SMO0010.1177/2050312119835043SAGE Obat TerbukaGyawali et al.

Machine Translated by Google

artikel-penelitian2019

Kedokteran Terbuka SAGE

Makalah Tinjauan

Kedokteran Terbuka SAGE

Jilid 7: 1–13
Sepsis: Evolusi dalam definisi, © Penulis 2019 Pedoman penggunaan

kembali artikel: sagepub.com/journals-

patofisiologi, dan manajemen permissions DOI: 10.1177/2050312119835043 https://doi.org/

10.1177/2050312119835043 journals.sagepub.com/home/smo

Bishal Gyawali*, Karan Ramakrishna* dan Amit S Dhamoon

Abstrak
Telah terjadi evolusi yang signifikan dalam definisi dan pengelolaan sepsis selama tiga dekade terakhir. Ini didorong sebagian karena kemajuan yang
dibuat dalam pemahaman kita tentang patofisiologinya. Ada bukti yang menunjukkan bahwa manifestasi sepsis tidak lagi dapat dikaitkan hanya
dengan agen infeksi dan respon imun yang ditimbulkannya, tetapi juga perubahan signifikan dalam koagulasi, imunosupresi, dan disfungsi organ.
Perubahan revolusioner dalam cara kami mengelola sepsis adalah adopsi terapi awal yang diarahkan pada tujuan. Ini melibatkan identifikasi dini
pasien yang berisiko dan pengobatan segera dengan antibiotik, optimalisasi hemodinamik, dan perawatan suportif yang tepat. Ini telah berkontribusi
secara signifikan terhadap peningkatan hasil keseluruhan dengan sepsis. Investigasi terhadap biomarker sepsis yang relevan secara klinis sedang
berlangsung dan belum menghasilkan hasil yang efektif. Sistem penilaian seperti penilaian kegagalan organ berurutan dan Fisiologi Akut dan Evaluasi
Kesehatan Kronis membantu stratifikasi risiko pasien dengan sepsis. Kemajuan dalam teknik pengobatan presisi dan pengembangan terapi bertarget
yang diarahkan untuk membatasi ekses kaskade inflamasi dan koagulasi menawarkan jalan yang berpotensi untuk penelitian di masa depan. Tinjauan
ini merangkum kemajuan yang dibuat dalam diagnosis dan pengelolaan sepsis selama dua dekade terakhir dan memeriksa jalan yang menjanjikan
untuk penelitian di masa depan.

Kata kunci
Perawatan kritis / pengobatan darurat, penyakit menular, hematologi

Tanggal diterima: 9 September 2018; diterima: 11 Februari 2019

pengantar bahwa mortalitas pada sepsis bervariasi sesuai dengan karakteristik

pasien juga. Sebuah studi multisenter di Australia dan Selandia Baru
Sepsis adalah kegawatdaruratan medis yang menggambarkan respons
yang mencakup 101.064 pasien kritis menunjukkan bahwa angka
imunologis sistem tubuh terhadap proses infeksi yang dapat
kematian pada sepsis telah menurun selama bertahun-tahun dari sekitar
menyebabkan disfungsi organ stadium akhir dan kematian. Meskipun 35% pada tahun 2000 menjadi sekitar 20% pada tahun 2012.1
ada kemajuan yang signifikan dalam pemahaman patofisiologi sindrom
klinis ini, kemajuan dalam alat pemantauan hemodinamik, dan tindakan
resusitasi, sepsis tetap menjadi salah satu penyebab utama morbiditas Definisi
dan mortalitas pada pasien yang sakit kritis . Insiden tahunan sepsis
Selama bertahun-tahun, pemahaman kita tentang patofisiologi yang
berat dan syok septik di Amerika Serikat mencapai 300 kasus per
kompleks dari sepsis telah meningkat, demikian pula kemampuan kita
100.000 orang. Sepsis juga merupakan masalah perawatan kesehatan
untuk mendefinisikan sepsis. Kata sepsis berasal dari kata Yunani untuk
yang paling mahal di Amerika Serikat, terhitung lebih dari $20 juta
"dekomposisi" atau "pembusukan," dan penggunaan pertama yang
(sekitar 5,2% dari total biaya rumah sakit) pada tahun 2011 saja.2
didokumentasikan sekitar 2700 tahun yang lalu dalam puisi Homer. Dia
Namun, beban epidemiologi global dari sepsis sulit dipastikan.
Diperkirakan lebih dari 30 juta orang terkena sepsis setiap tahun di
seluruh dunia, yang berpotensi menyebabkan 6 juta kematian setiap Departemen Kedokteran, Universitas Kedokteran SUNY Upstate, Syracuse,
NY, AS
tahunnya. Tingkat kematian akibat sepsis, sesuai data dari Surviving
Sepsis Campaign 2012, sekitar 41% di Eropa dibandingkan sekitar * Kedua penulis memberikan kontribusi yang sama untuk penelitian ini.

28,3% di Amerika Serikat.3 Namun perbedaan ini menghilang ketika

Penulis koresponden:
disesuaikan dengan tingkat keparahan penyakit.3 Ini menyiratkan Amit S Dhamoon, Departemen Kedokteran, SUNY Upstate Medical
University, 750 East Adams Street, Syracuse, NY 13210, USA.
Email: dhamoona@upstate.edu

Creative Commons Non Komersial CC BY-NC: Artikel ini didistribusikan di bawah ketentuan Creative Commons
Lisensi Attribution-NonCommercial 4.0 (http://www.creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/) yang mengizinkan penggunaan non-komersial,
reproduksi dan pendistribusian karya tanpa izin lebih lanjut asalkan karya asli dikaitkan sebagaimana ditentukan pada halaman SAGE dan Akses Terbuka (https://
us.sagepub.com/en-us/nam/open-access-at-sage).
Machine Translated by Google
2 Kedokteran Terbuka SAGE
kemudian digunakan dalam karya-karya Hippocrates dan
Galen di abad-abad berikutnya.4 Pada tahun 1800-an, "teori
kuman" penyakit dikandung dan ada beberapa pengakuan
bahwa sepsis berasal dari mikroorganisme berbahaya.
Definisi modern pertama dicoba pada tahun 1914 oleh Hugo
Schottmüller yang menulis bahwa "sepsis hadir jika fokus
telah berkembang dari mana bakteri patogen, terus-menerus
atau secara berkala, menyerang aliran darah sedemikian
rupa sehingga menyebabkan gejala subjektif dan objektif."5
Selama abad ke-20, banyak uji coba eksperimental dan klinis
mampu menunjukkan pentingnya respon imun inang terhadap
manifestasi sepsis. Namun, karena heterogenitas dari proses
penyakit, menimbulkan kesulitan serius dalam mengenali,
mengobati, dan mempelajari sepsis . Akhirnya, pada
konferensi SCCM-ACCP pada tahun 1991, Roger Bone dan
rekannya meletakkan dasar untuk definisi konsensus pertama
dari sepsis. . Ada kemajuan signifikan dalam patobiologi
sepsis dalam dua dekade terakhir. Kami memiliki pemahaman
yang lebih baik tentang biologi sel, biokimia, imunologi, dan
morfologi, serta perubahan sirkulasi dan fungsi organ.
Pemahaman ini telah menyebabkan perubahan dalam definisi
sepsis. Ini juga memberikan kontribusi untuk manajemen
yang lebih baik dari sepsis yang menyebabkan perubahan
epidemiologi dari sepsis (Tabel 1).
Patofisiologi Sepsis
Telah terjadi evolusi yang ditandai dalam pemahaman kita
tentang patobiologi molekuler dan imunologi sepsis.
Sebelumnya dirasakan bahwa manifestasi hemodinamik dari
sepsis terutama terkait dengan respon hyperimmune host
terhadap patogen tertentu. 8 Namun, banyak penelitian
berbasis molekuler dari sepsis telah mengungkapkan interaksi
yang jauh lebih bernuansa dan kompleks antara agen
infeksius dan host yang bersama-sama menghasilkan
manifestasi heterogen dari sepsis.
Imunitas bawaan dan mediator inflamasi
Langkah pertama dalam inisiasi respon inang terhadap
patogen patogen adalah aktivasi sel imun bawaan, terutama
terdiri dari makrofag, monosit, neutrofil, dan sel pembunuh
alami.9 Hal ini terjadi melalui pengikatan pola molekuler
terkait patogen. (PAMPs), seperti endotoksin bakteri dan ÿ-
glukan jamur untuk reseptor pengenalan pola spesifik, pada
sel-sel ini. Sumber lain dari interaksi tersebut adalah damage-
associated molecular pattern (DAMPs) yang mungkin
merupakan bahan intraseluler atau molekul yang dilepaskan
dari sel inang yang mati atau rusak, seperti ATP dan DNA mitokondria. diatur.12 Selain hiperkoagulabilitas yang dijelaskan di
Ini berikatan dengan reseptor spesifik pada monosit dan
makrofag seperti toll-like receptor (TLRs), reseptor leptin tipe- dari sepsis.13 Ketika kadar TNFÿ dan IL-1ÿ meningkat,
C, reseptor mirip NOD (domain isasi oligomer pengikat
nukleotida) dan reseptor mirip RIG-1 (gen induksi asam
retinoat). 1). Ini menghasilkan aktivasi jalur transduksi sinyal ditumpulkan oleh peningkatan berkelanjutan dalam
intraseluler yang menyebabkan transkripsi dan
pelepasan sitokin proinflamasi seperti TNFÿ, IL-1, dan IL-6.
Selain itu, beberapa reseptor pengenalan pola, seperti
kelompok reseptor seperti NOD, dapat beragregasi menjadi
kompleks protein yang lebih besar yang disebut inflammasom
yang terlibat dalam produksi sitokin penting, seperti IL-1ÿ dan
IL-18 serta caspases. , yang terlibat dalam kematian sel
terprogram. Sitokin proinflamasi menyebabkan aktivasi dan
proliferasi leukosit, aktivasi sistem komplemen, upregulasi
molekul adhesi endotel dan ekspresi kemokin, produksi faktor
jaringan, dan induksi reaktan fase akut hati. Pada sepsis,
terjadi peningkatan respon imun di atas yang mengakibatkan
kerusakan kolateral dan kematian sel dan jaringan inang.
Disregulasi hemostasis
Pada sepsis, ada persimpangan antara jalur inflamasi dan
hemostatik, dengan aktivasi simultan dari kaskade inflamasi
dan koagulasi. Spektrum interaksi ini dapat bervariasi dari
trombositopenia ringan hingga koagulasi intravaskular
diseminata (DIC) ful minant. Etiologi disregulasi koagulasi
pada sepsis bersifat multifaktorial. Hiperkoagulabilitas sepsis
dianggap didorong oleh pelepasan faktor jaringan dari sel
endotel yang terganggu (sumber lain termasuk monosit dan
sel bening polimorfonu) . Faktanya, model eksperimental in
vitro dari emia endotoks dan bakteremia telah menunjukkan
penghambatan inflamasi yang lengkap. produksi trombin
yang diinduksi dengan blokade faktor jaringan.11 Faktor
jaringan kemudian menyebabkan aktivasi sistemik dari
kaskade koagulasi yang menghasilkan produksi trombin,
aktivasi trombosit, dan pembentukan gumpalan fibrin-
trombosit. Mikrotrombi ini dapat menyebabkan defek perfusi
lokal yang mengakibatkan hipoksia jaringan dan disfungsi organ.
Selain efek prokoagulan yang dijelaskan di atas, terdapat
penurunan efek antikoagulan dari protein C dan antitrombin
yang biasanya meredam kaskade koagulasi. Protein C
diubah menjadi bentuk aktifnya (protein C teraktivasi) oleh
trombomodulin yang dengan sendirinya diaktifkan oleh
trombin. Protein C teraktivasi kemudian memberikan efek
antikoagulan dengan degradasi faktor Va dan VIIIa yang
bekerja bersamaan dengan protein S teraktivasi. Ia juga
dikenal memiliki efek anti-inflamasi yang kuat melalui
penghambatan TNFÿ, IL-1ÿ, dan IL-6 dan membatasi adhesi
neutrofil dan monosit ke endotelium. Pada pasien dengan
peradangan sistemik yang parah, seperti pada sepsis, terjadi
penurunan kadar protein C plasma, penurunan regulasi
trombomodulin, dan kadar protein S yang rendah sehingga
memungkinkan penyebaran kaskade koagulasi yang tidak
atas , pengurangan fibrinolisis juga diamati sebagai akibat
aktivator plasmi nogen jaringan dilepaskan dari sel endotel
vaskular. Peningkatan yang dihasilkan dalam aktivasi plasmin
penghambat aktivator plasminogen tipe 1 (PAI-1). Efek bersih berkurang
Machine Translated by Google

Gyawali dkk. 3

Tabel 1. Definisi sepsis.

Sepsis 1 (1991)6 Sepsis 2 (2001)7 Sepsis 3 (2016)8

Sindrom respons inflamasi sistemik
(SIRS): respons inflamasi sistemik
terhadap berbagai gangguan klinis yang
parah: Suhu >38°C atau <36°C; detak
jantung> 90 detak per menit; tingkat
pernapasan> 20 napas per menit atau
PaCO2 <32 mmHg; dan jumlah sel darah
putih >12.000/cu mm, <4000/cu mm, atau
>10% bentuk imatur (pita) Sepsis adalah
respons sistemik terhadap infeksi, yang
dimanifestasikan oleh dua atau lebih kriteria
SIRS akibat infeksi.
Sepsis berat: Sepsis terkait dengan
disfungsi organ, hipoperfusi, atau
hipotensi; kelainan hipoperfusi dan perfusi
dapat mencakup, namun tidak terbatas
pada, asidosis laktat, oliguria, atau
perubahan akut pada status mental
Infeksi: Terdokumentasi atau diduga dan beberapa hal Sepsis adalah disfungsi organ yang
berikut: Parameter umum: Demam (suhu inti >38,3°C); mengancam jiwa yang disebabkan oleh
hipotermia (suhu inti <36°C); denyut jantung >90 kali per respon host yang tidak teratur terhadap infeksi.
menit atau >2 SD di atas nilai normal untuk usia; takipnea:
laju pernapasan> 30 napas per menit; perubahan status Kriteria klinis untuk sepsis:
mental; edema yang signifikan atau keseimbangan cairan Infeksi yang dicurigai atau
positif (>20mL kgÿ1 selama 24 jam) didokumentasikan dan peningkatan akut ÿ2 SOFA
poin (Tabel 2)
Hiperglikemia (glukosa plasma>110mgdLÿ1 atau Gugus tugas menganggap bahwa
7,7mMLÿ1) tanpa adanya diabetes Parameter kriteria qSOFA (SOFA cepat) positif
inflamasi: Leukositosis (jumlah sel darah putih>12.000/ juga harus segera mempertimbangkan
ÿL); leukopenia (jumlah sel darah putih <4000/ÿL); jumlah kemungkinan infeksi pada pasien yang
sel darah putih normal dengan >10% bentuk imatur; protein C- sebelumnya tidak dikenali sebagai
reaktif plasma>2 SD di atas nilai normal; dan prokalsitonin terinfeksi.
plasma>2 SD di atas nilai normal Parameter hemodinamik:
Hipotensi arteri (tekanan darah sistolik<90mmHg, kriteria qSOFA:
MAP<70mmHg, atau penurunan tekanan darah sistolik>40 Perubahan status mental (skor
mmHg pada orang dewasa atau <2 SD di bawah normal GCS<15); tekanan darah
menurut usia, saturasi oksigen vena campuran >70%, indeks sistolik<100 mmHg; tingkat
jantung>3,5Lminÿ1mÿ2) pernapasan> 22 napas per menit

Syok septik: Diinduksi sepsis, dengan Syok septik didefinisikan sebagai

hipotensi meskipun resusitasi cairan
adekuat bersama dengan adanya
kelainan perfusi yang mungkin termasuk,
namun tidak terbatas pada, asidosis
laktat, oliguria, atau perubahan akut pada
status mental; pasien yang menerima
agen inotropik atau vasopresor mungkin
tidak hipotensi pada saat kelainan perfusi
diukur.
Parameter disfungsi organ:
Hipoksemia arteri (PaO2/FiO2<300); oliguria akut (urine
output<0.5 mL kgÿ1 hÿ1 atau 45 mM Lÿ1 selama minimal 2
jam); peningkatan kreatinin ÿ0,5 mg dLÿ1; kelainan koagulasi
(rasio normalisasi internasional> 1,5 atau waktu tromboplastin
parsial teraktivasi> 60 detik); ileus (tidak ada bising usus);
trombositopenia (jumlah trombosit<100.000 ÿLÿ1)
Hiperbilirubinemia (bilirubin total plasma>4 mg dLÿ1 atau 70
mmol Lÿ1)
Parameter perfusi jaringan:
Hiperlaktatemia (>3 mmol Lÿ1); penurunan isi ulang kapiler
atau mottling
bagian dari sepsis di mana kelainan
sirkulasi dan metabolisme sel yang
mendasarinya cukup besar untuk
meningkatkan mortalitas secara substansial.
Syok septik dapat diidentifikasi dengan
gambaran klinis sepsis dengan hipotensi
menetap, membutuhkan terapi
vasopressor untuk meningkatkannya
PETAÿ65 mm
Hg dan laktat>2 mmol Lÿ1 (18 mg dLÿ1)
meskipun telah dilakukan resusitasi
cairan yang adekuat

FIO2: fraksi oksigen inspirasi; GCS: Skala Koma Glasgow; MAP: tekanan arteri rata-rata; PaCO2: tekanan parsial karbon dioksida; PaO2: tekanan
parsial oksigen; SOFA: penilaian kegagalan organ berurutan.

fibrinolisis dan penghilangan fibrin, yang berkontribusi pada kelangsungan
trombosis mikrovaskular.
Imunosupresi
Menariknya, keadaan proinflamasi awal dari sepsis sering digantikan oleh
keadaan imunosupresi yang berkepanjangan.
Terjadi penurunan jumlah sel T (pembantu dan sitotoksik) sebagai akibat
dari apoptosis dan penurunan respons terhadap sitokin inflamasi.14 Studi
postmortem pasien ICU yang meninggal karena sepsis menunjukkan
penipisan global sel T CD4+ dan CD8+, terutama ditemukan di organ
limfoid seperti limpa. Studi juga menunjukkan penurunan produksi sitokin
penting seperti IL-6 dan TNF sebagai respons terhadap endotoksin.15,16
Pada pasien septik, neutrofil
ditemukan telah mengekspresikan lebih sedikit reseptor kemokin, dan
terjadi penurunan kemotaksis sebagai respons terhadap IL-8.17
Temuan di atas menunjukkan bahwa sistem kekebalan pada individu
septik tidak dapat melakukan respons kekebalan yang efektif terhadap
infeksi bakteri, virus, atau jamur sekunder. Berdasarkan penelitian yang
menunjukkan bahwa jumlah limfosit yang rendah pada awal sepsis
(diagnosis hari ke-4) merupakan prediksi kematian 28 hari dan 1 tahun,
telah dipostulasikan bahwa limfopenia dini dapat berfungsi sebagai
penanda biologis untuk imunosupresi pada sepsis. .18
Disfungsi seluler, jaringan, dan organ
Mekanisme yang mendasari di balik disfungsi jaringan dan organ pada
sepsis adalah penurunan pengiriman dan penggunaan oksigen oleh sel
akibat hipoperfusi. Hipoperfusi
Machine Translated by Google

4 Kedokteran Terbuka SAGE

Tabel 2. Skor penilaian kegagalan organ (SOFA) berurutan (terkait sepsis).8,9

Sistem Skor

0 1 2 3 4

Pernafasan
PaO2/FiO2, mmHg ÿ400 (53,3) <400 (53,3) <300 (40) <200 (26,7) dengan <100 (13,3) dengan
(kPa) dukungan pernapasan dukungan pernapasan
Pembekuan
Trombosit, ×103 µLÿ1 ÿ150 <150 <100 <50 <20
Hati
Bilirubin, mg dLÿ1 <1,2 (20) 1.2–1.9 (20–32) 2,0–5,9 (33–101) 6,0–11,9 (102–204) >12,0 (204)
(µmol Lÿ1)
Kardiovaskular MAPÿ70 mmHg MAP<70 mmHg Dopamin<5 atau dobutamin (dosis Dopamin 5.1–15 Dopamin>15 atau
apa saja)a atau epinefrinÿ0.1 atau epinefrin>0,1 atau
norepinefrinÿ0.1a norepinefrin>0,1a
Sistem Saraf Pusat (SSP)
Skala Koma Glasgow 15 skorb 13–14 10–12 6–9 <6

Ginjal

Kreatinin, mg dLÿ1 <1,2 (110) 1.2–1.9 (110– 2.0–3.4 (171– 3,5–4,9 (300–440) >5.0 (440)
(µmol Lÿ1) 170) 299)
Output urin, mL per <500 <200
hari

FIO2: fraksi oksigen inspirasi; MAP: tekanan arteri rata-rata; PaO2 : tekanan parsial oksigen a Dosis
katekolamin diberikan sebagai µg kgÿ1minÿ1 selama minimal 1 jam. Skor Skala Koma Glasgow berkisar dari
3 hingga 15; skor yang lebih tinggi menunjukkan fungsi neurologis yang lebih baik.

terjadi karena disfungsi kardiovaskular yang terlihat pada
sepsis.19 Insiden kardiomiopati septik bervariasi dari 18%
hingga 60% dalam berbagai penelitian. Hal ini diduga terkait
dengan sitokin yang bersirkulasi, seperti TNFÿ dan IL-1ÿ, yang
dapat menyebabkan depresi miosit jantung dan gangguan pada
fungsi mitokondria. Ciri yang paling penting dari kardiomiopati
septik adalah onsetnya yang akut dan reversibel. Kedua, fraksi
ejeksi ventrikel kiri yang rendah disertai dengan tekanan
pengisian ventrikel kiri yang normal atau rendah (tidak seperti
pada syok kardiogenik) dengan peningkatan komplians ventrikel
kiri.20 Berbagai penelitian telah menunjukkan disfungsi sistolik
dan diastolik dengan penurunan volume sekuncup dan
peningkatan end- volume diastolik dan akhir sistolik pada
sepsis.21,22 Namun , efek pasti pada mortalitas akibat depresi
miokard belum ditetapkan. Selain itu, karena dilatasi arteri dan
vena (diinduksi oleh mediator inflamasi) dan akibatnya aliran
balik vena berkurang, keadaan hipotensi dan syok distributif
dihasilkan oleh sepsis. Terdapat pelebaran ketiga komponen
mikrovaskulatur—arteri oles, venula, dan kapiler. Hal ini
diperparah oleh kebocoran cairan intravaskular ke dalam ruang
interstitial sebagai akibat dari hilangnya fungsi penghalang
endotel yang disebabkan oleh perubahan pada cadherin endotel
dan persimpangan ketat. Semua perubahan hemodinamik tubuh
di atas sehubungan dengan trombosis mikrovaskular (dijelaskan
sebelumnya) dapat mengakibatkan hipoperfusi jaringan dan
organ. Akibatnya, ada peningkatan glikolisis anaerobik dalam
sel yang menghasilkan produksi asam laktat. Selain itu, oksigen
reaktif
spesies (ROS) yang dihasilkan oleh respon inflamasi
menyebabkan disfungsi mitokondria dan penurunan kadar ATP.
Mekanisme ini menyebabkan kerusakan pada tingkat sel.
Perubahan yang lebih luas yang dijelaskan di bawah ini yang
terjadi pada jaringan dan organ secara kolektif dan kumulatif
berkontribusi terhadap banyak morbiditas dan mortalitas sepsis.
Ada perubahan signifikan pada endotelium dengan gangguan
fungsi penghalang, vasodilatasi, peningkatan adhesi leukosit,
dan pembentukan keadaan prokoagulan. Hal ini menyebabkan
akumulasi cairan edema di ruang interstitial, rongga tubuh, dan
jaringan subkutan. Di paru-paru, ada gangguan penghalang
alveolar-endotel dengan akumulasi cairan kaya protein di ruang
interstisial paru dan alveoli. Hal ini dapat menyebabkan
ketidakcocokan ventilasi-perfusi, hipoksia, dan penurunan
kepatuhan paru-paru yang menyebabkan sindrom gangguan
pernapasan akut (ARDS) dalam kasus yang ekstrim. Di ginjal,
kombinasi penurunan perfusi ginjal, nekrosis tubular akut, dan
defek yang lebih halus pada mikrovaskulatur dan tubulus
bersama-sama menghasilkan berbagai tingkat cedera ginjal
akut. Pada saluran cerna, peningkatan permeabilitas lapisan
mukosa menyebabkan translokasi bakteri melewati sumur usus
dan autodigesti usus oleh enzim luminal. Di hati, terjadi supresi
klirens bilirubin yang menghasilkan kolestasis. Perubahan mental
umumnya dicatat pada sepsis dan merupakan indikasi disfungsi
SSP.
Perubahan endotel yang dijelaskan di atas merusak penghalang
darah-otak, menyebabkan masuknya racun, sel inflamasi, dan
sitokin. Perubahan selanjutnya menyebabkan edema serebral,
gangguan neurotransmitter, stres oksidatif, dan materi putih
Machine Translated by Google
Gyawali dkk.
kerusakan menimbulkan spektrum klinis ensefalopati septik yang
bervariasi dari kebingungan ringan sampai delirium dan koma.
Sepsis diketahui menghasilkan keadaan katabolik. Ada kerusakan
otot yang cepat dan signifikan untuk menghasilkan asam amino
untuk glukoneogenesis yang akan menjadi bahan bakar sel
kekebalan. Selain itu, peningkatan resistensi insulin dapat
mengakibatkan keadaan hiperglikemia.
Penatalaksanaan sepsis
Sebelum tahun 2001, tidak ada panduan berbasis bukti untuk
penatalaksanaan dini sepsis berat dan syok septik.23 Sebelumnya,
klinisi menargetkan nilai suprafisiologi indeks jantung dan pemberian
oksigen pada pasien sakit kritis dengan sepsis.24–26 Namun,
Gattinoni et al.25 menyimpulkan bahwa pengobatan berorientasi
tujuan tersebut tidak mengurangi morbiditas atau mortalitas di antara
pasien yang sakit kritis. Beberapa penelitian lain juga menunjukkan
bahwa tindakan agresif untuk mencapai nilai hemodinamik yang
lebih tinggi untuk indeks jantung dan pengiriman oksigen tidak
meningkatkan hasil pasien.27,28 Beal dan Cerra29 mengakui bahwa
transisi dari sepsis ke disfungsi organ multipel dapat dicegah
dengan resusitasi syok yang cepat dan tepat. . Gagasan bahwa
sindrom respons inflamasi yang parah (SIRS), sepsis, dan sepsis
berat adalah bagian dari proses yang berkesinambungan dan bahwa
SIRS dapat dibatasi jika ditindaklanjuti sejak dini membentuk dasar
dari terapi awal yang diarahkan pada tujuan. Rivers et al., 30
menggambarkan "jam emas" kritis dari sepsis ketika ada transisi
tiba-tiba ke penyakit serius dan inisiasi terapi awal yang diarahkan
pada tujuan (EGDT).
Prinsip dasar EGDT adalah identifikasi pasien berisiko tinggi, kultur
yang tepat, kontrol sumber, dan pemberian awal antibiotik yang
tepat, yang kemudian diikuti dengan optimalisasi hemodinamik awal
pengiriman oksigen dan penurunan konsumsi oksigen.26 Tujuan
resusitasi awal untuk hipoperfusi yang diinduksi sepsis termasuk
tekanan vena sentral (CVP) 8-12 mmHg, tekanan arteri rata-rata
(MAP) 65 mmHg, output urin 0,5 mL kgÿ1 hÿ1, dan saturasi oksigen
vena cava superior (ScvO2) atau saturasi vena campuran 70% atau
65%, masing-masing.30,31 Rivers et al. menyimpulkan bahwa EGDT
yang dilembagakan selama enam jam pertama, menghasilkan
penurunan absolut sebesar 15,9% dalam angka kematian 28 hari
ketika resusitasi menargetkan tujuan fisiologis ini pada pasien
dengan sepsis berat atau syok septik yang datang ke unit gawat
darurat.30–32
Panduan Kampanye Sepsis yang Bertahan dari tahun 2004,
dengan demikian memasukkan EGDT ke dalam bundel resusitasi
sepsis 6 jam pertama.33–35 Beberapa penelitian yang dilakukan
setelahnya melaporkan penurunan serupa dalam mortalitas 28 hari
dengan EGDT atau bundel resusitasi sepsis.36,37 Peneliti lain tetap
skeptis terhadap desain studi dan tujuan pengobatan di EGDT.38
Elemen integral EGDT versus perawatan standar adalah kateterisasi
vena sentral untuk memantau CVP dan ScvO2 yang memandu
penggunaan cairan intravena, vasopresor, transfusi sel darah merah,
dan dobutamin untuk mencapai menetapkan target fisiologis.30,39
Hampir dua dekade setelah percobaan Rivers,
5
manajemen sepsis telah berevolusi, dan secara keseluruhan telah
terjadi penurunan mortalitas dari sepsis berat.40
Bundel perawatan
Bundel adalah kelompok perawatan yang dibangun di sekitar bukti
terbaik, dan mereka diketahui menghasilkan manfaat yang lebih
besar bila diterapkan bersama-sama daripada sebagai terapi
individual.41 Pedoman Surviving Sepsis Campaign pada tahun
2008 menggabungkan bundel resusitasi sepsis yang akan dicapai
dalam 6 jam dan bundel manajemen sepsis yang akan dicapai
dalam 24 jam. Pada tahun 2012, bundel resusitasi 6 jam dimodifikasi
menjadi dua bundel: “bundel resusitasi 3 jam sepsis berat” dan
“bundel syok septik 6 jam,” yang berisi semua tujuan terapi yang
harus diselesaikan, masing-masing, dalam waktu 3 dan 6 jam
presentasi dengan syok septik.42 Pada tahun 2018, bundel 3- dan
6-jam telah digabungkan menjadi satu bundel 1-jam.43
bundel resusitasi 3 jam Bundel kejut septik 6 jam
saya. Ukur laktat serum awal ii. saya. Terapkan
Dapatkan kultur darah sebelum vasopresor (untuk
pemberian antibiotik iii. Berikan hipotensi yang tidak responsif
antibiotik spektrum luas iv. Berikan 30 terhadap resusitasi cairan awal)
mL kgÿ1 kristaloid untuk hipotensi untuk mempertahankan MAP
atau laktat lebih dari atau sama dengan lebih dari atau sama dengan 65
4 mmol Lÿ1 mmHg ii. Jika terjadi hipotensi
persisten meskipun telah
dilakukan resusitasi cairan
(syok septik) atau laktat ÿ4
mmol Lÿ1, ukur CVP dan ScvO2
Meskipun implementasi rekomendasi pedoman Surviving Sepsis
Campaign, ada adopsi terbatas dari bundel perawatan dalam
manajemen sepsis karena kekhawatiran tentang validitas eksternal
dari hasil, kompleksitas manajemen, dan potensi risiko penempatan
garis tengah yang diperlukan. untuk pengukuran pemantauan CVP
dan ScvO2.37,44 Pada tahun 2014-2015, tiga uji coba terkontrol
acak multisenter yang besar dilakukan di Amerika Serikat
(Protocolized Care for Early Septic Shock (ProCESS) trial), Inggris
(Protocolised Management in Sepsis (ProMISe) trial), dan Australia
(Australasian Resuscitation in Sepsis Evaluation (ARISE) trial). Studi-
studi ini menunjukkan bahwa protokol awal yang diarahkan pada
tujuan seperti yang dijelaskan oleh Rivers et al. tidak meningkatkan
kelangsungan hidup.37,39,44,45 Beberapa tinjauan sistematis dan
meta-analisis yang dilakukan setelahnya juga menunjukkan bahwa
EGDT tidak mengurangi angka kematian secara keseluruhan.31,37
Penjelasan yang paling masuk akal untuk ini adalah evolusi yang
luar biasa dari standar perawatan biasa. .
resusitasi awal
Sepsis dan syok septik adalah kedaruratan medis.39 Sepsis
menginduksi hipoperfusi jaringan didefinisikan sebagai organ akut
Machine Translated by Google

6 Kedokteran Terbuka SAGE

disfungsi dan/atau hipotensi persisten meskipun resusitasi cairan awal atau laktat Vasopresor
darah ÿ4 mmol Lÿ1. 35,46 Oleh karena itu, resusitasi cairan agresif dini menjadi
Beberapa faktor pada sepsis, seperti deplesi volume, car diac output yang
dasar untuk stabilisasi pasien pada sepsis berat/syok septik. Resusitasi cairan
rendah, dan/atau vasodilatasi yang tidak sesuai, berkontribusi terhadap hipotensi
awal dengan kristaloid harus dimulai untuk mencapai minimal 30 mL kg-1 cairan
sistemik dan hipoperfusi organ. Hal ini menyebabkan disfungsi organ pada sepsis
dalam 3 jam pertama pada pasien dengan hipoperfusi jaringan akibat
berat atau syok septik.61 Saat mengelola syok septik, penting untuk
sepsis.35,47,48 Meskipun kurangnya data terkontrol untuk mendukung volume
mengembalikan dan mempertahankan perfusi jaringan yang adekuat. Hal ini
ini dan laju pengiriman cairan, beberapa penelitian intervensi telah menggambarkan
hanya dapat dicapai dengan curah jantung yang adekuat dan MAP yang
ini sebagai praktik biasa selama resusitasi awal, dan bukti yang diamati
sesuai.61 MAP adalah tekanan penggerak perfusi jaringan.46 Autoregulasi organ
mendukung praktik ini.46,49
cenderung mempertahankan perfusi jaringan pada kisaran tekanan perfusi organ.
Di bawah ambang autoregulasi ini, perfusi organ secara linear tergantung pada
tekanan perfusi.62
Setelah resusitasi cairan awal, manajemen cairan lebih lanjut harus dipandu
oleh penilaian klinis berdasarkan evaluasi status hemodinamik yang sedang
Ketika resusitasi cairan awal gagal memperbaiki hipotensi, vasopresor
berlangsung (denyut jantung, tekanan darah, saturasi oksigen arteri, laju
digunakan.63 Vaso pressor yang paling umum digunakan pada syok septik
pernapasan, suhu, output urin, dan lain-lain yang tersedia). Penggunaan CVP
adalah norepinefrin, epinefrin, dopamin, fenilefrin, dan vasopresin. Kejadian
untuk memantau resusitasi cairan tidak lagi direkomendasikan.46,50
Sepsis pada Pasien Sakit Akut II (SOAP II) percobaan membandingkan
norepinefrin dengan dopamin pada syok septik. Studi mengamati bahwa
meskipun tidak ada perbedaan yang signifikan dalam tingkat kematian pada 28
Larutan kristaloid versus larutan koloid hari, ada lebih banyak hasil aritmia yang merugikan terkait dengan dopamin.64
dalam resusitasi De Backer et al.65 dalam meta-analisis mereka menemukan bahwa penggunaan
dopamin dikaitkan dengan peningkatan mortalitas. dibandingkan dengan
Pada sepsis, akibat pelepasan beberapa mediator vasodilatasi, terjadi
penggunaan norepinefrin. Dalam meta-analisis lain oleh Avni et al., 66 norepinefrin
vasodilatasi perifer dan peningkatan permeabilitas membran. Akibatnya, terjadi
memiliki profil nama hemodia yang lebih disukai (output urin yang lebih baik,
defisit cairan intravaskular. Penelitian telah menunjukkan tidak ada manfaat yang
jelas dari resusitasi dengan larutan koloid dibandingkan dengan larutan penurunan kadar laktat, dan peningkatan CVP) daripada vasopresor lainnya.
Pedoman Surviving Sepsis Campaign merekomendasikan norepinefrin sebagai
kristaloid.31 Resusitasi kardiopulmoner dengan pati hidroksietil (HES)
vaso pressor pilihan untuk pasien dengan syok septik.46 MAP yang ideal saat
menunjukkan peningkatan risiko cedera ginjal akut dan kebutuhan terapi
mengelola syok septik tidak diketahui.
pengganti ginjal pada pasien dengan sepsis berat dan syok septik. .51–53,54
Satu penelitian multisenter menemukan peningkatan angka kematian pada
pasien septik dengan resusitasi cairan HES 6% dibandingkan dengan Ringer's
Pedoman Surviving Sepsis Campaign merekomendasikan target awal MAP 65
acetate.51 Dengan demikian, bukti bahaya yang diamati dengan HES mendukung
mmHg pada pasien dengan syok septik yang membutuhkan vasopresor.46 Dasar
rekomendasi terhadap penggunaan larutan ini pada sepsis berat dan syok
ilmiah untuk rekomendasi ini berasal dari dua percobaan berbeda. Asfar et al.67
septik.35 Gelatin juga ditemukan terkait dengan peningkatan mortalitas dalam
dalam multicenter mereka, percobaan acak menyimpulkan bahwa tidak ada
satu penelitian.55 Hanya albumin yang ditemukan aman dan seefektif salin
perbedaan dalam semua penyebab kematian pada 28 hari atau 90 hari ketika
isotonik.56,57 Namun, Saline versus Evaluasi Cairan Albumin (SAFE), Koloid
menargetkan MAP yang lebih tinggi (80-85 mmHg) atau MAP yang lebih rendah
Versus Kristaloid untuk Resusitasi Orang Sakit Kritis (CRISTAL), dan percobaan
(65-70 mmHg). Lamontagne et al.63 dalam uji coba percontohan Optimal
Albumin Italian Outcome Sepsis (ALBIOS) tidak menunjukkan manfaat yang
jelas dengan penggunaan o f albumin.56,58,59 Oleh karena itu, dengan Vasopressor Titration (OVATION) menemukan bahwa MAP yang lebih rendah
(60–65 mmHg) dikaitkan dengan penurunan mortalitas pada pasien berusia 75
mempertimbangkan peningkatan biaya albumin dan masalah keamanan dengan
tahun ke atas. Dengan demikian, ini membentuk dasar yang kuat untuk memilih
penggunaan koloid lain, pedoman Surviving Sepsis Campaign akhirnya
MAP yang lebih rendah selama pengelolaan awal.
merekomendasikan kristaloid sebagai pilihan awal untuk resusitasi cairan pada
pasien sepsis.35,48 Terdapat juga rekomendasi tingkat rendah untuk albumin
intravena dalam resusitasi cairan untuk sepsis berat dan syok septik ketika
pasien membutuhkan jumlah kristaloid yang signifikan.35 Sebuah meta-analisis
pada pasien septik menunjukkan bahwa resusitasi dengan kristaloid seimbang
Izin laktat
dapat dikaitkan dengan tingkat kematian yang lebih rendah dibandingkan dengan
salin normal.55 Namun, ada bukti terbatas untuk pilihan kristaloid pada sepsis Pada sepsis, hutang oksigen terjadi karena ketidaksesuaian antara kebutuhan
dan syok septik.55,60 oksigen dan pengiriman dengan hipoksia jaringan global. Meskipun pedoman
awal untuk resusitasi dan pemantauan volume hemodinamik yang diarahkan
pada tujuan, titik akhir yang optimal untuk resusitasi tetap tidak pasti. Hal ini
berlaku umum bahwa penggunaan titik akhir hemodinamik terstruktur seperti
denyut nadi, tekanan darah, tekanan arteri rata-rata, atau keluaran urin secara
signifikan meningkatkan angka kematian di rumah sakit.68 Namun, langkah-
langkah untuk menentukan pemberian oksigen jaringan
Machine Translated by Google
Gyawali dkk.
tetap kontroversial. Saturasi oksigen vena sentral (ScvO2) atau
saturasi oksigen vena campuran telah digunakan untuk menilai
keseimbangan pengiriman dan konsumsi oksigen jaringan.35 Namun
kebutuhan akan peralatan khusus, pelatihan, dan sumber daya yang
diperlukan untuk memantau ScvO2 telah menyebabkan pencarian
penanda alternatif untuk menentukan kecukupan resusitasi yang
kurang invasif.69
Laktat serum telah ditetapkan sebagai alat prognostik pada pasien
dengan syok septik.70 Sekarang digunakan sebagai penanda
pengganti yang lebih objektif untuk perfusi jaringan daripada
pemeriksaan fisik atau keluaran urin.46 Peningkatan konsentrasi
laktat serum di atas sekitar 1 mmol Lÿ 1 secara independen terkait
dengan kegagalan organ dan mortalitas.70–73 Pada sepsis, serum
laktat lebih dari 4 mmol Lÿ1 menunjukkan penyakit parah dengan
risiko kematian yang tinggi.35,74 Pembersihan laktat didefinisikan
sebagai laju penurunan konsentrasi laktat, dan ini telah
direkomendasikan sebagai titik akhir dalam terapi awal yang diarahkan
pada tujuan pada pasien yang sakit kritis pada sepsis.71,72 Penurunan
angka kematian yang signifikan telah terlihat pada resusitasi yang
dipandu laktat dibandingkan tanpa pemantauan laktat.46 Dengan
demikian, awal strategi pembersihan laktat minimal 10% sekarang
lebih disukai daripada strategi normalisasi ScvO2 (LACTATES
TRIAL).68 Namun, belakangan ini, gagasan resusitasi berdasarkan
pembersihan laktat telah ditantang. Marik et al., dalam ulasan kritis
mereka tentang pembersihan laktat, telah menyarankan bahwa
pengobatan titrasi sesuai dengan tingkat laktat darah mungkin
berlawanan dengan intuisi. Peningkatan laktat darah mencerminkan
tingkat keparahan penyakit dan tingkat aktivasi respon stres dari
sekedar metabolisme anaerobik. Dengan demikian, penurunan
konsentrasi laktat setelah pengobatan kemungkinan besar disebabkan
oleh peningkatan respons stres daripada koreksi utang oksigen.71
Transfusi darah pada sepsis berat
Pada sepsis, disfungsi organ disebabkan oleh perfusi jaringan dan
pengiriman oksigen yang tidak mencukupi. Tampaknya logis bahwa
pasien seperti itu akan mendapat manfaat dari transfusi sel darah merah. piperacillin-tazobactam atau cefepime. Kecurigaan tingkat sedang
Namun, hal ini telah menjadi bahan perdebatan karena manfaat dan
kerugian dari ambang batas hemoglobin yang berbeda tidak ditetapkan
dengan jelas.75,76 Pasien dengan syok septik sering menerima
transfusi darah. Percobaan Transfusion Requirement in Septic
Shock (TRIS) menentukan ambang batas hemoglobin untuk transfusi
darah karena telah dikaitkan dengan peningkatan mortalitas pada
subkelompok pasien yang sakit kritis.76,77 Percobaan ini menunjukkan
bahwa mortalitas 90 hari, kejadian iskemik, dan penggunaan life
support serupa antara kelompok ambang batas hemoglobin yang
lebih tinggi (9 g dLÿ1) dan kelompok ambang batas hemoglobin yang
lebih rendah (7 g dLÿ1). Kelompok ambang bawah menerima lebih
sedikit unit transfusi darah. Dalam analisis subkelompok, hasilnya
serupa untuk penyakit kardiovaskular, usia yang lebih tua, atau tingkat
keparahan penyakit yang lebih besar. Beberapa penelitian lain, seperti
percobaan ProCESS dan Kebutuhan Transfusi dalam Perawatan
Kritis (TRICC), menunjukkan hasil yang sama dengan penelitian
TRISS.78
7
Ada bukti kuat yang mendukung ambang batas hemoglobin yang
lebih rendah untuk transfusi darah pada syok septik.79 Dengan
demikian, telah direkomendasikan bahwa transfusi sel darah merah
harus terjadi hanya ketika konsentrasi hemoglobin <7 g dL-1 pada
orang dewasa tanpa adanya iskemia miokard, berat hipoksemia, atau
perdarahan akut.46
Manajemen infeksi
Komponen penting dari manajemen awal sepsis adalah dimulainya
segera terapi antibiotik yang tepat dan kontrol sumber. Memilih
rejimen yang tepat seringkali menantang dan dipengaruhi oleh
sejumlah faktor penentu termasuk, namun tidak terbatas pada, infeksi
sebelumnya dan antibiotik yang diterima, pola aktivitas patogen lokal
dan kerentanan antibiotik, komorbiditas klinis utama, dan sindrom
klinis yang mendasari. Patogen yang paling sering dikaitkan dengan
kematian terkait sepsis adalah kokus gram positif, diikuti oleh basil
gram negatif.80 Terapi anti biotik yang tepat didefinisikan sebagai
penggunaan setidaknya satu antibiotik dengan aktivitas in vitro
terhadap bakteri penyebab. Kumar dkk. menunjukkan hubungan yang
jelas antara penundaan inisiasi antibiotik yang efektif setelah timbulnya
hipotensi dan kematian di rumah sakit. Setiap jam keterlambatan
dikaitkan dengan penurunan kelangsungan hidup rata-rata sekitar 7%.
Pemberian antibiotik dalam satu jam pertama setelah mengetahui
adanya sepsis atau syok septik menghasilkan tingkat kelangsungan
hidup hingga 80%.81 Sebuah studi kohort retrospektif dari 760 pasien
yang dirawat dengan sepsis berat dan syok septik terkait dengan
bakteremia gram negatif menunjukkan secara statistik tingkat kematian
rumah sakit yang lebih besar di antara mereka dengan terapi antibiotik
awal yang tidak tepat. 82 Selain itu, pasien yang diobati dengan
rejimen antibiotik kombinasi empiris yang aktif melawan bakteri gram
negatif menghasilkan peningkatan tingkat terapi antibiotik awal yang
tepat bila dibandingkan dengan monoterapi. Studi ini menunjukkan
bahwa aminoglikosida memberikan cakupan yang lebih luas daripada
fluoroquinolones bila dikombinasikan dengan ÿ-laktam seperti
juga harus dipertahankan untuk kemungkinan fungemia (khususnya
kandidemia) pada pasien sakit kritis dengan demam persisten
meskipun telah diberikan terapi antibiotik empiris. The Infectious
Diseases Society of America (IDSA) merekomendasikan inisiasi terapi
antijamur empiris dengan echinocandin atau flukonazol dalam kasus
tersebut.83 Sebuah meta-analisis besar dari 64 studi klinis (n=7586)
oleh Paul et al.84 tidak menemukan perbedaan kematian di rumah
sakit atau perkembangan resistensi pada pasien yang diobati
dengan monoterapi api dibandingkan dengan antimikroba kombinasi
pada sepsis.
Rekomendasi saat ini dari Surviving Sepsis Campaign adalah untuk
membatasi terapi spektrum luas empiris hingga 3-5 hari kecuali dalam
kasus tertentu seperti pasien neutropenia dan pada patogen yang
resistan terhadap berbagai obat, seperti Acinetobacter dan
Pseudomonas, di mana durasi kombinasi empiris lebih lama. terapi
antibiotik mungkin diperlukan.82
Machine Translated by Google
8 Kedokteran Terbuka SAGE
Pada akhirnya, pilihan antibiotik empiris adalah keputusan khusus
pasien dengan masukan dari pola kerentanan antibiotik lokal dan
rekomendasi dari komite pengawasan antibiotik.
Juga integral untuk keberhasilan pengelolaan sepsis adalah
kontrol sumber. Ini mengacu pada setiap tindakan fisik atau bedah
yang dapat digunakan untuk mengontrol fokus infeksi atau mengubah
faktor penentu yang mendorong penyebaran atau persistensi
infeksi.85 Hal ini dapat mencakup apa saja mulai dari pengurasan
kumpulan cairan yang terinfeksi dan pengangkatan alat yang
berpotensi terinfeksi. (misalnya kateter vena sentral) untuk reseksi
dan anastomosis usus berlubang. Dengan beberapa pengecualian
(nekrosis pankreas yang terinfeksi), pedoman saat ini
merekomendasikan langkah-langkah pengendalian sumber yang
cepat setelah resusitasi awal dalam semua kasus di mana ada fokus
infeksi yang pasti yang dapat menerima tindakan tersebut.86 Hal ini
sangat penting dalam pengaturan infeksi jaringan lunak nekrotikan
(NSTI). Satu studi menunjukkan bahwa angka kematian meningkat
sebesar 27% untuk setiap hari penundaan operasi pengangkatan
jaringan yang terinfeksi pada pasien NSTI yang mengalami sepsis.87
Metode kontrol sumber optimal dipilih berdasarkan analisis risiko/
manfaat dari intervensi. .
Kemajuan terbaru dalam teknik radiologi dan pengembangan
intervensi perkutan telah menawarkan apa yang kadang-kadang
sama efektifnya dan alternatif bedah yang kurang invasif untuk
kontrol sumber.88 Perbaikan dalam modalitas diagnostik juga
memungkinkan untuk deteksi dini fokus klinis okultisme infeksi.
Peran prokalsitonin
Procalcitonin telah mendapat perhatian yang signifikan selama dua
dekade terakhir sebagai biomarker untuk sepsis. Ini adalah prekursor
cal citonin—hormon pengatur yang terlibat dalam homeostasis
kalsium. Biasanya tidak terdeteksi pada individu yang sehat.
Meskipun peran fisiologis prokalsitonin belum ditetapkan, diperkirakan
bahwa prokalsitonin diproduksi oleh hepatosit dan makrofag sebagai
respons terhadap faktor pemicu tertentu seperti infeksi, trauma,
pembedahan, dan kanker.89 Ini pertama kali dilaporkan terkait
dengan tingkat keparahan infeksi pediatrik oleh Assicot et al.90
Sejak saat itu, telah ada minat yang signifikan dan investigasi dari
berbagai aplikasi klinis prokalsitonin, termasuk penggunaannya
dalam diagnosis dan prognosis pasien dengan infeksi berat. Bukti
menunjukkan bahwa kadar prokalsitonin adalah biomarker praktis
untuk diagnosis awal sepsis tetapi harus digunakan bersamaan
dengan bukti klinis lainnya.91 Ada juga bukti yang menunjukkan
bahwa ada hubungan antara kadar prokalsitonin pada awal sepsis
dan kelangsungan hidup.92 Namun, ini belum diterjemahkan ke
dalam perbaikan yang pasti dalam pengambilan keputusan terapeutik.
Pada tahun 2010, percobaan PRORATA menunjukkan penurunan
durasi terapi antibiotik pada pasien sakit kritis yang dikelola sesuai
dengan algoritme pengobatan antibiotik yang dipandu tingkat
prokalsitonin, tanpa manfaat kematian yang signifikan. Tinjauan
sistematis baru-baru ini muncul untuk mengonfirmasi kesimpulan di atas
dengan algoritme antibiotik berbasis prokalsitonin menunjukkan
tidak ada efek nyata pada mortalitas tetapi pengurangan durasi
antimikroba yang signifikan.94 Dengan demikian, masih belum ada
konsensus tentang penggunaan protokol pengobatan berbasis prokalsitonin.
Kurangnya manfaat kematian, durasi rawat inap dan rawat ICU, dan
tingkat C. difficile colitis semakin membatasi penggunaan strategi
tersebut dalam pengaturan perawatan kritis.
Penanda hasil yang merugikan
Sebagai bagian dari uji coba Protein C Worldwide Evaluation in
Severe Sepsis (PROWESS) yang diselesaikan pada tahun 2004,
analisis dilakukan terhadap 19 biomarker yang terkait dengan
respons inang sistemik pada sepsis dan hubungannya dengan
tingkat keparahan penyakit dan hasil.95 Itu menunjukkan korelasi
yang signifikan antara penanda umum koagulopati dan peradangan
seperti penghambat aktivator plasminogen-1 (PAI-1), D-dimer, waktu
protrombin (PT), waktu tromboplastin parsial teraktivasi (APTT),
penghambat fibrinolisis yang dapat diaktifkan trombin (TAFI), dan
protein C dan lain-lain (IL-6, IL-8, IL-10) dengan tingkat keparahan
sepsis yang diukur dengan skor Fisiologi Akut dan Evaluasi
Kesehatan Kronis (APACHE) II. Tingkat dasar dan perubahan
tingkat penanda ini selama penyakit menunjukkan bahwa
kelangsungan hidup 28 hari pada sepsis berat dikaitkan dengan
penurunan peradangan, cedera endotel, dan pembentukan trombin,
serta penambahan faktor antikoagulan. Studi lain yang melihat
secara khusus pada tes fungsi tiroid sebagai prediktor potensial dari
hasil yang buruk pada sepsis gagal untuk menunjukkan efek
prognostik dari panel fungsi tiroid tiroid.96 Mesters et al.97
memeriksa tingkat PAI pada sepsis yang terjadi pada pasien
leukositopenik dan menemukan bahwa PAI pengukuran aktivitas
adalah penanda sensitif dari prognosis yang tidak menguntungkan.
Konsentrasi BNP plasma telah ditemukan berfungsi sebagai
biomarker yang dapat diandalkan untuk identifikasi pasien yang
mengalami depresi miokard yang diinduksi sepsis.98 Lebih khusus
lagi, kadar BNP pada hari ke-5 dapat menjadi penanda prognostik
yang efektif untuk mengidentifikasi pasien dengan risiko tinggi untuk
hasil yang merugikan. Saat ini, belum ada tes tunggal yang dapat
dikatakan dapat memprediksi mortalitas dengan tingkat sensitivitas
dan spesifisitas yang tinggi. Penanda yang dijelaskan di atas masih
belum siap untuk digunakan secara luas di berbagai setting klinis.
Modalitas pengobatan yang lebih baru
Seperti dibahas di atas, tingkat keparahan sepsis dan keluarnya
sepsis dan syok septik bergantung pada sifat infeksi dan respons
inflamasi yang ditimbulkannya. Hal ini menyebabkan pengembangan
agen target yang membatasi kaskade inflamasi dan koagulasi sambil
mempertahankan manfaatnya. Kelas agen imunomodulator yang
paling terkenal dan banyak digunakan adalah glucocorti coids, yang
memiliki efek depresan umum pada respons imun dan vaskular
terhadap infeksi. Modalitas yang lebih baru dan lebih bertarget yang
ditujukan pada komponen spesifik dari jalur ini telah dikembangkan
selama dua dekade terakhir.
Machine Translated by Google
Gyawali dkk.
Salah satu agen yang lebih menjanjikan adalah protein C aktif
rekombinan atau drotrecogin ÿ. Protein C adalah protein endogen
yang diproduksi sebagai bagian dari kaskade koagulasi dan bentuk
aktifnya telah menunjukkan efek antiinflamasi in vitro melalui
penghambatan TNFÿ, IL-1ÿ, dan IL-6, serta membatasi adhesi
neutrofil dan monosit. ke endotelium.99 Selain itu, ini mengurangi
respons prokoagulan dan antifibrinolitik pada SIRS. Uji coba
PROWESS tampaknya menunjukkan kelangsungan hidup yang lebih
baik (mortalitas 28 hari 24,7% vs 30,8% dengan plasebo) ketika
drotrecogin ÿ diberikan kepada pasien dengan sepsis berat, tetapi ini
kontroversial karena kekhawatiran atas desain penelitian dan efek
samping (terutama perdarahan). .100 Obat ini masih disetujui
sementara oleh Food and Drug Administration (FDA) (sebagai Xigris)
pada pasien dengan sepsis berat dan risiko kematian yang tinggi.
Namun, studi lanjutan tentang obat tersebut, seperti ENHANCE,
ADDRESS, dan khususnya uji coba PROWESS SHOCK, secara
tegas menunjukkan tidak ada manfaat kematian pada pasien dengan
sepsis berat, dan akhirnya ditarik dari pasar pada tahun 2011.101,102
Tumor necrosis factor-ÿ (TNFÿ) juga telah menjadi subjek terapi
bertarget mengingat fungsi integralnya dalam pensinyalan biokimia
dalam kaskade inflamasi. Serangkaian uji coba, baik nasional
(NORASEPT dan NORASEPT II) dan internasional (INTERSEPT)
yang mengevaluasi kemanjuran antibodi monoklonal terhadap TNF
pada sepsis dilakukan pada tahun 1990- an.103,104 Namun, mereka
gagal menunjukkan perbaikan yang nyata dalam mortalitas. Pada
tahun 2012, AstraZeneca memutuskan untuk menghentikan
pengembangan Cytofab lebih lanjut (antibodi anti-TNF poli klonal)
setelah kegagalan obat untuk menunjukkan peningkatan pada titik
akhir primer (hari ICU bebas ventilator atau kematian) dalam uji coba
Tahap IIB (ClinicalTrials. nomor pemerintah NCT01145560). Agen
lain termasuk plate let activating factor (PAF) dan antagonis reseptor
IL-1 juga gagal menunjukkan manfaat yang signifikan.
Kombinasi vitamin C, hidrokortison, dan tambang thia sebagai
terapi tambahan pada sepsis telah menunjukkan hasil yang
menjanjikan dalam studi eksperimental dan klinis baru-baru ini.
Vitamin C dikenal memiliki sifat antioksidan, hidro kortison memiliki
efek sinergis teoretis yang diketahui dengan vitamin C, dan tiamin
mencegah kristalisasi vitamin C pada dosis tinggi. Sebuah studi
retrospektif yang diterbitkan di Chest pada tahun 2017105
menunjukkan penurunan mortalitas sepsis secara keseluruhan (8,5%
berbanding 40,4% pada kelompok yang tidak diobati) pada pasien
syok septik yang diobati dengan rejimen vitamin C pria. Itu juga
dicatat untuk memfasilitasi penyapihan lebih cepat dari vasopresor
dan mencegah perkembangan disfungsi multiorgan, terutama cedera
ginjal akut. Namun, uji klinis prospektif, multisenter, acak masih
diperlukan sebelum rekomendasi yang tepat tentang penggunaan
protokol vitamin C pada sepsis dapat dikeluarkan. Namun, mengingat
hasil yang menjanjikan dengan pengobatan yang murah, relatif aman
dan tersedia, penyelidikan lebih lanjut tentu diperlukan.
9
Terapi baru lainnya yang ditujukan untuk mengurangi efek respon
adrenergik simpatis pada sepsis adalah terapi blokade ÿ kerja singkat
dengan esmolol. Sebuah meta-analisis dari lima uji coba terkontrol
secara acak (RCT) pada subjek ini oleh Liu et al.106 memang
menunjukkan bahwa infus esmolol mampu secara signifikan
meningkatkan tingkat kelangsungan hidup (Risiko relatif = 2,06, p =
0,006) dan penurunan denyut jantung dan troponin SAYA.
Penggunaan imunoglobulin intravena poliklonal (IVIg) telah
dipelajari selama dua dekade terakhir dengan sejumlah uji klinis yang
ditujukan untuk menilai kemanjurannya pada sepsis dan syok septik.
Sebuah meta-analisis Cochrane baru-baru ini dari percobaan ini107
tidak dapat menunjukkan manfaat mortalitas yang jelas dan pasti
dengan penggunaan imunoglobulin poliklonal dalam percobaan yang
dirancang dengan baik. Hanya uji coba yang ditunjuk dengan bias
risiko tinggi yang tampaknya menunjukkan manfaat kematian. Uji
coba yang melibatkan terapi imunoglobulin poliklonal yang ditingkatkan
IgM tampaknya menunjukkan beberapa penurunan angka kematian
(mortalitas 28 hari sebesar 24,7% pada kelompok yang ditingkatkan
IVIgM versus 37,5% pada kelompok plasebo, risiko relatif (RR)
sebesar 0,66, interval kepercayaan 95% ( CI): 0,51–0,85). Uji coba ini
dibatasi oleh ukurannya yang kecil dan heterogenitas yang signifikan.
Satu-satunya uji klinis skala besar yang melibatkan IVIg108 tidak
menunjukkan manfaat kematian dengan penggunaannya. Berdasarkan
hal di atas, pedoman Surviving Sepsis Campaign tahun 2016
merekomendasikan penggunaan imunoglobulin intravena pada sepsis.
Pemurnian darah melalui penghilangan atau inaktivasi endotoksin
dan sitokin inflamasi juga telah diteliti untuk menentukan apakah
dapat digunakan sebagai terapi suportif tambahan pada sepsis.
Metode yang paling banyak dipelajari adalah hemoadsorpsi, di mana
darah dilewatkan melalui membran adsorben (paling sering polimiksin
B) untuk menghilangkan endotoksin. Tinjauan sistematis109 memang
menunjukkan bahwa teknik ini meningkatkan mortalitas pada sepsis
dengan hemoadsorpsi polimiksin B (PMX-B) (RR, 0,57; 95% CI,
0,45-0,72; p<0,001).
Namun, data mortalitas tampaknya sangat dipengaruhi oleh studi
hemoadsorpsi polimiksin B dari Jepang. Uji coba lain yang lebih kecil
dan tidak buta tidak menunjukkan manfaat. RCT multisenter buta
baru-baru ini yang mengevaluasi hemoadsorpsi PMX-B pada sepsis
yang disebut percobaan EUPHRATES saat ini sedang berlangsung.
Teknik lain dari pemurnian darah termasuk pertukaran plasma di
mana plasma dipisahkan dari darah utuh, dihilangkan, dan kemudian
diganti dengan kristaloid dan adsorpsi filtrasi plasma berpasangan
(CPFA) yang merupakan kombinasi filtrasi plasma dan hemadsorpsi.
CPFA tidak menunjukkan efek menguntungkan pada kematian di
rumah sakit atau titik akhir lainnya seperti disfungsi organ pada syok
septik.110 Karena keterbatasan di atas, tidak ada rekomendasi resmi
untuk atau menentang teknik pemurnian darah oleh kelompok
Surviving Sepsis Campaign.
Imunostimulasi adalah area potensial lain untuk pengembangan
obat di masa depan. Terapi imunostimulator didasarkan pada teori
bahwa sepsis dan penyakit kritis menghasilkan keadaan imunosupresi
dan infeksi nosokomial yang dihasilkan berkontribusi secara signifikan
terhadap kematian secara keseluruhan. Dalam sebuah penelitian
kecil terhadap sembilan pasien, Docke et al.111 menunjukkan
Machine Translated by Google
10
pemulihan fungsi monosit dan resolusi sepsis di delapan dari mereka,
menunjukkan potensi kegunaan terapi interferon tipe II (IFNÿ) pada pasien
septik tertentu.
Terapi faktor penstimulasi koloni granulosit (G-CSF) dikenal untuk
menambah fungsi dan jumlah neutrofil dan dengan demikian meningkatkan
pertahanan kekebalan inang. Namun, banyak penelitian tidak menemukan
manfaat keseluruhan dalam terapi G-CSF pada pasien dengan pneumonia
dan sepsis.
Kesimpulan
Sepsis tetap menjadi beban yang signifikan pada sistem kesehatan di
seluruh dunia. Namun, kemajuan yang dibuat dalam memahami patho
genesisnya dan upaya ekstensif dalam menyusun pedoman untuk
pengelolaannya yang efektif dalam 20 tahun terakhir melebihi apa pun
yang telah dilakukan sebelumnya. Belum ada peluru ajaib untuk
pengelolaan sepsis. Namun, langkah-langkah seperti penggunaan
antibiotik dan resusitasi hemodinamik, penggunaan ventilator yang tepat,
dan transfusi produk darah yang bijaksana telah memainkan peran penting
dalam menurunkan morbiditas dan mortalitas. Penggunaan modalitas
presisi yang lebih baru seperti nomodulator imun, sementara saat ini
dalam tahap awal pengembangan, menawarkan bidang penyelidikan
yang menjanjikan. Pengembangan skor seperti APACHE-II dan sequential
organ failure assessment (SOFA) telah memberikan alat klinis yang
sederhana namun bermanfaat dalam penilaian dan prognostikasi sepsis.
Definisi sepsis terus menjadi subjek yang diperdebatkan dengan pedoman
terbaru yang mengabaikan kriteria SIRS yang digunakan sebelumnya dan
mengusulkan definisi yang lebih kompleks berdasarkan disfungsi
multiorgan dan skor SOFA. Hal ini diharapkan dapat meningkatkan akurasi
diagnosis sepsis untuk keperluan pengkodean klinis, epidemiologi, dan
rumah sakit. Masih harus dilihat apakah akan ada adopsi dan implementasi
yang lebih luas dari rekomendasi ini oleh fasilitas dan penyedia layanan
kesehatan.
Pernyataan kepentingan yang bertentangan
Penulis menyatakan tidak ada potensi konflik kepentingan sehubungan
dengan penelitian, kepenulisan, dan/atau publikasi artikel ini.
Pendanaan
Penulis tidak menerima dukungan keuangan untuk penelitian, pengiriman
penulis, dan/atau publikasi artikel ini.
ID ORCID
Amit S Dhamoon https://orcid.org/0000-0002-2775-8925
Referensi
1. Kaukonen K, Bailey M, Suzuki S, dkk. Kematian terkait sepsis berat
dan syok septik di antara pasien sakit kritis di Australia dan Selandia
Baru, 2000-2012. JAMA 2014; 311(13): 1308–1316.
2. Torio CM dan Andrews RM. Biaya rawat inap nasional: kondisi termahal
menurut pembayar, 2011. Statistical Brief #160. Agustus, 2013.
Rockville, MD: Badan Penelitian dan Kualitas Kesehatan.
Kedokteran Terbuka SAGE
3. Levy MM, Artigas A, Phillips GS, dkk. Hasil dari kampanye sepsis
yang bertahan hidup di unit perawatan intensif di AS dan Eropa: studi
kohort prospektif. Lancet Menginfeksi Dis 2012; 12(12): 919–924.
4. Funk DJ, Parrillo JE dan Kumar A. Sepsis dan syok septik: sejarah.
Klinik Perawatan Kritis 2009; 125(1): 83–101.
5. Gül F, Arslantaÿ MK, Cinel I, dkk. Mengubah definisi sepsis. Turk J
Anestesiol Reanim 2017; 45(3): 129–138.
6. Bone RC, Balk RA, Cerra FB, dkk. Definisi untuk sepsis dan kegagalan
organ dan pedoman untuk penggunaan terapi inovatif pada sepsis:
komite konferensi konsensus ACCP/SCCM. American College of
Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine. Dada 1992;
101(6): 1644–1655.
7. Levy MM, Fink MP, Marshall JC, dkk. Konferensi definisi sepsis
internasional SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS 2001.
Crit Care Med 2003; 31: 1250–1256.
8. Penyanyi M, Deutschman CS, Seymour CW, dkk. Definisi konsensus
internasional ketiga untuk sepsis dan syok septik (Sepsis-3). JAMA
2016; 315(8): 801–810.
9. Vincent JL, Moreno R, Takala J, dkk. Kelompok kerja tentang masalah
yang berhubungan dengan sepsis dari masyarakat pengobatan
perawatan intensif Eropa: skor SOFA (Penilaian Kegagalan Organ
terkait Sepsis) untuk menggambarkan disfungsi/kegagalan organ.
Medis Perawatan Intensif 1996; 22(7): 707–710.
10. Remik DG. Patofisiologi Sepsis. Am J Pathol 2007;
170(5): 1435–1444.
11. van der Poll T dan Opal SM. Interaksi host-patogen pada sepsis.
Lancet Menginfeksi Dis 2008; 8(1): 32–43.
12.Esmon CT. Interaksi antara inflamasi dan koagulasi. Br J Haematol
2005; 131(4): 417–430.
13. Taylor FB Jr, Chang A, Ruf W, dkk. syok septik E. coli dicegah dengan
memblokir faktor jaringan dengan antibodi monoklonal.
Sir Syok 1991; 33(3): 127–134.
14. Eckle I, Seitz R, Egbring R, dkk. Degradasi protein C secara in vitro
oleh neutrofil elastase. Biol Kimia Hoppe Seyler 1991; 372(11): 1007–
1013.
15. Biemond BJ, Levi M, Cate HT, dkk. Aktivator plasminogen dan
penghambat aktivator plasminogen I—dilepaskan selama percobaan
endotoksemia pada simpanse: efek intervensi pada kaskade sitokin
dan koagulasi. Klinik Sci 1995; 88(5): 587–559.
16. Hotchkiss RS, Tinsley KW, Swanson PE, dkk. Apoptosis yang diinduksi
sepsis menyebabkan penipisan progresif limfosit B dan CD4+ T pada
manusia. J Immunol 2001; 166(11): 6952–6963.
17. Heagy W, Hansen C, Nieman K, dkk. Gangguan produksi faktor
nekrosis tumor darah utuh yang distimulasi lipopolisakarida ex vivo
dapat mengidentifikasi pasien unit perawatan intensif "septik". Kejutan
2000; 14(3): 271–276.
18. Heagy W, Nieman K, Hansen C, dkk. Tingkat yang lebih rendah dari
pelepasan sitokin yang distimulasi LPS darah lengkap dikaitkan
dengan hasil klinis yang lebih buruk pada pasien ICU bedah. Surg
Menginfeksi 2003; 4(2): 171–180.
19. Jones AE dan Puskarich MA. Fusi hipoper jaringan yang diinduksi
sepsis. Crit Care Nurs Clin North Am 2011; 23(1): 115–125.
20. Vieillard-Baron A. Kardiomiopati septik. Ann Intensif
Peduli 2011; 1(1): 6.
21. Poelaert J, Declerck C, Vogelaers D, dkk. Fungsi sistolik dan diastolik
ventrikel kiri pada syok septik. Medis Perawatan Intensif 1997; 23(5):
553–560.
Machine Translated by Google
Gyawali dkk.
22. Jardin F, Fourme T, Halaman B, dkk. Defek preload yang persisten pada
sepsis berat meskipun ada pembebanan cairan: studi diografi ekokar
longitudinal pada pasien dengan syok septik. Dada 1999; 116(5): 1354–
1359.
23. Nguyen HB, Jaehne AK, Jayaprakash N, dkk. Terapi terarah pada tujuan
awal pada sepsis berat dan syok septik: wawasan dan perbandingan
dengan ProCESS, ProMISe, dan ARISE. Perawatan Kritis 2016; 20(1): 160.
24. WC Pembuat Sepatu, Montgomery ES, Kaplan E, dkk. Pola fisiologis pada
pasien syok yang selamat dan tidak selamat: penggunaan variabel
kardiorespirasi berurutan dalam menentukan kriteria untuk tujuan terapeutik
dan peringatan dini kematian. Arch Surg 1973; 106(5): 630–636.
25. Gattinoni L, Brazzi L, Pelosi P, dkk. Uji coba terapi hemodinamik berorientasi
tujuan pada pasien yang sakit kritis. N Engl J Med 1995; 333(16): 1025–
1032.
26. WC Pembuat Sepatu, Appel PL, Kram HB, dkk. Calon percobaan nilai
supranormal dari korban sebagai tujuan terapi pada pasien bedah berisiko
tinggi. Dada 1988; 94(6): 1176–1186.
27. Hayes MA, Timmins AC, Yau EH, dkk. Peningkatan pengiriman oksigen
sistemik dalam pengobatan pasien yang sakit kritis. N Engl J Med 1994;
330(24): 1717–1722.
28. Yu M, Levy MM, Smith P, dkk. Efek memaksimalkan pengiriman oksigen
pada tingkat morbiditas dan mortalitas pada pasien yang sakit kritis: studi
prospektif, acak, terkontrol. Crit Care Med 1993; 21(6): 830–838.
29. Beal AL dan Cerra FB. Sindrom kegagalan organ multipel pada 1990-an:
respon inflamasi sistemik dan disfungsi organ. JAMA 1994; 271(3): 226–
233.
30. Sungai E, Nguyen B, Havstad S, dkk. Terapi awal yang diarahkan pada
tujuan dalam pengobatan sepsis berat dan syok septik. N Engl J Med
2001; 345(19): 1368–1377.
31. Zhang L, Zhu G, Han L, dkk. Terapi awal yang diarahkan pada tujuan dalam
pengelolaan sepsis berat atau syok septik pada orang dewasa: meta-
analisis dari uji coba terkontrol secara acak. BMC Med 2015; 13: 71.
32. Opal SM dan Cross AS. Uji klinis untuk sepsis berat: kegagalan masa lalu,
dan harapan masa depan. Menginfeksi Dis Clin North Am 1999; 13(2):
285–297vii.
33. Dellinger RP, Carlet JM, Masur H, dkk. Pedoman Surviving Sepsis Campaign
untuk pengelolaan sepsis berat dan syok septik. Crit Care Med 2004;
32(3): 858–873.
34. Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM, dkk. Surviving Sepsis Campaign: pedoman
internasional untuk pengelolaan sepsis berat dan syok septik: 2008.
Intensive Care Med 2008; 34(1): 17–60.
35. Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, dkk. Surviving sepsis cam paign:
pedoman internasional untuk manajemen sepsis berat dan syok septik:
2012. Crit Care Med 2013; 41(2): 580–637.
36. Kelompok Kolaborasi Terapi Terarah Awal di Provinsi Zhejiang. Pengaruh
terapi awal yang diarahkan pada tujuan pada pengobatan pasien kritis
dengan sepsis berat/syok septik: studi multi-pusat, prospektif, acak,
terkontrol [dalam bahasa Cina]. Chin Crit Care Med 2010; 6(22): 331–334.
37. Park SK, Shin SR, Hur M, dkk. Pengaruh terapi awal yang diarahkan pada
tujuan untuk pengobatan sepsis berat atau syok septik: tinjauan sistemik
dan meta-analisis. J Crit Care 2017; 38: 115–122.
38. Marik PE. Survivng sepsis: surat online untuk editor. Kritik
Perawatan Medis 2013; 41(10): 292–293.
11
39. Penyidik Proses; Yealy DM, Kellum JA, dkk. Uji coba terdominisasi dari
perawatan berbasis protokol untuk syok septik dini. N Engl J Med 2014;
370(18): 1683–1693.
40. Stevenson EK, Rubenstein AR, Radin GT, dkk. Tren mortalitas selama dua
dekade di antara pasien dengan sepsis berat: meta-analisis pembanding.
Crit Care Med 2014; 42(3): 625–631.
41. Khan P dan Divatia JV. Bundel sepsis parah. Indian J Crit Care Med 2010;
14(1): 8–13.
42. Jozwiak M, Monnet X and Teboul JL. Menerapkan bundel sepsis. Ann Transl
Med 2016; 4(17): 332.
43. Levy MM, Evans L dan Rhodes A. Bundel pembayaran kamera sepsis yang
bertahan: pembaruan 2018. Medis Perawatan Intensif 2018; 44: 925–928.
44. Mouncey PR, Osborn TM, Power GS, dkk. Percobaan awal, resusitasi yang
diarahkan pada tujuan untuk syok septik. N Engl J Med 2015; 372(14):
1301–1311.
45. BANGUN Penyelidik; Grup Uji Klinis Anzics; Peake SL, dkk. Resusitasi yang
diarahkan pada tujuan untuk pasien dengan syok septik dini. N Engl J Med
2014; 371(16): 1496–1506.
46. Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W, dkk. Kampanye sepsis yang bertahan:
pedoman internasional untuk manajemen sep sis dan syok septik: 2016.
Intensive Care Med 2017; 43(3): 304–377.
47. Dellinger RP. Kampanye sepsis yang masih hidup: kemana saja kita dan
kemana kita pergi. Cleve Clin J Med 2015; 82(4): 237–244.
48. Avila AA, Kinberg EC, Sherwin NK, dkk. Penggunaan cairan di
sepsis. Cureus 2016; 8(3): e528.
49. Levy MM, Rhodes A, Phillips GS, dkk. Bertahan dari penyakit sepsis cam:
hubungan antara metrik kinerja dan hasil dalam studi 7,5 tahun. Crit Care
Med 2015; 43(1): 3–12.
50. Cecconi M, De Backer D, Antonelli M, dkk. Konsensus tentang syok sirkulasi
dan pemantauan hemodinamik: satuan tugas pengobatan perawatan
intensif masyarakat Eropa. Medis Perawatan Intensif 2014; 40(12): 1795–
1815.
51. Perner A, Haase N, Guttormsen AB, dkk. Hydroxyethyl starch 130/0.42
versus Ringer's acetate pada sepsis berat. N Engl J Med 2012; 367: 124–
134.
52. Perel P dan Roberts I. Koloid versus kristaloid untuk resusitasi cairan pada
pasien sakit kritis. Cochrane Database Syst Rev 2013; 2: CD000567.
53. Myburgh JA, Finfer S, Bellomo R, dkk. Pati hidroksietil atau saline untuk
resusitasi cairan dalam perawatan intensif. N Engl J Med 2012; 367(20):
1901–1911.
54. Brunkhorst FM, Engel C, Bloos F, dkk. Terapi insulin intensif dan resusitasi
pentastarch pada sepsis berat. N Engl J Med 2008; 358: 125–139.
55. Rochwerg B, Alhazzani W, Sindi A, dkk. Resusitasi cairan pada sepsis:
tinjauan sistematis dan meta-analisis jaringan. Ann Intern Med 2014;
161(5): 347–355.
56. Finfer S, Bellomo R, Boyce N, dkk. Perbandingan albumin dan saline untuk
resusitasi cairan di unit perawatan intensif. N
Engl J Med 2004; 350(22): 2247–2256.
57. Delaney AP, Dan A, McCaffrey J, dkk. Peran albumin sebagai cairan
resusitasi untuk pasien dengan sepsis: tinjauan sistematis dan meta-
analisis. Crit Care Med 2011; 39(2): 386–391.
58. Annane D, Siami S, Jaber S, dkk. Efek resusitasi cairan dengan koloid vs
kristaloid pada mortalitas pada pasien sakit kritis yang mengalami syok
hipovolemik: uji coba acak CRISTAL. JAMA 2013; 310(17): 1809–1817.
Machine Translated by Google
12
59. Caironi P, Tognoni G, Masson S, dkk. Penggantian albumin pada pasien
dengan sepsis berat atau syok septik. N Engl J Med 2014; 370(15): 1412–
1421.
60. Corrêa TD, Cavalcanti AB dan de Assunção MSC. Kristaloid seimbang untuk
resusitasi syok septik. Revista Brasileira de Terapia Intensiva 2016; 28(4):
463–471.
61. Bourgoin A, Leone M, Delmas A, dkk. Peningkatan tekanan arteri rata-rata
pada pasien dengan syok septik: efek pada variabel oksigen dan fungsi
ginjal. Crit Care Med 2005; 33(4): 780– 786.
62. Kirchheim HR, Ehmke H, Hackenthal E, dkk. Autoregulasi aliran darah ginjal,
laju filtrasi glomerulus, dan pelepasan renin pada anjing yang sadar.
Lengkungan Pflugers 1987; 410(4–5): 441–449.
63. Lamontagne F, Meade MO, Hebert PC, dkk. Target tekanan darah yang lebih
tinggi versus lebih rendah untuk terapi vasopresor dalam syok: uji coba
terkontrol acak percontohan multisenter. Medis Perawatan Intensif 2016;
42(4): 542–550.
64. De Backer D, Biston P, Devriendt J, dkk. Perbandingan dopamin dan
norepinefrin dalam pengobatan syok. N Eng J Med 2010; 362(9): 779–789.
65. DeBacker D, Aldecoa C, Njimi H, dkk. Dopamin versus nor epinefrin dalam
pengobatan syok septik: meta-analisis.
Crit Care Med 2012; 40(3): 725–730.
66. Avni T, Lador A, Lev S, dkk. Vasopresor untuk pengobatan syok septik:
tinjauan sistematis dan meta-analisis. PLoS Satu 2015; 10(8): e0129305.
67. Asfar P, Meziani F, Hamel JF, dkk. Target tekanan darah tinggi versus rendah
pada pasien dengan syok septik. N Engl J Med 2014; 370(17): 1583–1593.
68. Arnold RC, Shapiro NI, Jones AE, dkk. Studi multisenter tentang pembersihan
laktat dini sebagai penentu kelangsungan hidup pada pasien dengan dugaan
sepsis. Kejutan 2009; 32(1): 35–39.
69. Jones AE. Izin laktat untuk menilai respons terhadap resusitasi pada sepsis
berat. Acad Emerg Med 2013; 20(8): 844–847.
70. Shapiro NI, Howell MD, Talmor D, dkk. Laktat serum sebagai prediktor
kematian pada pasien gawat darurat dengan infeksi. Ann Emerg Med 2005;
45(5): 524–528.
71. Izin Marik PE dan Bellomo R. Laktat sebagai target terapi pada sepsis:
paradigma yang cacat. Perawatan Kritis OA 2013; 1(1): 3.
72. Nguyen HB, Rivers EP, Knoblich BP, dkk. Pembersihan laktat dini dikaitkan
dengan hasil yang lebih baik pada sepsis berat dan syok septik. Crit Care
Med 2004; 32(8): 1637–1642.
73. Mikkelsen ME, Miltiades AN, Gaieski DF, dkk. Laktat serum dikaitkan dengan
mortalitas pada sepsis berat yang tidak bergantung pada kegagalan organ
dan syok. Crit Care Med 2009; 37(5): 1670–1677.
74. Trzeciak S, Dellinger RP, Chansky ME, dkk. Laktat serum sebagai prediktor
mortalitas pada pasien dengan infeksi. Medis Perawatan Intensif 2007;
33(6): 970–977.
75. Praktik transfusi darah Murthy T. pada sepsis. India J
Anestesi 2014; 58(5): 643–646.
76. Holst LB, Haase N, Wetterslev J, dkk. Ambang batas hemoglobin yang lebih
rendah versus lebih tinggi untuk transfusi pada syok septik. N Engl J Med
2014; 371(15): 1381–1391.
77. Marik PE dan Corwin HL. Kemanjuran transfusi sel darah merah pada sakit
kritis: tinjauan sistematis literatur.
Crit Care Med 2008; 36(9): 2667–2674.
78. Hebert PC, Wells G, Blajchman MA, dkk. Uji klinis multisenter, terdominansi,
terkontrol dari persyaratan transfusi dalam perawatan kritis. N Engl J Med
1999; 340(6): 409–417.
Kedokteran Terbuka SAGE
79. Spahn DR, Spahn GH dan Stein P. Dasar bukti untuk pemicu transfusi
restriktif pada pasien berisiko tinggi. Transfusi Med Hemother 2015; 42(2):
110–114.
80. Leibovici L, Shraga I, Drucker M, dkk. Manfaat pengobatan antibiotik empiris
yang tepat pada pasien dengan infeksi aliran darah. J Intern Med 1998;
244(5): 379–386.
81. Kumar A, Roberts D, Wood KE, dkk. Durasi hipotensi sebelum dimulainya
terapi antimikroba yang efektif adalah penentu kritis kelangsungan hidup
syok septik manusia. Crit Care Med 2006; 34(6): 1589–1596.
82. Micek ST, Welch EC, Khan J, dkk. Terapi antibiotik kombinasi empiris
dikaitkan dengan hasil yang lebih baik terhadap sepsis karena bakteri Gram-
negatif: analisis retrospektif.
Kemoterapi Agen Antimikroba 2010; 54(5): 1742–1748.
83. Pappas PG, Kauffman CA, Andes DR, dkk. Pedoman praktik klinis untuk
pengelolaan kandidiasis: pembaruan 2016 oleh Infectious Diseases Society
of America. Clin Menginfeksi Dis 2016; 62(4): e1–e50.
84. Paul M, Silbiger I, Grozinsky S, dkk. Monoterapi antibiotik beta laktam versus
terapi kombinasi antibiotik beta laktam-aminoglikosida untuk sepsis. Sistem
Basis Data Cochrane Rev 2006;1: CD003344.
85. Marshall JC dan Lowry SF. Evaluasi kecukupan kontrol sumber dalam uji klinis
pada sepsis. Dalam: Sibbald WJ and Vincent JL (eds) Uji klinis untuk
pengobatan sepsis.
New York: Springer, 1995, hlm. 327–344.
86. Marshall JC, Maier RV, Jimenez M, dkk. Kontrol sumber dalam pengelolaan
sepsis berat dan syok septik: tinjauan berbasis bukti. Crit Care Med 2004;
32(Sup. 11): S513–S526.
87. Bilton BD, Zibari GB, McMillan RW, dkk. Manajemen bedah yang agresif dari
necrotizing fasciitis berfungsi untuk menurunkan angka kematian: sebuah
studi retrospektif. Am Surg 1998; 64(5): 397– 400, pembahasan 400.
88. Bufalari A, Giustozzi G dan Moggi L. Abses dominal intraab pasca operasi:
perawatan perkutan versus bedah.
Acta Chir Belg 1996; 96(5): 197–200.
89. Braithwaite S. Procalcitonin: wawasan baru tentang regulasi dan asal. Crit
Care Med 2000; 28(2): 586–588.
90. Assicot M, Gendrel D, Carsin H, dkk. Konsentrasi serum procal citonin yang
tinggi pada pasien dengan sepsis dan infeksi.
Lancet 1993; 341(8844): 515–518.
91. Wacker C, Prkno A, Brunkhorst FM, dkk. Prokalsitonin sebagai penanda
diagnostik untuk sepsis: tinjauan sistematis dan analisis meta. Lancet
Menginfeksi Dis 2013; 13(5): 426–435.
92. Arora S, Singh P, Singh PM, dkk. Kadar prokalsitonin pada yang selamat dan
yang tidak selamat dari sepsis: tinjauan sistematis dan meta-analisis.
Kejutan 2015; 43(3): 212–221.
93. Bouadma L, Luyt CE, Tubach F, dkk. Penggunaan prokalsitonin untuk
mengurangi paparan pasien terhadap antibiotik di unit perawatan intensif
(percobaan PRORATA): uji coba terkontrol acak multisenter.
Lancet 2010; 375(9713): 463–474.
94. Prkno A, Wacker C, Brunkhorst FM, dkk. Terapi dengan panduan prokalsitonin
pada pasien unit perawatan intensif dengan sep sis berat dan syok septik–
tinjauan sistematis dan meta-analisis.
Perawatan Kritis 2013; 17(6): R291.
95. Kinasewitz GT, Yan SB, Basson B, dkk. Perubahan universal dalam biomarker
koagulasi dan peradangan terjadi pada pasien dengan sepsis berat, terlepas
dari mikroorganisme penyebabnya [ISRCTN74215569]. Perawatan Kritis
2004; 8(2): R82–R90.
Machine Translated by Google
Gyawali dkk.
96. Abraham E, Wunderink R, Silverman H, dkk. Kemanjuran dan
keamanan antibodi monoklonal terhadap faktor nekrosis tumor
manusia ÿ pada pasien dengan sindrom sepsis: uji klinis multisenter
acak, terkontrol, double-blind. JAMA 1995; 273(12): 934–941.
97. Mester RM, Florke N, Ostermann H, dkk. Peningkatan kadar
penghambat aktivator plasma minogen memprediksi hasil pasien
sitopenik leuko dengan sepsis. Thromb Haemost 1996; 75(6):
902–907.
98. Posting F, Weilemann LS, Messow CM, dkk. Peptida natriuretik tipe-
B sebagai penanda untuk depresi miokard yang diinduksi sepsis
pada pasien perawatan intensif. Crit Care Med 2008; 36(11): 3030–
3037.
99. Webster NR dan Galley HF. Imunomodulasi pada penyakit kritis.
Br J Anest 2009; 103(1): 70–81.
100. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, dkk. Kemanjuran dan
keamanan protein C aktif manusia rekombinan untuk sepsis berat.
N Engl J Med 2001; 344(10): 699–709.
101. Ranieri VM, Thompson BT, Barie PS, dkk. Drotrecogin alfa
(diaktifkan) pada orang dewasa dengan syok septik. N Engl J Med
2012; 366(22): 2055–2064.
102. Badan Pengawas Obat dan Makanan AS. Komunikasi Keamanan
Obat FDA: Penarikan Xigris [drotrecogin alfa (diaktifkan)] secara
sukarela oleh pasar karena kegagalan untuk menunjukkan manfaat
kelangsungan hidup. Silver Springs, MD: FDA; Keamanan dan
Ketersediaan Obat, 25 Oktober 2011, https://www.fda.gov/drugs/
drugsafety/ucm277114.htm (diakses 10 Mei 2018).
103. Abraham E, Anzueto A, Gutierrez G, dkk. Double-blind run
domized controlled trial antibodi monoklonal terhadap manusia
13
faktor nekrosis tumor dalam pengobatan syok septik. Kelompok
Studi NORASEPT II. Lancet 1996; 351(9107): 929–933.
104. Cohen J dan Carlet J. INTERSEPT: uji coba antibodi monoklonal
internasional, multi pusat, terkontrol plasebo terhadap faktor
nekrosis tumor manusia-alfa pada pasien dengan sepsis. Crit Care
Med 1996; 24(9): 1431–1440.
105. Marik PE, Khangoora V, Rivera R, dkk. Hidrokortison, vita min C,
dan tiamin untuk pengobatan sepsis berat dan syok septik: studi
sebelum-sesudah retrospektif. Dada 2017; 151(6): 1229–1238.
106. Liu P, Wu Q, Tang Y, dkk. Pengaruh esmolol pada syok septik
dan sepsis: meta-analisis studi terkontrol acak. Am J Emerg Med
2018; 36(3): 470–474.
107. Alejandria MM, Lansang MA, Dans LF, dkk. Imunoglobulin
intravena untuk mengobati sepsis, sepsis berat, dan syok septik.
Cochrane Database Syst Rev 2002; 1: CD001090.
108. Werdan K, Pilz G, Bujdoso O, dkk. Terapi imunoglobulin G
berbasis skor pada pasien dengan sepsis: studi SBITS.
Crit Care Med 2007; 35(12): 2693–2701.
109. Zhou F, Peng Z, Murugan R, dkk. Pemurnian darah dan mortalitas
pada sepsis: meta-analisis uji coba acak. Crit Care Med 2013;
41(9): 2209–2220.
110. Livigni S, Bertolini G, Rossi C, dkk. Khasiat adsorpsi filtrasi plasma
berpasangan (CPFA) pada pasien dengan syok septik: uji klinis
terkontrol acak multisenter. BMJ
Buka 2014; 4(1): e003536.
111. Docke WD, Randow F, Syrbe U, dkk. Penonaktifan monosit pada
pasien septik: pemulihan dengan pengobatan IFN-gamma. Nat
Med 1997; 3(6): 678–681.