NLR SEBAGAI FAKTOR PREDIKTOR RESPON NEO ADJUVANT

KEMO-RADIASI PADA KANKER REKTUM LOCALLY ADVANCE

Kanker Rektum Locally Advance

Kanker kolorektal adalah kanker ketiga yang paling sering didiagnosis di seluruh
dunia dan penyebab utama keempat kematian terkait kanker di dunia1. Globbaly, itu dia.
Diperkirakan 1,6 juta pasien didiagnosis kanker kolorektal setiap tahunnya2, dengan 30%
tumor berada di rektum. Secara historis, kanker rektal lanjutan lokal (LARC), yang terdiri
dari tumor T3 dan T4 dan / atau tumor yang melibatkan kelenjar getah bening lokoregional,
sulit disembuhkan. Batas-batas tulang panggul, kedekatan dengan sfingter, dan kebutuhan
untuk memelihara saraf otonom telah membuat reseksi bedah menantang dan tidak sehat.

Dengan perkiraan 44.180 kasus RC baru di Amerika Serikat pada tahun 2019, dan
51.020 kematian yang diharapkan, RC terdiri dari sekitar 30% dari semua kanker kolorektal.
[1]. RC didominasi penyakit pada orang yang lebih tua, dengan peningkatan insiden yang
nyata antara usia 40 dan 50 tahun, dengan peningkatan risiko sebagai fungsi dari usia lanjut.
Karena penyakit ini mempengaruhi banyak pasien lanjut usia, potensi toksisitas dari setiap
intervensi merupakan kriteria kunci, terutama pada pasien dengan status fungsional atau
komorbiditas suboptimal.[2].

Reseksi bedah kuratif juga disebut sebagai tumor sisa 0 atau R0 ditentukan oleh
margin reseksi melingkar minimal> 1 mm. [3]. Sebaliknya, jika jarak antara sel tumor dan
margin reseksi melingkar adalah 1 mm atau kurang, reseksi tidak dianggap kuratif.[4].
Prognosis RC yang buruk terkait dengan gejala yang sering muncul pada stadium lanjut
dengan keterlibatan kelenjar getah bening, yang mengurangi kemungkinan penyembuhan.

Eksisi mesorektal total (TME) mengacu pada eksisi tumor dan tumor secara en blok
dengan darah mesenterika dan suplai limfatiknya. Artinya, rektum mesenterika atau
mesorektum bersama dengan selubungnya, fasia mesenterika, ditetapkan sebagai standar
emas untuk manajemen bedah RC pada tahun 1986 ketika Profesor RJ Heald pertama kali
menjelaskan prosedurnya.[5] sebagai cara untuk menghilangkan endapan tumor yang
terputus-putus di mesorektum yang paling mungkin menyebabkan kegagalan pengobatan
lokal (Gambar 1).

Sementara tingkat kekambuhan tumor dilaporkan rendah [6] dengan TME, RC

lanjutan lokal (LARC; umumnya didefinisikan sebagai tumor primer T3 atau T4 atau
metastasis nodal (T3-4 dan / atau N +) atau Tahap II (cT3-4 N0) atau Tahap III (cT1-4, N1-3)
kurang setuju untuk menyelesaikan atau reseksi R0 dibandingkan penyakit tahap awal, di
mana pembedahan saja merupakan standar perawatan. Reseksi lengkap tumor tergantung
pada non-keterlibatan fasia mesorektal [7]. Jika status fasia mesorektal positif, maka
diperlukan penurunan stadium tumor untuk memfasilitasi pengangkatan total, sehingga
memerlukan strategi pengobatan tambahan.

Anatomi Rektal

Rektum [8] merupakan bagian paling distal dari saluran pencernaan yang terletak di
antara kolon sigmoid dan saluran anus. Rektum dimulai pada tingkat S3, di mana tenia coli
bergabung membentuk lapisan otot longitudinal luar[9] dan berakhir di garis dentate di mana
mukosa kolumnar rektum bertransisi ke mukosa skuamosa anus [10]. Rektum dibagi menjadi
bagian atas, tengah, dan bawah. Rektum atas bersifat intraperitoneal, sedangkan rektum
tengah dan bawah sebagian atau seluruhnya ekstraperitoneal[11] (Gambar 2).
 Secara bedah dan operasional, lokasi RC ditentukan dalam hal jarak dari tepi anus
daripada dari garis dentate. RC rendah terletak 4–8 cm dari tepi anal, RC tengah 8–12 cm,
dan RC atas 12–15 cm. Tumor atas atau proksimal berperilaku lebih seperti kanker sigmoid
dalam hal pola kekambuhan dan prognosis, yaitu jarang kambuh, dan sering diobati dengan
TME parsial. Kelompok Fokus Kanker Rektal Institut Kanker Nasional mendefinisikan
rektum sebagai area yang> 12 cm dari ambang anus[12]. RC rendah lebih cenderung kambuh
karena pola penyebaran limfatik lateral yang berbeda[13] dan karena TME tidak termasuk
diseksi kelenjar getah bening lateral, nodus yang tersisa ini dapat berfungsi sebagai nidus
untuk kekambuhan lokal dan morbiditas parah (misalnya, nyeri, urgensi, perdarahan, sering
buang air besar, dan inkontinensia tinja).

Pementasan

Sistem stadium yang paling banyak digunakan pada RC adalah sistem klasifikasi
tumor, node, metastasis (TNM), yang didasarkan pada kedalaman invasi tumor primer (T),
keterlibatan kelenjar getah bening regional (N), dan ada atau tidaknya penyakit metastasis
(M) [14]. Pementasan pra operasi menggunakan pencitraan resonansi magnetik panggul
(MRI) dan ultrasound endorektal[15]. MRI sangat berguna karena tidak hanya memberikan
informasi tentang ukuran tumor dan lokasi di rektum, tetapi juga membantu untuk
mengidentifikasi potensi keterlibatan kelenjar getah bening, invasi ekstramural dan luasnya
penyakit melingkar. Tumor stadium T1 terbatas pada submukosa, tumor stadium T2 meluas
ke, tetapi tidak melebihi, muskularis propria, tumor stadium T3 melampaui muskularis
propria ke dalam lemak mesorektal dan tumor stadium T4 melibatkan organ yang berdekatan
atau peritoneum[16] (Gambar 3).

Ketika klasifikasi dilakukan selama atau setelah terapi neoadjuvan awal (TNT),
kategori TNM c (klinis) atau TNM p (patologis) diidentifikasi dengan awalan “y” [17].
Perawatan didasarkan pada TNM klinis dari pencitraan atau endoskopi[18]: Umumnya,
pasien dengan T3 (invasi lebih dari 5 mm), atau dengan tumor T4, atau dengan keterlibatan
nodal diobati dengan nCRT. Telah dilaporkan bahwa pementasan ypTNM pasca
perawatan[19] adalah indikator prognostik yang lebih baik untuk kelangsungan hidup dan
kekambuhan dibandingkan stadium klinis sebelum pengobatan atau cTNM. Oleh karena itu,
pCR atau ypT0N0 biasanya digunakan sebagai titik akhir dalam uji klinis[20].
Terapi Neoadjuvant Kemoterapi-Radiasi

Kemo-radioterapi pra operasi (CRT) telah menjadi pengobatan standar untuk pasien
dengan kanker rektal stadium lanjut (RC) lokal karena dapat menurunkan stadium kanker,
menghasilkan tingkat kekambuhan lokal pasca operasi yang lebih rendah dan tingkat
pengawetan sfingter yang lebih tinggi dalam operasi juga. sebagai kelangsungan hidup lebih
lama (1-3). Namun, dalam kasus yang tidak responsif dapat memiliki kerugian seperti
menunda operasi atau menekan respons imun. Meskipun telah disarankan bahwa faktor klinis
(4, 5), temuan radiologis (6, 7) dan penanda molekuler (8-10) terkait dengan respons
terapeutik, kegunaan klinis dari penanda ini tetap kontroversial. Mengidentifikasi faktor-
faktor yang dapat memprediksi kemanjuran CRT neoadjuvan penting untuk menentukan
dalam penatalaksanaan pasien dengan RC.
 Pendekatan pengobatan multimodal telah meningkatkan kecepatan pengendalian lokal
dan pelestarian sfingter. Perawatan standar yang diterima secara luas untuk LARC terdiri dari
neoadjuvan long-course chemoradiotherapy (LCRT) atau short-course hypofractionated
radiotherapy (SCRT) diikuti dengan eksisi mesorektal total (TME) dan kemoterapi berbasis
fluoropyrimidine adjuvan. Meskipun pendekatan multimodal ini telah meningkatkan tingkat
kekambuhan lokal, pendekatan ini tidak memiliki pengaruh yang signifikan terhadap tingkat
kekambuhan jauh atau kelangsungan hidup secara keseluruhan3.

Kekambuhan jauh adalah penyebab utama kegagalan pengobatan pada pasien LARC.
LARC semakin dikenal sebagai kelompok kanker heterogen yang bervariasi dalam jarak dari
ambang anal, stadium T dan N, ukuran margin reseksi melingkar, adanya invasi vena
ekstramural, dan profil genetik tumor, dengan variasi ini berpotensi bertanggung jawab atas
tanggapan yang berbeda untuk perawatan serupa.

Kemajuan dalam teknik bedah dan RT telah menyebabkan perbaikan yang signifikan
dalam pengobatan LARC. TME, pendekatan bedah standar, memerlukan reseksi anatomis
rektum ditambah seluruh fasia mesorektal yang membungkus dengan diseksi yang tepat di
sepanjang bidang embriologis. TME memfasilitasi pengangkatan kelenjar getah bening
lokoregional sekaligus meminimalkan cedera pada saraf panggul otonom. Adopsi TME
menyebabkan penurunan yang signifikan pada tingkat kekambuhan lokal dari kanker rektal
yang dapat dioperasi 5,6.

Kemoradioterapi neoadjuvan (nCRT) dengan 5-fluorouracil (5- FU) diadopsi sebagai

standar perawatan di Amerika Serikat dan Eropa setelah tahun 2004 berdasarkan uji coba fase
3 acak dari 800 pasien yang disebut CAO / ARO / AIO-94 dan 2 uji konfirmasi, EORTC
22921 dan Fédération Francophone de Cancérologie Digestive (FFCD) 9203, yang dibahas
lebih rinci di bawah. nCRT telah menyebabkan peningkatan operasi sphincter sparing dan
kualitas hidup yang lebih baik sebagai hasil dari penurunan stadium tumor yang konsisten,
serta tingkat patologis lengkap respon (pCR) yang jauh lebih tinggi dengan penurunan risiko
kekambuhan lokal.

Sayangnya, sedikit kemajuan telah dibuat untuk meningkatkan kemanjuran nCRT

berbasis 5-FU untuk LARC, misalnya, dengan oxaliplatin, karena sekitar sepertiga dari
pasien dengan RC lanjut pada akhirnya akan mengembangkan metastasis jauh. Pergeseran
paradigma ketiga, meskipun masih berkembang, terdiri dari perbaikan terus-menerus dari
strategi pengobatan termasuk: (1) total kemoterapi neoadjuvan dan kemoRT; (2) tambahan
rejimen neoadjuvan yang diintensifkan dan ditargetkan pada pasien dengan risiko
kekambuhan yang lebih tinggi; (3) kemoterapi neoadjuvan saja pada pasien dengan risiko
kekambuhan yang lebih rendah; (4) manajemen nonoperatif pada pasien dengan cCR dari
kemoRT neoadjuvan; (5) brakiterapi; dan (6) kemoRT dosis tinggi untuk meningkatkan pCR.

CRT neoadjuvant

Sebelum tahun 2004, standar perawatan untuk LARC adalah adjuvan RT dengan atau
tanpa kemoterapi, suatu pendekatan yang menyebabkan morbiditas yang signifikan. Setelah
2004, dengan publikasi hasil dari Studi Kanker Rektal Jerman CAO / ARO / AIO-94,
keunggulan nCRT atas CRT adjuvan ditetapkan. Dalam penelitian ini, 823 pasien dengan
LARC secara acak ditugaskan untuk CRT jangka panjang sebagai RT neoadjuvant lain
dengan 50,4 Gy dalam 28 fraksi ditambah infus kontinyu 5-fluorouracil (5-FU) selama
minggu pertama dan kelima radioterapi. , diikuti 6 minggu setelah selesainya
kemoradioterapi (kemoRT) dengan operasi TME, dan kemudian dengan 4 siklus 5- FU 1
bulan setelah operasi, atau TME diikuti oleh RT pasca operasi dengan 55,8 Gy dalam 31
fraksi ditambah 4 siklus adjuvan 5-FU . Hasilnya menunjukkan bahwa neoadjuvant RT
secara signifikan menurunkan tingkat kegagalan lokal (7,1% vs 10,1%; P = 0,048), toksisitas
≥3 tingkat akut (27% vs 40%; P = 0,001) dan toksisitas tingkat akhir ≥3 ( 14% vs 24%; P =
0,01). Selain itu, tingkat pCR pada kelompok TNT adalah 8%, yang dikaitkan dengan hasil
klinis yang lebih baik. Namun, pilihan terapi tidak secara signifikan mempengaruhi tingkat
kelangsungan hidup sepuluh tahun secara keseluruhan (59,6% vs 59,9%; P = 0,85) atau
insiden kumulatif 10 tahun dari kegagalan jauh (29,8% vs 29,6%; P = 0,9) 6% vs 59,9%; P =
0,85) atau insiden kumulatif 10 tahun dari kegagalan jauh (29,8% vs 29,6%; P = 0,9) 6% vs
59,9%; P = 0,85) atau insiden kumulatif 10 tahun dari kegagalan jauh (29,8% vs 29,6%; P =
0,9)[21,22].

EORTC 22921 dan uji coba Fédération Francophone de Cancérologie Digestive

(FFCD) 9203 (masing-masing 1.011 dan 756 pasien) membandingkan hasil onkologis untuk
kemoRT neoadjuvan versus RT neoadjuvant saja dengan atau tanpa kemoterapi ajuvan pada
pasien LARC. Uji coba ini, yang dilakukan secara terpisah tetapi kemudian dianalisis
bersama, menunjukkan bahwa penambahan kemoterapi ke neoadjuvant RT menurunkan
tingkat kekambuhan lokal tetapi tidak berdampak pada bebas perkembangan atau OS.[23].
Tingkat pCR meningkat secara signifikan dengan chemoRT (11,2% vs 3,7%; P <.0001), dan
ini menjadi dasar untuk rekomendasi oleh NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology
(NCCN Guidelines) untuk merawat RC dengan neoadjuvant chemoRT selama 5,5 minggu ,
diikuti oleh TME 5-10 minggu kemudian, dan kemoterapi tambahan selanjutnya. Dalam uji
coba NSABP-R03[24] yang mengacak 267 pasien ke neoadjuvan 5-FU + RT atau kemoterapi
adjuvan, tingkat pCR adalah 15% di antara mereka yang diacak untuk kemoRT pra operasi.

Dalam percobaan fase 3 pasien CAO / ARO / AIO-04 1.236, yang menyelidiki
penambahan oksaliplatin ke dalam rejimen nCRT standar berbasis 5-FU, tingkat pCR adalah
15%; namun, tingkat toksisitas juga meningkat[25]. Dalam uji coba FOWARC China, yang
mengacak pasien antara tiga kelompok: (1) nCRT (46-50,4 Gy dengan 5-FU) diikuti dengan
pembedahan dan adjuvan 5-FU, (2) rejimen yang sama dengan penambahan oxaliplatin
(mFOLFOX- 6) dan 3) 4-6 siklus mFOLFOX-6 diikuti dengan operasi dan 6-8 siklus
mFOLFOX-6 lebih lanjut, tingkat pCR di lengan standar, lengan radioterapi mFOLFOX-6 +
dan lengan mFOLFOX-6 saja 14, 27,5, dan 6,6%, masing-masing[26,27].

Namun, beberapa penelitian negatif telah dilaporkan dengan oxaliplatin, dan atas dasar
ini, penambahan oxaliplatin ke kemoterapi neoadjuvan saat ini tidak direkomendasikan:

 Uji coba STAR-01: Mengacak 747 pasien ke kemoradiasi standar dengan atau tanpa
oksaliplatin mingguan, tetapi melaporkan tidak ada perbedaan yang signifikan
sehubungan dengan respons lengkap patologis, pelestarian sfingter, dan OS [28,29].
 ACCORD 12/0405 PRODIGE 2 trial: Perbandingan capecitabine dengan dan tanpa
oxaliplatin dalam kombinasi dengan pengobatan radiasi pada 598 pasien, tetapi tidak
menemukan perbedaan yang signifikan sehubungan dengan respon lengkap patologis,
pengawetan sfingter, kontrol lokal, atau OS [30,31].
 Uji coba NSABP R-04 empat lengan: Dibandingkan infusional 5-FU saja, 5- FU
dengan oxaliplatin, capecitabine saja dan capecitabine dengan oxaliplatin pada 1.608
pasien, tetapi menyimpulkan bahwa penambahan oxaliplatin tidak terkait dengan
perbedaan tingkat kontrol lokoregional. , kelangsungan hidup bebas penyakit (DFS),
atau OS [32].
 Percobaan PETACC-6: Membandingkan capecitabine dengan dan tanpa oxaliplatin,
baik sebelum dan sesudah operasi pada 1.094 pasien dan tidak menemukan perbedaan
yang signifikan sehubungan dengan DFS dan OS [33].
Hasil dari ini dan uji klinis lainnya dirangkum dalam Tabel 1.

Beberapa agen tambahan telah diuji dalam kombinasi dengan nCRT dengan
hasil yang tertunda atau tidak ada manfaat yang ditunjukkan. Uji coba ARISTOTLE
fase 3 yang baru saja diselesaikan mengevaluasi irinotecan bersamaan dengan CRT
 berbasis capecitabine.[43]; namun, hasil tidak akan tersedia hingga tahun 2022. Dua
studi fase 2 tentang cetuximab dengan berbasis oksaliplatin / capecitabine dan
berbasis 5-FU[44] CRT menghasilkan tingkat pCR masing-masing hanya 9% dan 5%.
Uji coba fase 1 dengan gefitinib, capecitabine, dan RT menghasilkan toksisitas yang
signifikan tanpa menetapkan dosis fase 2 yang direkomendasikan[45], dan
penambahan bevacizumab ke chemoRT berbasis FU konvensional telah gagal untuk
secara meyakinkan meningkatkan tingkat pCR [46].

Akhirnya, meskipun imunoterapi tidak memiliki peran saat ini dalam RC, penelitian
dengan penghambat checkpoint [47,48] telah dimulai dalam pengaturan neoadjuvan
dengan premis bahwa chemoRT dapat meningkatkan ekspresi PD-L1 [49] serta
meningkatkan presentasi neoantigen, dan kemungkinan aktivasi imunogenik, dengan
efek absopal yang tidak sesuai target.

Radioterapi

Uji Coba Kelompok Kanker Kolorektal Belanda memainkan peran penting dalam
menentukan manfaat RT pra operasi yang dikombinasikan dengan TME. Percobaan
menemukan bahwa pasien yang menjalani TME saja untuk kanker rektal yang dapat
dioperasi (termasuk LARC) memiliki tingkat kekambuhan lokal yang lebih tinggi daripada
pasien yang menjalani SCRT (25 Gy selama 5 hari) ditambah TME (8,2% vs 2,4%), tanpa
perbedaan yang signifikan. - Ence dalam kelangsungan hidup secara keseluruhan pada 2
tahun (masing-masing 81,8% vs 82,0%) atau tingkat kekambuhan jauh pada 2 tahun (masing-
masing 16,8% vs 14,8%). Analisis subkelompok univariat menunjukkan bahwa di antara
pasien dengan tumor di rektum tengah, mereka yang menjalani SCRT pra operasi plus TME
memiliki tingkat kekambuhan lokal yang lebih rendah pada 2 tahun dibandingkan mereka
yang menjalani TME saja (1% vs 10,1%; P <0,001). Perbedaan juga terlihat pada pasien
dengan tumor di rektum bawah (5,8% vs 10%; P = 0,05) tetapi tidak pada pasien dengan
tumor di rektum atas. Selain kehilangan darah yang lebih tinggi dan komplikasi luka
perineum yang lebih banyak pada kelompok SCRT-TME, tidak ada perbedaan yang
signifikan dalam morbiditas atau mortalitas7. Tidak ditemukannya perbedaan yang signifikan
dalam kelangsungan hidup secara keseluruhan atau tingkat kekambuhan jauh dan tingkat
kekambuhan lokal yang lebih rendah pada pasien SCRT-TME dikonfirmasi dengan median
tindak lanjut 6 tahun (kekambuhan lokal, 5,6% vs 10,9%; P < .001) .8

Sebaliknya, Percobaan Kanker Rektal Swedia sebelumnya menemukan tingkat

kelangsungan hidup 5 tahun yang lebih tinggi pada pasien yang telah menjalani SCRT pra
operasi plus operasi dibandingkan pada pasien yang menjalani operasi saja (58% vs 48%; P =
0,004). 9 Tingkat kekambuhan lokal pada pasien yang menjalani SCRT ditambah operasi
adalah 9%, dibandingkan dengan 23% pada pasien yang menjalani operasi saja. Perlu dicatat
bahwa pendekatan bedah dalam percobaan di Swedia tidak sesuai dengan prinsip-prinsip
TME, yang mungkin menjelaskan tingkat kekambuhan lokal yang sangat tinggi. Manfaat
kelangsungan hidup tidak dapat direproduksi di traials lain

Telah diketahui selama bertahun-tahun bahwa terapi radiasi pra operasi dapat
ditoleransi dengan lebih baik dan lebih efektif daripada terapi radiasi pasca operasi [50].
Sementara radioterapi jangka panjang, yaitu, 45-50,4 Gy dalam 25-28 fraksi harian yang
diberikan dengan kemoterapi bersamaan dan pembedahan tertunda, 4–8 minggu setelah
kemoRT telah menjadi standar perawatan selama bertahun-tahun, ada minat yang meningkat
pada pengobatan jangka pendek. RT (SCRT) diberikan sebagai 5 fraksi harian 5 Gy selama 1
minggu atau total 25 Gy diikuti dengan operasi segera dalam 1 minggu[51] atau setelah
penundaan selama 6–8 minggu. SCRT terutama telah dipelajari dalam pengaturan Fase I dan
II. Tinjauan komprehensif dan meta-analisis SCRT dalam pengobatan neoadjuvan untuk RC
menunjukkan bahwa kemoradioterapi jangka panjang pra operasi (LCRT) memiliki tingkat
respons lengkap yang lebih baik, tetapi manfaat ini tidak menghasilkan tingkat pelestarian
sfingter yang lebih tinggi atau perbedaan hasil perioperatif lainnya. SCRT dan LCRT
memiliki hasil jangka panjang yang serupa dalam hal kontrol lokal, kelangsungan hidup, dan
skor kualitas hidup. Tinjauan literatur saat ini menunjukkan bahwa hasil inferior dengan
SCRT pada pCR dapat ditingkatkan dengan operasi yang tertunda atau dengan penambahan
kemoterapi konsolidasi.[52]. Namun demikian, ekivalensi SCRT dengan LCRT masih agak
kontroversial, dengan penelitian terbaru menggunakan National Cancer Data Base,
menunjukkan bahwa LCRT lebih unggul daripada SCRT dalam hal respon tumor terhadap
TNT, mortalitas perioperatif, dan OS[53].

Uji coba Stockholm III, uji coba kunci yang membandingkan (1) SCRT dengan
pembedahan dini; (2) SCRT dengan operasi tertunda; dan (3) LCRT dengan penundaan
operasi, sampai saat ini, tidak menunjukkan perbedaan hasil onkologis[37]. Dua studi Tahap
3, satu dari Polandia dan yang lainnya dari Australia / Selandia Baru, yang secara langsung
membandingkan SCRT dan LCRT, tidak menemukan perbedaan dalam kekambuhan lokal,
kekambuhan distal, OS atau operasi pelestarian sfingter[38]. Namun, untuk pasien dengan
RC lanjutan lokal, SCRT neoadjuvan bisa dibilang merupakan pilihan yang kurang
dimanfaatkan di Amerika Serikat.[54]. Seperti di atas, satu peringatan dengan SCRT dan
pembedahan segera, yang mungkin bertanggung jawab, sebagian, karena kurangnya adopsi
SCRT secara luas, adalah hubungannya dengan tingkat pCR yang lebih rendah dibandingkan
dengan LCRT dan pembedahan yang tertunda. Beberapa penelitian telah melaporkan tingkat
pCR yang secara signifikan lebih rendah, termasuk, Bujiko et al[38] dan TROG 01.04 [35]
uji coba dengan SCRT dan operasi interval pendek (Tabel 1). Interval yang lebih lama untuk
operasi dengan LCRT dianggap meningkatkan potensi penyusutan tumor dan efek penurunan
stadium, yang pada gilirannya meningkatkan tingkat pelestarian sfingter[55]. Secara
keseluruhan, SCRT secara luas dianggap sebagai alternatif yang setara dengan LCRT dalam
hal LC dan OS.

Terapi Neoadjuvan Total

Standar perawatan untuk LARC umumnya terdiri dari kemoRT pra operasi diikuti
dengan TME dan kemoterapi adjuvan pasca operasi dengan fluorourasil dan oksaliplatin.

Namun, mengingat kepatuhan yang buruk terhadap kemoterapi adjuvan dan potensi
kehadiran mikrometastasis, strategi baru yang disebut total TNT telah muncul. [71], di mana
kemoterapi sistemik dengan fluorourasil dan oxaliplatin dimasukkan sebelum atau setelah
pemberian nCRT dan sebelum operasi. Manfaat yang diusulkan termasuk peningkatan
downstaging, pengobatan dini dari kemungkinan mikrometastasis, dan penyimpangan terapi
pasca operasi[72].

Keamanan induksi TNT ditunjukkan dalam uji coba GCR-3 Spanyol [41,42], yang
mengacak pasien untuk menjalani kemoRT jangka panjang dengan CAPEOX diikuti oleh
TME dan adjuvan CAPEOX atau induksi CAPEOX diikuti oleh chemoRT dan TME. Tidak
ada perbedaan dalam tingkat kegagalan lokal 5 tahun (2% vs 5%; P = 0,61), kegagalan jauh
(21% vs 23%; P = 0,79), OS (78% vs 75%; P = 0,64 ), atau pCR (13% vs 14%; P = 0,94)
diamati.

Uji coba fase 2 CAO / ARO / AIO-12 acak Jerman, yang membandingkan keefektifan
induksi dan konsolidasi TNT, menunjukkan bahwa konsolidasi TNT menghasilkan tingkat
pCR yang lebih tinggi, kepatuhan yang lebih baik, dan toksisitas terkait kemoRT tingkat 3/4
yang lebih rendah daripada induksi TNT [40]. Uji coba ACO / ARO / AIO-18.1 yang akan
datang direncanakan untuk membandingkan kemoRT berbasis oksaliplatin neoadjuvan dan
kemoterapi konsolidasi dengan kemoterapi berbasis fluorourasil (5-FU) standar.[73].

NRG-GI002 (pengidentifikasi ClinicalTrials.gov: NCT02921256) adalah platform uji

coba fase II secara acak untuk penyelidikan dari total lengan terapi neoadjuvant yang berbeda
di LARC. Tujuannya adalah untuk memajukan lengan yang berhasil dari Fase 2 ke Fase 3.
Lengan standar adalah siklus mFOLFOX6 × 8 yang diikuti dengan capecitabine / RT dan
pembedahan. Lengan pembanding pertama, veliparib, inhibitor PARP, + capecitabine / RT,
tidak menunjukkan peningkatan skor rektal neoadjuvan rata-rata.[74], titik akhir komposit
[75], yang menggabungkan kombinasi berbobot tahap nodal patologis akhir (ypN) dan tahap
penurunan tahap T (tahap mriT ke tahap ypT).

Kemoterapi neoadjuvan tanpa RT

Karena toksisitas yang terkait dengan terapi radiasi, kemoterapi neoadjuvan saja,
tanpa RT, telah dievaluasi dalam uji coba FOWARC China. [26,27]. FOWARC mengacak
495 pasien untuk: (1) chemoRT jangka panjang dengan 5-FU dan 5-FU pasca operasi, (2)
chemoRT dengan mFOLFOX6 dan mFOLFOX6 pasca operasi, atau (3) neoadjuvant
mFOLFOX6 saja tanpa RT dan mFOLFOX6 pasca operasi. Tingkat pCR terendah, 6,6%,
diamati dengan neoadjuvant mFOLFOX6 saja (lengan 3) dibandingkan dengan 14% untuk 5-
FU + RT (lengan 1) dan 27,5% untuk FOLFOX + RT (lengan 2) (P = 0,005 , untuk lengan 1
vs lengan 2).

Uji coba lain disebut PROSPECT [76] yang hasilnya belum tersedia, (pengidentifikasi
ClinicalTrials.gov: NCT01515787). pasien acak untuk kemoRT dengan 5-FU diikuti oleh
reseksi dan kemoterapi FOLFOX adjuvan, atau induksi FOLFOX6. Pasien yang diobati
dengan FOLFOX dengan respon pencitraan> 20% menjalani reseksi diikuti dengan
kemoterapi FOLFOX adjuvan, sedangkan pasien yang tumornya tidak merespon menerima
kemoRT sebelum operasi dan kemoterapi FOLFOX tambahan setelah operasi. Saat ini,
paradigma pengobatan ini masih dalam tahap penyelidikan dan tidak direkomendasikan oleh
pedoman NCCN.

Penilaian respon terapi Neoadjuvant Kemoterapi-Radiasi

Pedoman tanggapan Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) pertama kali diterbitkan

pada tahun 1981 [1,2]. Kriteria RECIST didasarkan pada kriteria tersebut, dan diperbarui
pada tahun 2009 di European Journal of Cancer (RECIST 1.1) [3]. Pedoman yang direvisi
memasukkan perubahan besar pada kriteria RECIST asli [2], termasuk pengurangan jumlah
lesi yang akan dinilai, metode pengukuran baru untuk mengklasifikasikan kelenjar getah
bening sebagai patologis atau normal, klarifikasi persyaratan untuk mengkonfirmasi respons
lengkap (CR) atau respon parsial (PR) dan rekomendasi baru untuk penilaian perkembangan
penyakit. Informasi tambahan yang diberikan termasuk pedoman pencitraan, yang
mendefinisikan akuisisi dan interpretasi gambar dengan lebih baik.

RECIST menyediakan seperangkat aturan standar untuk penilaian respons

menggunakan penyusutan tumor, berdasarkan modalitas pencitraan yang tersedia secara
global dan dapat diinterpretasikan oleh sebagian besar dokter. Standarisasi ini, dan aturan
serta kriteria yang ditetapkan, memberikan kerangka kerja untuk analisis yang dapat
direproduksi dan pelaporan perubahan ukuran tumor. Reprodusibilitas kriteria ini dan
korelasi dengan hasil uji coba historis memiliki tujuan penting dalam penemuan obat.

WAKTU DAN FREKUENSI EVALUASI TUMPR

Jadwal dan frekuensi evaluasi ulang respons tumor adalah spesifik protokol dan
didasarkan pada terapi, penyakit, waktu yang diantisipasi untuk respons dan perkembangan
serta pertimbangan praktis seperti biaya dan kenyamanan pasien.
 Namun, dalam konteks studi fase II di mana efek menguntungkan dari terapi tidak
diketahui, tindak lanjut setiap 6–8 minggu (bertepatan dengan akhir siklus) adalah wajar.
Interval waktu yang lebih pendek atau lebih lama dari ini dapat dibenarkan dalam rejimen
atau keadaan tertentu. Protokol harus menentukan area mana (dada, perut) dan organ yang
akan dievaluasi pada awal (biasanya yang paling mungkin terlibat dengan penyakit metastasis
untuk jenis tumor yang diteliti) dan seberapa sering evaluasi harus diulang [2]. Metode
penilaian harus dinyatakan dan, idealnya, diulang dengan menggunakan teknik pencitraan,
peralatan dan penilai yang sama setiap saat. Penilaian tambahan harus dilakukan jika ada
kecurigaan lokasi baru metastasis, atau perkembangan penyakit berdasarkan gejala klinis.
Kehadiran lesi baru harus didokumentasikan pada studi pencitraan. Semua lokasi potensial
metastasis harus dievaluasi pada setiap titik waktu daripada hanya mengikuti situs penyakit
yang diidentifikasi pada awal.

PENGUKURAN TUMOR

Semua lesi, baik nodal maupun non-nodal, harus dievaluasi, diukur secara akurat (jika
terukur / target) dan dicatat di semua titik waktu. Jika lesi tidak lagi terlihat, itu harus dicatat
sebagai nol (atau tidak ada jika tidak dapat diukur / non-target). Jika lesi lebih kecil dari 5
mm dan ahli radiologi yakin lesi dapat diukur secara akurat maka ukuran sebenarnya harus
dicatat.

Diketahui bahwa lesi menjadi kecil dan tidak jelas pada CT scan sehingga ahli
radiologi tidak dapat mengukurnya secara akurat. Beberapa ahli radiologi menggunakan
istilah "terlalu kecil untuk diukur" untuk menggambarkan fenomena ini. Ketika ini terjadi,
ahli radiologi dapat memutuskan bahwa lesi ada tetapi dia tidak merasa nyaman untuk
memberikan pengukuran yang tepat kepada ahli onkologi. Jika ini terjadi, ahli radiologi dapat
menetapkan nilai lesi 5 mm secara default. Nilai default ini secara nominal berasal dari
ketebalan potongan CT 5 mm (tetapi tidak boleh diubah dengan ketebalan potongan CT yang
bervariasi). Pengukuran jenis lesi ini berpotensi tidak dapat direproduksi, dan memberikan
nilai default ini akan mencegah penilaian respons yang salah atau penyakit progresif karena
kesalahan pengukuran.

Jika ada tiga atau lebih lesi terukur dalam satu organ, dan kami memilih dua di
antaranya sebagai lesi target, lesi ketiga harus dianggap sebagai lesi non-target dan harus
dicatat serta diikuti sebagai bagian dari penyakit non-target.
HASIL RECIST

Inflamasi pada kanker

Sejak peradangan terbukti memainkan peran penting dalam patogenesis dan promosi
perkembangan kanker, biomarker inflamasi telah mendapatkan daya tarik lebih sebagai
parameter prediktif dan prognostik potensial dalam beberapa tahun terakhir. [3, 4] Berbagai
penanda peradangan berbasis darah yang tersedia secara rutin seperti hipalbuminemia, tingkat
protein C-reaktif (CRP), jumlah sel darah dan rasionya seperti rasio neutrofil-ke-limfosit
(NLR), limfosit-terhadap rasio -monosit (LMR), atau rasio platelet-to-limfosit (PLR) telah
diteliti pada berbagai entitas kanker sebagai alat prognostik. [5-10] Namun, hanya sedikit
data yang ada mengenai prognosis hasil kelangsungan hidup dan prediksi respons terapi pada
kanker kolorektal metastatik di luar pengaturan pengobatan lini pertama.
 Peradangan telah disarankan sebagai ciri khas kanker (21, 22). Respon inflamasi
sistemik menyebabkan angiogenesis, penghambatan apoptosis, dan kerusakan DNA (12, 23).
Telah didalilkan bahwa penanda inflamasi sistemik dapat memberikan informasi yang
berguna untuk prognosis. Berbagai penanda respon inflamasi sistemik seperti sitokin, protein
C-reaktif (CRP), skor prognostik Glasgow, NLR dan rasio trombosit terhadap limfosit
memiliki peran prognostik dalam berbagai tumor padat yang umum, dan nilai respon
inflamasi sistemik telah diperiksa secara ekstensif di CRC (24-27). Kadar CRP yang
meningkat sebagai respons terhadap peradangan sistemik telah dicatat menjadi faktor yang
sangat penting dalam penurunan nutrisi dan fungsional pasien dengan kanker stadium lanjut
(28).

Karena limfosit, terutama sel T memainkan peran sentral dalam imunitas antitumor,
penurunan NLR setelah CRT mungkin mencerminkan kemampuan host secara keseluruhan
untuk melawan kanker. Sebaliknya, neutrofil dapat memiliki efek pro-tumor di lingkungan
mikro dan dapat mempengaruhi lingkungan selama tahap perkembangan tumor.

Studi kami menunjukkan bahwa NLR yang lebih tinggi sebanding dengan tingkat
CEA. Respon inflamasi sistemik berperan dalam perkembangan berbagai jenis kanker
melalui mutasi genetik, ketidakstabilan genom, modifikasi epigenetik, proliferasi sel kanker
dalam berbagai tahap, dan metastasis tumor. 14-16 Makrofag berlimpah di lamina propria
usus, dan makrofag terkait tumor ( TAM) dikaitkan dengan perkembangan tumor. Makrofag
tipe I (M1) menghasilkan sitokin proinflamasi yang terlibat dalam patogen dan mekanisme
pembunuhan sel tumor, seperti Tumor Necrosis Factor-α (TNF-α), interleukin (IL) -12, dan
menciptakan lingkungan oksidatif dengan memproduksi Nitric Oxide Synthase ( iNOS) dan
spesies oksigen reaktif (ROS) .15

Makrofag tipe I menghasilkan IL-23, yang memicu IL-17. IL-17 kemudian

menginduksi produksi IL-1, IL-6, IL-8, Chemokine ligan 1 dan TNF-α dalam sel stroma,
epitel dan endotel, dan subset monosit. Bersama-sama, sitokin proinflamasi ini merekrut
neutrofil ke jaringan perifer untuk melakukan fagositosis dan apoptosis. Apoptosis neutrofil
menurunkan sekresi IL-23 dan mengurangi produksi IL-17, Granulocyte-Colony Stimulating
Factor (GCSF) dan granulopoiesis. Pada kondisi peradangan kronis seperti kanker kolorektal,
proses ini terganggu. IL-23 terus diproduksi, mempromosikan ekspresi IL-17, serta
meningkatkan neutrofil dan monosit di jaringan perifer.15 Perubahan ini menyebabkan
banyak neutrofil pada peradangan kronis, di mana tumor berkembang. Apoptosis neutrofil
yang tidak dihilangkan oleh makrofag melepaskan butiran intraseluler yang meningkatkan
kerusakan jaringan. RNL terkait dengan tingkat CEA telah dilaporkan dalam beberapa
penelitian. 12,17-20

Sebaliknya, makrofag tipe II (M2) memoderasi respons inflamasi, menghilangkan

netrofil apoptosis residual, meningkatkan angiogenesis dengan memproduksi sitokin
proangiogenik, seperti Faktor Pertumbuhan Endotel Vaskular (VEGF) -A, VEGF-C, TNF-α,
IL-8 ; dan merangsang produksi arginase untuk replikasi sel, deposisi kolagen, dan perbaikan
jaringan. TAM sering diekspresikan sebagai fenotipe M2 ketika tumornya vaskular,
berkembang, dan menyerang

Limfosit adalah komponen fundamental dari sistem imun bawaan dan adaptif dan
berperan dalam imunosurveilans seluler dan imunediting, serta penekanan tumor. Limfosit
menyusup ke lingkungan mikrotumor dan memicu respons imun-antitumor. Interaksi cluster
diferensiasi 8 (CD8 +) dan CD4 + T-limfosit menginduksi sel sitotoksik dan apoptosis sel
tumor. Selain itu, limfosit menghasilkan sitokin yang menghambat proliferasi dan metastasis
sel kanker 12,19-21

Di antara ini, rasio neutrofil-ke-limfosit darah perifer (NLR), rasio trombosit-ke-

limfosit (PLR), serta jumlah trombosit (PC) baru-baru ini muncul sebagai tes yang berpotensi
berguna, karena nilainya mungkin mencerminkan pergeseran sistem imun. respon pada
pasien dengan keganasan kolorektal.

Peradangan memainkan peran penting dalam patogenesis dan perkembangan berbagai

jenis kanker. Beberapa penelitian terbaru menunjukkan bahwa respon inflamasi sistemik
berkorelasi dengan kelangsungan hidup pasca operasi pada pasien kanker yang berbeda5, 6.

Selain itu, respons inflamasi sistemik terhadap tumor dikaitkan dengan kelainan
beberapa komponen darah, terutama neutrofil dan limfosit. Beberapa hipotesis telah diajukan
untuk menjelaskan hubungan antara kanker dan peningkatan nilai dari PC dan plasma
fibrinogen7, 8. Lebih khusus lagi, trombosit melepaskan faktor pertumbuhan tumor
angiogenik dan putatif seperti faktor platelet 4 (PF4), mengubah faktor pertumbuhan beta
( TGF-β) dan faktor pertumbuhan turunan platelet (PDGF), yang semuanya mendorong
perkembangan kanker dan pertumbuhan sel endotelial9-11.
 Sel kanker menghasilkan banyak sitokin dan kemokin proinflamasi seperti GCSF, IL-
1 dan IL-6, tetapi mereka juga aktif terlibat dalam sel T sitotoksik dan supresi sel pembunuh
alami19. Secara keseluruhan, aspek-aspek ini dapat berkontribusi untuk menghasilkan
lingkungan proinflamasi dan imunosupresif20.

Menariknya, Turner et al. baru-baru ini menganalisis infiltrat sel inflamasi kronis
lokal bersama dengan peradangan sistemik (yaitu NLR) pada CRC tahap II dan menunjukkan
bahwa kombinasi dari dua parameter memiliki nilai prognostik yang meningkat, yang juga
tidak tergantung pada kriteria klinis dan patologis standar. Dalam pengalaman ini, kasus
dengan inflamasi intratumoural yang tinggi dan inflamasi sistemik yang rendah menunjukkan
prognosis yang jauh lebih baik, sedangkan kasus dengan inflamasi intratumoural rendah dan
respon inflamasi sistemik yang tinggi memiliki prognosis yang lebih buruk18.

Selain sel kanker, tumor padat terdiri dari populasi sel heterogen, termasuk sel
endotel, fibroblas, dan pericytes. Sel yang berbeda menghasilkan beberapa mediator yang
mampu merekrut populasi leukosit yang berbeda dari sirkulasi ke lokasi tumor. Dalam tumor
padat, populasi myeloid adalah salah satu yang paling terwakili. Di antara sel-sel ini, tumor
terkait monosit (TAM) dan sel supresor turunan myeloid yang belum matang (MDSC)
memainkan beberapa fungsi penting seperti imunosupresi, pertumbuhan tumor angiogenesis
dan penyebaran kanker21, 22. Ada kemungkinan bahwa tumor yang lebih besar, kurang
terdiferensiasi dan lebih maju, (Tahap T tetapi juga tahap N dan M), menghasilkan aktivitas
kemotaktik yang lebih efektif terhadap garis keturunan myeloid, yang pada gilirannya
mendorong perkembangan kanker. Masuk akal untuk menyarankan bahwa respon imun
setiap individu terhadap sel kanker dapat berkontribusi untuk menentukan bagian dari
perilaku biologis keganasan. Dalam hal ini, dapat juga dibayangkan bahwa inflamasi
intratumoural yang lebih rendah dan respon inflamasi sistemik yang lebih tinggi dapat
menyebabkan penurunan kontrol lokal imunologis, sehingga menimbulkan lingkungan pro-
inflamasi sistemik yang pada akhirnya memfasilitasi perkembangan kanker. Faktor-faktor
yang dapat mendorong satu atau jenis respon imun lainnya masih belum diketahui sejauh ini.
sehingga menimbulkan lingkungan pro-inflamasi sistemik yang pada akhirnya memfasilitasi
perkembangan kanker. Faktor-faktor yang dapat mendorong satu atau jenis respon imun
lainnya masih belum diketahui sejauh ini. sehingga menimbulkan lingkungan pro-inflamasi
sistemik yang pada akhirnya memfasilitasi perkembangan kanker. Faktor-faktor yang dapat
mendorong satu atau jenis respon imun lainnya masih belum diketahui sejauh ini.
Neutrofil dan limfosit pada kanker

Neutrofil dapat bertindak sebagai leukosit pemicu tumor, yang mampu merangsang
dan menekan respons imun antitumor tumorigenesis; berpartisipasi dalam kaskade
metastasis; adalah efektor angiogenesis; mempromosikan kebocoran sel tumor dan sel
endotel ke dalam sirkulasi, oleh karena itu berkontribusi untuk mengubah rute respons
inflamasi ke arah yang mempromosikan tumor[20]. Beberapa imunosit, sebagai neutrofil,
dapat mengeluarkan faktor pertumbuhan endotel vaskular yang bersirkulasi (VEGF) yang
meningkatkan perkembangan tumor.[21]; Oleh karena itu, peningkatan jumlah neutrofil dapat
merangsang angiogenesis tumor dan berkontribusi pada perkembangan penyakit, sehingga
mengarah pada korelasi negatif antara kepadatan neutrofil dan kelangsungan hidup pasien.

Pendekatan seperti yang dijelaskan oleh Templeton et al. [5] telah menghubungkan
peningkatan jumlah neutrofil dalam darah dengan peningkatan risiko metastasis di semua
subkelompok penyakit dan lokasi tumor. Pada pasien dengan BC, peningkatan kelimpahan
neutrofil memprediksi kelangsungan hidup spesifik metastasis yang lebih buruk[22]. Penulis
tidak menemukan perbedaan yang signifikan dalam frekuensi dan aktivasi berbagai
komponen kekebalan sebagai akibat dari penipisan neutrofil, dalam sel T sitotoksik dan
pembunuh alami.[23]. Dalam model lain, Coffelt et al.,[24] mengevaluasi peran neutrofil
dalam fase yang berbeda dari kaskade metastasis, menunjukkan bahwa interleukin (IL) -1b
memunculkan ekspresi IL-17 dari sel T gamma delta (cd). Dalam kedua studi tersebut,
penulis berhipotesis bahwa neutrofil dapat meningkatkan metastasis melalui penekanan
kekebalan.

Komposisi struktural dan seluler payudara menyediakan lingkungan mikro unik yang
mendukung pertumbuhan tumor dan peradangan lokal. Respon imun antikanker inang sangat
bergantung pada limfosit yang tersebar di area tertentu. Lingkungan mikro tumor pada kanker
payudara dibuat oleh berbagai macam sel, antara lain limfosit B dan T non-neoplastik, sel
plasma, oeosinofil, makrofag, sel mast, dan fibroblas. Limfosit T yang menyusup di BC
menunjukkan ketidakseimbangan kekebalan yang ditandai dengan dominasi fenotipe limfosit
T CD4 + T helper 2 (Th2) dan T regulator (Treg FoxP3 +, CD4 +, CD25 +)[25]. Sebaliknya,
keberadaan limfosit dalam tumor dikaitkan dengan respon yang lebih baik terhadap
kemoterapi dan prognosis yang lebih baik pada pasien BC.[6].

Relevansi klinis dari interaksi antara neutrofil dan respon inflamasi limfosit
memainkan peran penting dalam karsinogenesis. Dengan demikian, NLR dapat
mencerminkan keseimbangan antara aktivasi jalur inflamasi dan fungsi imun antitumor pada
BC. Selain itu, peningkatan jumlah neutrofil dapat menjadi konsekuensi dari komponen
inflamasi terkait kanker, seperti IL-6, tumor necrosis factor alpha (TNF-α) dan faktor
perangsang koloni granulosit.[26]. Di sisi lain, tanggapan kekebalan yang terkait dengan BC
terutama menyangkut limfosit, dengan kekebalan seluler yang tertekan, penurunan jumlah
limfosit CD4 dan peningkatan aktivasi limfosit CD8.[26]. Peradangan tidak hanya dapat
menghasilkan lingkungan mikro yang rawan kanker tetapi juga perubahan sistemik pada
inang yang mempercepat pertumbuhan kanker. Peningkatan NLR dapat menyebabkan
neutrofilia terkait dengan tumor granulocyte colony-stimulating factor (GCSF), dapat
mempercepat perkembangan tumor dan meningkatkan sitokin plasma IL-6 dan TNF-α),
sedangkan limfopenia dikaitkan dengan keparahan penyakit dan pelepasan kekebalan tumor
sel dari limfosit yang menginfiltrasi tumor[27].

NLR

Rasio neutrofil-ke-limfosit (NLR) telah disarankan sebagai penanda respon inflamasi

sistemik pada pasien perawatan kritis (12). NLR dapat dengan mudah dihitung dari hitung
darah lengkap rutin dalam darah tepi. Telah dilaporkan menjadi indikator prognostik yang
berguna pada beberapa keganasan padat seperti kanker kolorektal, kanker pankreas, kanker
payudara, kanker uretra dan kanker kandung kemih (13-17). Zhou et al. telah melaporkan
bahwa NLR adalah indikator prognostik independen untuk pasien dengan karsinoma sel
skuamosa esofagus yang menjalani CRT dan perubahan kadar NLR dengan pengobatan dapat
menunjukkan manfaat terapeutiknya (18).

Kitayama dkk. telah melaporkan bahwa dalam kasus RC yang lebih rendah, limfosit
darah perifer memiliki dampak yang signifikan pada tingkat respons lengkap radioterapi (RT)
dan menyarankan bahwa reaksi imun yang dimediasi limfosit memiliki peran positif dalam
respons terhadap radioterapi (19, 20). Sampai saat ini, hanya ada sedikit penelitian yang
meneliti peran NLR, terutama NLR pasca CRT di RC dan perannya masih kontroversial.
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menguji signifikansi prognostik NLR pada fase pra
dan pasca CRT pada pasien dengan RC rendah yang menjalani CRT.

Rasio neutrofil-ke-limfosit (NLR) adalah parameter sederhana untuk menilai status

inflamasi subjek dengan mudah. Ini telah membuktikan kegunaannya dalam stratifikasi
kematian pada kejadian jantung utama [1, 2], sebagai faktor prognostik yang kuat pada
beberapa jenis kanker [3-10], atau sebagai prediktor dan penanda patologi inflamasi atau
infeksi (seperti apendisitis pediatrik) dan komplikasi pasca operasi [11, 12].

Namun, nilai NLR mana yang berkorelasi dengan risiko yang lebih tinggi untuk
pasien-pasien ini? Nilai batas mana, untuk NLR, yang akan membedakan normal dari hasil
abnormal? Nilai-nilai NLR yang berbeda, dengan metode yang berbeda, pada populasi yang
berbeda (bersifat kanker atau bukan) dikutip dalam literatur. Dan terakhir, tidak ada nilai
universal yang tersedia saat ini. Oleh karena itu, diperlukan kemajuan nilai referensi dalam
penggunaan penanda ini.

Patrice dkk, 2017, Hasil yang berasal dari sampel darah 413 subjek kohort utama
disajikan pada Tabel 1. Singkatnya, rata-rata NLR adalah 1,65 [± 1,96 SD: 0,78–3,53] (95%
CI [0,75–0,81] dan [3,40–3,66]). Pada kohort kedua (kontrol sehat), nilai NLR berada dalam
kisaran yang sama, mana pun penganalisis yang digunakan (Tabel1).

Kami tunjukkan di sini bahwa nilai NLR, dalam sampel yang terdiri dari 413 subjek
aktif dalam kesehatan yang baik, berada di antara 0,78 dan 3,58. Kami mengonfirmasi bahwa
tidak ada kontrol normal (dipilih berdasarkan tidak adanya komorbiditas dan penyalahgunaan
zat, termasuk tembakau) yang melebihi kisaran ini.Jacob dkk, 2017, NLR median adalah 3,9
sebelum dimulainya kemoterapi lini pertama. Sampai saat ini belum ada konsensus tentang
nilai cut-off NLR yang bervariasi antara laporan 1,75 hingga 5,14 (31-33).

Analisis Somer menunjukkan korelasi positif antara NLR dan CEA (p <0,05, r =
0,164) dan korelasi positif tingkat PLR dan CEA (p <0,05, r = 0,146). NLR dan PLR yang
lebih tinggi sebanding dengan tingkat CEA yang lebih tinggi.

Ada banyak contoh dalam literatur tentang ketertarikan NLR sebagai faktor
prognostik independen dari morbiditas dan mortalitas dalam beberapa kondisi, seperti kanker
dan penyakit kardiovaskular. NLR juga berguna dalam prediksi dan deteksi kondisi inflamasi
dan infeksi, dan komplikasi pasca operasi [11, 12]. Namun demikian, tidak satupun dari
penelitian ini yang mendasarkan pada data yang berasal dari populasi dalam keadaan sehat,
dan tidak ada pada data yang berasal dari kontrol normal. Beberapa dari studi ini memilih
nilai cut-off mereka berdasarkan median, kuartil yang lebih tinggi atau nilai yang ditentukan
oleh penggunaan kurva operasi penerima (untuk memprediksi terjadinya suatu kondisi,
misalnya kambuhnya kanker pada infeksi) [13-15].

NLR adalah faktor yang berhubungan dengan peradangan sistemik dan dapat
diperoleh secara sederhana dan mudah dengan pemeriksaan darah rutin. Korelasi antara NLR
dan prognosis pasien dengan CRC pertama kali dilaporkan oleh Walsh et al. (13). Mereka
melaporkan bahwa NLR pra operasi> 5 adalah prediksi OS dan kelangsungan hidup khusus
kanker dalam analisis univariat. Dalam laporan lain, peningkatan NLR telah dikaitkan dengan
hasil yang buruk dan NLR telah terbukti menjadi faktor prognostik pada pasien dengan CRC
yang dapat dioperasi atau tidak dapat dioperasi (29, 30). Dalam penelitian ini, ditunjukkan
bahwa NLR pasca-CRT yang tinggi dapat menjadi penanda prediktif untuk respon yang
buruk terhadap CRT dan prognosis setelah operasi kuratif berikutnya. Dalam penelitian ini,
NLR pasca-CRT lebih tinggi daripada NLR pra-CRT meskipun tidak ada perbedaan dalam
total leukosit, yang menunjukkan penurunan limfosit,

Peningkatan NLR pasca CRT merupakan prediksi OS dan DFS pasien seperti yang
ditunjukkan pada Gambar 3, sedangkan Kim et al. sebelumnya telah melaporkan bahwa NLR
pra-CRT dapat memprediksi respons patologis dan kelangsungan hidup spesifik kanker dan
NLR pra-CRT lebih dari tiga diidentifikasi lebih sering pada kelompok respons yang buruk
(31). Sung et al. telah menggambarkan nilai prognostik dari NLR pra-CRT dan NLR pasca-
CRT dan peningkatan NLR pasca-CRT yang terus-menerus dapat menjadi indikator
peningkatan risiko metastasis jauh (32). Cha et al. telah menunjukkan NLR rendah yang
persisten sebagai prognostikator DFS independen yang menguntungkan pada pasien dengan
kanker rektal yang diobati dengan CRT pra operasi (33). Kim dkk. telah melaporkan bahwa
NLR pra-CRT lebih dari tiga lebih sering diidentifikasi pada kelompok respon yang buruk
(31). Dalam penelitian ini,

Korelasi NLR, PLR dan PC dengan variabel klinikopatologi ditunjukkan pada Tabel
2. H-NLR lebih sering diamati pada pasien dengan peningkatan usia (p = 0,026), pT lanjut (p
<0,001), tumor stadium TNM (p <0,001) ), penyakit metastasis (p <0,001) dan kanker CEA
positif (p = 0,017). H-PLR diamati lebih sering pada tumor stadium pT lanjut (p = 0,023),
meskipun persentase pasien dengan H-PLR tidak melebihi 12%. H-PC diamati lebih sering
pada jenis kelamin perempuan (p = 0,013), lokasi tumor usus besar (p = 0,006), pT lanjut (p
<0,001), tumor stadium TNM (p = 0,008) dan kanker CEA positif (p = 0,005) ).

Tidak ada perbedaan NLR dan PLR yang diamati menurut tingkatan tumor, limfatik,
vaskular dan invasi perineural. Sebaliknya, H-PC ditemukan secara signifikan terkait dengan
diferensiasi kanker yang buruk (tumor G3: 23,3% vs 8,8%; p <0,001), invasi vaskular (tumor
VI +: 32,2% vs 20,7%; p = 0,013), invasi peri-neural (tumor NI +: 32,5% vs. 23,3%; p =
0,041) dan histotipe musinosa (tumor musinosa: 34,5% vs. 22,9%; p = 0,046). Tidak ada
perbedaan nilai PC yang diamati dalam kaitannya dengan invasi limfatik (p = 0.834) dan
reaksi inflamasi (p = 0.986).

Peningkatan nilai NLR dan PLR baru-baru ini ditemukan menjadi prediktor negatif
kelangsungan hidup pada beberapa keganasan seperti kanker prostat esofagus, hepato-bilio-
pankreas12-16 serta CRC6, 17, 18. Meskipun signifikansi klinis NLR adalah masih belum
jelas, telah ditunjukkan bahwa parameter ini mungkin secara global mencerminkan
pergeseran respon imun menuju pola pro-inflamasi (yaitu nilai tinggi neutrofil) diimbangi
oleh depresi imunitas yang dimediasi sel (yaitu nilai rendah limfosit).

Frekuensi H-NLR yang lebih tinggi pada pasien dengan usia di atas nilai median
kemungkinan karena jumlah yang lebih tinggi dari tumor stadium pT dan TNM pada
kelompok spesifik ini (P <0,005, data tidak ditampilkan).
 Studi lain24 menggambarkan korelasi yang signifikan antara H-NLR, ukuran (pT)
dan beban penyakit metastasis, meskipun nilai batasnya sedikit lebih rendah daripada yang
diidentifikasi dalam penyelidikan kami (yaitu 3,0 versus 3,5). NLR juga ditemukan menjadi
prediktor independen untuk hasil yang lebih buruk dalam kanker stadium yang sama (stadium
IIA), terbukti menjadi faktor penting dalam evaluasi terapi adjuvan25.

Mengenai keterlibatan kelenjar getah bening, kami gagal menemukan korelasi yang
signifikan dengan NLR, PLR dan PC. Temuan ini tidak sejalan dengan penelitian
sebelumnya, dimana Chiang et al. melaporkan bahwa pasien dengan stadium pN lanjut juga
memiliki nilai NLR yang lebih tinggi secara signifikan31. Perbedaan ini tidak dapat
dijelaskan dengan mudah, terutama mengingat hasil kelenjar getah bening pada penelitian
kami cukup memadai, dengan rata-rata jumlah kelenjar getah bening yang dipanen sebanyak
21,4.

Penjelasan potensial untuk korelasi yang diamati antara prediktor CRC dan NLR,
PLR atau PC dapat dibawa kembali ke aktivitas imunologi sel kanker.

Secara khusus, korelasi antara H-NLR dan adanya metastasis sistemik dapat
dijelaskan oleh fakta bahwa jumlah neutrofil yang tinggi ditemukan pada pasien CRC kami,
dan sel-sel darah ini secara aktif melepaskan sitokin dan faktor pertumbuhan endotel vaskular
yang bersirkulasi (VEGF), dua molekul yang sangat terlibat dalam angiogenesis,
pertumbuhan kanker dan metastasis32. Di sisi lain, limfosit memainkan peran penting dalam
penekanan tumor, dengan menginduksi kematian sel sitotoksik dan produksi sitokin, yang
pada akhirnya dapat berkontribusi untuk menghambat proliferasi dan aktivitas metastasis sel
kanker33, 34.

Latar belakang biologis dari korelasi yang diamati antara keterlibatan kelenjar getah
bening dan NLR, PLR atau PC masih belum dapat dijelaskan. Meskipun Pine et al.
Sebelumnya menemukan korelasi antara tingkat NLR dan pN yang tinggi, penelitian ini juga
termasuk reseksi non-kuratif dan kurang dari 15 kelenjar getah bening terdeteksi pada
setengah dari pasien3.

Oleh karena itu, kami cenderung percaya bahwa signifikansi prognostik dari tes ini
mungkin lebih kuat untuk karakteristik tertentu dari perkembangan kanker seperti invasi
mendalam dan metastasis sistemik daripada keterlibatan nodus.
 Ketika kami mempertimbangkan tumor Tahap I-IV, kelangsungan hidup tampaknya
lebih buruk pada pasien dengan H-NLR. Penemuan yang menarik ini sebagian dapat
dijelaskan oleh perbedaan yang diamati dalam volume kanker antara kelompok L-NLR dan
H-NLR, meskipun fakta bahwa signifikansi prognostik NLR untuk kelangsungan hidup
terkait kanker tidak dapat dikonfirmasi dalam analisis multivariat.

Tidak seperti NLR dan PLR, PC secara signifikan dikaitkan dengan keseluruhan 5
tahun dan kelangsungan hidup terkait kanker setelah stratifikasi pasien menurut stadium
TNM. Ini juga masuk akal karena trombosit dapat berkontribusi pada perkembangan kanker
dengan mempromosikan neoangiogenesis, meningkatkan permeabilitas pembuluh mikro dan
ekstravasasi sel kanker, menghasilkan faktor pertumbuhan (misalnya VEGF, PDGF dan
TGF-β) dan memfasilitasi interaksi antara sel kanker dan endotel di lokasi metastasis35 , 36.

Sebagai kesimpulan, penelitian kami dengan jelas menunjukkan bahwa distribusi NLR, PLR
dan PC berbeda secara signifikan antara pasien CRC dan subjek sehat. Perbedaan ini lebih
terlihat pada tumor lanjut, meskipun tidak secara tegas mencerminkan kelangsungan hidup
terkait kanker. Penelitian lebih lanjut akan diperlukan untuk menetapkan keefektifan biaya
yang sebenarnya dari secara rutin menggunakan biomarker yang murah, mudah didapat dan
dapat direproduksi ini untuk menetapkan prognosis setelah reseksi R0 untuk CRC.

HASIL KEMOTERAPI PREDIK NLR

Perkembangan dan pertumbuhan tumor terjadi sebagai hasil dari interaksi antara
tumor, jaringan stroma yang diturunkan dari inang termasuk pembuluh darah dan sel imun /
inflamasi inang (lihat Gambar 1), dengan peradangan kronis yang berperan penting dalam
perkembangan dan perkembangan kanker (Balkwill dan Mantovani). , 2010; Coussens dan
Werb, 2002). Infiltrasi limfositik pada jaringan tumor kolorektal primer dengan subpopulasi
limfosit yang berbeda telah diteliti sebagai faktor prognostik potensial (Page`s et al, 2005;
Galon et al, 2006). Keadaan inflamasi kronis ini juga memiliki efek pada jaringan normal,
termasuk hati, mengakibatkan pelepasan 'protein fase akut' yang dapat digunakan untuk
memantau proses ini. Prognostikasi saat ini pada CRC lanjut, seperti pada keganasan lain,
 Selama 10 tahun terakhir, penanda laboratorium dari respons inflamasi sistemik,
termasuk konsentrasi protein C-reaktif plasma (CRP), hipoalbuminaemia dan Skor
Prognostik Glasgow (GPS, yang menggabungkan CRP dan albumin), dan sel darah putih
absolut atau komponennya (neutrofil, rasio neutrofil / limfosit (NLR) dan rasio platelet /
limfosit (PLRs)) telah diteliti sebagai penanda prognostik dan prediktif pada populasi kanker
yang berbeda, dengan bukti terbaik untuk penggunaannya ditunjukkan pada pasien bedah
dengan CRC (Roxburgh dan McMillan, 2010). Bukti yang muncul menunjukkan bahwa
peningkatan tingkat baseline CRP (Hilmy et al, 2005; Crumley et al, 2006a; Mitsuru et al,
2009; Johnson et al, 2010), skor GPS abnormal (Forrest et al, 2003; Crumley et al, 2006b ;
McMillan, 2009) dan peningkatan NLR (Yamanaka et al, 2007; Halazun et al, 2008, 2009;
Liu et al, 2010) atau PLR (Smith et al, 2009) tidak hanya berkorelasi negatif dengan hasil
setelah reseksi bedah tetapi juga pada mereka dengan kanker yang tidak dapat dioperasi. Skor
inflamasi ini berdasarkan tes yang tersedia dan tidak mahal berpotensi menjadi penanda hasil
yang ideal pada pasien dengan mCRC.

Bukti penggunaan penanda inflamasi ini sebagai prediktor langsung hasil pada pasien
dengan keganasan lanjut yang menerima kemoterapi lini pertama masih kurang. Dua
penelitian terbaru telah menyoroti penggunaan respon inflamasi sistemik dalam memprediksi
kelangsungan hidup (Teramukai et al, 2009) dan toksisitas (Arieta et al, 2010) pada pasien
yang menerima kemoterapi untuk kanker paru non-sel kecil lanjut. Neutrofilia telah terbukti
menjadi faktor prognostik yang merugikan pada pasien yang menerima kemoterapi lini
pertama berbasis oksaliptin untuk CRC (Michael et al, 2006). Peningkatan NLR pada pasien
CRC dengan metastasis kolorektal hanya hati yang menerima kemoterapi neoadjuvan
sebelum reseksi bedah metastasis hati memprediksi kelangsungan hidup yang lebih buruk
(Kishi et al, 2009). Sebagai tambahan, pasien dengan NLR yang dinormalisasi setelah
kemoterapi secara signifikan meningkatkan kelangsungan hidup 1, 3 dan 5 tahun serupa
dengan pasien dengan NLRp5 pada awal. Data ini menunjukkan bahwa NLR mungkin
merupakan biomarker yang tersedia dan berguna untuk memantau respon dini dan prognosis
dengan kemoterapi untuk CRC (Kishi et al, 2009).

W. Chua et al, Dalam analisis multivariat yang dilakukan di set pelatihan (Tabel 3),
kemoterapi agen kombinasi dan NLRp5 dikaitkan dengan peningkatan manfaat klinis. Status
kinerja ECOG X1, NLR45, hipoalbuminaemia dan kemoterapi agen tunggal dikaitkan dengan
peningkatan risiko perkembangan. Status kinerja ECOG X1 dan NLR45 memprediksi OS
yang lebih buruk.

W. chua dkk. NLR secara statistik secara signifikan terkait dengan OS (P-level
o0,0001). Pasien dengan NLRp5 memiliki median OS 19,1 bulan (95% CI 15,3-22,8)
dibandingkan dengan pasien dengan NLR45 (median OS 11,3 bulan; 95% CI 8,3-14,3;
Gambar 2C). Status kinerja ECOG tidak memprediksi kelangsungan hidup pada kelompok ini
(median OS untuk ECOG 0 adalah 21,5 bulan (95% CI 4,1-38,9) dan PSX1 15,7 bulan (95%
CI 13,1-18,3; P-level 0,15)).

Pasien dikategorikan ke dalam kategori berikut: (1) pasien dengan NLRp5 pada awal
(n 1⁄4 120; kohort 1), (2) NLR45 pada awal dan sebelum siklus 2 kemoterapi (n 1⁄4 21;
kohort 2) dan (3) NLR45 pada awal dengan normalisasi NLRp5 sebelum siklus 2 kemoterapi
(n 1⁄4 21; kohort 3). Pasien dengan normalisasi NLR sebelum siklus 2 kemoterapi (kelompok
3) mengalami perbaikan PFS 5,8 bulan (95% CI 4,1-7,5) dibandingkan dengan pasien tanpa
normalisasi NLR pra-siklus 2 (kelompok 2; median PFS 3,7 bulan; 95 % CI 0,6–6,8 bulan;
tingkat-P 0,012; Gambar 3A). Normalisasi NLR meningkatkan rata-rata OS dari 9,4 bulan
(kelompok 2; 95% CI 3,2-15,5) menjadi 12,1 bulan (kelompok 3; 95% CI 7,3-16,8) pada
pasien dengan NLR yang terus meningkat, meskipun ini tidak mencapai signifikansi statistik
( P-level 0,053; Gambar 3B). Pasien dengan NLR yang dinormalisasi sebelum siklus 2
kemoterapi (kohort 3) tidak memiliki median PFS yang berbeda secara signifikan (5,8 bulan
(95% CI 4,1 - 7,5) vs 8,0 bulan (95% CI 6,9 - 9,0); P-level 0,37) atau OS (12,1 bulan (95%
CI 7,3 - 16,8) vs 18,3 bulan (95% CI 16,2 - 20,4); P-level 0,77) dibandingkan dengan pasien
dengan NLRp5 sebelum kemoterapi dimulai (kelompok 1; Gambar 3A dan B). Normalisasi
NLR sebelum siklus 2 kemoterapi tidak dilakukan dalam kohort validasi, karena ada 410%
data yang hilang untuk kelompok pasien ini. 77) dibandingkan dengan pasien dengan NLRp5
sebelum kemoterapi dimulai (kohort 1; Gambar 3A dan B). Normalisasi NLR sebelum siklus
2 kemoterapi tidak dilakukan dalam kohort validasi, karena ada 410% data yang hilang untuk
kelompok pasien ini. 77) dibandingkan dengan pasien dengan NLRp5 sebelum kemoterapi
dimulai (kohort 1; Gambar 3A dan B). Normalisasi NLR sebelum siklus 2 kemoterapi tidak
dilakukan dalam kohort validasi, karena ada 410% data yang hilang untuk kelompok pasien
ini.
 Hasil ini mendukung penggunaan NLR sebagai penanda respon inflamasi sistemik
dan sebagai prediktor independen dari manfaat klinis, perkembangan dan kelangsungan hidup
pada pasien yang menerima kemoterapi untuk mCRC. Nilai batas NLR 45 dapat
mengidentifikasi subset pasien yang paling tidak mungkin merespons kemoterapi (40 vs
16%) dan mereka yang berisiko lebih tinggi untuk berkembang dan meninggal (HR 1.6 dan
1.7, masing-masing). Skor batas 5 dipilih berdasarkan penelitian sebelumnya (Halazun et al,
2008, 2009; Kishi et al, 2009) dan ini merupakan pengukuran sederhana untuk digunakan
dalam praktik klinis, meskipun batas lain telah digunakan (Duffy et al. 2006; Cho et al,
2009). Ini mengidentifikasi B30% pasien CRC dengan NLR yang meningkat yang menerima
kemoterapi lini pertama dalam kedua kelompok dan terkait dengan kelangsungan hidup yang
lebih pendek hingga 8 bulan.

Sebagai tambahan, bukti untuk hasil yang meningkat secara signifikan dengan
normalisasi NLR setelah siklus pertama menjanjikan untuk kemungkinan manipulasi respon
inflamasi sistemik melalui mediator anti inflamasi yang ditargetkan seperti antibodi
penghambat IL-6. Jika penggunaan NLR dan normalistion NLR setelah siklus 1 dikonfirmasi,
ini akan memberikan informasi prognostik tambahan untuk dokter pada titik waktu
sebelumnya sebelum pementasan konvensional dengan pemindaian tomografi terkomputasi
dan berpotensi mengidentifikasi proporsi pasien yang pengobatan lebih lanjut mungkin sia-
sia. Misalnya, dalam kohort pelatihan, ada normalisasi NLR setelah satu siklus kemoterapi
pada 50% (21 dari 42) pasien yang dapat dievaluasi, yang menghasilkan perbaikan PFS
selama 2 bulan (5,8 vs 3,7 bulan) dibandingkan dengan pasien tanpa NLR. normalisasi.

Variabel prediktif independen lain yang diidentifikasi dari kelompok pelatihan, seperti
status kinerja, penggunaan kombinasi kemoterapi dan hipoalbuminemia, juga telah
dilaporkan dari penelitian sebelumnya dan memperkuat kasus untuk kelompok ini yang
mewakili populasi mCRC paliatif. Median OS di kedua kohort (15,3 dan 16,8 bulan dalam
pelatihan dan kohort validasi, masing-masing) lebih pendek daripada yang dilaporkan
menggunakan rejimen kemoterapi kombinasi modern, yang memiliki OS median lebih dari
24 bulan. Namun, sebagian besar pasien dalam kedua kelompok menerima kemoterapi agen
tunggal, dengan pasien yang terdaftar dalam uji coba kemoterapi sejak 1999.

Namun, pada kedua kohort, proporsi pasien dengan NLR45 secara mengejutkan
konsisten antara kedua kohort (29 dan 31%). Terlepas dari perbedaan antara kohort, NLR
tetap menjadi prognostikator independen dan mungkin mencerminkan bahwa ini adalah
prognostikator yang bahkan lebih kuat dan akurat daripada status kinerja saja. Heterogenitas
rejimen pengobatan yang digunakan dapat dikritik; namun, ini mungkin lebih mencerminkan
praktik klinis sehari-hari.

NLR adalah variabel laboratorium yang sederhana, mudah tersedia dan kuat. Di CRC,
penggunaan NLR sebelumnya telah dikonfirmasi sebagai faktor prognostik independen
dalam kohort pasien dengan metastasis kolorektal hanya hati, sebagian besar melanjutkan
reseksi hati pasca kemoterapi. (Kishi et al, 2009). Meskipun ini adalah bagian penting dari
pasien dengan mCRC, pasien ini akan sangat dipilih untuk intervensi bedah dan tidak
mewakili sebagian besar pasien dengan mCRC. Temuan dalam penelitian kami tidak hanya
konsisten dengan laporan sebelumnya, tetapi juga mendukung penggunaan NLR pada
populasi pasien yang lebih umum yang menerima kemoterapi lini pertama baik dalam uji
klinis dan pengaturan komunitas. Meskipun peningkatan NLR berkorelasi dengan adanya
hipoalbuminemia dan peningkatan alkali fosfatase dalam penelitian ini (Tabel 4), variabel
prognostik lain, seperti status kinerja, lokasi atau luasnya penyakit, relatif seimbang antara
NLR tinggi dan rendah. kelompok, menunjukkan bahwa NLR memberikan informasi
tambahan daripada variabel lain ini. Hubungan antara peningkatan NLR dan
hipoalbuminemia mungkin karena perannya sebagai penanda inflamasi sistemik. Alasan
korelasi antara alkali fosfatase dan NLR tidak jelas. Alkali fosfatase mungkin merupakan
penanda yang lebih akurat dari luasnya keterlibatan hati atau secara tidak langsung
berhubungan dengan peradangan sistemik. NLR sebelumnya juga telah terbukti secara
independen memprediksi hasil pada penyakit non-ganas, seperti infark miokard elevasi
pasca-ST segmen (Nu ́ n ̃ ez et al, 2008) dan intervensi koroner perkutan (Duffy et al, 2006)
di mana respon inflamasi sistemik telah terlibat sebagai faktor penyebab utama. Ini
menambah kredibilitas untuk penggunaan NLR sebagai biomarker potensial dari respon
inflamasi sistemik.

NLR dan kemoterapi

Studi pertama yang menunjukkan bahwa pra-pengobatan NLR dapat digunakan

sebagai prediktor respon terhadap kemoterapi neoadjuvan (NAC) telah dilaporkan untuk Sato
et al. [39] penelitian ini melibatkan 83 pasien yang menerima kemoterapi neoadjuvan
(cisplatin dan 5-FU) sebelum esofagektomi untuk kanker esofagus. NLR dihitung sebelum
kemoterapi, dan respon terhadap kemoterapi kemudian dinilai. Hasil penelitian menunjukkan
bahwa tinggi pretreatment NLR (≥ 2.2) dan metastasis kelenjar getah bening berkorelasi
independen dengan respon yang buruk. Tingkat respons adalah 21% pada pasien dengan
NLR tinggi (≥ 2,2) dibandingkan dengan 56% pada pasien dengan NLR rendah (<2,2). Para
penulis juga mengamati bahwa NLR yang tinggi memperlambat respons terhadap
kemoterapi.

Empat penelitian telah melaporkan nilai prognostik NLR pada pasien BC yang
menerima NAC. Dalam penelitian ini, dilaporkan lagi bahwa NLR yang tinggi dikaitkan
dengan peningkatan risiko kekambuhan dan kematian. Pistelli dkk.[40] melaporkan
hubungan antara NLR, DFS, dan OS pada 90 pasien dengan kanker payudara triple-negatif
(TNBC). Mereka menunjukkan bahwa pasien dengan NLR lebih tinggi dari tiga memiliki
DFS dan OS yang lebih rendah dibandingkan dengan NLR ≤ 3. Sesuai dengan hasil studi
Pistelli, Bozskurt et al.,[41] terdeteksi dalam analisis multivariabel proporsional Cox mereka
menunjukkan bahwa NLR tinggi secara independen terkait dengan DFS dan OS yang lebih
pendek pada pasien dengan stadium TNBC yang telah menyelesaikan pengobatan.

Menurut data yang dipublikasikan, NLR berpotensi digunakan untuk memperkirakan

kemungkinan respon terhadap NAC. Penggunaan NLR dapat memfasilitasi penggunaan
terapi NAC pada pasien dengan NLR rendah untuk mencapai tingkat pCR yang lebih baik
dan untuk meningkatkan hasil jangka panjang. Alasan ini sejalan dengan kesimpulan Suppan
et al.,[32] bahwa NLR adalah penanda prognostik independen untuk BC. Pengamatan ini
menunjukkan bahwa lisis sel tumor oleh agen dapat dikaitkan dengan pelepasan antigen
terkait tumor. Hal ini dapat membantu respon imun terhadap sel kanker, yang dapat menjadi
sangat penting pada pasien yang memiliki sensitisasi imunitas terhadap antigen tumor
tersebut sebelum pengenalan kemoterapi.[42]. Hal ini menunjukkan bahwa NLR dapat
memberikan informasi prognostik untuk memprediksi kegunaan terapi adjuvan setelah
pembedahan atau KPA.

Selain itu, penting untuk disoroti bahwa agen kemoterapi yang berbeda dapat
dikaitkan dengan tingkat neutropenia yang berbeda (sebagai perawatan berbasis antrasiklin
dan taksa). Pasien dengan neutropenia setelah NAC dapat diobati dengan faktor perangsang
koloni granulosit (G-CSF) untuk meningkatkan pelepasan leukosit, yang juga dapat
mengubah tingkat neutrofil dan limfosit. Memang, ketiadaan neutropenia tingkat tinggi pada
pasien dengan NLR tinggi mungkin menunjukkan dosis obat yang tidak mencukupi dan / atau
efek terbatas pada imunitas terkait tumor. Sebagai kesimpulan, hasil ini sejalan dengan
manfaat jangka panjang dari efek pengobatan yang dipublikasikan sebelumnya yang
mendukung NAC untuk OS. Selain itu, ini mengkonfirmasi kegunaan hubungan ini untuk
pasien dengan BC.