihan
hipokampus jangka panjang dari kejang di masa dewasa. hipokampus 2011, 21, 584–608,
doi:10.1002/hipo.20783.
115 Bahnfleth, C.; Canfield, R.; Nevins, J.; Caudill, M.; Strupp, B. Suplementasi kolin prenatal
meningkatkan kinerja tugas memori lokasi warna anak pada usia 7 tahun (FS05-01-19).Curr. Dev.
nutrisi2019, 3, doi:10.1093/cdn/nzz048.FS05-01-19.
116 Andrew, MJ; Parr, JR; Montague-Johnson, C.; Laler, K.; Qi, C.; Tukang roti, B.; Sullivan, PB
Intervensi nutrisi dan hasil perkembangan saraf pada bayi dengan dugaan palsi serebral: Uji
coba terkontrol acak tersamar ganda pada bayi Dolphin. Dev. Med. Neurol Anak.2018,60, 906–
913, doi:10.1111/dmcn.13586.
117 Caudill, MA; Strup, BJ; Muscalu, L.; Nevins, JEH; Canfield, RL Kolin ibu
suplementasi selama trimester ketiga kehamilan meningkatkan kecepatan pemrosesan informasi bayi:
Sebuah studi pemberian makan secara acak, tersamar ganda, dan terkontrol. FASEB J. 2018, 32, 2172–
2180, doi:10.1096/fj.201700692RR.
118 Ross, RG; Pemburu, SK; Hoffman, MC; McCarthy, L.; Kamar, BM; Hukum, AJ; Leonard, S.; Zerbe,
PERGI; Freedman, suplementasi R. Perinatal Phosphatidylcholine dan masalah perilaku anak
usia dini: Bukti untuk moderasi CHRNA7.Saya. J. Psikiatri2016, 173, 509–516, doi:10.1176/
appi.ajp.2015.15091188.
119 Kabel, JA; Kol, CD; Tertarik, CL; Uriu-Adams, JY; Jones, KL; Yevtushok, L.; Kulikovsky, Y.;
Wertelecki, W.; Pedersen, TL; Kamar, CD; dkk. Dampak suplementasi mikronutrien pada
kehamilan yang terpapar alkohol pada keterampilan pemrosesan informasi pada bayi
Ukraina.Alkohol 2015, 49, 647–656, doi:10.1016/j.alcohol.2015.08.005.
120 Boke, CE; Gilman, MW; Hughes, MD; Rifas-Shiman, SL; Villamor, E.; Oke, E. Asupan Kolin
selama kehamilan dan kognisi anak pada usia 7 tahun.Saya. J. Epidemi.2013, 177, 1338– 1347,
doi:10.1093/aje/kws395.
121 Ross, RG; Pemburu, SK; McCarthy, L.; Beuler, J.; Hutchison, AK; Wagner, BD; Leonard, S.; Stevens, KE;
Freedman, R. Efek kolin perinatal pada patofisiologi neonatal terkait dengan risiko skizofrenia
nanti.Saya. J. Psikiatri2013, 170, 290–298, doi:10.1176/appi.ajp.2012.12070940. 122 Cheatham, CL;
Goldman, BD; Fischer, LM; da Costa, KA; Reznick, JS; Zeisel, SH
Suplementasi fosfatidilkolin pada wanita hamil yang mengonsumsi diet kolin sedang tidak
meningkatkan fungsi kognitif bayi: Percobaan acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo. Saya.
J.klin. nutrisi2012, 96, 1465–1472, doi:10.3945/ajcn.112.037184.
123 Villamor, E.; Rifas-Shiman, SL; Gilman, MW; Oke, E. Asupan metil-donor ibu
nutrisi dan kognisi anak pada usia 3 tahun. anak Perinat. Epidemi.2012, 26, 328–335,
doi:10.1111/j.1365-3016.2012.01264.x.
Nutrisi 2020, 12, 1731 31 dari 32

124 Wu, BT; Pewarna, RA; Raja, DJ; Richardson, KJ; Innis, SM Awal trimester kedua ibu
kolin plasma dan betaine terkait dengan ukuran perkembangan kognitif awal pada bayi cukup
bulan. PLoS SATU 2012, 7, e43448, doi:10.1371/journal.pone.0043448.
125 Shaw, GM; Finnel, RH; Blom, HJ; Carmichael, SL; Vollset, SE; Yang, W.; Ueland, PM Kolin dan
risiko cacat tabung saraf pada populasi yang diperkaya folat.Epidemiologi 2009, 20, 714–719,
doi:10.1097/EDE.0b013e3181ac9fe7.
126 Signore, C.; Ueland, PM; Troendle, J.; Mills, JL Konsentrasi kolin dalam darah ibu dan tali pusat
manusia dan kecerdasan pada usia 5 tahun.Saya. J.klin. nutrisi2008, 87, 896–902, doi:10.1093/
ajcn/87.4.896.
127 Shaw, GM; Carmichael, SL; Yang, W.; Selvin, S.; Schaffer, DM Asupan diet perikonsepsi kolin dan
betaine dan cacat tabung saraf pada keturunannya.Saya. J. Epidemi.2004, 160, 102–109,
doi:10.1093/aje/kwh187.
128 Freedman, R.; Pemburu, SK; Hukum, AJ; Wagner, BD; D'Alessandro, A.; Kristen, U.; Noonan, K.;
Wyrwa, A.; Hoffman, MC Kadar kolin gestasional yang lebih tinggi pada infeksi ibu bersifat
protektif untuk perkembangan otak bayi.J.Pediatr.2019,208, 198–206,
doi:10.1016/j.jpeds.2018.12.010.
129 Jacobson, SW; Carter, RC; Molteno, CD; Stanton, SAYA; Herbert, JS; Lindinger, NM; Lewis, CE;
Menghindari, NC; Hoyme, DIA; Zeisel, SH; dkk. Khasiat suplementasi kolin ibu selama
kehamilan dalam mengurangi efek samping dari paparan alkohol prenatal pada
pertumbuhan dan fungsi kognitif: Sebuah uji klinis acak, double-blind, terkontrol plasebo.
Klinik Alkohol. Eks. Res.2018, 42, 1327–1341, doi:10,1111/acer.13769.
130 Kol, CD; Kabel, JA; Tertarik, CL; Jones, KL; Wertelecki, W.; Granovska, IV; Pashtepa, AO;
Chambers, CD Cifasd. dosis dan waktu paparan alkohol prenatal dan suplemen gizi ibu: Efek
perkembangan pada bayi berusia 6 bulan.ibu. Kesehatan Anak J.2015, 19, 2605–2614,
doi:10.1007/s10995-015-1779-x.
131 Avila, A.; Nguyen, L.; Rigo, reseptor JM Glycine dan perkembangan otak.Depan. Neurosci Sel.2013, 7
, 184, doi:10.3389/fncel.2013.00184.
132 Bekdash, RA Efek neuroprotektif dari kolin dan donor metil lainnya. Nutrisi 2019, 11,
doi:10.3390/nu11122995.
133 Bearak, J.; Popinchalk, A.; Alkema, L.; Sedgh, G. Tren global, regional, dan subregional pada
kehamilan yang tidak diinginkan dan hasilnya dari 1990 hingga 2014: Perkiraan dari model hierarki
bayesian.Bola Lancet. Kesehatan2018, 6, e380–e389, doi:10.1016/S2214-109X(18)30029-9. Gupta,
134 KK; Gupta, VK; Shirasaka, T. Pembaruan pada sindrom alkohol janin-patogenesis, risiko, dan
pengobatan.Klinik Alkohol. Eks. Res.2016, 40, 1594–1602, doi: 10,1111/acer.13135.
135 Tan, CH; Denny, CH; Cheal, NE; Sniezek, JE; Kanny, D. Penggunaan alkohol dan pesta minuman keras di
kalangan wanita usia subur-Amerika Serikat, 2011–2013.buruk. Mortal Wkly. Reputasi.2015, 1042–1046.
136 Ganz, AB; Perisai, K.; Fomin, VG; Lopez, YS; Mohan, S.; Lovesky, J.; Chuang, JC; Ganti, A.; Pembawa, B.; Yan,
J.; dkk. Gangguan genetik pada enzim folat meningkatkan ketergantungan pada kolin makanan untuk
produksi fosfatidilkolin dengan mengorbankan sintesis betaine.FASEB J. 2016,30, 3321–3333, doi:10.1096/
fj.201500138RR.
137 Strup, BJ; Kekuatan, BE; Velazquez, R.; Abu, JA; Kelley, CM; Alldred, MJ; Strawderman, M.;
Caudill, MA; Mufson, EJ; Ginsberg, SD Suplementasi kolin ibu: Sebuah pengobatan prenatal
potensial untuk Down Syndrome dan penyakit Alzheimer.Curr. alzheimer res.2016, 13, 97–
106, doi:10.2174/1567205012666150921100311.
138 Kekuatan, BE; Kelley, CM; Velazquez, R.; Abu, JA; Strawderman, MS; Alldred, MJ; Ginsberg, SD;
Mufson, EJ; Strupp, BJ Suplementasi kolin ibu dalam model tikus Down Syndrome: Efek pada
perhatian dan morfologi neuron nukleus basalis/substantia innominata pada keturunan
dewasa.ilmu saraf 2017, 340, 501–514, doi:10.1016/j.neuroscience.2016.11.001. Zhang, M.;
139 Han, X.; Bao, J.; Yang, J.; Shi, SQ; Garfield, RE; Liu, suplementasi H. Kolin selama kehamilan
melindungi terhadap respon inflamasi yang diinduksi lipopolisakarida gestasional.Reproduksi
Sci.2018, 25, 74–85, doi:10.1177/1933719117702247.
Nutrisi 2020, 12, 1731 32 dari 32

140 Kwan, STC; Raja, JH; Yan, J.; Wang, Z.; Jiang, X.; Hutzler, JS; Klein, SDM; Brenna, JT;
Robertson, MS; Caudill, MA Suplementasi kolin ibu memodulasi transportasi nutrisi plasenta dan
metabolisme pada akhir kehamilan dari kehamilan tikus.J. Nutr. 2017, 147, 2083–2092, doi:10.3945/
jn.117.256107.
141 Kwan, STC; Raja, JH; Grenier, JK; Yan, J.; Jiang, X.; Robertson, MS; Caudill, MA Suplementasi
kolin ibu selama kehamilan murine normal mengubah epigenom plasenta: Hasil studi
eksplorasi.Nutrisi 2018, 10, doi:10.3390/nu10040417.
142 Kwan, STC; Raja, JH; Yan, J.; Jiang, X.; Wei, E.; Fomin, VG; Robertson, MS; Caudill, MA Suplementasi
kolin ibu selama kehamilan murine memodulasi penanda inflamasi plasenta, apoptosis dan
vaskularisasi dengan cara yang bergantung pada jenis kelamin janin.Plasenta 2017, 53, 57–65,
doi:10.1016/j.plasenta.2017.03.019.
143 Raja, JH; Kwan, STC; Bae, S.; Klatt, KC; Yan, J.; Malysheva, OV; Jiang, X.; Robertson, MS; Caudill, MA
Suplementasi kolin ibu mengubah status vitamin B-12 pada kehamilan manusia dan murine.J. Nutr.
Biokimia.2019, 72, 108210, doi:10.1016/j.jnutbio.2019.07.001. Joselit, Y.; Nanobashvili, K.; Jack-
144 Roberts, C.; Greenwald, E.; Malysheva, OV; Caudill, MA; Saxena, A.; Jiang, X. Suplementasi betaine
ibu mempengaruhi pertumbuhan janin dan metabolisme lipid dari tikus yang diberi makan lemak
tinggi secara temporal-spesifik.nutrisi Diabetes2018, 8, 41, doi:10.1038/s41387- 018-0035-z.

145 Nam, J.; Greenwald, E.; Jack-Roberts, C.; Ajeeb, TT; Malysheva, OV; Caudill, MA; Axen, K.; Saxena, A.;
Semerina, E.; Nanobashvili, K.; dkk. Kolin mencegah pertumbuhan berlebih janin dan menormalkan
asam lemak plasenta dan metabolisme glukosa pada model tikus dengan obesitas ibu.
J. Nutr. Biokimia.2017, 49, 80–88, doi:10.1016/j.jnutbio.2017.08.004.
146 Jiang, X.; Bar, HY; Yan, J.; Jones, S.; Brannon, PM; Barat, AA; Perry, CA; Ganti, A.; Pressman, E.;
Devapatla, S.; dkk. Asupan kolin ibu yang lebih tinggi di antara wanita hamil trimester ketiga
menurunkan konsentrasi plasenta dan sirkulasi dari faktor antiangiogenik fms-like tyrosine
kinase-1 (sFLT1).FASEB J. 2013, 27, 1245-1253, doi:10.1096/fj.12-221648.
147 Jiang, X.; Jones, S.; Andrew, OLEH; Ganti, A.; Malysheva, OV; Giallourou, N.; Brannon, PM;
Robertson, MS; Caudill, MA Ketidakcukupan Kolin merusak fungsi trofoblas dan vaskularisasi
pada trofoblas plasenta manusia yang dikultur.J. Fisiol Sel. 2014, 229, 1016–1027, doi:10.1002/
jcp.24526.
148 Raja, JH; Kwan, STC; Yan, J.; Jiang, X.; Fomin, VG; Levine, SP; Wei, E.; Robertson, MS; Caudill, MA
Suplementasi kolin ibu memodulasi penanda inflamasi plasenta, angiogenesis, dan apoptosis
pada model tikus dengan insufisiensi plasenta.Nutrisi 2019, 11, doi:10.3390/nu11020374.

149 Faraoni, D.; Schaefer, ST Uji coba terkontrol secara acak vs. studi observasional: Mengapa tidak tinggal
bersama saja?BMC Anesth. 2016, 16, 102, doi:10.1186/s12871-016-0265-3.
150 Meuli, L.; Dick, F. Memahami perancu dalam studi observasional.eur. J. Vask. Endovasc. Surg.
2018, 55, 737, doi:10.1016/j.ejvs.2018.02.028.

© 2020 oleh penulis. Penerima Lisensi MDPI, Basel, Swiss. Artikel ini adalah
artikel akses terbuka yang didistribusikan di bawah syarat dan ketentuan lisensi
Creative Commons Attribution (CC BY)
(http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).