Infeksi Kronik di parenkim otak

Mekanisme persistensi dan kontrol parasit di otak manusia sebagian besar tidak diketahui. Konsep
mekanisme ini terutama didasarkan pada ekstrapolasi dari studi eksperimental pada tikus (Tabel 1).

Lokasi Parasit dan Preferensi Sel dalam SSP

Infeksi Toxoplasma primer pada manusia secara umum, tidak menunjukkan gejala klinis atau
disertai dengan gejala tersendiri (4). Namun, berdasarkan percobaan pada murine, parasit
menembus ke parenkim otak selama fase awal ini (59). Di BBB dan setelah kontak dengan
endothelium, parasit harus melewati satu lapisan tambahan penghalang yang dibentuk oleh
lamina basal dan ujung astrosit. Namun, sedikit bukti infeksi astrosit ditemukan selama proses
ini (26), secara tidak langsung mendukung konsep bahwa sel imun pembawa dapat memediasi
transportasi (26, 59). Salah satu kemungkinan alternatif adalah bahwa mikroglia yang juga
mengekspresikan fenotip hipermigratori pada infeksi Toxoplasma berfungsi sebagai "kuda
Troya" untuk penyebaran parasit di parenkim (69).
Studi pada tikus menunjukkan bahwa kista Toxoplasma dapat diambil dari area anatomi otak
(70) dan bahwa kista dapat lebih tinggi di amigdala, thalamus dan striatum (71, 72). Distribusi
anatomi kista ini kemungkinan merupakan faktor penting yang berkontribusi pada manipulasi
perilaku murine oleh parasit (70). Model reaktivasi / rekrudesensi Murine memberikan informasi
tambahan dan menggambarkan bahwa reaktivasi terjadi secara istimewa pada gray matter dari
korteks frontal dan parietal, dibandingkan dengan otak kecil atau area kortikal lainnya (22). Pola
distribusi dari fokal parasit kortikal ini mungkin konsisten dengan transportasi darah oleh arteri
serebri media dan ekstravasasi dari percabangannya selama infeksi primer.
Meskipun astrosit, mikroglia dan neuron mudah terinfeksi secara in vitro (73), preferensi
lokalisasi parasit untuk neuron pada pembentukan kista awalnya telah diidentifikasi oleh
Ferguson dan Hutchison (74) dan dikonfirmasi oleh orang lain (26, 72). Bagaimana Toxoplasma
secara tepat mencapai neuron tidak dipahami dan mekanisme yang memungkinkan persistensi
parasit di neuron, dan tidak astrosit tetap misterius (75). Neuron mengekspresikan MHC kelas I
dalam keadaan tertentu,tergantung aktivitas, jangka panjang struktural dan modifikasi sinaptik
(76, 77), dan secara fungsional IFN-γ- inaktif menstimulasi neuron (78). Namun, saat ini
pertanyaan terbuka Apakah semua neuron yang terinfeksi dengan Toxoplasma tachyzoites atau
kista mengekspresikan MHC kelas I dan antigen parasit untuk CD8 + T sel. Akhirnya, beberapa
neuron yang mengandung kista tetap MHC kelas I negatif dan, dengan demikian, lepas dari
eliminasi oleh sel T CD8 +, yang pada prinsipnya secara efektif mengangkat kista dari otak
dengan cara yang bergantung pada perforin (79). Selain itu, studi pemetaan genetik telah
menunjukkan bahwa T. gondii tachyzoites menginfeksi neuron tetapi tidak astrosit pada tikus
dan, dengan demikian, tidak adanya astrosit yang terinfeksi mungkin tidak disebabkan oleh
eliminasi tachyzoit oleh astrosit in vivo (26).
Telah disarankan bahwa T. gondii tachyzoite menjadi bradyzoite dan pembentukan kista
terutama terjadi pada sel-sel pasca-mitosis seperti sel-sel neuron dan otot (80), yang bahkan
dapat menginduksi pembentukan bradzoit spontan tanpa stimulasi oleh sistem kekebalan tubuh
(81). Namun, di retina, baik neuron dan sel glial, yang memiliki kapasitas untuk berkembang
biak, mengandung kista Toxoplasma (82). Selain itu, Toxoplasma dilaporkan dapat mengubah
secara spontan dari tachyzoites menjadi kista bentuk bradyzoit dalam sel manusia termasuk sel
epitel, fibroblast, sel otot, dan sel glial (83). Secara kolektif, data ini menunjukkan bahwa
tergantung pada strain parasit, baik sel inang yang berproliferasi maupun pasca-mitosis
memungkinkan pembentukan kista spontan in vivo dan in vitro.
Peran Host dan Latar Belakang Genetik Parasit dalam SSP
Tanpa ragu, infeksi memiliki kecenderungan yang jelas untuk SSP, yang memainkan peran
penting untuk manifestasi klinis toksoplasmosis manusia. Bahkan pada toksoplasmosis
kongenital, ketika parasit dapat menyebar ke semua organ janin yang sangat lemah
kekebalannya, organ yang paling rentan terinfeksi adalah otak dan mata. Berdasarkan data dari
hewan terinfeksi, yaitu tikus, umumnya diasumsikan bahwa, setelah infeksi primer, T. gondii
membentuk infeksi kronis yang bertahan lama di otak. Tapi, apakah T. gondii selalu bertahan
setelah infeksi primer pada manusia? Gagasan ini didasarkan pada data klinis dan eksperimental:

1. Pasien AIDS seropositif T. gondii, dengan jumlah sel T CD4 + rendah (<200 / μl)
dan dengan antibodi spesifik terhadap T. gondii yang membuktikan infeksi
sebelumnya, berisiko mengembangkan TE yang diaktifkan kembali karena
hilangnya kontrol yang dimediasi sel T dari kista otak yang menetap (23).
 2. Pasien seropositif T. gondii yang menerima terapi imunosupresif, mis., pada
transplantasi sel induk hematopoietik (HSCT) dan transplantasi organ padat
(SOT), beresiko mengembangkan toksoplasmosis yang diaktifkan kembali (23).
3. Dalam beberapa kasus, kista T. gondii intraserebral telah terdeteksi oleh
imunohistokimia dalam otopsi otak pasien imunokompeten, yang meninggal
karena penyakit yang tidak berhubungan (25).
4. Studi eksperimental, terutama pada tikus tetapi juga pada spesies lain, telah
menunjukkan bahwa setelah infeksi eksperimental, kista T. gondii bertahan di
CNS (84).
Namun, masih dipertanyakan apakah T. gondii bertahan seumur hidup pada semua manusia
yang terinfeksi. Faktanya, hanya ≈30% dari pasien AIDS seropositif T. gondii yang akan
mengembangkan TE yang diaktifkan kembali, bahkan jika jumlah sel T CD4 + sangat rendah
(23). Selain itu, hanya sangat sedikit jumlah pasien seropositif T. gondii yang menjalani
imunosupresi akibat HSCT, mengembangkan toksoplasmosis sistemik atau serebral yang
diaktifkan kembali (85). Pada pasien AIDS dan HSCT seropositif T. gondii tanpa TE yang
diaktifkan kembali, tidak jelas apakah mekanisme imun lain mengkompensasi kekurangan sel T
dan mengendalikan parasit atau apakah parasit gagal bertahan di otak. Selain itu, jumlah kasus
otopsi yang mengidentifikasi kista T. gondii yang menetap tanpa gejala di otak sangat rendah.
Dapat dikatakan bahwa patolog harus secara tidak sengaja mendeteksi kista T. gondii lebih
sering berdasarkan pada tingkat seropositif orang dewasa yang tinggi (berkisar antara 20 hingga
80% tergantung pada usia dan wilayah geografis), walaupun mungkin sulit untuk mendeteksi
beberapa kista. dalam volume otak yang besar.
Virulensi parasit dan kegigihan pada tikus sangat tergantung pada latar belakang genetik
inang (86). Strain tikus tertentu mengandung muatan parasit intraserebral yang tinggi pada
infeksi eksperimental dan mungkin — berbeda dengan manusia — bahkan mati karena infeksi
yang luar biasa. Sebaliknya, galur tikus lain memiliki jumlah kista yang lebih rendah di otak dan
pada galur tikus tertentu parasit tersebut bahkan gagal bertahan dalam SSP. Studi terperinci pada
tikus telah mengaitkan resistensi relatif terhadap infeksi, yaitu, waktu bertahan hidup dan jumlah
parasit intraserebral, dengan gen di dalam dan di luar lokus MHC (87). Tikus yang dibesarkan
(mis. NMRI) dan galur tikus dengan haplotipe MHC H-2d (mis., Tikus BALB / c dan B6.C H-
2d) mengembangkan toksoplasmosis serebral kronis dan bertahan dari infeksi dengan jumlah
kista rendah dan peradangan rendah, sedangkan tikus dengan H-2b (misalnya, tikus C57BL / 6)
dan latar belakang H-2K (misalnya, tikus CBA / Ca) mengembangkan TE progresif kronis yang
mematikan dengan beban parasit tinggi dan peradangan yang luas (88, 89). Selain itu, genotipe
parasit juga mungkin berdampak pada pembentukan kista. Kebanyakan genotipe parasit, seperti
strain tipe II yang umumnya menginfeksi manusia, membentuk kista pada tikus dan manusia.
Sebaliknya, tipe prototipe I dengan cepat menyebabkan infeksi mematikan pada tikus sebelum
pembentukan kista tetapi tampaknya membentuk kista dan menghasilkan infeksi kronis pada
spesies lain, termasuk manusia (90-92). Namun, bahkan di antara strain tipe II, kisaran virulensi
diamati pada tikus. Akhirnya, jumlah parasit yang tertelan berdampak pada hasil infeksi dan
tingkat keparahan toksoplasmosis otak, menambah lapisan kompleksitas lainnya. Kepentingan
relatif dari faktor spesifik host dan parasit tetapi juga kondisi eksperimental pada perjalanan
murine toksoplasmosis baru-baru ini telah dibahas (93).
Kesimpulannya, persistensi parasit bervariasi secara signifikan antara spesies inang dan
tergantung pada latar belakang genetik dari inang dan parasit. Secara keseluruhan, masuk akal
untuk berspekulasi bahwa persistensi parasit yang berkepanjangan atau seumur hidup di otak
manusia dapat terjadi hanya dalam sebagian kecil dari individu seropositif T. gondii. Karena
kesulitan dalam menentukan dan mengukur persistensi parasit di otak manusia, tingkat
pembentukan kista tetap belum terselesaikan pada manusia. Di sini, analisis PCR sampel
jaringan otak yang lebih besar dari kasus otopsi positif T. gondii mungkin memperjelas rasio
persistensi parasit vs seropositif.

Kontrol Immune-Mediated dari T. gondii dan Immunopathologi di SSP

Imunitas yang dimediasi sel terhadap T. gondii meliputi aktivasi sel imun bawaan serta sel T
dan B spesifik antigen. Pada tikus, infeksi T. gondii dengan cepat menginduksi produksi IL-12
yang bergantung pada MyD88 oleh DC. Secara khusus, profilin T. gondii mengaktifkan TLR11
dan TLR12 dalam CD8α + DC dan juga TLR12 dalam DC plasmacytoid. Meskipun manusia
kekurangan TLR11 dan TLR12, TLR lain dapat menginduksi produksi IL-12 pada keterlibatan
dengan T. gondii, karena parasit RNA dan DNA juga dikenali oleh TLR3, 7, dan 9. Pada fase
awal toksoplasmosis, produksi IFN-γ oleh sel NK dan sel limfoid bawaan tipe I penting untuk
kontrol parasit (94). Selain IL-12, presentasi antigen parasit oleh DC dan makrofag diperlukan
untuk aktivasi dan perluasan sel T CD4 + dan CD8 spesifik parasit. Sel T CD4 + dan CD8 + juga
menghasilkan IFN-γ membentuk lapisan perlindungan lain, yang juga dapat mengompensasi
produksi IFN-ins yang tidak memadai oleh sel NK (95).
Sejalan dengan penyebaran parasit ke otak, leukosit inflamasi direkrut ke SSP. Infiltrat
inflamasi ini terutama terdiri dari sel T CD4 + dan CD8 + dengan penambahan makrofag F4 / 80
+, CD11c + DC, dan monosit inflamasi Ly6Chigh. Sel T CD8 + mengenali antigen T. gondii
yang disekresikan (96) dan memainkan peran kunci dalam kontrol toksoplasmosis serebral,
diilustrasikan oleh fakta bahwa resistensi terkait dengan gen kelas I MHC kelas Ld. Antigen
GRA6 parasit diproses ke epitop decamer yang disajikan oleh Ld, memunculkan respons sel T
CD8 + yang kuat dan imunodominan (97). Sebaliknya, epitop sel T CD8 + imunodominan tidak
ada pada tikus H-2b, yang mungkin menjelaskan mengapa sel T CD4 + dan CD8 + keduanya
penting untuk kontrol T. gondii pada tikus H-2b (98), sedangkan sel CD8 + T memainkan peran
yang lebih penting pada tikus H-2d (99).
Mekanisme perlindungan utama dari sel T CD4 + dan CD8 + dalam toksoplasmosis serebral
adalah produksi sitokin pelindung, khususnya IFN-γ dan TNF. Sitotoksisitas tergantung-perforin
tampaknya memainkan beberapa peran untuk kontrol T. Gondii di SSP tetapi jalur pelindung ini
mungkin tidak terlalu penting karena sebagian besar sel yang terinfeksi adalah neuron MHC
kelas I−. Sebagai dukungan, studi mikroskop intravital mengungkapkan bahwa sel T CD8 +
spesifik-parasit secara sementara berinteraksi dengan sel CD11b +, yang mungkin berupa
mikroglia, makrofag, monosit dan DC yang menghadirkan antigen T. gondii, tetapi tidak dengan
neuron yang terinfeksi T. gondii (100, 101) .
Selain sel T, beberapa jenis sel myeloid termasuk CD8α + CD11c + DC limfoid, CD11b +
CD11c + DC myeloid dan PDCA + B220 + DC plasmacytoid DC, direkrut ke otak yang
terinfeksi T. gondii. Juga, di CNS, DC menghasilkan IL-12 yang dapat berkontribusi pada
pemeliharaan produksi sel T IFN-((102). Selain itu, monosit Ly6ChiCCR2 + GR1 + inflamasi
berkontribusi terhadap pengendalian parasit dengan memproduksi sitokin pelindung (IL-1α, IL-
1β, IL-6, TNF) dan molekul vektor anti-parasit (spesies oksigen reaktif (ROS) dan NO) ( 103).
Mekanisme anti-parasit yang diinduksi sitokin berbeda antara tikus dan manusia. Bahkan
pada tikus, relevansi fungsional dari molekul-molekul anti-parasit anti-tikus bergantung pada
strain tikus. Sedangkan, NO pada dasarnya diperlukan untuk kontrol intracerebral dari T. gondii
pada tikus C57BL / 6 yang rentan, netralisasi iNOS tidak memperburuk TE kronis BALB / c
tikus resisten kronis (104). Ada bukti yang baik bahwa molekul yang berhubungan dengan
autophagy berperan dalam pembunuhan parasit (105, 106). Selain itu, GTPase kecil dari
keluarga IRG, khususnya Irga6 dan Irgb6, sangat penting untuk kontrol intraseluler T. gondii
(107, 108). IRG ini menghancurkan relung replikasi parasit intraseluler dengan mengganggu PV.
Kerusakan target O-selaput sel inang oleh IRG dicegah dengan peraturan GMS-IRG dan tikus
yang kekurangan regulasi Irgm1 dan Irgm3 mati akibat toksoplasmosis karena gangguan
aktivitas Irga6 dan Irgb6 (109, 110). Protein rhoptry yang diturunkan dari parasit, ROP5 dan
ROP18 menjadi host IRG seperti Irga6 dan dengan demikian dapat menghambat degradasi
membran (111). Namun, mekanisme virulensi ini dapat diatasi dengan protein IRG yang sangat
polimorfik (Irgb2-b1) tergantung pada latar belakang genetik mouse. Beberapa variannya dapat
bertindak sebagai umpan untuk pengikatan ROP5 / 18, memungkinkan IRG lain untuk
menurunkan PV (112). Selain IRG, protein pengikat guanylate (GBP) memainkan peran penting
dalam kontrol T. gondii pada tikus (113). Sebagian bekerja sama dengan IRG, GBP menargetkan
PV yang mengakibatkan terbunuhnya parasit (110). Pada tikus, GTPA kecil, NO dan juga
spesies oksigen reaktif berkontribusi pada kontrol T. gondii (114-116).
Berbeda dengan tikus, NO dan IRG tidak memainkan peran untuk mengendalikan T. gondii
pada manusia. Faktanya, manusia tidak memiliki gen IRG, yang secara evolusioner hanya
dipelihara dalam tikus (117). Dengan demikian, faktor kunci penting untuk kontrol T. gondii
pada tikus, yaitu, TLR11 dan TLR12 serta IRG tidak ada pada manusia, yang membuatnya sulit
untuk mengekstrapolasi data dari sistem model murine toksoplasmosis ke penyakit manusia. .
Pada manusia, alarmin S100A11 dilepaskan dari sel yang terinfeksi T. gondii dan dirasakan oleh
monosit, yang meningkatkan produksi kemokin untuk mendorong rekrutmen monosit tambahan
(118). Sehubungan dengan mekanisme manusia anti-parasit manusia, IFN-γ-diinduksi 2,3
indoleamine dioxygenase (IDO) menurunkan tryptophan dan memainkan peran untuk kontrol
parasit oleh astrosit (119). Menariknya, telah dibuktikan bahwa parasit bertujuan untuk
membatasi kadar IDO anti-parasit dalam sel inang: molekul T. gondii e ff T TgIST menghambat
ekspresi mONA IDO1 dan T. gondii yang diinduksi oleh NO. 120, 121). Yang penting,
mekanisme yang mengarah ke kontrol dan eliminasi T. gondii pada murine dan neuron manusia
tidak diketahui. Di sini, sebuah studi baru-baru ini menganalisis transkriptome dari neuron
murine yang terinfeksi T. gondii, astrosit, fibroblas dan sel otot rangka dapat memberikan
sumber untuk identifikasi gen inang yang penting untuk mengendalikan kista parasit pada neuron
(122).
Selain sitokin proinflamasi, sitokin imunosupresif memainkan peran penting untuk mencegah
imunopatologi pada toksoplasmosis. Monosit inflamasi menghasilkan IL-10, yang mencegah
respon overshooting dan imunopatologis di otak T. gondii-inflamed (103). Selain itu, mikroglia,
makrofag, sel B regulator, sel Tbet + Foxp3− Th1 dan beberapa sel T CD8 + menghasilkan IL-
10. IL-10 melindungi dari imunopatologi yang mematikan dalam sistemik akut dan mengatur
turun respon imun pada toksoplasmosis serebral kronis (123, 124). Selain itu, astrosit
menghasilkan IL-27, yang juga menghambat respons imunopatologis Th17 dalam TE (125).
Berbeda dengan tikus, imunopatologi SSP toksoplasmosis primer manusia masih belum
diselidiki. Dalam mungkin memainkan peran dalam beberapa kategori pasien, misalnya, mereka
dengan epilepsi, karena peradangan serebral merupakan pemicu penting epilepsi dan seropositif
T. gondii lebih tinggi pada pasien dengan epilepsi (126-128). Seperti yang dideduksi dari murine
cerebral toxoplasmosis, peradangan berlebihan mungkin berkontribusi pada disfungsi BBB dan
perubahan besar dalam eksitasi (khususnya glutamat) dan neurotransmisi neurotransmisi
inhibitor (khususnya GABA) yang membuka jalan menuju epilepsi (129, 130). Menariknya, ada
juga yang bagus bukti bahwa ketidakseimbangan subpopulasi sel T memainkan peran utama
dalam PL manusia akut dan yang diaktifkan kembali [diulas dalam Maenz et al. (29)].

Regulasi Toxoplasmosis Serebral oleh Sel Parenkim Otak

Pada murine TE, astrosit yang teraktivasi kuat berproliferasi dan membentuk "dinding cincin"
di sekitar lesi yang berhubungan dengan T. gondii. Dengan tidak adanya reseptor gp130, yang
penting untuk pensinyalan sitokin dari keluarga IL-6, astrosit menjadi apoptosis yang
mengakibatkan kegagalan untuk mengandung lesi inflamasi dan parasit, dengan peradangan luas
dan akhirnya hasil mematikan TE (131). Fungsi batas penting dari astrosit lebih jauh
dicontohkan pada tikus yang kekurangan GFAP, filamen perantara utama astrosit. Tidak adanya
GFAP dalam astrosit juga menyebabkan peningkatan peradangan dan peningkatan beban parasit
(132). Selain itu, penelitian in vitro dan in vivo telah mengungkapkan bahwa astrosit melindungi
dari TE dengan cara yang tergantung pada STAT1 (133) dan menghasilkan sejumlah sitokin (IL-
1α, IL-6, GM-CSF) dan kemokin (CXCL10, CCL2) , semua dengan fungsi imunoregulasi
penting dalam TE (134, 135). Seperti disebutkan sebelumnya, astrocytic IL-27 adalah kunci
penting untuk membatasi aktivasi respon imun intraserebral. Secara paralel, penekanan aktivitas
astrosit oleh TGF-β diperlukan untuk membatasi peradangan saraf, untuk mengontrol beban
parasit dan untuk mencegah kerusakan saraf (125, 136). Dengan demikian, astrosit mengerahkan
aktivitas pro dan antiinflamasi yang penting untuk menyeimbangkan kontrol parasit dan respons
imun intraserebral. Namun, meskipun astrosit dapat dengan mudah terinfeksi in vitro, dalam
model infeksi tikus, neuron daripada astrosit menjadi target oleh Toxoplasma untuk infeksi dan
injeksi molekul molekul (26, 137).
Dalam SSP, neuron adalah sel target utama parasit. Namun, mekanisme molekuler kontrol
parasit neuronal masih belum jelas. Setelah infeksi in vitro, neuron menghasilkan IL-6, TGF-β1,
CCL3, dan CCL4 (138). Menariknya, ekspresi reseptor keluarga IL6-sitokin yang umum dalam
neuron diperlukan untuk mencegah hiperinflamasi, kehilangan neuron, replikasi parasit dan,
akhirnya, kematian akibat TE (139). Dengan demikian, reseptor gp130 memediasi kelangsungan
hidup neuron dalam kondisi inflamasi dan lebih penting untuk produksi induksi imunosupresif
TGF-β1 dan IL-27 oleh neuron.
Populasi sel parenkim otak ketiga, teraktivasi kuat selama TE adalah mikroglia. Mikroglia
adalah sel yang berasal dari kantung kuning telur yang berkembang secara independen dari
sumsum tulang (140). Pada murine toksoplasmosis, mikroglia sangat diaktifkan di seluruh otak
yang dibuktikan dengan upregulasi antigen MHC kelas I dan II (24, 134). Selain ekspresi de
novo dari sejumlah molekul permukaan sel imunologis yang penting, termasuk CD200, CD11a,
CD11b, mikroglia menghasilkan beberapa sitokin dan kemokin seperti IL-6, IL-10, TNF, dan
GM-CSF pada TE dan setelah infeksi in vitro (141). Secara fungsional penting, mikroglia
menekan proliferasi sel T intracerebral, kemungkinan besar untuk mencegah proliferasi sel T
yang berlebihan dan imunopatologi karena stimulasi sel T terus menerus dengan antigen parasit
yang bertahan lama (138).