REVIEW JURNAL

PENGARUH MEROKOK TERHADAP SISTEM IMUN

Sebagai Salah Satu Syarat untuk Tugas

Mata Kuliah Gizi dan Imunologi

Oleh :
Dini Amelia Rahmawati Prasetya 216100101111003
Pramudhia Khansa Kirana 216100101111008
Andi Nur Fajri Suloi 216100101111012

PROGRAM STUDI MAGISTER TEKNOLOGI HASIL PERTANIAN

FAKULTAS TEKNOLOGI PERTANIAN
UNIVERSITAS BRAWIJAYA
2022
 DAFTAR ISI

DAFTAR ISI ........................................................................................................................................ 2

PENDAHULUAN ............................................................................................................................... 3
PEMBAHASAN .................................................................................................................................. 4
1.1 RESPONS AWAL TERHADAP ASAP ROKOK ........................................................... 4
1.2 EFEK MEROKOK TERHADAP IMUNITAS BAWAAN ................................................ 5
1.2.1 EFEK MEROKOK TERHADAP SEL EPITEL .............................................................. 5
1.2.2 EFEK MEROKOK TERHADAP PELEPASAN SITOKIN ........................................... 7
1.2.3 EFEK MEROKOK TERHADAP SEL DENDRITIK ...................................................... 8
1.2.4 EFEK MEROKOK TERHADAP SEL NATURAL KILLER ....................................... 10
1.2.5 EFEK MEROKOK TERHADAP TOLL-LIKE RECEPTORS .................................... 11
1.2.6 EFEK MEROKOK TERHADAP MAKROFAG ........................................................... 11
1.2.7 EFEK MEROKOK TERHADAP NEUTROFIL ............................................................ 13
1.3 EFEK MEROKOK TERHADAP IMUNITAS ADAPTIF .................................................... 13
1.3.1 EFEK MEROKOK TERHADAP LIMFOSIT T ............................................................ 13
1.3.2 EFEK MEROKOK TERHADAP LIMFOSIT B ............................................................ 16
KESIMPULAN .................................................................................................................................. 17
DAFTAR PUSTAKA........................................................................................................................ 18

2
 PENDAHULUAN

Merokok merupakan salah satu masalah kesehatan masyarakat yang utama, terutama
pada beberapa negara berkembang. Gangguan kesehatan yang diakibatkan oleh merokok
berjalan seiring dengan peningkatan prevalensi merokok. Spektrum kelainan atau penyakit
yang diakibatkan atau dikaitkan dengan merokok sangat heterogen, seperti penyakit neo-
plastik maupun non-neoplastik. Menurut World Health Organization, pada tahun 2020 ada
sekitar 22.3% dari populasi orang dewasa di dunia merokok tembakau, di antaranya ada
sekitar 8 juta orang di seluruh dunia yang meninggal karena penggunaan tembakau setiap
tahunnya dan sekitar 1.2 juta dari mereka meninggal karena menghirup asap rokok (perokok
pasif). Berdasarkan karakteristik kimia, komponen asap rokok terdiri atas gas (85%) berupa
karbon monoksida (CO), amoniak, nitrogen oksida, dan bagian partikel (15%) berupa tar dan
nikotin. Rokok dilaporkan mengandung kurang lebih 400 jenis bahan kimia yang bersifat
karsinogenik dan berbahaya bagi kesehatan. Racun utama pada rokok ialah tar, nikotin, dan
karbon monoksida. Adapun bahan kimia berbahaya lainnya yang diperoleh dari asap
pembakaran tembakau seperti benzoapiren, asetaldehida, dan kadmium [2].
Paparan asap rokok diketahui terkait dengan kerusakan perkembangan otak,
pernapasan, penyakit kardiovaskular, infeksi dan kanker [3]–[6]. Sementara itu, kebiasan
merokok juga diketahui terlibat dalam produksi mediator inflamasi, termasuk sitokin pro-
inflamasi dan anti-inflamasi [7], [8]. Individu perokok aktif diketahui menunjukkan peningkatan
kerentanan terhadap infeksi mikroba (infeksi saluran pernapasan, meningitis dan
periodontitis) dan penyembuhan luka yang lebih buruk [9], [10]. Banyak penelitian telah
menunjukkan bahwa merokok memiliki efek luas pada peradangan kronis dan autoimunitas
pada tingkat sistemik [7], [11]–[13], termasuk rheumatoid arthritis (RA), psoriasis, dan penyakit
paru obstruktif kronik (PPOK). Selain itu, asap rokok dapat mengaktifkan sel imun bawaan
seperti sel epitel, sel denritik, dan makrofag dengan memicu pengenalan reseptor, baik secara
langsung maupun tidak langsung. Sel dendritik yang diaktifkan menginduksi adaptif respon
imun, meliputi sel T helper (Th1 san Th17), CD4+, sitotoksisitaa CD8+, dan respon sel B, yang
mengarah pada perkembangan folikel limfoid pada inflamasi kronis [14]. Makalah ini akan
membahas terkait pengaruh kebiasaan merokok terhadap sistem imun manusia.

3
 PEMBAHASAN

1.1 RESPONS AWAL TERHADAP ASAP ROKOK

Induksi kekebalan bawaan terjadi sebagai respons dari berbagai mikroba melalui
pengenalan terhadap molekul yang disebut pattern associated molecular patterns (PAMPs).
Pengenalan ini akan ditangkap oleh beberapa kelompok pattern recognition receptors (PRRs)
yang diekspresikan oleh makrofag alveolar, sel dendritik, dan sel epitel yang pertama kali
kontak dengan patogen. Selain itu PRRs juga teraktivasi oleh molekul spesifik endogen
intraselular, dan dilepaskan apabila sel mengalami kerusakan atau yang dikenal dengan
damage associated molecular patterns (DAMPs). Pengenalan PAMPs dan DAMPs oleh PRRs
sangat penting untuk terjadinya respons inflamasi terhadap infeksi dan kerusakan jaringan
yang steril. DAMPs dari sel yang rusak dapat mengaktifkan sistem imun melalui aktivasi PRRs
(Gambar 1) [14].

Gambar 1. Gambaran respon sistem imun terhadap asap rokok [14]

Paparan akut terhadap asap rokok dan partikel gas berbahaya lainnya dapat
menyebabkan kerusakan sel-sel di paru, yang dapat menginduksi berbagai tipe kematian sel
baik yang terprogam maupun tidak terprogram. Kematian sel ini akan melepaskan DAMPs
seperti high mobility group box-1 (HMGB1), heat shock proteins dan protein S100, serta ATP
ke rongga ekstraseluler dan akan mengaktivasi beberapa PRRs dari sel yang terdekat. PRRs
akan teraktivasi secara langsung baik oleh komponen yang dihasilkan rokok maupun tidak
langsung akibat kerusakan sel epitel yang melepaskan DAMPs. Setelah berikatan dengan
PRRs, sel epitel menjadi aktif dan melepaskan sitokin proinflamasi seperti TNF, IL-6, IL-8 dan
interferon tipe I (IFN) [14]–[16]. Sitokin pro-inflamasi dapat mengaktifkan dan menarik sel-sel
inflamasi dari sistem kekebalan bawaan seperti netrofil, makrofag, dan sel dendritik, begitu
juga dengan sel dari sistem kekebalan adaptif seperti sel limfosit T dan B. Netrofil dan
makrofag yang teraktivasi dapat menyebabkan kerusakan paru melalui pelepasan radikal
oksigen dan enzim proteolitik seperti NE dan MMPs (MMP-8, MMP-9 dan MMP-12). Asap

4
rokok mengaktivasi makrofag pada saluran napas sehingga melepaskan faktor kemotaksis
yaitu Interleukin-8 (IL-8), Leukotriene B4 (LTB4) dan kemokin Monocyte Chemoattractant
Protein-1 (MCP-1) untuk menarik sel neutrofil dan monosit. Sel-sel ini kemudian melepaskan
enzim protease seperti neutrophil elastase, proteinase C, cathepsins dan matrix
metaloproteinase yang akan memecah jaringan ikat pada parenkim paru sehingga
menyebabkan emfisema dan menstimulasi hipersekresi mucus [17].
Asap rokok dapat melukai sel epitel sehingga melepaskan "sinyal bahaya" yang
bertindak sebagai ligan untuk reseptor TLR di epitel. Hal tersebut memicu produksi kemokin
dan sitokin, yang menghasilkan peradangan bawaan. Produk dari sel inflamasi dapat melukai
matriks ekstraselular, menyebabkan pelepasan ligan TLR dan aktivasi TLR konsekuen, akan
mempromosikan peradangan lebih lanjut, cedera jaringan, dan produksi zat antigenik. Rantai
peristiwa ini dapat menyebabkan sel dendritik menjadi dewasa dan bermigrasi ke organ limfa
lokal, baik melalui apoptosis, nekrosis, atau mekanisme lainnya (Gambar 2) [15].

Gambar 2. Respon awal sistem imun terhadap asap rokok [15]

1.2 EFEK MEROKOK TERHADAP IMUNITAS BAWAAN

1.2.1 EFEK MEROKOK TERHADAP SEL EPITEL
Sel epitel saluran pernasapan termasuk ke dalam garis pertahanan pertama
terhadap senyawa asing, terutama patogen dan alergen. Epitel saluran pernapasan
tidak hanya berfungsi sebagai penghalang fisik yang menghambat penetrasi agen
yang berpotensi melukai, tetapi juga memainkan peran penting dalam pengaturan
keseimbangan cairan, metabolisme, dan pengaturan respon imunologis dan inflamasi,
serta sebagai mediator untuk merekrut sel-sel imun [18]. Epitel saluran pernapasan
terdiri dari berbagai jenis sel epitel khusus seperti sel bersilia, mukosa, goblet, Clara,
sel basal, dan sel Tipe I dan Tipe II di epitel alveolar [19], [20]. Untuk membentuk
penghalang yang tidak permeabel, sel-sel ini bergabung dan membentuk kompleks
apical junctional complex (AJC) [21]. Paparan asap rokok (PAR) diketahui mampu
merusak struktur dan fungsi epitel silia dalam beberapa mekanisme. Hasil studi in vitro
dan in vivo menunjukkan peningkatan resistensi saluran pernapasan dan penebalan
dinding saluran pernapasan, peningkatan jumlah sel goblet dan sel mast yang
mensekresi mukus ketika dipaparkan dengan asap rokok. Selain itu juga diketahui
terjadi penurunan jumlah dialami sel Clara dan sel silia sehingga menyebabkan

5
supresi molekul anti-inflamasi, imunomodulator, dan anti-bakteri yang penting untuk
pertahanan melawan patogen [22]–[28].
Perubahan lain yang diinduksi dengan kegiatan merokok antara lain peningkatan
permeabilitas epitel pernapasan dan gangguan pembersihan mukosiliar akibat
produksi mukus yang berlebihan, penurunan siliogenesis, pemendekan silia dan
penurunan frekuensi denyut silia [20], [22], [24], [29]–[32]. Peningkatan permeabilitas
epitel dikaitkan dengan perubahan struktur dan fungsi sitoskeletal dan AJC yang
disertai dengan perubahan transportasi ion dan resistensi trans-epitel yang lebih
rendah [25], [29]–[33]. Merokok juga dikaitkan dengan ekspresi gen MUC5AC yang
lebih tinggi [34]. MUC5AC adalah salah satu bentuk musin yang dominan di saluran
pernapasan manusia yang dapat mewakili respon akut terhadap gangguan dari
lingkungan [19]. Peningkatan ekspresi MUC5AC pada perokok dapat menyebabkan
hipersekresi mukus dan gangguan pembersihan mukosiliar. Pada penelitian terbaru,
diketahui asap rokok telah terbukti meningkatkan produksi MUC5AC yang distimulasi
oleh TLR3 dalam sel epitel saluran pernapasan, terutama melalui sinyal ekstraseluler
yang diatur oleh signal-regulated kinase (ERK), dimana efeknya dikaitkan dengan
stres oksidatif [35].
Merokok juga dapat mengubah respon inflamasi yang dihasilkan oleh sel epitel
pernapasan dengan memodulasi produksi sejumlah sitokin dan kemokin pro-inflamasi
yang kuat melalui perekrutan makrofag dan neutrofil, menyebabkan kerusakan lebih
lanjut pada jaringan paru-paru. Respon pro-inflamasi sel epitel terhadap PAR ini
dicapai dengan mengubah berbagai jalur pensinyalan yang terlibat dalam aktivasi
seluler, terutama protein kinase C (PKC), mitogen-activated protein kinase (MAPK),
NFkB dan activatory protein-1 (AP- 1) [36]–[39]. Sebagai contoh, paparan asap rokok
terhadap sel epitel bronkus manusia dapat meningkatkan sekresi IL-8, IL-1β, monosit
chemoattractant protein-1 (MCP-1), TNFα, soluble intercellular adhesion molecule-1
(sICAM-1), dan GM-CSF [36], [40]–[42]. Diketahui IL-8 dan IL-1β dapat menginduksi
aktivasi makrofag dan pelepasan neutrofil dari sumsum tulang melalui peningkatan
produksi GM-CSF yang berperan dalam meningkatkan stres oksidatif dan
mempertahankan peradangan jaringan di saluran pernapasan [12]. Penghancuran
jaringan paru-paru lebih lanjut difasilitasi oleh akumulasi neutrofil, monosit dan sel NK
di saluran pernapasan akibat asap dan peningkatan ekspresi MMP [43], [44].
Meskipun asap rokok merupakan penginduksi yang kuat dari inflamasi neutrofilik, asap
rokok juga terbukti menginduksi sintesis thymic stromal lymphopoetin (TSLP) pada sel
epitel saluran pernapasan, yaitu aktivator sel dendritik yang dikenal yang
mempromosikan polarisasi sel Th2 [45].
Data epidemiologi secara jelas menunjukkan bahwa paparan asap rokok
memfasilitasi terjadinya infeksi saluran pernapasan atas dan bawah. Identifikasi
molekul mikroba dapat dilakukan berdasarkan pathogen-associated molecular
patterns (PAMPs) yang dimediasi oleh pattern recognition receptors (PRRs) yang
diekspresikan pada permukaan sel epitel, makrofag, dan sel dendritik. Meskipun PRRs
diperlukan untuk menginduksi respon inflamasi terhadap patogen, PRRs juga dapat
diaktifkan oleh molekul endogen yang dilepaskan dari sel yang terluka atau sekarat
yang disebut sebagai damage-associated molecular patterns (DAMPs), seperti DNA,
heat shock protein-70, DNA mitokondria, dan asap rokok dikenal sebagai penginduksi
kematian nekrotik dan apoptotik sel dengan terkait dengan pelepasan DAMPs akibat
asap rokok [46]. Baru-baru ini, nekroptosis epitel yang diinduksi asap rokok dan
pelepasan DAMPs telah terbukti meningkatkan produksi CXCL8 dan IL-6 [47],

6
sehingga dapat dikatakan asap rokok mampu menginduksi peradangan saluran
pernapasan melalui kerusakan oksidatif pada sel epitel serta dengan aktivasi berbagai
PRRs melalui DAMPs. Selain itu, sekresi TLR-5 yang berlebihan akibat induksi asap
rokok telah terbukti mengalami penurunan regulasi di saluran udara perokok, yang
dapat menjelaskan kerentanan perokok terhadap infeksi saluran pernapasan oleh
bakteri patogen [48].
Oleh karena itu dapat disimpulkan agregat sel epitel dapat bertindak sebagai
pertahanan lini pertama terhadap PAR. Paparan asap rokok menyebabkan
peningkatan permeabilitas epitel pernapasan, produksi lendir yang berlebihan,
gangguan pembersihan mukosiliar, peningkatan pelepasan sitokin dan kemokin pro-
inflamasi dengan perekrutan makrofag dan neutrofil berturut-turut, serta menurunkan
efektivitas dalam pembersihan patogen dari saluran pernapasan.
1.2.2 EFEK MEROKOK TERHADAP PELEPASAN SITOKIN
Sitokin merupakan protein pleiotropik atau glikoprotein kecil dengan berat
molekul kurang dari 30 kDa yang diproduksi oleh beberapa sel seperti leukosit yang
mengatur imunitas, inflamasi dan hematopoiesis. Sitokin diklasifikasikan berdasarkan
sel yang memproduksinya, yaitu sel Th1, Th2, Th17 dan Th7. Selain itu, sitokin juga
diklasifikasikan berdasarkan fungsinya yaitu limfokin (sitokin yang disekresikan oleh
sel T dan mengatur respon imun), sitokin pro-inflamasi (sitokin yang memperkuat dan
memperpanjang masa inflamasi), faktor pertumbuhan (sitokin yang meningkatkan
kelangsungan hidup sel dan menghasilkan perubahan struktural), kemokin (sitokin
yang kemotaktik untuk sel inflamasi) dan sitokin anti-inflamasi (sitokin yang secara
menekan respon inflamasi) [49]. Asap rokok diketahui mengandung beberapa bahan
berbahaya diantaranya karbon monoksida, amonia, aseton, nikotin, hidrokuinon,
padatan kimia yang reaktif dan oksidan (superoksida, hidrogen peroksida, nitrogen
oksida) yang mendorong pelepasan interleukin (IL)-17A dan sitokin proinflamasi yang
terlibat dalam patogenesis asma dari sumber sel T non-konvensional, seperti natural
killer (NK), natural killer T-cells (NKT) dan sel T [50].
Asap rokok meningkatkan peradangan dengan menginduksi produksi sitokin
pro-inflamasi, seperti TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8 dan granulocyte-macrophage colony-
stimulating factor (GM-CSF) dan meningkatkan jumlah sel imun di saluran pernapasan
[51]. Beberapa penelitian in vitro menunjukkan asap rokok memiliki sifat
imunosupresif. Nikotin terbukti dapat menurunkan produksi IL-6, IL-8, dan IL-10. Salah
satu jalur imunosupresif potensial yang diinduksi nikotin dikaitkan dengan aktivasi
reseptor asetilkolin nikotinik-7 pada makrofag, sel T, dan sel B. Aktivasi ini bertujuan
untuk menekan respon Th1 dan Th17. Senyawa lain yang menunjukkan sifat pro-
inflamasi dan imunosupresif yaitu akrolein yang merupakan komponen utama lain dari
asap tembakau. Sementara inhalasi akrolein meningkatkan respons hipersensitivitas
saluran napas yang dapat merangsang akumulasi neutrofil di saluran pernapasan [52].
Peningkatan kadar ROS akibat paparan asap rokok berkontribusi pada inaktivasi
antiprotease (seperti A1 antitrypsin) dan aktivasi metalloprotease (MMPs) yang
menyebabkan ketidakseimbangan protease/antiprotease di paru-paru sehingga dapat
mendegradasi jaringan paru-paru. Merokok juga menurunkan tingkat glutathione
(GSH) sebagai agen antioksidan utama paru-paru. Perubahan status redoks di dalam
sel menginisiasi respon inflamasi paru melalui peningkatan sel fagosit, regulasi sinyal
intraseluler, remodeling kromatin (asetilasi/deasetilasi histon) dan aktivasi faktor
transkripsi yang sensitif terhadap redoks seperti NF-κB dan AP-1 [50]. Mekanisme
patofisiologi lain dimana asap rokok dapat mengubah transkripsi gen sitokin

7
bergantung pada perubahan epigenom yang diinduksi asap seperti metilasi DNA,
ekspresi microRNA dan modifikasi histon [53]. Mekanisme ROS dari asap rokok
mempengaruhi sistem imun pada jaringan paru-paru khususnya pengeluaran sitokin
dapat dilihat pada Gambar 3 [50].

Gambar 3. Respon imun pada jaringan paru-paru akibat paparan asap rokok
Respon pengeluaran sitokin juga dipengaruhi oleh cara merokok, jumlah isapan,
volume isapan dan durasi isapan. Berdasarkan hasil penelitian sebelumnya pada
beberapa perokok didapatkan hasil [54] :
1. Perokok dengan riwayat merokok yang lebih singkat, memiliki kadar IL-6
dan MCP-1 awal yang lebih tinggi daripada perokok yang memiliki riwayat
merokok lebih lama. Namun, peningkatan ini terjadi secara akut, dimana
kadar MCP-1 menurun setelah 4 jam. Perokok akut menyebabkan
leukopenia ringan pada beberapa sub-populasi leukosit yang mungkin
menunjukkan penekanan kekebalan tahap awal.
2. Perokok kronis menunjukkan keadaan inflamasi yang meningkat yang
biasanya tergantung dengan riwayat merokok. Perokok memiliki profil
inflamasi yang lebih tinggi dibandingkan dengan individu non-perokok.
Kadar IL-1b, MCP-1, IL-6, IL-8, dan TNF-𝛼 meningkat di cairan lavage
bronchoalveolar pada perokok dibandingkan dengan individu non-perokok.
Peningkatan konsentrasi MCP-1 mungkin mendasari respon inflamasi lokal
di paru-paru yang mengindikasikan kerusakan jaringan.
1.2.3 EFEK MEROKOK TERHADAP SEL DENDRITIK
Sel dendritik (DC) adalah antigen presenting cell (APC) yang dapat dibagi
menjadi DC konvensional/myeloid dan DC plasmositoid. Sel DC berfungsi dalam
mengatur diferensiasi dan aktivasi sel T yang bersifat spesifik terhadap antigen
sebagai respon terhadap patogen. Hal ini dimediasi oleh presentasi antigen dan
pelepasan sitokin [55], sehingga berdasarkan sinyal tersebut sel DC dapat
menentukan polarisasi sel T. Merokok aktif secara signifikan berdampak pada jumlah,
distribusi, dan diferensiasi sel DC dan sel Langerhans (LCs) dalam parenkim alveolar

8
manusia, dimana merokok secara aktif menyebabkan peningkatan signifikan dalam
jumlah LCs dan DC dalam parenkim alveolar manusia [56]. Namun, pada penelitian
lain diketahui bahwa merokok memiliki kapasitas untuk menurunkan jumlah sel DC
mukosa bronkial pada pasien penyakit paru obstruktif kronis (PPOK) dan asma [57],
[58]. Sebaliknya, paparan asap pendek terbukti meningkatkan jumlah sel DC CD11b+
dalam cairan lavage bronchoalveolar, yang kerap kali dikaitkan dengan sensitisasi dan
perkembangan asma [59].
Beberapa penelitian menunjukkan bahwa paparan asap rokok merusak
pematangan dan fungsi sel DC. Sel DC yang terpapar asap rokok menunjukkan
penurunan kapasitas stimulasi sel T [60]. Pada hewan model tikus asma, ekspresi
myeloid differentiation 88 (MyD88), IL-10 dan IL-12 yang diinduksi oleh sel DC,
diketahui menurun sebagai akibat dari paparan asap rokok [61]. Secara paralel,
pematangan sel DC dalam kelenjar getah bening terganggu oleh asap rokok, seperti
yang ditunjukkan oleh penurunan ekspresi permukaan sel MHC II dan molekul
kostimulator CD80 dan CD86. Kemampuan sel DC untuk menginduksi produksi IL-2
oleh sel T diketahui berkurang secara signifikan. Perlu dicatat bahwa gangguan fungsi
sel T yang diinduksi sel DC dapat menyebabkan eksaserbasi PPOK, berkurangnya
respon terhadap infeksi, dan penghambatan pencegahan tumor [62]. Namun,
pengaruh ekstrak asap rokok terhadap tikus murine pada penelitan lainnya diketahui
dapat menginduksi neutrofil extracellular traps, dimana neutrofil extracellular traps
mampu mendorong pematangan dan aktivasi DCs plasmasitoid [63].
Paparan asap rokok (PAR) juga diketahui mempengaruhi respon sel DC ketika
terjadi infeksi. Meskipun kedua subtipe sel DC dapat mengekspresikan PRR, namun
hanya sel DC plasmositoid yang mampu mengekspresikan TLR-9 yang memfasilitasi
pengenalan DNA untai ganda virus ketika hewan model diberikan paparan asap rokok.
Paparan asap rokok terbukti meningkatkan produksi IL-8 dan PAR juga diketahui
melemahkan IFN-α, protein antivirus, yang diproduksi melalui supresi jalur pensinyalan
PI3K/Akt. Secara keseluruhan, data ini menunjukkan bahwa PAR memiliki potensi
untuk mengurangi kekebalan anti-virus melalui induksi inflamasi [64]. Selain itu, PAR
menurunkan regulasi ekspresi TLR-7 dan aktivasi interferon regulatory factor-7 (IRF-
7) pada sel DC plasmositoid yang terinfeksi RSV. Pelepasan INF-α, Il-1β, Il-10 dan
CXCL10 yang diinduksi RSV ternyata dihambat dalam sel DC plasmositoid, sehingga
hal ini menunjukkan bahwa fungsi utama sel DC plasmositoid pada infeksi virus
terganggu oleh PAR [65]. Secara paralel, asap rokok mengubah kemampuan respon
sel DC sebagai anti-bakteri. Nikotin terbukti mengurangi kemampuan endositik dan
fagositosis sel DC yang belum matang, dimana produksi sitokin seperti Il-10, Il-12, Il-
1β dan TNF-α sebagai respon terhadap produk bakteri terganggu akibat asap rokok
[66]. Secara khusus, penekanan produksi IL-12 (penginduksi sel Th1) berpotensi
berkontribusi dalam menurunkan mekanisme pertahanan inang terhadap infeksi yang
dimediasi oleh sel DC yang terpapar nikotin. Oleh karena itu, PAR secara signifikan
dapat mengurangi pematangan sel DC dan mensupresi kemampuan sel DC untuk
aktivasi sel T, khususnya sel Th1 dan Th17 [60]. Selain itu, diketahui bahwa PAR
selama lebih dari 24 jam mengakibatkan supresi perkembangan fungsional sel DC
yang disertai dengan down-regulation sel MHC II, CD83, CD86 dan CD40, serta
penurunan ekspresi CD45 pada sel DC L428 [67]. Efek serupa dari asap rokok
dilaporkan dalam penelitian pada manusia. Prevalensi sel DC matur (CD83+) dan sel
DC migratory (CCR7+) menurun, sedangkan persentase sel DC imatur (CD1a+) jelas
meningkat pada jaringan paru pasien PPOK dibandingkan dengan non-perokok yang

9
sehat. Selain itu, perokok dengan PPOK memiliki ekspresi mRNA CD83 dan CCR7
yang lebih rendah dibandingkan individu non-perokok yang sehat [68].
Oleh karena itu dapat disimpulkan bahwa merokok secara aktif sangat
berdampak pada perkembangan dan fungsi sel DC. Namun, beberapa penelitian
mengenai dampak PAR terhadap sel DC cukup kontradiktif, mengingat bahwa
merokok dapat menekan atau mendorong perkembangan fungsi sel DC pada manusia
dan tikus. Hal ini kemungkinan disebabkan oleh kompleksnya komposisi rokok, waktu
dan jumlah paparan asap, serta interaksi sel DC dengan sel imun lain. Perlu penelitian
lebih lanjut untuk menentukan pengaruh PAR yang tepat terhadap sel DC.
1.2.4 EFEK MEROKOK TERHADAP SEL NATURAL KILLER
Sel Natural Killer (NK) adalah limfosit granular yang mampu mensekresi perforin,
granzymes, TNF-α dan IFN-γ, tetapi tidak mampu mengatur ulang reseptor sel T atau
gen imunoglobulin. Secara umum, sel NK bertanggung jawab untuk pertahanan
terhadap agen mikroba dan pengawasan tumor [47]. Paparan asap rokok telah
dilaporkan dapat menekan dan merangsang aktivitas sel NK. Aktivitas sel NK dalam
darah periferal berkurang secara signifikan pada perokok dibandingkan dengan non-
perokok. Perubahan tersebut bersifat reversibel, karena periode pemulihan enam
minggu setelah berhenti merokok membawa aktivitas sitotoksik sel NK kembali ke
tingkat seperti individu yang tidak pernah merokok [70]. Sel NK dari perokok jangka
panjang menunjukkan penurunan konsentrasi IL-16. Penurunan IL-16 ini dengan kuat
menunjukkan bahwa merokok jangka panjang dapat mempengaruhi respon imun pada
tingkat sistemik [71].
Ada banyak bukti yang menunjukkan efek negatif asap rokok pada kapasitas
sitolitik sel NK, serta kemampuannya dalam menghasilkan sitokin inflamasi sebagai
respon terhadap mikroba patogen. Publikasi oleh Mian et al. (2009), menunjukkan
bahwa asap rokok secara signifikan menekan induksi IL-15 oleh
polyinosinic:polycytidylic acid (poly I:C) dalam sel peripheral blood mononuclear cells
(PBMCs). Penurunan produksi IL-15 ini, yang dikaitkan dengan signal transducer and
activator of transcription (STAT) 3 dan fosforilasi STAT5 yang dilemahkan, sehingga
akibatnya mengganggu potensi sitolitik sel NK. Produksi TNF-α dan IFN- γ sel NK juga
terbukti terganggu setelah pemberian treatment berupa preparat produk tembakau
[73]. Asap rokok juga diketahui mampu menghambat produksi IFN-γ in vitro dan ex
vivo oleh sel NK yang diinduksi poli I:C. Produksi TNF-α setelah distimulasi dengan
poli I:C juga menurun pada perokok jika dibandingkan dengan non-perokok, seperti
halnya ekspresi perforin dan aktivitas sitotoksik sel NK [74].
Meskipun begitu, PAR diketahui juga dapat memberikan efek stimulasi pada sel
NK. Penelitian yang dilakukan oleh Stolberg et al. (2014), menunjukkan abhwa PAR
akut dapat membantu aktivasi sel NK. Secara khusus, PAR menyebabkan
peningkatan akumulasi sel NK CD69(+) aktif di lokasi parenkim dan mukosa saluran
napas. Aktivasi sel NK diyakini berasal dari crosstalk antara NK dan sel sentinel,
seperti DC dan CCR4 [75]. Selanjutnya, PAR dapat melakukan upregulation IL-33
yang diinduksi oleh sel epitel yang terjadi bersamaan dengan meningkatnya ekspresi
reseptor IL-33 ST2 pada makrofag dan sel NK. Hal ini secara signifikan dapat
berkontribusi pada respon proinflamasi tipe I di dalam paru-paru selama infeksi [76].
Hal ini sejalan dengan analisis data manusia yang menunjukkan bahwa merokok akut
dikaitkan dengan aktivasi sistemik sel NK [77].
Oleh karena itu dapat disimpulkan dampak merokok pada produksi sitokin dan
aktivitas sitolitik sel NK adalah kontradiktif, dengan bukti yang menunjukkan efek pro-

10
inflamasi dan anti-inflamasi. Hasil keseluruhan kemungkinan tergantung pada
komorbiditas, kondisi patologis, dan keadaan umum individu. Perlu penelitian lebih
lanjut untuk menentukan pengaruh PAR yang tepat terhadap sel NK manusia.
1.2.5 EFEK MEROKOK TERHADAP TOLL-LIKE RECEPTORS
Toll-like receptors (TLRs) adalah kelas protein yang memainkan peran penting
dalam sistem kekebalan tubuh bawaan. Protein TLRs merupakan reseptor tunggal dan
non-katalitik yang umumnya diekspresikan dalam sel imun bawaan, seperti makrofag
dan sel dendritik [78]. Protein TLRs dapat mengenali struktur molekul yang
dikonservasi oleh mikroba patogen. Penelitian yang dilakukan oleh Botelho et al.
(2010), menemukan bahwa PAR dapat menghasilkan respon inflamasi yang dimediasi
oleh neutrofil dan monosit, dan sel T CD4+ matur juga ditemukan di paru-paru tikus
murine setelah diberikan PAR yang cukup lama. Hal ini menunjukkan bahwa sel imun
bawaan dapat untuk memicu peradangan akut sebagai respon terhadap stimulasi
asap.
Respon inflamasi akut yang disebabkan oleh merokok dilaporkan bergantung
pada TLRs [79]. Selanjutnya, penelitian oleh Doz et al. (2008), menunjukkan bahwa
merokok (dua batang rokok dua kali sehari selama tiga hari) menyebabkan
peradangan saluran napas akut pada tikus yang diinduksi oleh pensinyalan TLR-4 dan
IL-1R1. Merokok juga meningkatkan respon inflamasi dan aterosklerosis dengan
mengaktifkan H1R-TLR2/4-COX2 [81]. Studi pada pasien dengan periodontitis
mengungkapkan bahwa merokok meningkatkan ekspresi mRNA TLR-2 dan TLR-4 di
jaringan gingiva [82], [83]. Demikian pula, peningkatan ekspresi TLR-2 juga diamati
pada paru-paru tikus yang terpapar asap rokok [12]. Hasil ini menunjukkan bahwa
merokok menyebabkan peradangan melalui peningkatan ekspresi dan responsivitas
TLR. Di sisi lain, terungkap bahwa ibu hamil yang merokok memiliki TLRs (TLR-2,
TLR-3, TLR-4 dan TLR-9) pada sel darah tali pusar bayi yang secara signifikan jauh
lebih rendah jika dibandingkan dengan kelompok ibu hamil yang tidak merokok. Hal ini
dapat meningkatkan risiko infeksi saluran pernapasan dan asma pada bayi [84].
Oleh karena itu dapat disimpulkan bahwa merokok secara aktif cenderung
memperburuk respon inflamasi yang diinduksi oleh pensinyalan TLR dan merokok
juga melemahkan kekebalan tubuh terhadap infeksi mikroba patogen.
1.2.6 EFEK MEROKOK TERHADAP MAKROFAG
Makrofag diketahui dapat merespon terhadap patogen eksogen melalui
fagositosis dan perekrutan limfosit melalui kemampuan antigen-presenting makrofag
[85]. Sejumlah penelitian hingga saat ini telah membuktikan bahwa PAR meningkatkan
jumlah makrofag alveolar (MA) di saluran pernapasan dan menginduksi perubahan
morfologi dan fenotipnya [86], [87]. Perubahan morfologi MA yang disebabkan oleh
asap rokok termasuk peningkatan ukuran sel serta peningkatan jumlah vesikel golgi,
retikulum endoplasma, dan residual bodies [88]. Sebagian peningkatan ukuran sel
dapat dikaitkan dengan akumulasi lipid intraseluler. Diketahui tidak lama setelah
terpapar asap rokok, MA segera mengakumulasi lipid yang kemungkinan diakibatkan
oleh oksidasi lipid surfaktan. Hal ini menyebabkan peningkatan produksi IL-1β dan
GM-CSF sehingga menyebabkan peradangan paru-paru [89], [90].
Asap rokok diketahui dapat mengubah ekspresi molekul adhesi pada permukaan
MA individu yang merokok secara aktif [87], [91]. Makrofag alveolar dalam perokok
mampu mengekspresikan CD11b, CD14, CD54 dan CD71 jauh lebih tinggi secara
signifikan jika dibandingkan dengan MA non-perokok, dan ekspresi CD11b dan CD14

11
ini dikaitkan dengan keterbatasan aliran udara [87]. Perubahan yang diinduksi PAR ini
mungkin mempengaruhi aktivitas metabolisme, komunikasi antar sel, adhesi,
proliferasi dan pematangan makrofag alveolar [92]. Makrofag alveolar perokok
menunjukkan resting metabolic rate yang lebih tinggi, peningkatan sekresi lisozim, dan
peningkatan aktivitas dehidrogenase laktat, esterase dan protease jika dibandingkan
dengan non-perokok [88], [93], [94].
Makrofag alveolar memiliki kemampuan melepaskan berbagai kemokin yang
akan menyebabkan penarikan beberapa tipe sel dari sirkulasi, termasuk monosit,
netrofil, dan limfosit. Ketika terpapar asap rokok, makrofag ini akan aktif menghasilkan
monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1), suatu kemokin yang diperkirakan
berperan penting dalam mempertahankan peradangan konik paru pada pasien PPOK.
Makrofag juga mampu melepaskan CXCL10, CXCL11 dan CXCL9, yang merupakan
agen kemotaksis terhadap sel Tc CD8+ melalui interaksi dengan reseptor CXCR3.
Makrofag memegang peranan penting pada proses penarikan sel limfosit T terutama
sel CD8+ ke dalam paru. Pelepasan interferon-γ juga akan merangsang lebih jauh
pelepasan kemokin dan menghasilkan siklus inflamasi kronik. Kemokin CXC juga
bertindak seperti chemoattractants monosit melalui CXCR2. Didapatkan peningkatan
konsentrasi dari kemokin CXC GRO-alfa yang secara selektif mengaktifkan CXCR2
pada sputum dan cairan BAL pasien PPOK. Monosit pada PPOK menjadi lebih
responsif terhadap GRO-alfa dibanding sel pada perokok normal dan bukan perokok
[95]–[97].
Beberapa penelitian sebelumnya melaporkan bahwa merokok dan pemberian
nikotin dapat meningkatkan ekspresi kemokin IL-8 dalam makrofag manusia dan tikus
[98], [99]. Penelitian oleh Metcalfe et al. (2014), menemukan bahwa ekstrak asap rokok
menghambat respon MA terhadap pensinyalan TLR. Hasil penelitian ini menunjukkan
bahwa makrofag manusia dan IL-8 yang terpapar asap rokok dapat memfasilitasi
inflamasi jaringan paru dan menekan kemampuan fagositos MA sehingga
meningkatkan kelangsungan hidup mikroba patogen [101]. Penelitian lain
menunjukkan tren serupa dalam fungsi fagositosis makrofag manusia THP-1 yang
diberikan ekstrak asap rokok, dimana hasil penelitian ini menunjukkan peningkatan
makrofag M2 [102]. Sekresi protease serin S31 (Prss31) dari sel mast yang berasal
dari sumsum tulang ditemukan terkait dengan infiltrasi makrofag dan peningkatan
polarisasi M2 [103]. Diketahui bahwa makrofag M1 dan M2 berkontribusi pada
patogenesis asma. Penelitian yang dilakukan oleh Draijer et al. (2013), yang
melibatkan tikus asma yang diinduksi oleh house dust mite (HDM), menunjukkan
bahwa fenotipe makrofag mencerminkan tingkat keparahan inflamasi saluran
pernapasan. Tikus dengan asma yang tidak terlalu parah diketahui memiliki jumlah
makrofag M1 yang jauh lebih tinggi, sementara peningkatan jumlah makrofag M2
setelah paparan HDM berkorelasi dengan jumlah eosinofil yang lebih tinggi.
Oleh karena itu dapat disimpulkan bahwa PAR dapat merangsang makrofag
manusia untuk melepaskan IL-8 serta menekan fagositosis makrofag. Namun,
merokok juga dapat meningkatkan polarisasi M2 dari makrofag manusia dan tikus
murine. Studi lebih lanjut diperlukan untuk memahami sepenuhnya dampak merokok
pada fungsi makrofag, terutama pada manusia. Makrofag alveolar juga memiliki
kemampuan melepaskan berbagai kemokin yang akan menyebabkan penarikan
beberapa tipe sel dari sirkulasi, termasuk monosit, netrofil, dan limfosit.

12
 1.2.7 EFEK MEROKOK TERHADAP NEUTROFIL
Neutrofil memainkan peran penting dalam patogenesis PPOK. Menurut studi
epidemiologi dan eksperimental, PAR merupakan penginduksi peradangan neutrofilik.
Diketahui PAR dapat menyebabkan nekrosis sel epitel bronkus melalui pelepasan
DAMPs dan produksi sitokin pro-inflamasi [47]. Ditemukan sejumlah neutrofil yang
lebih tinggi pada cairan Bronchoalveolar Lavage Fluid (BALF) setelah diberikan PAR
berulang kali yang ditunjukkan pada manusia dan hewan uji coba [47], [105], [106],
dan diketahui pula bahwa perokok penderita asma memiliki ekspresi IL-17A, IL-6 dan
IL-8, dan jumlah neutrofil yang lebih tinggi di mukosa bronkial jika dibandingkan
dengan penderita asma yang tidak merokok [107].
Paparan asap rokok juga terbukti mengubah aktivasi neutrofil dan kemotaksis
yang dapat berkontribusi pada gangguan respon imun pada perokok. Ada beberapa
perdebatan mengenai apakah PAR dapat memicu pembentukan neutrophile
extracelular traps (NETs), yang sangat penting untuk respon pertahanan bawaan host
terhadap mikroba patogen. Pada penelitian sebelumnya diketahui PAR ternyata
mampu memicu neutrofil untuk mengalami NETosis. Selain itu, NET yang diinduksi
PAR terbukti mampu mendorong pematangan dan aktivasi sel dendritik plasmositoid
tikus murine dan polarisasi sel T CD4+ naif menjadi sel Th1 dan Th17 [63]. Namun,
studi terbaru menunjukkan bahwa pelepasan NET dari neutrofil darah perifer individu
non-perokok (setelah diberikan treatment singkat dengan PAR) cukup terganggu
[108].
Oleh karena itu dapat simpulkan, berdasarkan sebagian besar bukti penelitian,
bahwa PAR dapat dikaitkan dengan induksi peradangan neutrofilik yang ditandai
dengan adanya peningkatan jumlah neutrofil. Namun, beberapa penelitian secara
paralel menunjukkan penurunan dan peningkatan kemotaksis dan aktivasi neutrofil,
sehingga diperlukan penelitian lebih lanjut untuk memahami sepenuhnya dampak
merokok pada neutrofil, terutama pada manusia.

1.3 EFEK MEROKOK TERHADAP IMUNITAS ADAPTIF

1.3.1 EFEK MEROKOK TERHADAP LIMFOSIT T
Limfosit T (sel T) adalah subset utama dari sel imun yang memediasi imunitas
adaptif. Secara umum, aktivasi dan diferensiasi sel T naif pada pengenalan antigen
menghasilkan sel T efektor, sel T memori dan sel T regulator [109]. Studi
epidemiologis menunjukkan bahwa merokok tembakau baik secara langsung maupun
tidak langsung merupakan kontributor penting dalam perkembangan banyak penyakit.
Telah diketahui bahwa merokok merupakan penyebab utama PPOK yang ditandai
dengan obstruksi aliran udara [57]. Forsslund et al. (2014) menganalisis sel T dalam
cairan bronchoalveolar lavage (BAL) dan darah periferal dari 40 individu non-perokok,
40 individu perokok dengan fungsi paru normal, dan 38 pasien PPOK. Hasil penelitian
menemukan bahwa persentase sel CD8+ BALF kelompok individu yang merokok
secara signifikan lebih tinggi daripada kelompok individu non-perokok, sedangkan
jumlah sel T CD4+ pada BALF dan darah individu perokok jauh lebih rendah
dibandingkan individu non-perokok. Penelitian oleh Zhang et al. (2014) menemukan
bahwa pada pasien PPOK homeostasis sel T helper-nya terganggu secara kronis
dibandingkan dengan non-perokok yang sehat, dimana persentase sel T CD8+
individu perokok sangat tinggi namun persentase sel T CD4+ jauh lebih rendah.
Penelitian lebih lanjut menunjukkan bahwa persentase sel Th17 (sel T pro-
inflamasi yang memproduksi IL-17) dalam subset sel T pasien PPOK secara signifikan

13
lebih tinggi daripada individu perokok tanpa penyakit PPOK dan individu non-perokok
sehat, sedangkan persentase sel Th1 juga secara signifikan meningkat pada pasien
PPOK dan individu perokok tanpa penyakit PPOK jika dibandingkan individu non-
perokok sehat [112]. Tikus dengan PPOK yang diinduksi oleh asap tembakau juga
menunjukkan peningkatan subset Th17 yang disertai dengan peningkatan sitokin Th17
(IL-6, IL-17A dan IL-23) di jaringan paru-paru dan darah periferal [113]. Sebuah studi
tentang BALF dari tikus yang terpapar asap tembakau setidaknya selama enam bulan,
menunjukkan bahwa jumlah sel Th1 dan Th17 meningkat secara signifikan [114]. Tikus
dengan penyakit emfisema diketahui memiliki peningkatan ekspresi sitokin IFN-γ tipe
Th1 dan IL-17A tipe Th17 [115], [116] dan/atau jumlah sel Th17/Tc17 dan Tc1 yang
meningkat signifikan [116], [117]. Oleh karena itu, baik percobaan tikus murine dan
penelitian pada manusia menunjukkan bahwa peningkatan subset sel Th1 dan Th17
dikaitkan dengan peradangan paru akibat PAR.
Diketahui sel-sel apoptotik dan/atau nektrotik yang terbentuk dalam jaringan
paru-paru individu perokok akan dikenali oleh sel DC dan sel DC akan
mempresentasikan sel-sel yang rusak tersebut kepada sel T DC8+. Hal ini
menyebabkan masuknya sel T naif ke dalam jaringan paru-paru melalui reseptor
kemokin yang spesifik. Pada paru perokok dengan PPOK, sel T CD8+ dan CD4+ akan
mengekspresikan reseptor CXCR3, CCR5 dan CXCR6. Ekspresi reseptor dan ligan
tersebut berkorelasi positif terhadap tingkat kerusakan jaringan paru-paru [118]. Hal
yang serupa juga termukan di penelitian lain yang menyatakan bahwa reseptor
kemokin CXCR3 akan diekspresikan pada limfosit T tipe 1 dan ligan CXCL10 akan
meningkat pada saluran napas perokok dengan PPOK, dimana tersebut
mengindikasikan bahwa hubungan antara CXCL10 dan CXCR3 berimplikasi terhadap
penarikan sel T CD8+ pada perokok dengan PPOK. Sel T CD8+ yang teraktivasi akan
melepaskan enzim proteolitik seperti perforin dan granzyme, yang dapat
menyebabkan kematian sel dan kerusakan struktur sel melalui apoptosis maupun
nekrosis [14], [119].
Seperti yang terlihat pada jaringan lain yang dipengaruhi oleh peradangan
kronis, folikel limfoid pada pasien dengan PPOK juga dihasilkan dari neogenesis
limfoid yang termasuk ke dalam inducible Bronchus-Associated Lymphoid Tissue
(iBALT), yaitu jaringan limfoid yang terbentuk akibat infeksi atau inflamasi. iBALT
memerulkan antigen dari saluran pernapasan agar dapat memediasi respon imun dan
mempertahankan jumlah sel memori di jaringan paru-paru. Diketahui bahwa kemokin
CXC merupakan mediator yang akan merekrut netrofil ke lokasi jaringan paru yang
mengalami kerusakan. Kemokin CCL19 dan CCL21 akan berikatan dengan sel DC,
sel T dan sel B, sedangkan kemokin CXCL13 akan berikatan dengan sel B sehingga
menghasilkan CXCR5. Limfotoksin-alfa dari kelenjar limfe akan menginduksi kemokin
CCL19 dan CXCL13, dimana induksi kemokin CCL19 dan CXCL13 oleh limfotoksin-
alfa ini memerlukan IL-17. Hal ini akan menyebabkan terbentuknya iBALT pada
jaringan paru-paru individu perokok [119].
Penyakit Crohn/Chron’s disease (CD) adalah penyakit radang usus kronis yang
menyebabkan morbiditas [120], dan secara epidemiologis penyakit Chron’s
berkorelasi dengan kebiasaan merokok [121]. Penelitian-penelitian sebelumnya
menunjukkan bahwa respon imun yang dimediasi oleh sel Th1 dan Th17 memainkan
peran penting dalam sel CD [122]–[124], dan paparan nikotin dapat memperburuk
colitis yang diinduksi oleh trinitrobenzene sulfonic acid (TNBS) yang ditandai dengan
adanya peningkatan persentase sel Th17. Sebaliknya, PAR ditemukan memiliki efek

14
yang berbeda pada sel Th17 pada tikus yang menderita colitis ulserativa. Nikotin
ditemukan mampu meredakan peradangan akibat colitis yang diinduksi oxazolon dan
mengurangi jumlah sel Th17 pada tikus [125]. Montbarbon et al. (2013) memberikan
asap rokok pada tikus C57BL/6 selama 14 hari dan kemudian tikus diinduksi dengan
dextran sodium sulfate (DSS) agar menderita colitis. Hasil penelitian Montbarbon et al.
(2013) menunjukkan bahwa PAR dapat meredakan peradangan kolon dan
mengurangi produksi sitokin Th1/Th17, termasuk TNFα, IFN-γ dan IL-17. Diketahui
bahwa colitis yang diinduksi TNBS ternyata diperantarai sel Th1, sedangkan colitis
yang diinduksi oxazolon diperantarai oleh sel Th2 [127], [128]. Penelitian oleh
Galitovskiy et al. (2011) menunjukkan bahwa sitokin IL-12 Th1 secara signifikan
menurunkan ekspresi protein α7 nicotinic acetylcholine receptors (α7-nAChR), yang
diekspresikan pada sel T CD4+ murine dan menunjukkan sinyal anti-inflamasi,
sementara sitokin IL-4 Th2 dapat meningkatkan ekspresi α7-nAChR. Oleh karena itu,
nikotin menunjukkan efek ganda pada colitis model hewan yang disebabkan oleh
perbedaan ekspresi profil α7-nAChR. Paparan asap rokok juga mempengaruhi
penyakit autoimun lainnya melalui regulasi Th17. Torii et al. (2011) mengevaluasi
persentase Th17 yang ada di sel CD3+ PBMC pasien psoriasis dan hasil penelitian
Torii et al. (2011) menemukan bahwa individu perokok memiliki persentase sel Th17
yang secara signifikan lebih tinggi daripada individu non-perokok. Selain itu, inhalasi
asap rokok mampu menginduksi rheumatoid arthritis (RA) melalui peningkatan
produksi Th17 yang dimediasi oleh reseptor hidrokarbon-Aryl pada sel T manusia
[130], [131].
Diketahui diferensiasi sel Th2 dilakukan oleh IL-4 dan sel Th2 memproduksi
sitokin efektor yang berguna untuk melawan mikroba patogen. Berdasarkan penelitian
sebelumnya, diketahui PAR memperburuk peradangan saluran napas yang dimediasi
sel Th2 pada tikus yang diberikan alergen ovalbumin (OVA) [132]. Perlakuan tersebut
meningkatkan ekspresi mRNA dan protein thymic stromal lymphopoietin, yang
berperan dalam peradangan alergi yang secara spesifik diinduksi oleh sel Th2 [45].
Diamati pula bahwa asap rokok prenatal secara signifikan meningkatkan sekresi
sitokin sel Th2, termasuk IL-4 dan IL-13, dan mendukung aktivasi dan polarisasi sel
Th2, serta peradangan paru pada tikus BALB/C [133], [134]. Penelitan yang dilakukan
oleh Mishra et al. (2008) mengungkapkan bahwa pemberian nikotin pada tikus Brown
Norway mampu mengurangi tingkat ekspresi kemokin dan sitokin yang terkait dengan
sel Th2, dan menghambat migrasi eosinofil. Secara umum, penelitian pada hewan
coba menunjukkan bahwa merokok sebagian besar meningkatkan respons imun Th2
serta peradangan paru dan asma terkait Th2, meskipun nikotin dapat pula
melemahkan alergi melalui pengurangan respon Th2.
Oleh karena itu dapat disimpulkan bahwa data dari studi manusia dan hewan
menunjukkan bahwa merokok dapat meningkatkan Th17 dan sel Th17 terlibat dalam
peradangan jaringan paru dan penyakit autoimun, termasuk PPOK, CD, colitis, RA dan
psoriasis. Selain itu, kebiasaan merokok dapat meningkatkan penyakit autoimun
dengan meningkatkan polarisasi Th1 dan mendukung peradangan paru yang
dimediasi Th2. Meskipun begitu, diketahui di beberapa penelitian PAR dapat
meredakan peradangan kolon dan mengurangi produksi sitokin Th1/Th17, sehingga
diperlukan penelitian lebih lanjut untuk memahami sepenuhnya efek asap rokok pada
respons Th1/Th2/Th17, alergi, dan penyakit autoimun yang dimediasi oleh sel T
helper. Sel T CD8+ dan CD4+ perokok akan mengekspresikan reseptor kemokin

15
seperti CXCR3, CCR5 dan CXCR6 bertindak sebagai mediator yang menarik netrofil
ke lokasi kerusakan.
1.3.2 EFEK MEROKOK TERHADAP LIMFOSIT B
Sel B berperan penting sebagai komponen sistem imun adaptif. Sel B
bertanggung jawab untuk mensekresi antibodi dan sitokin dan berpartisipasi dalam
proses penyajian antigen. Bukti yang meyakinkan dari studi manusia dan
eksperimental menunjukkan bahwa merokok mungkin terkait dengan supresi
perkembangan sel B, serta supresi fungsi dan produksi imunoglobulin [136], [137].
Pasien PPOK terbukti memiliki peningkatan jumlah sel B di saluran pernapasan bawah
[138]. Sebuah studi yang lebih baru menunjukkan jumlah sel B (memori) yang lebih
rendah serta jumlah T regulator yang lebih tinggi dalam darah perifer pasien PPOK
jika dibandingkan dengan individu non-perokok sehat [136]. Meskipun persentase sel
B memori dalam darah periferal perokok menurun secara signifikan, namun individu
perokok menunjukkan persentase sel B memori yang mampu melakukan class-switch
yang lebih tinggi daripada individu non-perokok, terlepas dari keadaan penyakitnya.
Proses class-switch dihasilkan dari pengenalan antigen berulang, dan temuan ini
menunjukkan bahwa PAR berpotensi mampu menghasilkan neo-antigen yang berasal
dari jaringan paru-paru yang rusak.
Konsisten dengan temuan yang disebutkan di atas mengenai persentase sel B
yang lebih rendah dalam darah, PAR dapat menekan proses diferensiasi sel B pada
tahap awal, yang dibuktikan dengan adanya penurunan regulasi sel pra-B dan pro-B
yang signifikan dalam tulang sumsum tikus murine [139], [140]. Efek negatif lainnya
dari PAR adalah supresi produksi imunoglobulin. Meskipun sekresi IgA, IgG dan IgM
dalam darah perifer dan air liur perokok tampaknya mengalami down-regulation, efek
supresi ini ternyata tidak mempengaruhi sintesis IgE [141]. Diketahui perokok
mengalami peningkatan kadar IgE yang signifikan, yang mana hal tersebut berpotensi
menyebabkan penyakit atopik dan perkembangan asma [141], [142]. Sebuah
penelitian yang dilakukan pada tahun 1983 memberikan bukti bahwa tingkat IgE rata-
rata pada mantan perokok jauh lebih rendah daripada perokok ringan saat ini, tetapi
masih lebih tinggi daripada individu non-perokok [143].
Oleh karena itu dapat disimpulkan merokok dapat meningkatkan deposisi sel B
di saluran pernapasan, menurunkan frekuensi sel B memori dalam darah perifer,
menurunkan regulasi sekresi IgA, IgG dan IgM tetapi meningkatkan produksi IgE.
Dampak negatif PAR pada sel B dapat diidentifikasi dalam proses diferensiasi, seperti
yang dicontohkan oleh penekanan sel pra-B sumsum tulang dan sel pro-B pada tikus
murine.

16
 KESIMPULAN

Penelitian-penelitian terdahulu membuktikan bahwa sistem imunitas manusia sangat

dipengaruhi asap rokok, dimana asap rokok dapat mengganggu homeostasis imunologis dan
menyebabkan berbagai penyakit. Secara umum asap rokok memperburuk respons imun
meskipun hal tersebut tergantung kepada keragaman komponen asap rokok dan kondisi
medis individu. Meskipun penelitian sebelumnya telah mengungkapkan beberapa mekanisme
seluler dan molekuler yang bertanggung jawab untuk imunoregulasi yang disebabkan oleh
asap rokok, mekanisme pasti yang mendasari imunopatologi terkait kebiasaan merokok
sebagian besar masih belum jelas, sehingga memerlukan penyelidikan lebih lanjut, terutama
pada manusia.

17
 DAFTAR PUSTAKA

[1] World Health Organization, “Tobacco,” 2022. https://www.who.int/news-room/fact-

sheets/detail/tobacco (accessed Jun. 09, 2022).
[2] J. C. Morgan, M. J. Byron, S. A. Baig, I. Stepanov, and N. T. Brewer, “How people think
about the chemicals in cigarette smoke: a systematic review,” J. Behav. Med., vol. 40,
no. 4, pp. 553–564, Aug. 2017, doi: 10.1007/s10865-017-9823-5.
[3] J. K. Cataldo, J. J. Prochaska, and S. A. Glantz, “Cigarette smoking is a risk factor for
Alzheimer’s Disease: an analysis controlling for tobacco industry affiliation.,” J.
Alzheimers. Dis., vol. 19, no. 2, pp. 465–480, 2010, doi: 10.3233/JAD-2010-1240.
[4] P. Mainali, S. Pant, A. P. Rodriguez, A. Deshmukh, and J. L. Mehta, “Tobacco and
cardiovascular health.,” Cardiovasc. Toxicol., vol. 15, no. 2, pp. 107–116, Apr. 2015,
doi: 10.1007/s12012-014-9280-0.
[5] G. W. Warren and K. M. Cummings, “Tobacco and lung cancer: risks, trends, and
outcomes in patients with cancer.,” Am. Soc. Clin. Oncol. Educ. book. Am. Soc. Clin.
Oncol. Annu. Meet., pp. 359–364, 2013, doi: 10.14694/EdBook_AM.2013.33.359.
[6] G. W. Warren, S. Sobus, and E. R. Gritz, “The biological and clinical effects of smoking
by patients with cancer and strategies to implement evidence-based tobacco cessation
support.,” Lancet. Oncol., vol. 15, no. 12, pp. e568-80, Nov. 2014, doi: 10.1016/S1470-
2045(14)70266-9.
[7] R. B. Gonçalves et al., “Impact of smoking on inflammation: overview of molecular
mechanisms.,” Inflamm. Res. Off. J. Eur. Histamine Res. Soc. ... [et al.], vol. 60, no.
5, pp. 409–424, May 2011, doi: 10.1007/s00011-011-0308-7.
[8] B. Friedrichs, U. Neumann, J. Schüller, and M. J. Peck, “Cigarette-smoke-induced
priming of neutrophils from smokers and non-smokers for increased oxidative burst
response is mediated by TNF-α.,” Toxicol. Vitr. an Int. J. Publ. Assoc. with BIBRA, vol.
28, no. 7, pp. 1249–1258, Oct. 2014, doi: 10.1016/j.tiv.2014.06.007.
[9] C. Jiang, Q. Chen, and M. Xie, “Smoking increases the risk of infectious diseases: A
narrative review,” Tob. Induc. Dis., vol. 18, p. 60, Jul. 2020, doi: 10.18332/tid/123845.
[10] J. C. McDaniel and K. K. Browning, “Smoking, chronic wound healing, and implications
for evidence-based practice,” J. wound, ostomy, Cont. Nurs. Off. Publ. Wound, Ostomy
Cont. Nurses Soc., vol. 41, no. 5, pp. 415-E2, 2014, doi:
10.1097/WON.0000000000000057.
[11] S. I. Rennard, “Cigarette smoke in research.,” Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., vol. 31, no.
5, pp. 479–480, Nov. 2004, doi: 10.1165/rcmb.F284.
[12] R. Vlahos et al., “Differential protease, innate immunity, and NF-kappaB induction
profiles during lung inflammation induced by subchronic cigarette smoke exposure in
mice.,” Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol., vol. 290, no. 5, pp. L931-45, May 2006,
doi: 10.1152/ajplung.00201.2005.
[13] C. Perricone et al., “Smoke and autoimmunity: The fire behind the disease.,”
Autoimmun. Rev., vol. 15, no. 4, pp. 354–374, Apr. 2016, doi:
10.1016/j.autrev.2016.01.001.
[14] G. G. Brusselle, G. F. Joos, and K. R. Bracke, “Chronic Obstructive Pulmonary Disease
1 New insights into the immunology of chronic obstructive pulmonary disease,” Lancet,
vol. 378, no. 9795, pp. 1015–1026, 2011, doi: 10.1016/S0140-6736(11)60988-4.
[15] M. G. Cosio, M. Saetta, and A. Agusti, “Immunologic Aspects of Chronic Obstructive
Pulmonary Disease,” pp. 2445–2454, 2020.
[16] S. D. Pouwels et al., “DAMPs activating innate and adaptive immune responses in
COPD,” Mucosal Immunol., vol. 7, no. 2, pp. 215–226, 2014, doi: 10.1038/mi.2013.77.
[17] F. Song, A. A. Qureshi, X. Gao, T. Li, and J. Han, “Smoking and risk of skin cancer : a
prospective analysis and a meta-analysis,” no. October, pp. 1694–1705, 2012, doi:
10.1093/ije/dys146.
[18] D. A. Knight and S. T. Holgate, “The airway epithelium: structural and functional
properties in health and disease.,” Respirology, vol. 8, no. 4, pp. 432–446, Dec. 2003,
doi: 10.1046/j.1440-1843.2003.00493.x.

18
[19] A. Tam, S. Wadsworth, D. Dorscheid, S. F. P. Man, and D. D. Sin, “The airway
epithelium: more than just a structural barrier.,” Ther. Adv. Respir. Dis., vol. 5, no. 4,
pp. 255–273, Aug. 2011, doi: 10.1177/1753465810396539.
[20] J. A. Dye and K. B. Adler, “Effects of cigarette smoke on epithelial cells of the respiratory
tract,” Thorax, vol. 49, no. 8, pp. 825–834, Aug. 1994, doi: 10.1136/thx.49.8.825.
[21] E. Tamashiro, N. A. Cohen, J. N. Palmer, and W. T. Anselmo Lima, “Effects of cigarette
smoking on the respiratory epithelium and its role in the pathogenesis of chronic
rhinosinusitis,” Braz. J. Otorhinolaryngol., vol. 75, no. 6, pp. 903–907, 2009, doi:
https://doi.org/10.1016/S1808-8694(15)30557-7.
[22] A. Biczysko-Murawa, J. Stopa, and A. Marszałek, “Structural changes in tracheal
epithelium in environmental smoke exposed rats-experimental studies,” Przegl. Lek.,
vol. 65, no. 10, pp. 462–465, 2008.
[23] A. Biczysko-Murawa, M. Seget, J. Stopa, and W. Biczysko, “Changes in tracheal
ciliated epithelium of rats exposed to environmental tobacco smoke-experimental
studies,” Przegl. Lek., vol. 66, no. 10, pp. 589–592, 2009.
[24] L. E. Haswell, K. Hewitt, D. Thorne, A. Richter, and M. D. Gaça, “Cigarette smoke total
particulate matter increases mucous secreting cell numbers in vitro: a potential model
of goblet cell hyperplasia.,” Toxicol. Vitr. an Int. J. Publ. Assoc. with BIBRA, vol. 24,
no. 3, pp. 981–987, Apr. 2010, doi: 10.1016/j.tiv.2009.12.019.
[25] N. A. Cohen et al., “Cigarette smoke condensate inhibits transepithelial chloride
transport and ciliary beat frequency.,” Laryngoscope, vol. 119, no. 11, pp. 2269–2274,
Nov. 2009, doi: 10.1002/lary.20223.
[26] E. Tamashiro, G. Xiong, W. T. Anselmo-Lima, J. L. Kreindler, J. N. Palmer, and N. A.
Cohen, “Cigarette smoke exposure impairs respiratory epithelial ciliogenesis.,” Am. J.
Rhinol. Allergy, vol. 23, no. 2, pp. 117–122, 2009, doi: 10.2500/ajra.2009.23.3280.
[27] P. J. C. Biselli et al., “Short-term exposure of mice to cigarette smoke and/or residual
oil fly ash produces proximal airspace enlargements and airway epithelium
remodeling.,” Brazilian J. Med. Biol. Res. = Rev. Bras. Pesqui. medicas e Biol., vol. 44,
no. 5, pp. 460–468, May 2011, doi: 10.1590/S0100-879X2011007500040.
[28] H. Zhou, X. Wang, L. Brighton, M. Hazucha, I. Jaspers, and J. L. Carson, “Increased
nasal epithelial ciliary beat frequency associated with lifestyle tobacco smoke
exposure.,” Inhal. Toxicol., vol. 21, no. 10, pp. 875–881, Aug. 2009, doi:
10.1080/08958370802555898.
[29] D. Olivera, C. Knall, S. Boggs, and J. Seagrave, “Cytoskeletal modulation and tyrosine
phosphorylation of tight junction proteins are associated with mainstream cigarette
smoke-induced permeability of airway epithelium.,” Exp. Toxicol. Pathol. Off. J.
Gesellschaft fur Toxikologische Pathol., vol. 62, no. 2, pp. 133–143, Mar. 2010, doi:
10.1016/j.etp.2009.03.002.
[30] K. Gangl et al., “Cigarette smoke facilitates allergen penetration across respiratory
epithelium.,” Allergy, vol. 64, no. 3, pp. 398–405, Mar. 2009, doi: 10.1111/j.1398-
9995.2008.01861.x.
[31] R. Shaykhiev et al., “Cigarette smoking reprograms apical junctional complex molecular
architecture in the human airway epithelium in vivo.,” Cell. Mol. Life Sci., vol. 68, no. 5,
pp. 877–892, Mar. 2011, doi: 10.1007/s00018-010-0500-x.
[32] J. L. Kreindler, A. D. Jackson, P. A. Kemp, R. J. Bridges, and H. Danahay, “Inhibition
of chloride secretion in human bronchial epithelial cells by cigarette smoke extract.,”
Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol., vol. 288, no. 5, pp. L894-902, May 2005, doi:
10.1152/ajplung.00376.2004.
[33] F. W. Virgin et al., “Exposure to cigarette smoke condensate reduces calcium activated
chloride channel transport in primary sinonasal epithelial cultures.,” Laryngoscope, vol.
120, no. 7, pp. 1465–1469, Jul. 2010, doi: 10.1002/lary.20930.
[34] G. Wang et al., “Genes associated with MUC5AC expression in small airway epithelium
of human smokers and non-smokers.,” BMC Med. Genomics, vol. 5, p. 21, Jun. 2012,
doi: 10.1186/1755-8794-5-21.
[35] K. Kanai et al., “Cigarette smoke augments MUC5AC production via the TLR3-EGFR

19
 pathway in airway epithelial cells.,” Respir. Investig., vol. 53, no. 4, pp. 137–148, Jul.
2015, doi: 10.1016/j.resinv.2015.01.007.
[36] G. R. Hellermann, S. B. Nagy, X. Kong, R. F. Lockey, and S. S. Mohapatra, “Mechanism
of cigarette smoke condensate-induced acute inflammatory response in human
bronchial epithelial cells,” Respir. Res., vol. 3, no. 1, p. 15, 2002, doi: 10.1186/rr172.
[37] T. A. Wyatt, A. J. Heires, S. D. Sanderson, and A. A. Floreani, “Protein kinase C
activation is required for cigarette smoke-enhanced C5a-mediated release of
interleukin-8 in human bronchial epithelial cells.,” Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., vol. 21,
no. 2, pp. 283–288, Aug. 1999, doi: 10.1165/ajrcmb.21.2.3636.
[38] S. Y. Lee, M. Miller, J. Y. Cho, D. J. Song, M. Karin, and D. H. Broide, “Inactivation of I
kappaB-kinase-beta dependent genes in airway epithelium reduces tobacco smoke
induced acute airway inflammation.,” Int. Immunopharmacol., vol. 10, no. 8, pp. 906–
912, Aug. 2010, doi: 10.1016/j.intimp.2010.05.001.
[39] M. Laan, S. Bozinovski, and G. P. Anderson, “Cigarette smoke inhibits
lipopolysaccharide-induced production of inflammatory cytokines by suppressing the
activation of activator protein-1 in bronchial epithelial cells.,” J. Immunol., vol. 173, no.
6, pp. 4164–4170, Sep. 2004, doi: 10.4049/jimmunol.173.6.4164.
[40] T. Mio, D. J. Romberger, A. B. Thompson, R. A. Robbins, A. Heires, and S. I. Rennard,
“Cigarette smoke induces interleukin-8 release from human bronchial epithelial cells.,”
Am. J. Respir. Crit. Care Med., vol. 155, no. 5, pp. 1770–1776, May 1997, doi:
10.1164/ajrccm.155.5.9154890.
[41] W. I. de Boer, J. K. Sont, A. van Schadewijk, J. Stolk, J. H. van Krieken, and P. S.
Hiemstra, “Monocyte chemoattractant protein 1, interleukin 8, and chronic airways
inflammation in COPD.,” J. Pathol., vol. 190, no. 5, pp. 619–626, Apr. 2000, doi:
10.1002/(SICI)1096-9896(200004)190:5<619::AID-PATH555>3.0.CO;2-6.
[42] E. Pace et al., “Cigarette smoke increases Toll-like receptor 4 and modifies
lipopolysaccharide-mediated responses in airway epithelial cells,” Immunology, vol.
124, no. 3, pp. 401–411, Jul. 2008, doi: 10.1111/j.1365-2567.2007.02788.x.
[43] A. Di Stefano et al., “Association of increased CCL5 and CXCL7 chemokine expression
with neutrophil activation in severe stable COPD.,” Thorax, vol. 64, no. 11, pp. 968–
975, Nov. 2009, doi: 10.1136/thx.2009.113647.
[44] F. Renò, V. Rocchetti, M. Migliario, M. Rizzi, and M. Cannas, “Chronic exposure to
cigarette smoke increases matrix metalloproteinases and Filaggrin mRNA expression
in oral keratinocytes: Role of nicotine stimulation,” Oral Oncol., vol. 47, no. 9, pp. 827–
830, 2011, doi: https://doi.org/10.1016/j.oraloncology.2011.06.006.
[45] Y. Nakamura et al., “Cigarette smoke extract induces thymic stromal lymphopoietin
expression, leading to T(H)2-type immune responses and airway inflammation.,” J.
Allergy Clin. Immunol., vol. 122, no. 6, pp. 1208–1214, Dec. 2008, doi:
10.1016/j.jaci.2008.09.022.
[46] S. Hodge, G. Hodge, M. Holmes, and P. N. Reynolds, “Increased airway epithelial and
T-cell apoptosis in COPD remains despite smoking cessation.,” Eur. Respir. J., vol. 25,
no. 3, pp. 447–454, Mar. 2005, doi: 10.1183/09031936.05.00077604.
[47] S. D. Pouwels et al., “Cigarette smoke-induced necroptosis and DAMP release trigger
neutrophilic airway inflammation in mice.,” Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol., vol.
310, no. 4, pp. L377-86, Feb. 2016, doi: 10.1152/ajplung.00174.2015.
[48] R. Wang et al., “Airway epithelial expression of TLR5 is downregulated in healthy
smokers and smokers with chronic obstructive pulmonary disease.,” J. Immunol., vol.
189, no. 5, pp. 2217–2225, Sep. 2012, doi: 10.4049/jimmunol.1101895.
[49] K. Gulati, S. Guhathakurta, J. Joshi, N. Rai, and A. Ray, “Cytokines and their Role in
Health and Disease : A Brief Overview,” MOJ Immunol., vol. 4, no. 2, pp. 1–9, 2017,
doi: 10.15406/moji.2016.04.00121.
[50] A. Strzelak, A. Ratajczak, A. Adamiec, and W. Feleszko, “Tobacco Smoke Induces and
Alters Immune Responses in the Lung Triggering Inflammation , Allergy , Asthma and
Other Lung Diseases : A Mechanistic Review,” Environ. Res. Public Heal., vol. 15, no.
1033, pp. 1–35, 2018, doi: 10.3390/ijerph15051033.

20
[51] E. Doz et al., “Cigarette Smoke-Induced Pulmonary Inflammation Is TLR4/MyD88 and
IL-1R1/MyD88 Signaling Dependent,” J. Immunol., vol. 180, pp. 1169–1178, 2008, doi:
10.4049/jimmunol.180.2.1169.
[52] Y. Arnson, Y. Shoenfeld, and H. Amital, “Effects of tobacco smoke on immunity , in fl
ammation and autoimmunity,” J. Autoimmun., vol. 34, no. 3, pp. J258–J265, 2010, doi:
10.1016/j.jaut.2009.12.003.
[53] S. Yang et al., “Cigarette smoke induces proinflammatory cytokine release by activation
of NF- kB and posttranslational modifications of histone deacetylase in macrophages,”
AJP-Lung Cell Mol Physiol, vol. 291, pp. 46–57, 2022, doi:
10.1152/ajplung.00241.2005.
[54] T. Kastelein, R. Duffield, and F. Marino, “Human in situ cytokine and leukocyte
responses to acute smoking,” J. Immunotoxicol., vol. 14, no. 1, pp. 109–115, 2017, doi:
10.1080/1547691X.2017.1332699.
[55] O. Joffre, M. A. Nolte, R. Spörri, and C. Reis e Sousa, “Inflammatory signals in dendritic
cell activation and the induction of adaptive immunity.,” Immunol. Rev., vol. 227, no. 1,
pp. 234–247, Jan. 2009, doi: 10.1111/j.1600-065X.2008.00718.x.
[56] P. Soler, A. Moreau, F. Basset, and A. J. Hance, “Cigarette smoking-induced changes
in the number and differentiated state of pulmonary dendritic cells/Langerhans cells.,”
Am. Rev. Respir. Dis., vol. 139, no. 5, pp. 1112–1117, May 1989, doi:
10.1164/ajrccm/139.5.1112.
[57] A. V Rogers, E. Adelroth, K. Hattotuwa, A. Dewar, and P. K. Jeffery, “Bronchial mucosal
dendritic cells in smokers and ex-smokers with COPD: an electron microscopic study.,”
Thorax, vol. 63, no. 2, pp. 108–114, Feb. 2008, doi: 10.1136/thx.2007.078253.
[58] M. Tsoumakidou et al., “Cigarette smoking alters bronchial mucosal immunity in
asthma.,” Am. J. Respir. Crit. Care Med., vol. 175, no. 9, pp. 919–925, May 2007, doi:
10.1164/rccm.200607-908OC.
[59] E. Lanckacker et al., “Short cigarette smoke exposure facilitates sensitisation and
asthma development in mice,” Eur. Respir. J. Off. J. Eur. Soc. Clin. Respir. Physiol.,
vol. 41, Aug. 2012, doi: 10.1183/09031936.00096612.
[60] O. Le Rouzic et al., “Cigarette smoke alters the ability of human dendritic cells to
promote anti-Streptococcus pneumoniae Th17 response.,” Respir. Res., vol. 17, no. 1,
p. 94, Jul. 2016, doi: 10.1186/s12931-016-0408-6.
[61] Y. Li, Y.-C. DU, J.-Y. Xu, and X.-Y. Hu, “Expression and significance of myeloid
differentiation factor 88 in marrow dendritic cells in asthmatic rats with cigarette smoke
exposure.,” Chin. Med. J. (Engl)., vol. 125, no. 14, pp. 2556–2561, Jul. 2012.
[62] C. S. Robbins, F. Franco, M. Mouded, M. Cernadas, and S. D. Shapiro, “Cigarette
smoke exposure impairs dendritic cell maturation and T cell proliferation in thoracic
lymph nodes of mice.,” J. Immunol., vol. 180, no. 10, pp. 6623–6628, May 2008, doi:
10.4049/jimmunol.180.10.6623.
[63] S.-L. Qiu et al., “Neutrophil extracellular traps induced by cigarette smoke activate
plasmacytoid dendritic cells.,” Thorax, vol. 72, no. 12, pp. 1084–1093, Dec. 2017, doi:
10.1136/thoraxjnl-2016-209887.
[64] E. Mortaz, Z. Lazar, L. Koenderman, A. Kraneveld, P. Nijkamp, and G. Folkerts,
“Cigarette smoke attenuates the production of cytokines by human plasmacytoid
dendritic cells and enhances the release of IL-8 in response to TLR-9 stimulation,”
Respir. Res., vol. 10, p. 47, Feb. 2009, doi: 10.1186/1465-9921-10-47.
[65] S. M. Castro, K. Chakraborty, and A. Guerrero-Plata, “Cigarette smoke suppresses
TLR-7 stimulation in response to virus infection in plasmacytoid dendritic cells,” Toxicol.
Vitr., vol. 25, no. 5, pp. 1106–1113, 2011, doi: https://doi.org/10.1016/j.tiv.2011.03.011.
[66] M. Nouri-Shirazi and E. Guinet, “Evidence for the immunosuppressive role of nicotine
on human dendritic cell functions,” Immunology, vol. 109, no. 3, pp. 365–373, Jul. 2003,
doi: 10.1046/j.1365-2567.2003.01655.x.
[67] M. E. Givi, G. Folkerts, G. T. M. Wagenaar, F. A. Redegeld, and E. Mortaz, “Cigarette
smoke differentially modulates dendritic cell maturation and function in time.,” Respir.
Res., vol. 16, p. 131, Oct. 2015, doi: 10.1186/s12931-015-0291-6.

21
[68] S.-X. Liao et al., “Cigarette smoke affects dendritic cell maturation in the small airways
of patients with chronic obstructive pulmonary disease,” Mol. Med. Rep., vol. 11, no. 1,
pp. 219–225, Jan. 2015, doi: 10.3892/mmr.2014.2759.
[69] M. A. Caligiuri, “Human natural killer cells.,” Blood, vol. 112, no. 3, pp. 461–469, Aug.
2008, doi: 10.1182/blood-2007-09-077438.
[70] M. Ferson, A. Edwards, A. Lind, G. W. Milton, and P. Hersey, “Low natural killer-cell
activity and immunoglobulin levels associated with smoking in human subjects.,” Int. J.
cancer, vol. 23, no. 5, pp. 603–609, May 1979, doi: 10.1002/ijc.2910230504.
[71] A. Andersson et al., “Interleukin-16-producing NK cells and T-cells in the blood of
tobacco smokers with and without COPD.,” Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis., vol.
11, pp. 2245–2258, 2016, doi: 10.2147/COPD.S103758.
[72] M. F. Mian, E. A. Pek, K. L. Mossman, M. R. Stämpfli, and A. A. Ashkar, “Exposure to
cigarette smoke suppresses IL-15 generation and its regulatory NK cell functions in
poly I:C-augmented human PBMCs.,” Mol. Immunol., vol. 46, no. 15, pp. 3108–3116,
Sep. 2009, doi: 10.1016/j.molimm.2009.06.009.
[73] S. Arimilli, B. E. Damratoski, and G. L. Prasad, “Combustible and non-combustible
tobacco product preparations differentially regulate human peripheral blood
mononuclear cell functions.,” Toxicol. Vitr. an Int. J. Publ. Assoc. with BIBRA, vol. 27,
no. 6, pp. 1992–2004, Sep. 2013, doi: 10.1016/j.tiv.2013.06.015.
[74] M. F. Mian, N. M. Lauzon, M. R. Stämpfli, K. L. Mossman, and A. A. Ashkar,
“Impairment of human NK cell cytotoxic activity and cytokine release by cigarette
smoke.,” J. Leukoc. Biol., vol. 83, no. 3, pp. 774–784, Mar. 2008, doi:
10.1189/jlb.0707481.
[75] V. R. Stolberg et al., “Role of CC Chemokine Receptor 4 in Natural Killer Cell Activation
during Acute Cigarette Smoke Exposure,” Am. J. Pathol., vol. 184, no. 2, pp. 454–463,
2014, doi: https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2013.10.017.
[76] J. Kearley et al., “Cigarette smoke silences innate lymphoid cell function and facilitates
an exacerbated type I interleukin-33-dependent response to infection.,” Immunity, vol.
42, no. 3, pp. 566–579, Mar. 2015, doi: 10.1016/j.immuni.2015.02.011.
[77] J. Wang, R. A. Urbanowicz, P. J. Tighe, I. Todd, J. M. Corne, and L. C. Fairclough,
“Differential activation of killer cells in the circulation and the lung: a study of current
smoking status and chronic obstructive pulmonary disease (COPD).,” PLoS One, vol.
8, no. 3, p. e58556, 2013, doi: 10.1371/journal.pone.0058556.
[78] F. M. Botelho et al., “Innate immune processes are sufficient for driving cigarette smoke-
induced inflammation in mice.,” Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., vol. 42, no. 4, pp. 394–
403, Apr. 2010, doi: 10.1165/rcmb.2008-0301OC.
[79] T. Kawai and S. Akira, “The role of pattern-recognition receptors in innate immunity:
update on Toll-like receptors.,” Nat. Immunol., vol. 11, no. 5, pp. 373–384, May 2010,
doi: 10.1038/ni.1863.
[80] E. Doz et al., “Cigarette smoke-induced pulmonary inflammation is TLR4/MyD88 and
IL-1R1/MyD88 signaling dependent.,” J. Immunol., vol. 180, no. 2, pp. 1169–1178, Jan.
2008, doi: 10.4049/jimmunol.180.2.1169.
[81] R. S. Barua, M. Sharma, and K. N. Dileepan, “Cigarette Smoke Amplifies Inflammatory
Response and Atherosclerosis Progression Through Activation of the H1R-TLR2/4-
COX2 Axis.,” Front. Immunol., vol. 6, p. 572, 2015, doi: 10.3389/fimmu.2015.00572.
[82] E. Pace et al., “TLR4 upregulation underpins airway neutrophilia in smokers with
chronic obstructive pulmonary disease and acute respiratory failure.,” Hum. Immunol.,
vol. 72, no. 1, pp. 54–62, Jan. 2011, doi: 10.1016/j.humimm.2010.09.009.
[83] K. Fatemi et al., “Comparison of relative TLR-2 and TLR-4 expression level of disease
and healthy gingival tissue of smoking and non-smoking patients and periodontally
healthy control patients.,” Aust. Dent. J., vol. 58, no. 3, pp. 315–320, Sep. 2013, doi:
10.1111/adj.12089.
[84] P. S. Noakes, J. Hale, R. Thomas, C. Lane, S. G. Devadason, and S. L. Prescott,
“Maternal smoking is associated with impaired neonatal toll-like-receptor-mediated
immune responses.,” Eur. Respir. J., vol. 28, no. 4, pp. 721–729, Oct. 2006, doi:

22
 10.1183/09031936.06.00050206.
[85] D. M. Mosser and J. P. Edwards, “Exploring the full spectrum of macrophage
activation.,” Nat. Rev. Immunol., vol. 8, no. 12, pp. 958–969, Dec. 2008, doi:
10.1038/nri2448.
[86] S. A. Pratt, T. N. Finley, M. H. Smith, and A. J. Ladman, “A comparison of alveolar
macrophages and pulmonary surfactant(?) Obtained from the lungs of human smokers
and nonsmokers by endobronchial lavage,” Anat. Rec., vol. 163, no. 4, pp. 497–507,
Apr. 1969, doi: https://doi.org/10.1002/ar.1091630402.
[87] J. Domagała-Kulawik, M. Maskey-Warzechowska, J. Hermanowicz-Salamon, and R.
Chazan, “Expression of macrophage surface markers in induced sputum of patients
with chronic obstructive pulmonary disease.,” J. Physiol. Pharmacol. an Off. J. Polish
Physiol. Soc., vol. 57 Suppl 4, pp. 75–84, Sep. 2006.
[88] J. O. Harris, E. W. Swenson, and J. E. 3rd Johnson, “Human alveolar macrophages:
comparison of phagocytic ability, glucose utilization, and ultrastructure in smokers and
nonsmokers.,” J. Clin. Invest., vol. 49, no. 11, pp. 2086–2096, Nov. 1970, doi:
10.1172/JCI106426.
[89] M. C. Morissette, P. Shen, D. Thayaparan, and M. R. Stämpfli, “Disruption of pulmonary
lipid homeostasis drives cigarette smoke-induced lung inflammation in mice.,” Eur.
Respir. J., vol. 46, no. 5, pp. 1451–1460, Nov. 2015, doi: 10.1183/09031936.00216914.
[90] T. N. Finley and A. J. Ladman, “Low yield of pulmonary surfactant in cigarette
smokers.,” N. Engl. J. Med., vol. 286, no. 5, pp. 223–227, Feb. 1972, doi:
10.1056/NEJM197202032860501.
[91] T. Schaberg, C. Lauer, H. Lode, J. Fischer, and H. Haller, “Increased number of alveolar
macrophages expressing adhesion molecules of the leukocyte adhesion molecule
family in smoking subjects. Association with cell-binding ability and superoxide anion
production.,” Am. Rev. Respir. Dis., vol. 146, no. 5 Pt 1, pp. 1287–1293, Nov. 1992,
doi: 10.1164/ajrccm/146.5_Pt_1.1287.
[92] C. M. Sköld, J. Lundahl, G. Halldén, M. Hallgren, and A. Eklund, “Chronic smoke
exposure alters the phenotype pattern and the metabolic response in human alveolar
macrophages.,” Clin. Exp. Immunol., vol. 106, no. 1, pp. 108–113, Oct. 1996, doi:
10.1046/j.1365-2249.1996.d01-805.x.
[93] J. O. Harris, G. N. Olsen, J. R. Castle, and A. S. Maloney, “Comparison of proteolytic
enzyme activity in pulmonary alveolar macrophages and blood leukocytes in smokers
and nonsmokers.,” Am. Rev. Respir. Dis., vol. 111, no. 5, pp. 579–586, May 1975, doi:
10.1164/arrd.1975.111.5.579.
[94] L. M. Hinman, C. A. Stevens, R. A. Matthay, and J. B. Gee, “Elastase and lysozyme
activities in human alveolar macrophages. Effects of cigarette smoking.,” Am. Rev.
Respir. Dis., vol. 121, no. 2, pp. 263–271, Feb. 1980, doi: 10.1164/arrd.1980.121.2.263.
[95] R. Vlahos and S. Bozinovski, “Role of alveolar macrophages in chronic obstructive
pulmonary disease,” vol. 5, no. September, pp. 1–7, 2014, doi:
10.3389/fimmu.2014.00435.
[96] A. Di Stefano, G. Caramori, F. L. M. Ricciardolo, A. Capelli, I. M. Adcock, and C. F.
Donner, “Cellular and molecular mechanisms in chronic obstructive pulmonary
disease : an overview,” pp. 1156–1167, 2004, doi: 10.1111/j.1365-2222.2004.02030.x.
[97] P. P. J. Barnes, “Alveolar Macrophages as Orchestrators of COPD Alveolar
Macrophages as Orchestrators of COPD,” vol. 2555, 2004, doi: 10.1081/COPD-
120028701.
[98] H.-K. Ko et al., “Regulation of Cigarette Smoke Induction of IL-8 in Macrophages by
AMP-activated Protein Kinase Signaling.,” J. Cell. Physiol., vol. 230, no. 8, pp. 1781–
1793, Aug. 2015, doi: 10.1002/jcp.24881.
[99] H. Sarir et al., “Cigarette smoke regulates the expression of TLR4 and IL-8 production
by human macrophages,” J. Inflamm. (Lond)., vol. 6, p. 12, May 2009, doi:
10.1186/1476-9255-6-12.
[100] H. J. Metcalfe, S. Lea, D. Hughes, R. Khalaf, K. Abbott-Banner, and D. Singh, “Effects
of cigarette smoke on Toll-like receptor (TLR) activation of chronic obstructive

23
 pulmonary disease (COPD) macrophages.,” Clin. Exp. Immunol., vol. 176, no. 3, pp.
461–472, Jun. 2014, doi: 10.1111/cei.12289.
[101] I. Ni, C. Ji, and N. Vij, “Second-hand cigarette smoke impairs bacterial phagocytosis in
macrophages by modulating CFTR dependent lipid-rafts.,” PLoS One, vol. 10, no. 3,
p. e0121200, 2015, doi: 10.1371/journal.pone.0121200.
[102] X. Fu, H. Shi, Y. Qi, W. Zhang, and P. Dong, “M2 polarized macrophages induced by
CSE promote proliferation, migration, and invasion of alveolar basal epithelial cells,” Int.
Immunopharmacol., vol. 28, no. 1, pp. 666–674, 2015, doi:
https://doi.org/10.1016/j.intimp.2015.07.033.
[103] H. Li et al., “Cigarette smoke extract-treated mast cells promote alveolar macrophage
infiltration and polarization in experimental chronic obstructive pulmonary disease.,”
Inhal. Toxicol., vol. 27, no. 14, pp. 822–831, 2015, doi:
10.3109/08958378.2015.1116644.
[104] C. Draijer, P. Robbe, C. E. Boorsma, M. N. Hylkema, and B. N. Melgert,
“Characterization of macrophage phenotypes in three murine models of house-dust-
mite-induced asthma.,” Mediators Inflamm., vol. 2013, p. 632049, 2013, doi:
10.1155/2013/632049.
[105] J. Jia et al., “Cigarette smoke causes acute airway disease and exacerbates chronic
obstructive lung disease in neonatal mice,” Am. J. Physiol. Cell. Mol. Physiol., vol. 311,
no. 3, pp. L602–L610, Jul. 2016, doi: 10.1152/ajplung.00124.2016.
[106] F. Moazed et al., “Cigarette smokers have exaggerated alveolar barrier disruption in
response to lipopolysaccharide inhalation.,” Thorax, vol. 71, no. 12, pp. 1130–1136,
Dec. 2016, doi: 10.1136/thoraxjnl-2015-207886.
[107] L. Q. C. Siew, S.-Y. Wu, S. Ying, and C. J. Corrigan, “Cigarette smoking increases
bronchial mucosal IL-17A expression in asthmatics, which acts in concert with
environmental aeroallergens to engender neutrophilic inflammation.,” Clin. Exp. allergy
J. Br. Soc. Allergy Clin. Immunol., vol. 47, no. 6, pp. 740–750, Jun. 2017, doi:
10.1111/cea.12907.
[108] P. C. White et al., “Cigarette smoke modifies neutrophil chemotaxis, neutrophil
extracellular trap formation and inflammatory response-related gene expression.,” J.
Periodontal Res., vol. 53, no. 4, pp. 525–535, Aug. 2018, doi: 10.1111/jre.12542.
[109] L. Zhou, M. M. W. Chong, and D. R. Littman, “Plasticity of CD4+ T cell lineage
differentiation.,” Immunity, vol. 30, no. 5, pp. 646–655, May 2009, doi:
10.1016/j.immuni.2009.05.001.
[110] H. Forsslund et al., “Distribution of T-cell subsets in BAL fluid of patients with mild to
moderate COPD depends on current smoking status and not airway obstruction.,”
Chest, vol. 145, no. 4, pp. 711–722, Apr. 2014, doi: 10.1378/chest.13-0873.
[111] M.-Q. Zhang et al., “Cigarette smoking promotes inflammation in patients with COPD
by affecting the polarization and survival of Th/Tregs through up-regulation of
muscarinic receptor 3 and 5 expression.,” PLoS One, vol. 9, no. 11, p. e112350, 2014,
doi: 10.1371/journal.pone.0112350.
[112] M. I. Vargas-Rojas, A. Ramírez-Venegas, L. Limón-Camacho, L. Ochoa, R. Hernández-
Zenteno, and R. H. Sansores, “Increase of Th17 cells in peripheral blood of patients
with chronic obstructive pulmonary disease.,” Respir. Med., vol. 105, no. 11, pp. 1648–
1654, Nov. 2011, doi: 10.1016/j.rmed.2011.05.017.
[113] H. Wang et al., “Imbalance of Th17/Treg cells in mice with chronic cigarette smoke
exposure.,” Int. Immunopharmacol., vol. 14, no. 4, pp. 504–512, Dec. 2012, doi:
10.1016/j.intimp.2012.09.011.
[114] O. J. Harrison, J. Foley, B. J. Bolognese, E. 3rd Long, P. L. Podolin, and P. T. Walsh,
“Airway infiltration of CD4+ CCR6+ Th17 type cells associated with chronic cigarette
smoke induced airspace enlargement.,” Immunol. Lett., vol. 121, no. 1, pp. 13–21, Nov.
2008, doi: 10.1016/j.imlet.2008.07.011.
[115] M. Shan et al., “Cigarette smoke induction of osteopontin (SPP1) mediates T(H)17
inflammation in human and experimental emphysema.,” Sci. Transl. Med., vol. 4, no.
117, p. 117ra9, Jan. 2012, doi: 10.1126/scitranslmed.3003041.

24
[116] H. Zhou et al., “Tc17 cells are associated with cigarette smoke-induced lung
inflammation and emphysema.,” Respirology, vol. 20, no. 3, pp. 426–433, Apr. 2015,
doi: 10.1111/resp.12486.
[117] M.-C. Duan, H.-J. Tang, X.-N. Zhong, and Y. Huang, “Persistence of Th17/Tc17 cell
expression upon smoking cessation in mice with cigarette smoke-induced
emphysema.,” Clin. Dev. Immunol., vol. 2013, p. 350727, 2013, doi:
10.1155/2013/350727.
[118] S. lin Qiu and X. ning Zhong, “[Immunologic aspects of chronic obstructive pulmonary
disease and emphysema].,” Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi, vol. 33, no. 4, pp. 298–
300, 2010.
[119] I. Penyakit and P. Obstruktif, “Imunopatogenesis Penyakit Paru Obstruktif Kronik,” vol.
4, no. 1, pp. 19–25, 2018.
[120] R. B. Sartor, “Mechanisms of disease: pathogenesis of Crohn’s disease and ulcerative
colitis.,” Nat. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol., vol. 3, no. 7, pp. 390–407, Jul. 2006,
doi: 10.1038/ncpgasthep0528.
[121] R. Eliakim, F. Karmeli, P. Cohen, S. N. Heyman, and D. Rachmilewitz, “Dual effect of
chronic nicotine administration: augmentation of jejunitis and amelioration of colitis
induced by iodoacetamide in rats.,” Int. J. Colorectal Dis., vol. 16, no. 1, pp. 14–21, Feb.
2001, doi: 10.1007/s003840000262.
[122] S. Fujino et al., “Increased expression of interleukin 17 in inflammatory bowel disease.,”
Gut, vol. 52, no. 1, pp. 65–70, Jan. 2003, doi: 10.1136/gut.52.1.65.
[123] D. Yen et al., “IL-23 is essential for T cell-mediated colitis and promotes inflammation
via IL-17 and IL-6.,” J. Clin. Invest., vol. 116, no. 5, pp. 1310–1316, May 2006, doi:
10.1172/JCI21404.
[124] C. Schmidt et al., “Expression of interleukin-12-related cytokine transcripts in
inflammatory bowel disease: elevated interleukin-23p19 and interleukin-27p28 in
Crohn’s disease but not in ulcerative colitis.,” Inflamm. Bowel Dis., vol. 11, no. 1, pp.
16–23, Jan. 2005, doi: 10.1097/00054725-200501000-00003.
[125] V. Galitovskiy et al., “Cytokine-induced alterations of α7 nicotinic receptor in colonic
CD4 T cells mediate dichotomous response to nicotine in murine models of Th1/Th17-
versus Th2-mediated colitis.,” J. Immunol., vol. 187, no. 5, pp. 2677–2687, Sep. 2011,
doi: 10.4049/jimmunol.1002711.
[126] M. Montbarbon et al., “Colonic inflammation in mice is improved by cigarette smoke
through iNKT cells recruitment.,” PLoS One, vol. 8, no. 4, p. e62208, 2013, doi:
10.1371/journal.pone.0062208.
[127] A. Kitani, I. J. Fuss, K. Nakamura, O. M. Schwartz, T. Usui, and W. Strober, “Treatment
of experimental (Trinitrobenzene sulfonic acid) colitis by intranasal administration of
transforming growth factor (TGF)-beta1 plasmid: TGF-beta1-mediated suppression of
T helper cell type 1 response occurs by interleukin (IL)-10 induction and ,” J. Exp. Med.,
vol. 192, no. 1, pp. 41–52, Jul. 2000, doi: 10.1084/jem.192.1.41.
[128] M. Boirivant, I. J. Fuss, A. Chu, and W. Strober, “Oxazolone colitis: A murine model of
T helper cell type 2 colitis treatable with antibodies to interleukin 4.,” J. Exp. Med., vol.
188, no. 10, pp. 1929–1939, Nov. 1998, doi: 10.1084/jem.188.10.1929.
[129] K. Torii et al., “Tobacco smoke is related to Th17 generation with clinical implications
for psoriasis patients.,” Experimental dermatology, vol. 20, no. 4. Denmark, pp. 371–
373, Apr. 2011, doi: 10.1111/j.1600-0625.2010.01224.x.
[130] N. T. Nguyen, T. Nakahama, and T. Kishimoto, “Aryl hydrocarbon receptor and
experimental autoimmune arthritis.,” Semin. Immunopathol., vol. 35, no. 6, pp. 637–
644, Nov. 2013, doi: 10.1007/s00281-013-0392-6.
[131] K. Onozaki, “Etiological and biological aspects of cigarette smoking in rheumatoid
arthritis.,” Inflamm. Allergy Drug Targets, vol. 8, no. 5, pp. 364–368, Dec. 2009, doi:
10.2174/1871528110908050364.
[132] V. Chris, K. Moerloose, T. Maes, G. Joos, and K. Tournoy, “Cigarette smoke enhances
Th-2 driven airway inflammation and delays inhalational tolerance,” Respir. Res., vol.
9, p. 42, Feb. 2008, doi: 10.1186/1465-9921-9-42.

25
[133] S. P. Singh et al., “Prenatal secondhand cigarette smoke promotes Th2 polarization
and impairs goblet cell differentiation and airway mucus formation.,” J. Immunol., vol.
187, no. 9, pp. 4542–4552, Nov. 2011, doi: 10.4049/jimmunol.1101567.
[134] S. P. Singh et al., “Maternal exposure to secondhand cigarette smoke primes the lung
for induction of phosphodiesterase-4D5 isozyme and exacerbated Th2 responses:
rolipram attenuates the airway hyperreactivity and muscarinic receptor expression but
not lung inflammation and a,” J. Immunol., vol. 183, no. 3, pp. 2115–2121, Aug. 2009,
doi: 10.4049/jimmunol.0900826.
[135] N. C. Mishra et al., “Nicotine primarily suppresses lung Th2 but not goblet cell and
muscle cell responses to allergens.,” J. Immunol., vol. 180, no. 11, pp. 7655–7663,
Jun. 2008, doi: 10.4049/jimmunol.180.11.7655.
[136] C.-A. Brandsma et al., “Increased levels of (class switched) memory B cells in
peripheral blood of current smokers.,” Respir. Res., vol. 10, no. 1, p. 108, Nov. 2009,
doi: 10.1186/1465-9921-10-108.
[137] C.-A. Brandsma et al., “Differential switching to IgG and IgA in active smoking COPD
patients and healthy controls.,” Eur. Respir. J., vol. 40, no. 2, pp. 313–321, Aug. 2012,
doi: 10.1183/09031936.00011211.
[138] J. C. Hogg et al., “The nature of small-airway obstruction in chronic obstructive
pulmonary disease.,” N. Engl. J. Med., vol. 350, no. 26, pp. 2645–2653, Jun. 2004, doi:
10.1056/NEJMoa032158.
[139] V. L. Palmer, M. D. Kassmeier, J. Willcockson, M. P. Akhter, D. M. Cullen, and P. C.
Swanson, “N-acetylcysteine increases the frequency of bone marrow pro-B/pre-B cells,
but does not reverse cigarette smoking-induced loss of this subset.,” PLoS One, vol.
6, no. 9, p. e24804, 2011, doi: 10.1371/journal.pone.0024804.
[140] J. S. Fusby et al., “Cigarette smoke-induced effects on bone marrow B-cell subsets and
CD4+:CD8+ T-cell ratios are reversed by smoking cessation: influence of bone mass
on immune cell response to and recovery from smoke exposure.,” Inhal. Toxicol., vol.
22, no. 9, pp. 785–796, Aug. 2010, doi: 10.3109/08958378.2010.483258.
[141] L. Golpasand Hagh, F. Zakavi, S. Ansarifar, O. Ghasemzadeh, and G. Solgi,
“Association of dental caries and salivary sIgA with tobacco smoking.,” Aust. Dent. J.,
vol. 58, no. 2, pp. 219–223, Jun. 2013, doi: 10.1111/adj.12059.
[142] Y. Arnson, Y. Shoenfeld, and H. Amital, “Effects of tobacco smoke on immunity,
inflammation and autoimmunity.,” J. Autoimmun., vol. 34, no. 3, pp. J258-65, May 2010,
doi: 10.1016/j.jaut.2009.12.003.
[143] S. L. Bahna, D. C. Heiner, and B. A. Myhre, “Immunoglobulin E pattern in cigarette
smokers.,” Allergy, vol. 38, no. 1, pp. 57–64, Jan. 1983, doi: 10.1111/j.1398-
9995.1983.tb00857.x.

26