LAPORAN JOURNAL READING

Alcohol Intake and Risk of Ischemic and Haemorrhagic Stroke: Results from a Mendelian
Randomisation Study
Diajukan sebagai salah satu syarat dalam mengikuti kepaniteraan klinik senior
di Poli Neurologi RSUD Dr. R.M. Djoelham Binjai

Disusun Oleh :

Andre Yulistio Syaputra

102119040

Pembimbing :
dr. Filemon Tarigan, Sp. S

SMF ILMU PENYAKIT SARAF PROGRAM STUDI PENDIDIKAN DOKTER

RSUD Dr. R.M. DJOELHAM BINJAI
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS BATAM
2020
 ABSTRAK

Journal Of Stroke 2018

Anne I. Christensen,a Børge G. Nordestgaard,b,c,d Janne S. Tolstrupa

Latar Belakang dan Tujuan

Untuk menguji apakah asupan alkohol, baik observasi maupun perkiraan dengan instrumen
genetik, dikaitkan dengan risiko stroke iskemik dan hemoragik.

Metode

Kami menggunakan data dari Studi Jantung Kota Kopenhagen 1991 hingga 1994 dan 2001
hingga 2003, dan Studi Populasi Umum Kopenhagen 2003 hingga 2012 (n = 78.546). Sebagai
ukuran paparan alkohol, konsumsi yang dilaporkan sendiri dan variasi genetik dalam gen
pemetabolisme alkohol (alkohol dehidrogenase ADH1B dan ADH1C) sebagai variabel
instrumental digunakan. Diagnosis stroke diperoleh dari daftar rumah sakit yang divalidasi.

Hasil

Selama tindak lanjut, 2.535 kasus stroke iskemik dan hemoragik terjadi. Asupan alkohol rendah
dan sedang (1 sampai 20 minuman / minggu) dikaitkan dengan penurunan risiko stroke. Rasio
hazard yang terkait dengan minum 1 hingga 6, 7 hingga 13, dan 14 hingga 20 minuman / minggu
adalah 0,84 (interval kepercayaan 95% [CI], 0,76 hingga 0,92), 0,83 (95% CI, 0,73 hingga 0,94),
dan 0,84 (95% CI, 0,73-0,97), dibandingkan dengan minum <1 minuman / hari. ADH1B dan
ADH1C genotipe tidak terkait dengan risiko stroke. Analisis lebih lanjut untuk menguji langkah-
langkah yang termasuk mengungkapkan bahwa peningkatan asupan alkohol (per1 minuman /
hari) secara positif terkait dengan risiko sirosis hati alkoholik, tetapi tidak terkait dengan risiko
stroke, dan peningkatan tekanan darah (per sistolik 10 mmHg) tidak terkait dengan risiko sirosis
hati alkoholik, tetapi terkait positif dengan risiko stroke.

Kesimpulan

Asupan alkohol yang dilaporkan sendiri rendah dan sedang dikaitkan dengan penurunan risiko
stroke. Hasil tersebut tidak didukung oleh hasil analisis genetik kausal.
 PENDAHULUAN

Alkohol dikonsumsi secara luas di seluruh dunia. Di negara-negara Barat, abstain

merupakan minoritas sementara sebagian besar memiliki asupan alkohol ringan hingga sedang
(minum maksimal 2 dan 3 minuman per hari untuk wanita dan pria). Oleh karena itu, bahaya
yang terkait dengan kebiasaan ini sangat besar bagi kesehatan masyarakat dan berpotensi besar.

Hubungan antara asupan alkohol dan risiko stroke telah dibahas dalam sejumlah studi
epidemiologi, dengan hasil yang berbeda; terutama kontroversi apakah minum dalam jumlah
sedang memberikan penurunan risiko stroke iskemik, sesuai dengan beberapa penelitian, 1-5
dan
peningkatan risiko stroke hemoragik. 1,6
Asupan alkohol sedang tidak terkait dengan stroke,
iskemik atau hemoragik, pada kebanyakan penelitian 3,7-11
yang bagaimanapun dalam meta-
analisis baru-baru ini menyimpulkan pooled relative risk (RR) stroke iskemik yang berkurang
secara signifikan untuk asupan rendah (<15 g sama dengan sekitar 1,3
minuman per hari)
dibandingkan dengan tidak melakukan apa-apa. 12
Namun, terutama studi individu terbesar yang
mengambil bagian dari meta-analisis berkontribusi dengan temuan yang tidak signifikan dengan
perkiraan statistik mendekati 1,0, sementara studi dengan ukuran yang lebih kecil memiliki hasil
yang lebih jauh dari nol, semuanya menunjukkan bahwa "efek perlindungan" dari alkohol pada
stroke iskemik kecil atau bias ada. Meta-analisis lain juga menyimpulkan bahwa minum ringan
hingga sedang (≤2 minuman / per hari) dikaitkan dengan penurunan risiko stroke iskemik dan
minum banyak (> 4 minuman / per hari) dikaitkan dengan peningkatan risiko stroke iskemik dan
hemoragik.13

Secara umum, ketika mempelajari efek kesehatan yang terkait dengan minum dalam
jumlah sedang, seseorang harus bergantung pada laporan peserta sendiri, yang menyiratkan
kemungkinan penyebab terbalik dan perancu. Menguraikan efek kausal alkohol dari efek faktor
gaya hidup terkait kemungkinan besar akan sulit dilakukan pada tingkat asupan rendah hingga
sedang, karena perbedaan risiko sebenarnya kecil dibandingkan dengan kelompok referensi
bukan peminum. Yang memperumit perbandingan tersebut lebih lanjut adalah fakta bahwa
bukan peminum sering kali merupakan kelompok individu heterogen yang abstain karena
preferensi sederhana dan individu yang tidak melakukannya karena alasan kesehatan atau sosial
ekonomi. Misalnya, peminum golput yang relatif lebih banyak daripada peminum ringan
memiliki penyakit kronis dan posisi sosial ekonomi yang rendah. 14,15
 Upaya untuk mengatasi masalah yang terkait dengan informasi yang dilaporkan sendiri
adalah dengan menggunakan desain pengacakan Mendel, metode yang menggunakan varian
genetik sebagai variabel instrumental untuk pemaparan, alih-alih pemaparan itu sendiri. 16,17

Untuk alkohol, varian fungsional dalam gen yang mengkode alkohol dehidrogenase (ADH),
yang bertanggung jawab atas sebagian besar degradasi alkohol tubuh, dikaitkan dengan tingkat
asupan alkohol: individu yang memiliki alel pengurai alkohol cepat ADH1B * 2 dan ADH1C * 1
mengonsumsi lebih sedikit alkohol dibandingkan dengan alel ADH1B * 1 dan ADH1C * 2 yang
terdegradasi lambat, yang bertahan di seluruh kelompok usia dari dewasa awal hingga usia tua,
dan diamati pada berbagai populasi. 18-22
Secara umum, instrumen yang valid untuk analisis
pengacakan Mendelian (MR) harus dikaitkan dengan pemaparan yang diminati (dalam hal ini,
jumlah asupan alkohol) dan harus memengaruhi hasil melalui pemaparan itu saja; 23
yaitu,
seharusnya tidak ada efek pleiotropik. Untuk alkohol dehidrogenase 1B dan 1C ( ADH1B dan
ADH1C)

genotipe, tidak ada efek pleiotropik yang telah diidentifikasi. 24 Semua diambil bersama,
ADH genotipe adalah kandidat yang valid untuk instrumen yang tidak bias dari konsumsi
alkohol seumur hidup.

Dalam penelitian ini kami menguji hipotesis bahwa asupan alkohol berhubungan secara
observasi dan kausal melalui variasi genetik dengan risiko stroke iskemik dan hemoragik. Untuk
tujuan ini, kami menggunakan data dari dua kelompok besar berbasis populasi dengan informasi
tentang konsumsi alkohol yang dilaporkan sendiri dan variasi genetik ADH1B dan ADH1C
sebagai variabel instrumental.
 MATERIAL DAN METODE

Studi Populasi

Studi Populasi Umum Kopenhagen (CGPS) adalah studi prospektif yang sedang berlangsung
dari populasi umum Denmark yang dimulai pada tahun 2003. Untuk memenuhi syarat, peserta
harus keturunan Denmark (yaitu, peserta dan kedua orang tuanya lahir di Denmark dan
merupakan warga negara Denmark) . Di antara individu yang tinggal di negara bagian
Kopenhagen yang lebih besar berusia 20 hingga 40 tahun, 25% diundang, sedangkan semua
orang yang memenuhi syarat berusia> 40 tahun diundang. Tingkat tanggapannya adalah 42%.
Ketika penelitian ini dimulai, 84.720 orang telah diikutsertakan.

Studi Jantung Kota Kopenhagen (CCHS) dimulai pada tahun 1976 di mana sampel acak
dari populasi umum Denmark di atas usia 20 tahun yang tinggal di Pusat Kopenhagen diundang
untuk berpartisipasi (jumlah peserta, 14.223; tingkat respons, 74%). Ujian ini diikuti dengan tiga
ujian; ujian kedua pada tahun 1981 sampai 1983, di mana semua diundang sebelumnya ditambah
500 individu baru berusia 20 sampai 24 tahun diundang (n = 12.698, 70%); ujian ketiga pada
tahun 1991 sampai 1994 di mana semua sebelumnya diundang ditambah 3.000 individu baru
berusia 20 sampai 49 tahun diundang (n = 10.135, 61%); dan pemeriksaan keempat pada 2001
hingga 2003 di mana semua diundang sebelumnya ditambah sampel tambahan 1.040 individu
berusia 20 hingga 29 tahun diundang (n = 6.238, 50%). Kriteria kelayakan adalah
kewarganegaraan Denmark, dan peserta tidak mencerminkan campuran etnis Kopenhagen
(misalnya, proporsi penduduk dengan kewarganegaraan asing adalah 8% pada tahun 1994).
Namun, bahkan beberapa peserta dari etnis asing dapat mengacaukan hasil kami sejak ADH1B *
2 alel telah menunjukkan stratifikasi populasi yang cukup besar. 25 Oleh karena itu, informasi
tentang tempat lahir sebagaimana dicatat dalam Sistem Pencatatan Sipil Denmark 26 diperoleh,
dan peserta yang lahir di Asia, Afrika, Timur Tengah, Amerika Selatan, dan Greenland
dikeluarkan (n = 243).

Kami menggunakan data dari pemeriksaan CCHS 1991 sampai 1994 dan 2001 sampai
2003 (n = 11.365) dan pemeriksaan CGPS 2003 sampai 2012 (n = 84.720). 27-29 Data
dikumpulkan mengikuti prinsip serupa. Peserta mengisi kuisioner yang direview oleh penyidik
pada hari kehadiran, memiliki apemeriksaan fisik dilakukan, dan pengambilan sampel darah
untuk pengukuran biokimia dan ekstraksi DNA. Persetujuan tertulis telah diperoleh. Komite Etik
Denmark menyetujui studi tersebut (No. 100.2039 / 91 dan H-01-144 / 01).

Penilaian konsumsi alkohol

Peserta melaporkan konsumsi bir (dalam botol), anggur (dalam gelas), dan minuman
beralkohol (dalam unit) dengan kategori respons "tidak pernah / hampir tidak pernah",
"bulanan", "mingguan", atau "harian" dan jumlah minuman per minggu. Jumlah total minuman
per minggu dihitung dengan menjumlahkan masing-masing jenis alkohol dan dikategorikan
seperti pada penelitian sebelumnya: 30
1 sampai 6, 7 sampai 13, 14 hingga 20, 21 hingga 27, 28
hingga 34, dan ≥35 minuman per minggu dengan 1 minuman setara dengan 12 g alkohol. Untuk
wanita kategori tertinggi adalah ≥28 minuman per minggu. Sebelumnya, kami telah
menunjukkan bahwa peningkatan bertahap konsumsi alkohol yang dilaporkan sendiri secara
konsisten berhubungan dengan peningkatan bertahap dalam faktor-faktor yang diharapkan
berkorelasi dengan jumlah konsumsi alkohol (alanine aminotransferase, γ- glutamyl
transpeptidase, volume eritrosit, dan alkali fosfatase), mendukung validitas konsumsi alkohol
yang dilaporkan sendiri. 18

ADH1B dan ADH1C genotipe

DNA diisolasi dari darah lengkap dan disimpan pada suhu -45 ° C. Peserta diberi genotipe untuk
ADH1B genotipe (rs1229984; Arg47His) dan ADH1C genotipe (rs698; Ile349Val) oleh
Nanogen Technology (Carson City, NV, USA) 31,32 dan uji TaqMan (Applied Biosystems,
Foster City, CA, USA). 19
Genotipe berada dalam ekuilibrium HardyWeinberg di kedua studi
( P> 0,05). Genotipe ADH1B * 2/1 dan ADH1B * 2/2 dikelompokkan karena sedikit peserta
dengan genotipe ini. ADH1B dan ADH1C genotipe digabungkan dan diberi peringkat sesuai
dengan aktivitas enzim yang diharapkan, mulai dari yang paling aktif hingga yang paling tidak
aktif (1, ADH1B * 2 / x + ADH1C * 1/1; 2, ADH1B * 1/1 + ADH1C * 1/1; 3, ADH1B * 1/1 +
ADH1C * 1/2; 4, ADH1B * 1/1 + ADH1C * 2/2). Selain itu, kami menggunakan analisis regresi
dengan asupan alkohol sebagai variabel dependen dan jenis kelamin dan genotipe sebagai
variabel independen untuk menguji seberapa banyak variasi dalam konsumsi alkohol dijelaskan
oleh ADH1B dan ADH1C genotipe.
Penilaian stroke iskemik dan hemoragik

Informasi tentang diagnosis stroke diperoleh dari Daftar Pasien Nasional Denmark yang
menyimpan catatan dari semua penerimaan rumah sakit Denmark sejak 1978 dan kontak rawat
jalan dan ruang gawat darurat lebih lanjut sejak 1995, dan dari Daftar Penyebab Kematian
Denmark yang berisi informasi tentang penyebab kematian untuk semua. almarhum di Denmark.
33-35
Di kedua register, ulang kabel diklasifikasikan menurut World Health Organization (WHO)
International Classification of Diseases (ICD). Rekaman dengan kode berikut menyiratkan
goresan diekstraksi: ICD8 431 hingga 438 dan ICD-10 I60 hingga I68 dan G45.

Semua diagnosis stroke divalidasi secara individual. Catatan diminta dari dokter umum
dan rumah sakit dan divalidasi oleh dua dokter medis berpengalaman secara independen, tanpa
melihat hasil tes. 36,37
Stroke iskemik didefinisikan menurut kriteria WHO sebagai tanda-tanda
gangguan fokal atau global yang berkembang pesat pada fungsi otak yang berlangsung> 24 jam
(kecuali jika dihentikan oleh kematian), tanpa penyebab nonvaskuler yang jelas. 38
Stroke
hemoragik dan perdarahan subarachnoidal dikeluarkan dari kelompok stroke iskemik. Untuk
membedakan antara infark, perdarahan intraserebral, dan perdarahan subarachnoidal, diperlukan
computed tomography atau magnetic resonance imaging scan, pemeriksaan cairan tulang
belakang, otopsi, atau deskripsi bedah. Jika hasil scan tidak menunjukkan infark atau perdarahan,
tetapi gejala sesuai dengan kriteria stroke, kejadian tersebut didiagnosis sebagai stroke iskemik.
Diagnosis stroke iskemik dan hemoragik tidak diterapkan dalam kasus di mana pemindaian
menunjukkan tanda-tanda penyakit serebrovaskular sebelumnya, tetapi tanpa riwayat gejala apa
pun, jika gejala nonfokal, atau jika gejala berlangsung <24 jam. 39

Sirosis hati alkoholik dipastikan serupa dari pendaftar Denmark menggunakan kode ICD-8
571.0 dan kode ICD-10 k70.3.

Analisis statistik

Dari sampel awal 89.675 orang, kami mengeluarkan mereka dengan stroke sebelum baseline (n =
2.737), informasi yang hilang tentang konsumsi alkohol (n = 4.499) dan kovariat (merokok [n =
2.573]), pendidikan sekolah (n = 247) , indeks massa tubuh (IMT) (n = 511), dan aktivitas fisik
waktu luang (n = 562). Oleh karena itu, sampel analitik akhir terdiri dari 78.546 pria dan wanita
(di mana informasi genotipe tersedia untuk 74.632 individu) (Tabel 1).

Variabel yang dianggap sebagai perancu potensial termasuk yang berikut: usia;
pendidikan sekolah ( 11 tahun pendidikan, sesuai dengan sekolah dasar yang lebih rendah,
sekolah dasar yang lebih tinggi, dan sekolah menengah); aktivitas fisik waktu luang (tidak
banyak bergerak, ringan, sedang, dan kuat); merokok (tidak pernah merokok, mantan perokok,
dan perokok aktif 1 sampai 14, 15
sampai 24, dan> 24 g tembakau / hari); BMI (linier); riwayat
penyakit kardiovaskular keluarga (baik orang tua kandung yang pernah mengalami infark
miokard atau stroke); diabetes (menurut laporan sendiri), angina pektoris (menurut laporan
sendiri), hipertensi (menurut laporan sendiri); penyakit jantung iskemik (diagnosis rumah sakit
sebelum baseline, ya / tidak); gagal jantung kongestif (diagnosis rumah sakit sebelum baseline,
ya / tidak); angina pectoris (menurut laporan sendiri); jantung pengobatan (dengan laporan
sendiri, ya / tidak); dan penggunaan obat penurun kolesterol (dengan laporan sendiri, ya / tidak).
Analisis dilakukan dengan menggunakan Stata versi 12.1 (StataCorp, College Station, TX, USA)

P- nilai tren antara genotipe dan karakteristik baseline dihitung dengan menggunakan uji
chi-square untuk variabel kategori dan uji Kruskal-Wallis untuk variabel kontinu. Untuk tujuan
ini, genotipe diberi nilai yang mencerminkan efek genotipe pada konsumsi alkohol.

Peserta memperoleh person-time dari awal sampai waktu stroke (n = 2,335), kematian (n
= 7,524), emigrasi (n = 468), atau akhir masa tindak lanjut (n = 68,161), mana yang terjadi lebih
dulu. Data dari CGPS dan CCHS digabungkan setelah memastikan bahwa hasilnya serupa dalam
dua studi secara terpisah. Ini telah diuji secara formal dalam tes kemungkinan log bersarang ( P =
0,16 untuk setiap pukulan). Perhitungan daya untuk analisis MR dilakukan dengan prosedur
Stata power logrank. Analisis dilakukan dengan mengikuti empat langkah di bawah ini, sesuai
dengan prinsip studi pengacakan Mendel. 17,40

Asupan alkohol dan stroke yang dilaporkan sendiri Kami menguji apakah asupan alkohol
dikaitkan dengan stroke menggunakan model bahaya proporsional Cox dengan entri tertunda.
Usia (dalam hari) digunakan sebagai sumbu waktu yang mendasari untuk memastikan
penyesuaian maksimal untuk perancu berdasarkan usia. Asumsi bahaya proporsional Cox
diperiksa secara grafis dengan plot log (waktu) dengan log (–log [probabilitas kelangsungan
hidup]) dan secara statistik dengan memperkenalkan istilah interaksi antara usia dan asupan
alkohol dalam model. Tidak ada pelanggaran yang terdeteksi ( P> 0,05).
Hubungan antara genotipe ADH1B dan ADH1C dan asupan alkohol

Kedua, kami menguji apakah ADH1B dan ADH1C genotipe dan kombinasinya dikaitkan dengan
asupan alkohol. Ini dilakukan dalam analisis regresi linier, menggunakan ekstensi Cuzick dari uji
jumlah peringkat Wilcoxon untuk menghitung P- nilai untuk tren.

Alkohol dan stroke: menggunakan ADH1B dan ADH1C sebagai instrumen untuk asupan
alkohol.

Ketiga, kami menguji apakah kombinasi genotipe dikaitkan dengan risiko stroke menggunakan
regresi Cox, dimodelkan seperti yang dijelaskan dalam 'langkah 1'.

Alkohol dan stroke: perkiraan pengamatan versus genetik

Keempat, untuk menguji hubungan kausal potensial antara alkohol dan stroke, kami melakukan

analisis variabel instrumental dengan model regresi dua tahap menggunakan kombinasi genotipe

sebagai instrumen untuk memperkirakan pengaruh per minuman genetik tambahan per hari

risiko stroke. 16
Tahap pertama adalah regresi linier genotipe kombinasi konsumsi alkohol.

Fstatistics> 10 menunjukkan cukup kekuatan statistik untuk menjalankan variabel instrumental

yang valid secara statistik analisis, yang dikonfirmasi (F = 22.0). 41 Tahap kedua adalah logistik

regresi asupan alkohol ditentukan oleh kombinasi genotipe (dihasilkan pada tahap pertama) pada

stroke untuk menghitung rasio risiko genetik. Untuk perbandingan, kami menghitung rasio

hazard (HR) untuk asosiasi per minuman observasi tambahan per hari dan risiko stroke.

Penerapan ukuran yang disertakan

Untuk menguji penerapan tindakan yang disertakan, kami menguji yang disertakan tindakan

pada asosiasi yang sudah mapan, misalnya, asupan alkohol dan risiko penyakit hati alkoholik dan

tekanan darah dan risiko stroke apapun.

 HASIL

Pria dan wanita yang mengonsumsi 1 hingga 20 minuman / minggu mengalami

penurunan risiko stroke (gabungan stroke iskemik dan hemoragik) dibandingkan dengan
pria dan wanita yang mengonsumsi kurang dari 1 minuman / minggu (Gambar 1). Tidak
ada hubungan signifikan yang terlihat di antara individu yang mengonsumsi 21
minuman / minggu atau lebih. HR untuk setiap stroke yang terkait dengan minum 1
hingga 6, 7 hingga 13, dan 14 hingga 20 minuman / minggu versus kurang dari 1
minuman / minggu adalah 0,84 (interval kepercayaan 95% [CI], 0,76 hingga 0,92), 0,83
(95%). CI, 0,73 hingga 0,94), dan 0,84 (95% CI, 0,73 hingga 0,97), dan nilai P untuk tren
linier adalah <0,0001. Polanya serupa untuk stroke iskemik dan hemoragik, tetapi hanya
bermakna secara statistik untuk stroke iskemik. Bukti hubungan nonlinear antara asupan
alkohol dan stroke total selanjutnya didukung oleh Gambar 2 yang menunjukkan HR
untuk setiap stroke dengan meningkatkan asupan alkohol dengan <1 minuman / minggu
sebagai referensi. Memang, asupan alkohol 1 hingga 20 minuman / minggu dikaitkan
dengan penurunan risiko stroke total. Asupan alkohol yang berlebihan cenderung
dikaitkan dengan peningkatan risiko stroke, menunjukkan hubungan berbentuk J
(Gambar 2); Namun, hubungan antara asupan alkohol yang tinggi dan risiko stroke tidak
signifikan secara statistik (Gambar 1). Selanjutnya, pengujian untuk tren non-linier
menggunakan asupan alkohol rata-rata untuk setiap kombinasi genotipe (Tabel 2), dan
pemodelan jumlah ini dengan linear dan istilah persegi yang dianalogikan untuk menguji
tren seperti yang disajikan pada Gambar 1 secara statis tidak signifikan (P = 0,40 dan P =
0,42 untuk suku linier dan kuadrat). Pria dan wanita dengan ADH1B dan ADH1C
genotipe lambat dan menengah memiliki konsumsi alkohol lebih tinggi dibandingkan
dengan genotipe cepat ADH1B dan ADH1C (Tabel 2). Misalnya, individu dengan
ADH1B dan ADH1C genotipe lambat dan menengah rata-rata minum alkohol 22% dan
25% lebih banyak daripada individu dengan genotipe cepat ADH1B dan ADH1C. Hasil
analisis regresi menunjukkan bahwa 10% variasi konsumsi alkohol dijelaskan oleh
genotipe ADH1B dan ADH1C. Risiko stroke total adalah serupa di antara individu
dengan kode genotipe tinggi dibandingkan dengan konsumsi alkohol rendah:
menggunakan kombinasi genotipe ADH1B dan ADH1C terkait dengan konsumsi alkohol
terendah (rata-rata 8,9 minuman / minggu) sebagai referensi, HR untuk setiap stroke
untuk kombinasi genotipe yang dikaitkan dengan konsumsi alkohol tertinggi (11,1
minuman / minggu) adalah 1,15 (95% CI, 0,66 hingga 2,02) (Tabel 2). Hasil yang
diperoleh dalam penelitian ini sesuai dengan hasil dari literatur, saat memeriksa asosiasi
yang sudah mapan. Oleh karena itu, peningkatan konsumsi alkohol (per 1 minuman /
hari) dikaitkan secara positif dengan risiko penyakit hati alkoholik (HR, 1,23; 95% CI,
1,18 hingga 1,27), tetapi tidak terkait dengan risiko stroke apa pun (HR, 1,04; 95% CI,
0,98 hingga 1,20)
 PEMBAHASAN

Dalam studi kohort prospektif ini, konsumsi alkohol observasional (dilaporkan sendiri)
dikaitkan dengan risiko yang lebih rendah dari setiap stroke (gabungan stroke iskemik dan
hemoragik) pada pria dan wanita yang mengonsumsi 1 hingga 20 minuman / minggu. Asupan
alkohol dalam jumlah besar jika ada yang cenderung dikaitkan dengan peningkatan risiko stroke,
menunjukkan hubungan berbentuk huruf J. Namun, tidak ada hubungan signifikan yang terlihat
di antara individu yang mengonsumsi 21 minuman / minggu atau lebih. Pola yang sama terlihat
pada stroke iskemik dan hemoragik secara terpisah, tetapi ini hanya signifikan untuk stroke
iskemik dengan titik akhir yang paling terakumulasi. Dari analisis yang menggunakan variasi
genetik dalam gen pemetabolisme alkohol (ADH1B dan ADH1C) sebagai variabel instrumental
untuk konsumsi alkohol, kami tidak menemukan bukti yang mendukung kausalitas dari temuan
pengamatan. Saat memeriksa asosiasi yang sudah mapan untuk titik akhir yang disertakan, hasil
yang diperoleh dalam penelitian ini sesuai dengan hasil dari literatur.
Hasil kami sesuai dengan hasil dalam meta-analisis terbaru dari 20 studi kohort
prospektif yang menunjukkan bahwa asupan alkohol rendah (<15 g / hari, kurang dari 1
minuman standar), dibandingkan dengan tanpa asupan alkohol, dikaitkan dengan mengurangi
risiko stroke (RR, 0,85; 95% CI, 0,75 hingga 0,95). Selanjutnya, dibandingkan dengan tanpa
asupan alkohol, asupan alkohol moderat (15 sampai 30 g / hari, sesuai dengan sekitar 1 sampai 2
minuman standar) tidak menunjukkan hubungan yang signifikan dengan stroke total (RR, 1.01;
95% CI, 0.93 sampai 1.09) sedangkan yang berat asupan alkohol dikaitkan dengan peningkatan
risiko stroke.12 Asupan alkohol yang rendah juga dikaitkan dengan penurunan risiko stroke
iskemik. Namun, tidak ada hubungan antara konsumsi alkohol sedang dan berat dengan stroke
iskemik. Terakhir, meta-analisis tidak menemukan hubungan antara asupan alkohol pada tingkat
apa pun dan risiko stroke hemoragik. Meta-analisis lain dari 27 studi kohort prospektif
menemukan bahwa konsumsi alkohol ringan hingga sedang (≤2 minuman / hari) dikaitkan
dengan penurunan risiko stroke iskemik tetapi tidak terkait dengan subtipe stroke hemoragik.13
Selanjutnya, banyak minum (> 4 minuman / hari) ditemukan terkait dengan semua jenis stroke.
Penjelasan yang masuk akal Hasil kami dan meta-analisis respons-dosis menunjukkan bahwa
terdapat hubungan nonlinier potensial antara asupan alkohol dan risiko stroke, dan bahwa asupan
alkohol 1 hingga 20 minuman / minggu dikaitkan dengan penurunan risiko stroke.
Oleh karena itu, asosiasi tampaknya berbentuk huruf J. Hubungan dosis-respons yang
berbeda antara konsumsi alkohol dan risiko subtipe stroke iskemik dan hemoragik menunjukkan
bahwa mekanisme yang berbeda mendasari hubungan dengan jenis stroke yang berbeda. Sebagai
alternatif, hasil yang sedikit berbeda mungkin disebabkan oleh kejadian stroke hemoragik yang
lebih sedikit dibandingkan dengan kejadian stroke iskemik, dan dengan demikian kekuatan
statistik bisa terlalu rendah untuk perkiraan risiko yang dapat diandalkan untuk stroke hemoragik
saja. Asupan alkohol yang banyak dapat dikaitkan dengan peningkatan risiko kejadian
perdarahan karena asupan alkohol berat berpotensi menghasilkan tekanan darah tinggi,
penurunan agregasi trombosit, dan peningkatan fibrinolisis.12,13 Selanjutnya, konsumsi alkohol
dikaitkan dengan peningkatan kadar kolesterol lipoprotein densitas tinggi, penurunan agregasi
trombosit, meningkatkan fibrinolisis, dan menurunkan kadar fibrinogen plasma dan ini mungkin
membantu menjelaskan risiko yang lebih rendah dari stroke iskemik.

Kekuatan dan Keterbatasan

Dari analisis yang menggunakan genotipe ADH sebagai instrumen konsumsi alkohol,
kami tidak mendapatkan hasil yang mendukung kausalitas dari temuan observasi. Kekuatan
menggunakan instrumen genetik untuk eksposur gaya hidup adalah bahwa pembaur dari faktor
risiko terkait dan penyebab sebaliknya tidak mungkin, dan interpretasi kausal hasil mungkin
lebih langsung daripada interpretasi kausal dari temuan pengamatan.17 Selanjutnya, bias seleksi
karena non-partisipasi adalah cenderung tidak mempengaruhi hasil untuk instrumen genetik42
sedangkan untuk hasil yang diperoleh untuk asupan alkohol yang dilaporkan sendiri, bias tidak
dapat dikesampingkan: jika asupan alkohol dikaitkan dengan non-partisipasi Kekuatan dan
Keterbatasan Dari analisis yang menggunakan genotipe ADH sebagai instrumen konsumsi
alkohol, kami tidak mendapatkan hasil yang mendukung kausalitas dari temuan observasi.
Kekuatan menggunakan instrumen genetik untuk eksposur gaya hidup adalah bahwa pembaur
dari faktor risiko terkait dan penyebab sebaliknya tidak mungkin, dan interpretasi kausal hasil
mungkin lebih langsung daripada interpretasi kausal dari temuan pengamatan. 17 Selanjutnya, bias
seleksi karena non-partisipasi adalah cenderung tidak mempengaruhi hasil untuk instrumen
genetik42 sedangkan untuk hasil yang diperoleh untuk asupan alkohol yang dilaporkan sendiri,
bias tidak dapat dikesampingkan: jika asupan alkohol dikaitkan dengan non-partisipasi.

Batasannya adalah bahwa genotipe ADH1B dan ADH1C bukanlah instrumen yang kuat,
artinya pengaruh terhadap jumlah konsumsi alkohol terbatas; 10% variasi dalam asupan alkohol
dijelaskan oleh genotipe ADH1B dan ADH1C pada populasi ini. Oleh karena itu, kurangnya
temuan positif tidak menghalangi bahwa alkohol secara kausal dikaitkan dengan stroke. Lebih
lanjut, menggunakan genotipe ini sebagai instrumen menyiratkan model linier antara konsumsi
alkohol genetik dan risiko stroke; jika hubungan antara alkohol dan risiko stroke misalnya
memang berbentuk ambang batas, maka instrumen genetik memiliki kekuatan yang kecil untuk
menangkapnya.
Lebih lanjut, batasan lain adalah kurangnya kekuatan dalam analisis MR. Kami
menghitung HR terendah yang dapat diambil dengan pengaturan saat ini, untuk kombinasi
ADH1B / ADH1C dengan asupan alkohol tertinggi (yaitu, 1/1; 1/2 grup, lihat Tabel 2), dengan
Kekuatan 90% dan tingkat signifikansi 0,05: HR ini adalah 0,65, artinya kami tidak memiliki
kekuatan yang memadai untuk menilai HR sebesar 0,84.
Alasan genotipe ADH dikaitkan dengan konsumsi alkohol kemungkinan besar karena —
untuk tingkat asupan tertentu — individu dengan degradasi alkohol cepat memiliki tingkat
asetaldehida yang lebih tinggi yang menyebabkan gejala yang tidak menyenangkan seperti mual
dan kemerahan dibandingkan dengan individu dengan degradasi lambat, menyebabkan mereka
minum lebih sedikit. Dengan demikian, kadar puncak asetaldehida, yang diketahui bersifat
karsinogenik dan memainkan peran penting dalam perkembangan penyakit terkait alkohol, 44
akan lebih tinggi secara cepat dibandingkan dengan pemetabolisme lambat, artinya dengan
menggunakan genotipe ADH1B dan ADH1C sebagai instrumen perbedaan jumlah alkohol tidak
dapat dipelajari secara independen dari perbedaan kadar asetaldehida, yang merupakan batasan
akhir dari pendekatan ini.

Calon instrumen lain dari asupan alkohol untuk digunakan dalam studi MR di masa
depan adalah polimorfisme nukleotida tunggal (SNP) yang baru-baru ini diidentifikasi pada gen
Klothoβ (KLB) (pengkodean β-Klotho), yang terbukti memiliki peran dalam regulasi minum
alkohol, diamati dalam sampel independen.45 Meskipun mekanisme yang menghubungkan gen
KLB dengan asupan alkohol masih belum diketahui, sehingga potensi penggunaannya sebagai
instrumen untuk asupan alkohol tidak yakin bahwa ini adalah kandidat yang menjanjikan untuk
digunakan sendiri atau dikombinasikan dengan genotipe ADH1B dan ADH1C Membentuk
instrumen yang lebih kuat. Terakhir, tidak mungkin memisahkan mantan peminum dari yang
abstain dan karenanya, beberapa kesalahan klasifikasi peminum mungkin telah terjadi.
Kekuatan studi termasuk jumlah besar individu dan titik akhir stroke, dan bahwa
informasi pendaftaran rumah sakit pada diagnosis stroke sangat sensitif dan spesifik. 36,37 Lebih
lanjut, Daftar Pasien Denmark Nasional mencakup semua rawat inap di Denmark termasuk
pasien rawat jalan dan bangsal darurat sejak 1995 , dan hanya jika peserta dirawat di negara lain
atau oleh dokter umum semata, informasinya akan kurang. Oleh karena itu, temuan loss to
endpoint dianggap dapat diabaikan.
 KESIMPULAN

Dalam analisis yang dikumpulkan dari 78.546 orang ini, asupan alkohol
yang dilaporkan sendiri dari 1 hingga 20 minuman / minggu dikaitkan dengan
penurunan risiko stroke. Risiko stroke apapun cenderung meningkat di antara
individu dengan asupan alkohol berat, menunjukkan hubungan berbentuk huruf J.
Namun, tidak ada hubungan signifikan yang ditemukan antara konsumsi alkohol
yang tinggi dan risiko stroke. Polanya serupa untuk stroke iskemik dan stroke
hemoragik, tetapi hanya signifikan secara statistik untuk stroke iskemik. Akhirnya,
kami tidak menemukan bukti yang mendukung hubungan kausal dari hubungan
linier antara asupan alkohol dan stroke total dari perkiraan genetik. Namun, ini bisa
dijelaskan oleh kurangnya kekuatan dalam analisis MR.
 DAFTAR PUSTAKA

1. Stampfer MJ, Colditz GA, Willett WC, Speizer FE, Hennekens CH. A prospective study
of moderate alcohol consumption and the risk of coronary disease and stroke in women.
N Engl J Med 1988;319:267-273.
2. Lu M, Ye W, Adami HO, Weiderpass E. Stroke incidence in women under 60 years of
age related to alcohol intake and smoking habit. Cerebrovasc Dis 2008;25:517-525.
3. Bos S, Grobbee DE, Boer JM, Verschuren WM, Beulens JW. Alcohol consumption and
risk of cardiovascular disease among hypertensive women. Eur J Cardiovasc Prev
Rehabil 2010;17:119-126.
4. Klatsky AL, Armstrong MA, Friedman GD. Alcohol use and subsequent cerebrovascular
disease hospitalizations. Stroke 1989;20:741-746.
5. Mukamal KJ, Chung H, Jenny NS, Kuller LH, Longstreth WT Jr, Mittleman MA, et al.
Alcohol use and risk of ischemic stroke among older adults: the cardiovascular health
study. Stroke 2005;36:1830-1834.
6. Donahue RP, Abbott RD, Reed DM, Yano K. Alcohol and hemorrhagic stroke. The
Honolulu Heart Program. JAMA 1986;255: 2311-2314.
7. Iso H, Kitamura A, Shimamoto T, Sankai T, Naito Y, Sato S, et al. Alcohol intake and
the risk of cardiovascular disease in middle-aged Japanese men. Stroke 1995;26:767-
773.
8. Leppälä JM, Paunio M, Virtamo J, Fogelholm R, Albanes D, Taylor PR, et al. Alcohol
consumption and stroke incidence in male smokers. Circulation 1999;100:1209-1214.
9. Djoussé L, Ellison RC, Beiser A, Scaramucci A, D’Agostino RB, Wolf PA. Alcohol
consumption and risk of ischemic stroke: the Framingham Study. Stroke 2002;33:907-
912.
10. Nielsen NR, Truelsen T, Barefoot JC, Johnsen SP, Overvad K, Boysen G, et al. Is the
effect of alcohol on risk of stroke confined to highly stressed persons?
Neuroepidemiology 2005;25:105-113.
11. Bazzano LA, Gu D, Reynolds K, Wu X, Chen CS, Duan X, et al. Alcohol consumption
and risk for stroke among Chinese men. Ann Neurol 2007;62:569-578.
12. Zhang C, Qin YY, Chen Q, Jiang H, Chen XZ, Xu CL, et al. Alcohol intake and risk of
stroke: a dose-response meta-analysis of prospective studies. Int J Cardiol 2014;174:669-
677.
13. Larsson SC, Wallin A, Wolk A, Markus HS. Differing association of alcohol
consumption with different stroke types: a systematic review and meta-analysis. BMC
Med 2016;14:178.
14. Ng Fat L, Cable N, Marmot MG, Shelton N. Persistent longstanding illness and non-
drinking over time, implications for the use of lifetime abstainers as a control group. J
Epidemiol Community Health 2014;68:71-77.
15. Choi NG, DiNitto DM, Marti CN, Choi BY. Sociodemographic characteristics and
health status of lifetime abstainers, exdrinkers, bingers, and nonbingers among baby
boomers and older adults. Subst Use Misuse 2016;51:637-648.
16. Palmer TM, Sterne JA, Harbord RM, Lawlor DA, Sheehan NA, Meng S, et al.
Instrumental variable estimation of causal risk ratios and causal odds ratios in Mendelian
randomization analyses. Am J Epidemiol 2011;173:1392-1403.
17. Smith GD, Ebrahim S. ‘Mendelian randomization’: can genetic epidemiology contribute
to understanding environmental determinants of disease? Int J Epidemiol 2003;32:1-22.
18. Tolstrup JS, Grønbaek M, Tybjaerg-Hansen A, Nordestgaard BG. Alcohol intake,
alcohol dehydrogenase genotypes, and liver damage and disease in the Danish general
population. Am J Gastroenterol 2009;104:2182-2188.
19. Lawlor DA, Nordestgaard BG, Benn M, Zuccolo L, TybjaergHansen A, Davey Smith G.
Exploring causal associations between alcohol and coronary heart disease risk factors:
findings from a Mendelian randomization study in the Copenhagen General Population
Study. Eur Heart J 2013;34:2519-2528.
20. Kumari M, Holmes MV, Dale CE, Hubacek JA, Palmer TM, Pikhart H, et al. Alcohol
consumption and cognitive performance: a Mendelian randomization study. Addiction
2014;109:14621471.
21. Muñoz X, Amiano P, Celorrio D, Dorronsoro M, Sánchez MJ, Huerta JM, et al.
Association of alcohol dehydrogenase polymorphisms and life-style factors with
excessive alcohol intake within the Spanish population (EPIC-Spain). Addiction
2012;107:2117-2127.
22. Way M, McQuillin A, Saini J, Ruparelia K, Lydall GJ, Guerrini I, et al. Genetic variants
in or near ADH1B and ADH1C affect susceptibility to alcohol dependence in a British
and Irish population. Addict Biol 2015;20:594-604.
23. Wium-Andersen MK, Orsted DD, Nordestgaard BG. Elevated C-reactive protein,
depression, somatic diseases, and allcause mortality: a mendelian randomization study.
Biol Psychiatry 2014;76:249-257.
24. Wium-Andersen MK, Ørsted DD, Tolstrup JS, Nordestgaard BG. Increased alcohol
consumption as a cause of alcoholism, without similar evidence for depression: a
Mendelian randomization study. Int J Epidemiol 2015;44:526-539.
25. Bjerregaard P, Mikkelsen SS, Becker U, Hansen T, Tolstrup JS. Genetic variation in
alcohol metabolizing enzymes among Inuit and its relation to drinking patterns. Drug
Alcohol Depend 2014;144:239-244.
26. Pedersen CB. The Danish civil registration system. Scand J Public Health 2011;39(7
Suppl):22-25.
27. Schnohr P, Jensen GB, Appleyard M, Lange P, Nordestgaard BG, Grønbæk M, et al. The
Copenhagen City Heart Study: østerbroundersøgelsen. Tables with data from the third
examination 1991-94. Eur Heart J Suppl 2001;3(Suppl H):H1-H83.
28. Thomsen M, Ingebrigtsen TS, Marott JL, Dahl M, Lange P, Vestbo J, et al.
Inflammatory biomarkers and exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease.
JAMA 2013;309:2353-2361.
29. Jørgensen AB, Frikke-Schmidt R, Nordestgaard BG, TybjærgHansen A. Loss-of-
function mutations in APOC3 and risk of ischemic vascular disease. N Engl J Med
2014;371:32-41.
30. Mukamal KJ, Tolstrup JS, Friberg J, Jensen G, Grønbaek M. Alcohol consumption and
risk of atrial fibrillation in men and women: the Copenhagen City Heart Study.
Circulation 2005; 112:1736-1742.
31. Sethi AA, Tybjaerg-Hansen A, Andersen RV, Nordestgaard BG. Nanogen
microelectronic chip for large-scale genotyping. Clin Chem 2004;50:443-446.
32. Tolstrup JS, Nordestgaard BG, Rasmussen S, Tybjaerg-Hansen A, Grønbaek M.
Alcoholism and alcohol drinking habits predicted from alcohol dehydrogenase genes.
Pharmacogenomics J 2008;8:220-227.
33. Andersen TF, Madsen M, Jørgensen J, Mellemkjoer L, Olsen JH. The Danish National
Hospital Register. A valuable source of data for modern health sciences. Dan Med Bull
1999;46:263268.
34. Helweg-Larsen K. The Danish register of causes of death. Scand J Public Health
2011;39(7 Suppl):26-29.
35. Juel K, Helweg-Larsen K. The Danish registers of causes of death. Dan Med Bull
1999;46:354-357.
36. Truelsen T, Grønbaek M, Schnohr P, Boysen G. Stroke case fatality in Denmark from
1977 to 1992: the Copenhagen City Heart Study. Neuroepidemiology 2002;21:22-27.
37. Ellervik C, Tybjaerg-Hansen A, Appleyard M, Sillesen H, Boysen G, Nordestgaard BG.
Hereditary hemochromatosis genotypes and risk of ischemic stroke. Neurology
2007;68:1025-1031.
38. Hatano S. Experience from a multicentre stroke register: a preliminary report. Bull
World Health Organ 1976;54:541-553.
39. Brøndum-Jacobsen P, Nordestgaard BG, Schnohr P, Benn M. 25-Hydroxyvitamin D and
symptomatic ischemic stroke: an original study and meta-analysis. Ann Neurol
2013;73:38-47.
40. Nordestgaard BG, Palmer TM, Benn M, Zacho J, Tybjaerg-Hansen A, Davey Smith G,
et al. The effect of elevated body mass index on ischemic heart disease risk: causal
estimates from a Mendelian randomisation approach. PLoS Med 2012;9:e1001212.
41. Lawlor DA, Harbord RM, Sterne JA, Timpson N, Davey Smith G. Mendelian
randomization: using genes as instruments for making causal inferences in
epidemiology. Stat Med 2008;27:11331163.
42. Smith GD, Ebrahim S. Mendelian randomization: prospects, potentials, and limitations.
Int J Epidemiol 2004;33:30-42.
43. Hernán MA, Hernández-Díaz S, Robins JM. A structural approach to selection bias.
Epidemiology 2004;15:615-625.
44. Guo R, Ren J. Alcohol and acetaldehyde in public health: from marvel to menace. Int J
Environ Res Public Health 2010;7: 1285-1301.
45. Schumann G, Liu C, O’Reilly P, Gao H, Song P, Xu B, et al. KLB is associated with
alcohol drinking, and its gene product beta-Klotho is necessary for FGF21 regulation of
alcohol preference. Proc Natl Acad Sci U S A 2016;113:14372-14377.