MAKALAH

FARMAKOLOGI PENYAKIT INFEKSI DAN INFLAMASI

IMUNOSUPRESAN
Dosen Pengampu:
Dr. Nanang Munif Yasin, M.Pharm, Apt

Disusun Oleh:
KELOMPOK 8
ANA MAULIDA SEPTIANI 20/465451/PFA/01977
MUHAMMAD LUTHFI AZIZ 20/465472/PFA/01998
SEPTIAYU DWI HARTIENAH 20/465484/PFA/02010

PROGRAM MAGISTER FARMASI KLINIK

UNIVERSITAS GADJAH MADA
YOGYAKARTA
2021
 KATA PENGANTAR

Puji syukur kami panjatkan atas kehadirat Tuhan Yang Maha Esa atas karunia-Nya, tim
penulis dapat menyelesaikan makalah dengan judul “Imunosupresan” dengan baik dan tepat
waktu yang mana sebagai salah satu untuk pemenuhan tugas kuliah Farmakologi Obat Infeksi
dan Inflamasi. Tim penulis mengucapkan terimakasih kepada Dosen Pembimbing mata kuliah
Farmakologi Obat Infeksi dan Inflamasi yaitu, Dr. Nanang Munif Yasin, M.Pharm, Apt yang
telah bersedia membimbing dan memberikan masukan kepada tim penulis. Terimakasih pula
kepada teman-teman Magister Farmasi Klinik Universitas Gadjah Mada Angkatan 2020 atas
segala kritik dan saran yang membangun kepada tim penulis.
Tim penulis menyadari bahwa makalah ini masih belum sempurna, oleh karena itu
diharapkan saran yang bersifat membangun kepada tim penulis demi kesempurnaan dari makalah
Imunosupresan ini sehingga dapat memberikan manfaat bagi pembaca.

Yogyakarta, 26 Maret 2021

Tim Penulis

ii
 DAFTAR ISI

MAKALAH.................................................................................................................................................i
KATA PENGANTAR...............................................................................................................................ii
DAFTAR ISI.............................................................................................................................................iii
BAB I..........................................................................................................................................................1
IMUNOSUPRESAN..................................................................................................................................1
1.1 Pendahuluan..............................................................................................................................1
1.2 Pengertian dan Sejarah Imunosupresan..................................................................................1
1.3 Klasifikasi...................................................................................................................................2
1.4 Contoh Sediaan di Indonesia....................................................................................................3
1.5 Struktur/rumus kimia...............................................................................................................3
1.6 Resistensi....................................................................................................................................4
1.7 Spektrum Aktivitas....................................................................................................................4
1.8 Farmakokinetika........................................................................................................................5
1.9 Interaksi Obat............................................................................................................................7
1.10 Adverse drug reaction...............................................................................................................10
1.11 Keamanan pada Populasi Khusus..........................................................................................11
1.12 Terapi, dosis dan Informasi Penting Kepada Pasien............................................................13
BAB II......................................................................................................................................................23
STUDI KASUS........................................................................................................................................23
2.1 Data Pasien................................................................................................................................23
2.2 Hasil Pemeriksaan Fisik..........................................................................................................23
2.3 Hasil Pemeriksaan Rontgen dan Laboratorium....................................................................23
2.4 Hasil Pemeriksaan Urinalisa...................................................................................................26
2.5 Terapi Obat yang Diberikan...................................................................................................27
BAB III.....................................................................................................................................................28
PEMBAHASAN.......................................................................................................................................28
3.1 SOAP.........................................................................................................................................28
3.2 Evidance Based Medicine yang mendukung..............................................................................29
Diskusi...................................................................................................................................................37
DAFTAR PUSTAKA..............................................................................................................................43

iii
 BAB I

IMUNOSUPRESAN
1.1 Pendahuluan
Sistem imun manusia dibedakan menjadi sistem imun innate (bawaan) dan sistem
imun adaptif (yang didapat). Sistem imun innate dimiliki oleh manusia sejak usia dini,
melibatkan proses fagositosis dan melibatkan sel sel polimorfonuklear (eosinofil, neutrofil,
makrofag, NK-sel). Innate immunity berespon terhadap adanya antigen dalam waktu yang
cepat (dalam hitungan jam), sedangkan sistem imun adaptif muncul akibat dari adanya
respon tubuh terhadap mikroorganisme tertentu atau antigen dalam waktu beberapa hari
dengan peran limfosit B dan limfosit T. Sistem imun adaptif bersifat spesifik melibatkan
produksi antibodi spesifik (sel-sel limfosit) dengan mekanisme humoral dan seluler
(Goodman & Gilman edisi 13).
Sistem imun spesifik humoral yang berperan utamanya adalah limfosit B. Sel B yang
dirangsang oleh adanya benda asing akan berproliferasi dan berkembang menjadi sel plasma
yang memproduksi antibodi. Sedangkan sistem imun seluler yang berperan adalah limfosit T,
dimana jika ada suatu antigen yang masuk, maka akan diterima oleh sel makrofag untuk
dipresentasikan pada sel limfosit T, kemudian akan memicu adanya sel limfosit T helper dan
memicu sel memori B untuk berubah menjadi plasma sel dan menghasilkan antibodi, selain
itu juga dapat memicu sel limfosit T sitotoksik yang akan membunuh dan melisiskan virus
(Katzung, 2019).

1.2 Pengertian dan Sejarah Imunosupresan

Imunosupresan merupakan obat yang digunakan untuk menekan sistem respon tubuh
terhadap penolakan transplantasi organ atau sebagai pengobatan berbagai jenis inflamasi
kronik dan penyakit autoimun (BPOM, 2017).
Jenis imunosupresan yang digunakan sebagai terapi transplantasi organ solid:
1. Kortikosteroid + penghambat calcineurin (siklosporin dan takrolimus)
2. Kortikosteroid + antiproliferatif (azatioprin atau mikofenolat mofetil) atau dengan
keduanya.
Sejarah imunosupresan dimulai pada tahun 1960 dengan kortikosteroid yang digunakan
sebagai obat imunosupresif, kemudian beberapa tahun berselang (tahun 1960-an)
1
 azathioprine (AZA) mulai digunakan sebagai agen imunosupresan untuk mencegah
penolakan tubuh pada allograft ginjal. Pada tahun 1960 sampai dengan 1970 cylospamide
mulai dikembangkan dan digunakan sebagai terapi pada penyakit imun dan transplantasi
organ. Dalam periode tahun 1970 hingga tahun 1980-an penggunaan antibodi monoklonal
mulai digunakan dan adanya penemuan efek imunosupresif pada siklosporin yang berasal
dari ekstrak fermentasi jamur tolypocladium iflatum. Pada tahun 1990-an sirolimus
ditemukan dan mulai digunakan sebagai obat imunosupresan, pada tahun ini juga tacrolimus
mulai digunakan sebagai terapi imunosupresan pada transplantasi ginjal. Mycophenolate
mofetil dan tocilizumab merupakan beberapa agen imunosupresan yang baru, keduanya
mulai diperkenalkan dan digunakan sebagai terapi pada tahun 1996 dan 1997 (Wiseman,
A,C, 2016).

1.3 Klasifikasi
a. Glucocorticoids
Prednisone, Prednisolone, Methylprednisolone, Dexamthasone
b. Calcineurin inhibitors
Cylosporine, Tacrolimus
c. Antiproliferative and antimetabolic
Azathioprine, Mycophenolate mofetil, Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus,
Bentacept
d. Antibodies
Dacilizumab, Thymoglobulin, Belatacept, Alemtuzumab, Rituximab, Infliximab,
Etanercept, Anakinra, dan lain sebagainya
(Goodman & Gilman edisi 13)

2
1.4 Contoh Sediaan di Indonesia
Berikut adalah beberapa contoh sediaan obat imunosupresan yang ada di Indonesia
(berdasarkan Badan Pengawas Obat dan Makanan Indonesia)

1.5 Struktur/rumus kimia

(Goodman & Gilman edisi 13)

3
1.6 Resistensi
Efek anti inflamasi dimediasi oleh isoform GRα (Glucocorticoid receptor) melalui
faktor transkripsi yang bergantung pada ligan, sedangkan GRβ bertindak sebagai penghambat
dominan GRα. Homodimer GRα secara aktif diangkut ke dalam nukleus dengan importin-α
dan importin-13 dan mengikat ke glucocorticoid response element (GRE) untuk mengatur
transkripsi gen yang selanjutnya mengatur sintesis protein antiinflamasi yang akan
menimbulkan respon biologis. Banyak bukti klinis dan eksperimental menunjukkan bahwa
ekspresi dan aktivitas GRα yang rusak akan mengganggu atau merusak efek anti-inflamasi
dari glukokortikoid dan memainkan peran penting dalam menginduksi resistensi steroid.
Penelitian lain menunjukkan bahwa tingkat ekspresi gen IL-2, IL-4 dan IL-13 yang sangat
tinggi akan menghasilkan sekresi sitokin lokal dan terjadi resistensi steroid yang dapat
mengubah translokasi dari GRα (Wadhwa, R, 2019).

1.7 Spektrum Aktivitas

(Goodman & Gilman edisi 13)

4
  Cyclosporine dan tacrolimus memiliki spektrum aktivitas menghambat aktivitas
kalsineurin dengan mengikat protein FKBP sehingga menghambat aktivasi sel T dan
menghambat sintesis IL-2

 Azathioprine dan mycophenolate mofetil memiliki spektrum aktivitas dengan

menghambat aktivitas inosine monophospate dehydrogenase dan menghambat sintesis
purin

 Sirolimus dan everolimus memiliki spektrum aktivitas dengan menghambat aktivitas

mtor dan protein kinase sehingga dapat menghambat sitokin yang menstimulasi
proliferasi sel

 Belacept memiliki spektrum aktivitas dengan menghambat aktivitias costimulatory ligan

(CD80 dan CD86) yang terdapat pada sel penyaji antigen (makrofag, sel dendritik)
sehingga stimulasi sel T akan dihambat.

 Daclizumab memiliki spektrum aktivitas dengan menghambat IL-2 yang dapat

memediasi aktivasi sel T

1.8 Farmakokinetika
Farmakokinetik mempelajari proses absorpsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi
obat dari dalam tubuh. Adapun parameter farmakokinetik meliputi volume distribusi (Vd),
bersihan (clearance), bioavailabilitas (F), dan waktu paruh (T1/2) (Dipiro, 2020).
Volume distribusi adalah volume perkiraan obat terlarut dan terdistribusi dalam tubuh.
Semakin besar nilai volume distribusi, semakin luas distribusinya. Besarnya volume
distribusi ditentukan oleh ukuran dan komposisi tubuh, dan derajat ikatan obat dengan
protein plasma dan dengan berbagai jaringan. Bersihan (clearance) adalah kecepatan obat
dibersihkan dari dalam tubuh atau volume plasma yang dibersihkan dari obat persatuan
waktu. Bioavailabilitas adalah jumlah dan kecepatan obat yang diabsorpsi melalui jalur
pemberian tertentu masuk ke sirkulasi sistemik (Dipiro, 2020).

5
Berikut adalah farmakokinetika dari obat-obat imunosupresan:
1.8.1 Glukokortikoid
Nama Obat Tmax
F (%) Vd (L) T ½ (jam) Protein (%)
(jam)
Hydrocortisone 24 4-19 39,82 1,7 90,1
Prednisone Dose-
dependent
70 0.15 mg/ kgbb 1
2 < 50
29.3 L
0.3 mg/ kgbb
44,2 L
Prednisolone Dose-
dependent
70 0.15 mg/ kgbb 3,5
1-2,6 65-91
29.3 L
0.3 mg/ kgbb
44,2 L
Triamcinolone 2,24 - 1,96 L/kg 2,4 68
Methylprednisolone 2,5 89,9 1,38 L/kg 2,3 76,8
Dexamethasone 2 70-78 51 (oral), 96 3,5
77
(i.m.)

1.8.2 Calcineurin Inhibitor

Nama Obat Tmax (jam) F (%) Vd (L) T½ Protein (%)
Siklosporin 1-8 (oral) 30 4-8 19 90
Tacrolimus 0,5-4 18  1-4 L/kg 35 99

1.8.3 Antipoliferasi dan Antimetabolik

Nama Obat Tmax Protein
F (%) Vd (L) T½
(jam) (%)
Azathioprine 1-2 - - 5 30
Mycophenolate (delayed
70-95 54 8-16 >98
acid release)
Mycophenolate
1-1,5 94 3,6-4 L/kg 17,9 97
mofetil
Leflunomide 6-12 >90 0,13 L/kg 336 >99,3
3-10 (low
Methotrexate 1-2 64-90 1 L/kg dose), 8-15 46,5-54
(high dose)

6
 1.8.4 Antibodi Monoklonal
Nama Obat Tmax (jam) F (%) Vd (L) T½ Protein (%)
Rituximab - - 3,1 14-62 -
4,8
Basiliximab - - (dewasa), 172 -
7,8 (anak)
dose-
Infliximab - - 184-228 -
dependent
Belatacept - - 0,11 L/kg 196-235 -
Etanercept 35-103 (s.c) 60 - 72-132 (s.c) -
Sirolimus 1-2 14-18 4-20 L/kg 46-78 92
(DIH 17th edition)
1.9 Interaksi Obat
Dua atau lebih obat yang diberikan pada waktu bersamaan dapat memberikan efek
masing-masing atau saling berinteraksi. Interaksi tersebut dapat bersifat potensiasi atau
antagonis satu obat oleh obat lainnya, atau kadang dapat memberikan efek yang lain.
Interaksi obat dapat bersifat farmakodinamik atau farmakokinetik (PIONas, 2021).
Interaksi farmakodinamik adalah interaksi antara obat-obat yang mempunyai efek
farmakologi atau efek samping yang serupa atau yang berlawanan. Interaksi ini dapat
disebabkan karena kompetisi pada reseptor yang sama, atau terjadi antara obat-obat yang
bekerja pada sistem fisiologik yang sama. Interaksi ini biasanya dapat diperkirakan
berdasarkan sifat farmakologi  obat-obat yang berinteraksi (PIONas, 2021).
Interaksi farmakokinetik merupakan interaksi yang terjadi apabila satu obat mengubah
absorpsi, distribusi, metabolisme, atau ekskresi obat lain. Dengan demikian interaksi ini
meningkatkan atau mengurangi jumlah obat yang tersedia (dalam tubuh) untuk dapat
menimbulkan efek farmakologinya. Interaksi farmakokinetik dapat memperngaruhi absorpsi,
perubahan pada  ikatan protein, metabolisme, dan ekskresi ginjal (PIONas, 2021).

7
 Berikut adalah interaksi obat imunosupresan dengan obat lainnya:

Immunosupresant Secondary
Effect Mechanism Precaution
(Primary Drug) Drug
Azathioprine ACE Risk of anaemia Exact mechanism is Monitor
Inhibitors and leukopenia uncertain. blood counts
regularly
Tamoxifen, Risk of Additive Avoid co-
Natalizumab myelosuppression myelosuppression, administratio
and Immunosuppression, n
immunosuppression hepatotoxicity
. myelotoxic effects
Allopurinol >> mercaptopurine Azathioprine is ↓ doses of
levels, with risk metabolized to azathioprine
of toxicity (e.g. mercaptopurine. and
myelosuppression, Allopurinol mercaptopur
pancreatitis) inhibits hepatic ine by up to
metabolism of threequarters
mercaptopurine and monitor
FBC, LFTs
and
amylase
carefully
Methotrexate Risk of Additive hepatotoxic Monitor
hepatotoxicity effects closely for
symptoms of
liver
failure
(Ferner R. E. 2011)

Immunosupresant Secondary
Effect Mechanism Precaution
(Primary Drug) Drug
Ciclosporin NSAIDs >>risk of renal Additive effect; Monitor renal
failure with both can cause function
NSAIDs renal insufficiency closely
Amiodarone Ciclosporin levels Uncertain; Monitor renal
may be >> by Amiodarone function
amiodarone; risk interferes with the closely;
of nephrotoxicity renal elimination consider ↓
of ciclosporin, dose of
which ciclosporin
may >> when
bioavailability of co-
ciclosporin administering
amiodarone

8
 Vancomycin Risk of renal Additive effect Monitor renal
toxicity function
closely
Cisplatin >> risk of renal Additive renal Monitor renal
toxicity and renal toxicity function prior
failure to and during
therapy.
Monitor K
and Mg
serum
(Ferner R. E. 2011).

Immunosupresant Secondary
Effect Mechanism Precaution
(Primary Drug) Drug
Corticosteroids: Anticoagulants >> anticoagulant Uncertain at Monitor INR
– Oral effect present at least
(betamethasone, weekly until
dexamethasone, stable
deflazacort, Antidiabetic Often >> Corticosteroids Monitor
prednisolone Drugs hypoglycaemic have intrinsic blood sugar.
cortisone, agent hyperglycaemic Larger doses
hydrocortisone), activity of insulin are
often
needed
Antihypertensi ↓ hypotensive Corticosteroids Monitor BP at
ves and effect cause sodium and least weekly
Heart Failure water retention until
Drugs leading to >> BP stable
H2 Receptor >> risk Due to inhibition Monitor
Blockers – of infections and of metabolism of cortisol levels
Cimetidine produce an corticosteroids and warn
inadequate patients
response to report
symptoms
such as fever
and
sore throat
(Ferner R. E. 2011).

Immunosupresant Secondary
Effect Mechanism Precaution
(Primary Drug) Drug
Etanercept, Anakinra >> risk of bone Additive effect Avoid co-
Infliximab marrow administration
suppression

9
 Mycophenolate Metronidazole, Significant ↓ Inhibition of Avoid co-
Norfloxacin, plasma metabolism of administration
Rifampicin mycophenolate mycophenolate
concentrations
(60% with
rifampicin)
Antacids ↓ plasma ↓ absorption Do not co-
concentrations of administer
mycophenolate simultaneously
(may be 30%) – separate by at
least 4 hours
Analgesics – >> risk of Additive effect Monitor renal
NSAIDs nephrotoxicity function closely
(Ferner R. E. 2011).

1.10 Adverse drug reaction

Berikut ADR yang umum terjadi pada penggunaan obat-obat imunosupresan:

Obat ADR
Azathioprine Leukopenia (50%)
Infeksi (20%)
Limfoma (>10%)
Mycophenolate Hiperglikemia (44%)
Hiperkolesterolemia (41%)
Hipomagnesemia (40%)
Dispnea (37%)
Back pain (35%)
Gastrointestinal toxicity (35%)
Peningkatan BUN (35%)
Leukopenia (34%)
Pleural effusion (34%)
Infeksi saluran kemih (34%)
Hipokalsemia (30%)
Kortikosteroid >10%
Adrenal suppression
Osteoporosis
Diabetes melitus
Hipertensi
Hiperkolesterolemia
Cyclosporin Tremor (55%)
Nefrotoksik (25%)
Hipertensi (26%)
Infeksi (25%)
Sakit kepala (25%)
Mual (>10%)

10
 Hirsutism (>10%)
Infliximab Development of antinuclear antibodies (50%)
Infection (36%)
Upper respiratory tract infection (32%)
Abdominal pain (12%; 26% with Crohn disease)
Nausea (21%)
Headache (18%)
Other respiratory infection (eg, sinusitis, cough) (12-14%)
Diarrhea (12%)
Elevated alanine transaminase (ALT), >1 to <3 ULN (12-34%)
Etanercept Infection (81%)
Upper respiratory infections (65%)
Non-upper respiratory infections (54%)
Injection site reactions (43%)
Diarrhea (16%)
Rash (13%)
Tacrolimus >10%
Often dose- and concentration- dependent, nephrotoxicity,
infections, hyperkalemia,
hypomagnesemia, hyperuricemia, cholelithiasis, GI symptoms,
malignancy; tacrolimus > CsA:
insulin-dependent diabetes mellitus, neurotoxicity; CsA >
tacrolimus: hypertension,
hypercholesterolemia, hyperlipidemia; CsA only: gingival
hyperplasia, hirsutism; tacrolimus only:
alopecia
(DIH 17th edition)
1.11 Keamanan pada Populasi Khusus
a. Kehamilan

11
b. Pediatri

12
1.12 Terapi, dosis dan Informasi Penting Kepada Pasien
a. Kortikosteroid

Prednisone; Prednisolone;
Methylprednisolone; Dexamethasone
Role in Therapy Maintenance; high doses of corticosteroids
(>1 mg/kg), used for induction therapy in
transplantation; treatment of acute cellular
rejection and AMR
Mechanism of Action The mechanisms of action are diverse and
include interference with intracellular
transcription factors and signaling pathways
of several surface receptors, including the T
cell antigen receptor and downstream
kinases, thereby blocking the transcription
of cytokine genes and inhibiting cytokine
production by T cells and macrophages
Monitoring Parameters Glucose, blood pressure, fasting lipid panel,
weight, DEXA scan, eye exam, intensive
organ function monitoring
Information Their role in the maintenance of
immunosuppression is under investigation
because of severe side effects during long-
term use, but an immunosuppressive
strategy without steroids could be only tried
in low immunological risk transplant
recipients

b. Purine Synthesis Inhibitors

Azathioprine; Mycophenolate mofetil;

Mycophenolate sodium;
Cyclophosphamide
Role in Therapy Maintenance
Mechanism of Action Two distinct mechanisms participate in the
inhibition of de novo DNA synthesis block
cell division and then block cell division.
AZA is a prodrug for 6-mercaptopurine,
Mycophenolate mofetil is a prodrug of
MPA and Mycophenolate sodium is an
enteric-coated formulation of MPA. AZA
blocks purine synthesis enzymes by
incorporating into newly synthetized DNA
and, finally, impedes DNA and RNA

13
 synthesis. MPA selectively and
noncompetitively inhibits a key enzyme in
the de novo synthesis of purine named
IMPDH and thus, inhibits proliferation of T
and B lymphocyte
Monitoring Parameters AZA: CBC, LFT, amylase, lipase, TPMT
enzyme level;
MMF and Mycophenolate sodium: CBC,
REMS;
CP: CBC, LFT, KFT
Information Newer trials have shown that AZA and
MMF have similar efficacy. Low or absent
TPMT activity is associated with increased
AZA-associated myelosuppression. MPA is
associated with pregnancy loss and
congenital malformations when used during
pregnancy. MPA may be of special interest
in preventing the rise of DSA titers in pre-
sensitized recipients. Patients with renal
dysfunction need dosage adjustment when
using MPA
CP is associated with pregnancy loss and
congenital malformations when used during
pregnancy

c. CNIs

Tacrolimus; Cyclosporine
Role in Therapy Maintenance
Mechanism of Action CNIs block signal transduction by activated
NFAT through two distinct mechanisms.
Tacrolimus binds to FKBP12 while CsA in
combination of cyclophilin inhibits
calcineurin-mediated dephosphorylation of
NFAT, ultimately preventing cytokine
transduction including IL-2 and IFN and T
cell activation. In humoral immune
response, CNIs interfere with T helper
signals rather than targeting B cell directly
Monitoring Parameters Trough levels, serum creatinine, potassium,
magnesium, uric acid
Information Tacrolimus seems more effective than CsA-
based immunosuppressive regimens, so
tacrolimus-based immunosuppression
usually used as a first-line therapy after

14

d. mTOR Inhibitor
Role in Therapy
Mechanism of Action
Monitoring Parameters
Information
e. Monoclonal Antibodies
Role in Therapy
Mechanism of Action
15
transplantation. Tacrolimus is metabolized
by CYP3A and has potential drug
interactions. Neurotoxicity more likely
occurs in liver transplant patients with low
serum cholesterol levels. Patients with
hepatic dysfunction or advanced age have
high risk of drug interactions after CSA
Sirolimus (Rapamycin); Everolimus
Maintenance
These drugs in combination of FKBP12
inhibit mTOR and impede the translation of
mRNA-encoding proteins which are
necessary to the cell cycle, thus reducing
IL-2-mediated T cell proliferation and
cytokine production. In contrast to CNIs,
they seem to do not influence the early
phase of T-cell activation
Trough levels, fasting lipid panel, CBC,
LFT
Only sirolimus is reported to have direct
inhibitory effects on the proliferation of B
cells and their differentiation into plasma
cells.
An mTOR inhibitor–based regimen is
under investigation for low risk of
nephrotoxicity or neurotoxicity when used
alone
Muromonab-CD3; Rituximab;
Basiliximab; Daclizumab;
Alemtuzumab; Eculizumab
Muromonab-CD3: withdrawn
Rituximab: Desensitization, treatment of
AMR, and for cases of PTLD
Basiliximab, Daclizumab: Induction
Alemtuzumab: Induction, treatment of
AMR and steroid-resistant rejection
Eculizumab: Desensitization, treatment of
AMR
Muromonab-CD3: first monoclonal
 antibody approved for use in solid-organ
transplantation, direct against the CD3
marker on all mature human T cells
Rituximab: a murine/human chimeric
monoclonal antibody directly targets the
CD20 surface marker on B cells
Basiliximab: a murine/human chimeric
monoclonal antibody competitively inhibits
CD25 complex, the alpha subunit of the IL-
2 receptor which present only on activated
and non resting T cell, thereby inhibiting T
cell proliferation
Daclizumab: a humanized monoclonal
antibody similar to Basiliximab, has high
specificity and affinity against CD25
complex
Alemtuzumab: a recombinant DNA-
derived, humanized anti-CD52 monoclonal
antibody targets T and B lymphocytes, NK
cells, monocytes, and macrophages, finally
leading to rapid and powerful depletion of
T and B lymphocytes, and monocytes
Eculizumab: a humanized monoclonal
antibody binds to complement C5 with high
affinity and blocks complement cascade by
preventing the formation of the terminal
membrane attack complex
Monitoring Parameters Alemtuzumab: Vital signs, CBC, absolute
lymphocyte count
Information Rituximab: Has been tested as an induction
agent in cell therapy
Basiliximab: Induction therapy using
basiliximab has higher rejection rates
Alemtuzumab: Usage in induction and
acute rejection treatment is still under
study; has a similar immunosuppressive
effect to ATG, but less side effects. Pre-
treatment of diphenhydramine and
acetaminophen can decrease side effects
Eculizumab: The usage for
immunosuppressants has been only
reported in case reports and
observational studies, has limited efficacy
and high cost

16
f. Polyclonal Antibodies

Antithymocyte globulin
Role in Therapy Induction; treatment of steroid-resistant
rejection
Mechanism of Action This drug depletes the number of
circulating T lymphocytes by antibody–
dependent cell–mediated or complement-
depend cytotoxicity and their interaction
with T cell surface antigens, may result in
apoptosis, which alters T cell activation and
homing
Monitoring Parameters White blood cells, platelet count, vital
signs, CD3 count
Information To prevent an intense CRS, pre-treatment
with systemic glucocorticoids,
antihistamines and
antipyretics should precede drug
administration; preferred in sensitized
patients without DSAs

g. Co-Stimulation Blockade Agent

Belatacept
Role in Therapy Induction; maintenance
Mechanism of Action An agent mimics soluble CTLA-4 and
binds to CD86/80 on APCs, thus blocking
T-cell activation.
Moreover, it maybe indirectly prevent
production of antigen-specific antibody
(IgG, IgM, and IgA) by B lymphocytes or
directly aect B lymphocytes
Monitoring Parameters EBV serostatus (prior to treatment)
Information Only used for adult patients; no drug-drug
interactions; patients with renal or hepatic
impairment need no dosage adjustment;
contraindicated in recipients who are EBV
seronegative or with unknown EBV
serostatus
Zhang W, et al, 2019

17
Induction Agents

Maintenance Agents

Hartono C, et al, 2013

18
 Koda Kimble, 2018

19
Conventional Immunosuppresive Drugs Used for the Uveitides

Jabs, D, 2019

Combination Immunosuppression Regimens for Prophlaxis of Acute Graft versus Host

Disease in Myeloablative Transplant

Zein C & Carvalho M, 2018

20
Induction and Maintenance Treatment Regimens Management of Proliferative Lupus
Nephritis

Parikh, S, et al, 2020

Parikh, S, et al, 2020

21
Immunosuppresive drug currently used in clinical transplantation

Kapur, S & Portela, M.B, 2012

22
 BAB II

STUDI KASUS

2.1 Data Pasien

● Nama : Nn. X
● Umur : 24 th
● Tanggal berobat : 13 Februari 2021
● BB : 52 kg
● Anamnesa:
○ KU : Compos mentis
○ RPS : Mengatakan lemas, tubuh bengkak, nyeri perut dan mual
○ RPD : nephrotic syndrome
○ Alergi obat: tidak ada
○ Riwayat pengobatan : lameson 3x8 mg, simvastatin 1x20 mg, furosemid 1x40 mg
● Diagnosa : Nephrotic Syndrome dd Relapse
2.2 Hasil Pemeriksaan Fisik

Pemeriksaan 13/02
TD (mmHg) 110/80
HR (x/menit) 83
RR (x/menit) 18
Suhu 36.8

2.3 Hasil Pemeriksaan Rontgen dan Laboratorium

12 februari
Ultrasonografi Lower Abdomen

23
Hasil - Tampak ascites.
- Ren : Ukuran normal dan echostruktur normal, batas cortex dan medulla
mengabur, pyramid tak prominent, tak tampak massa maupun batu.
- Vesica urinaria : Dinding tak menebal, tak tampak double layer, tak
tampak massa maupun batu.
- Uterus : Ukuran dan echostruktur normal, tak tampak massa maupun
kalsifikasi.
Kesan Ascites.
14 februari
Thorax PA/AP/Lateral Dewasa
Hasil Thorax AP, kondisi dan inspirasi cukup.
Corakan bronchovasculer normal.
Diafragma licin.
Sinus costophrenicus lancip.
Ctr<0.50.
Kesan Pulmo dan besar cor normal.

Nilai normal 12/02

Normal < 200

Kolesterol total
Batas Tinggi 200 - 239 424
(mg/dl)
Tinggi >= 240

Normal < 150

Trigliserida Batas Tinggi:150 - 199
248
(mg/dl) Tinggi: 200 - 499
Sangat Tinggi: >= 500

Optimal < 100

Mendekati Optimal:100 - 129
LDL (mg/dl) Batas Tinggi:130 - 159 223
Tinggi:160 - 189
Sangat Tinggi:>= 190

GDS (mg/dl) 60-199 mg/dl 128

Normal : < 5.7

Prediabetes: 5.7 - 6.4
HbA1c (%) Diabetes: >= 6.5 5,2
Sasaran Pengendalian
Diabetes:< 7.0

HDL < 75 tahun :< 125 25

24
 >= 75 tahun :< 450

Nilai normal 12/02

Ureum 10.7-42.8 72

Kreatinin 0.6-1.2 1,45

Limfosit 4,4-5,9 7,3

Monosit 2 -8 % 4%

1 tahun – dewasa : 3,5 – 4,9

Albumin 2,4
Nilai kritis : < 1,5

Nilai normal 12/02

Laki-laki :3.8 - 10.6 10^3/ul

Leukosit Perempuan :3.6 - 11.0 10^3/ul 8,6
Nilai kritis : < 2.5 / > 30.0 10^3/ul

Laki-laki :4.4 - 5.9 10^6/ul

Eritrosit 2,4
Perempuan : 3.8 - 5.2 10^6/ul

laki-laki : 13.2 - 17.3 g/dl

Hb Perempuan :11.7 - 15.5g/dl 10.5
Nilai kritis :< 6.0 / > 18.0 g/dl

laki-laki : 40 – 52 %
Hct Perempuan : 5 – 47 % 21,9
Nilai kritis : < 18 / > 54 %

MCV 80 – 100 fl 90,5

MCH 26 – 34 pg 31,4

MCHC 32 – 36 g/dl 34,7

25
 150 – 440 10^3/ul
Trombosit 140
Nilai kritis : < 20 / > 1000 10^3/ul

Nilai normal 12/02

135 – 145 mmol/L

Natrium (Na) 136
Nilai kritis : < 125 atau > 150 mmol/L

Neonatus : 3.7 - 5.9 mmol/L

Dewasa : 3.5 - 5.1
Kalium (K) 2,7
Nilai kritis neonates:<2.5 atau > 7.0
Nilai kritis dewasa : < 2.5 atau > 6.5

95 – 115
Chloride (Cl) 103
Nilai kritis : < 80 atau > 115 mmol/L

1,15 – 1,33
Calcium (Ca) 1,20
Nilai kritis : < 0,8

2.4 Hasil Pemeriksaan Urinalisa

Nilai normal 12/02

Colour Kuning Kuning

Purity Jernih Jernih

Protein Negatif +2

Bilirubin Negatif Negatif

Urobilinogen Normal Normal

Ph 4,8 – 7,4 6,0

Blood Negatif Negatif

Keton Negatif Negatif

26
 Leukosit 0-2 1

bakteria negatif negatif

kristal negatif negatif

2.5 Terapi Obat yang Diberikan

Nama obat 13/02

Furosemid 40 mg 2x sehari 1 tablet

Metilprednisolon 8 3x sehari 1 tablet

mg

Pantoprazol 1x20 mg 1x sehari 1 tablet

Aspar k 300 mg tab 2x sehari 1 tablet

Myfortic 180 mg tab 2x sehari 1 tablet

Atorvastatin 40 mg 1x sehari 1 tablet

tab

27
 BAB III

PEMBAHASAN

3.1 SOAP
Problem Subjektif Objektif Assessment Plan
Medis
Syndrome Lemas, Hasil lab: Evaluasi terapi Mengusulkan
nefrotic mual, Kolesterol total 424, metilprednisolon untuk
dd relaps nyeri trigliserid 248, LDL 223, dan myfortic meningkatkan
perut, HDL 25, ureum 72, dosis
tubuh creatinine 1.45, albumin 2.4, metilprednisolon
bengkak kalium 2.7, USG: acites menjadi 2x16mg
hasil UL: protein +2 selama 4 minggu
dan menunda
Terapi yang didapatkan: pemberian
metil prednisolone 3x8mg, myfortic tablet
myfortic 2x180mg,
furosemide 2x40mg, aspar k Hipokalemia Mengusulkan
2x300mg, atorvastatin belum teratasi terapi aspar k
1x40mg, pantoprazole diganti dengan
1x20mg KSR 2x600mg

Mengusulkan
pemeriksaan ANA

Mengusulkan
pemeriksaan
ferritin, serum
iron, retyculocyte
(untuk penetuan
terapi) saat
kontrol berikutnya

Monitoring
urinalisis,
albumin, elektrolit

28
3.2 Evidance Based Medicine yang mendukung

Kodner C., 2016

Nishi, S., Ubara Y., 2016

29
Terapi Furosemid sudah sesuai

Nishi, S., Ubara Y., 2016

KDIGO., 2020

30
 KDIGO., 2020

Terapi Atorvastatin sudah sesuai

31
 Nishi, S., Ubara Y., 2016

Hipokalemia

NEJM, 2021
Kebutuhan kalium = (3.5-2.7) x 52 x 0.4 = 16.64
KSR 600 mg tablet = 8 meq/tablet
Dosis sehari yang direkomendasikan 16 meq atau KSR 2x600 mg

Kodner C, 2016

32
 Kodner C, 2016

Terapi Steroid dan Imunosupresan

Nishi, S., Ubara Y., 2016

Dosis Kortikosteroid

Dipiro, 2020

33
Kortikosteroid

Goodman & Gillman, 2018

Clinical Kidney Journal, 2017

34
Mycophenolate mofetil

Steroid monoterapi dibandingkan dengan Steroid + Imunosupresive

35
 Remy, P et al, 2017

Steroid monoterapi dibandingkan dengan Steroid + Imunosupresive

Ho Jun, Chin et al, 2021

36
 Diskusi

Pertanyaan (Monia Agni W, 465471)

1. Adakah obat imunosupresan yang harus diperhatikan, utamanya yang bersifat inhibitor
dan inducer enzyme?
2. Pada px yang menggunakan imunosupresan kortiko dan mengalami eso moonface,
bagaimana tatalaksananya?
3. kasus: apa pertimbangan kelompok anda meningkatkan dosis steroid menjadi 2x16,
mengingat penjelasan sebelumnya steroid bisa menyebabkan retensi cairan
Terimakasih

Jawaban Pertanyaan:

1.1 Muhammad Luthfi Aziz (465472)

Secara umum obat-obat imunosupresan tidak ada yang bersifat inhibitor dan inducer enzym
secara kuat. Sebaliknya, obat obatan imunosupresan dapat dipengaruhi oleh beberapa obat yang
bersifat sebagai inducer atau inhibitor enzym yang kuat. Namun ada sebuah studi yang
menyatakan bahwa tacrolimus dan cyclosporine dapat bertindak sebagai inhibitor enzym
CYP3A4 ketika diberikan dengan midazolam yang dimetabolisme oleh CYP3A4 sehingga
metabolisme midazolam menjadi terganggu. Penelitian ini menunjukkan bahwa meskipun
cylosporine dan tacrolimus bukan suatu obat yang bersifat sebagai induktor atau inhibitor kuat
namun apabila diberikan dengan obat lain yang dimetabolisme oleh CYP3A4 (midazolam) dapat
mempengaruhi metabolismenya (Amundsen, R, et al, 2011).

37
 (Amundsen, R, et al, 2011)

38
Berikut data obat inducer dan inhibitor menurut FDA tahun 2020:

39
 (FDA, 2020)

1.2 Ana Maulida Septiani (465451)

Mikofenolat mofetil sebagai inhibitor yang bekerja secara selektif, tidak kompetitif
dan reversibel.

40
 (Pardede, S., 2007)

2.1 Lathifa Nabila (465468)

Efek samping Moonface terjadi apabila penggunaan corticosteroid dalam jangka waktu lama.
Moon face merupakan salah satu gejala dari Cushing syndrome, dimana selain moon face, pasien
yang menderita cushing syndrome akan mengalami gejala lain seperti : punuk kerbau, adanya
strech mark, tubuh kurus, hipotiroid, penambahan berat badan.
Steroid yang digunakan dalam jangka lama akan menginduksi kenaikan level cortisol pada
kelenjar pituitari. Tatalaksana untuk mengatasi cushing syndrome adalah dengan menormalkan
atau menurunkan sekresi hormon kortisol. Pasien yang sudah menggunakan obat steroid dalam
jangka lama sebaiknya mengurangi sedikit demi sedikit dosis yang digunakan (tappering dose).
Gejala moon face akan perlahan menghilang apabila sekresi kortisol dalam tubuh sudah kembali
normal. Apabila dengan cara menurunkan penggunaan steroid tidak berhasil, maka dapat
melakukan cara lain seperti : penggunaan obat-obatan penghambat steroidogenesis, tindakan
operasi, dan radioterapi.

41
 (Salma, 2019)

(Pivonello et al, 2015)

2.2 Ana Maulida Septiani (465451)

42
 (Broersen, L et al., 2018)

(Ahsan, Z et al., 2018)

3 Muhammad Luthfi Aziz (465472)

Pada kasus disarankan peningkatan dosis karena berdasar literatur untuk pengobatan syndroma
nefrotik dibutuhkan dosis prednison 1 mg/kg/hari atau methylprednisolon 0.8 mg/kg/hari untuk
dewasa, sehingga dosis yang dianjurkan dengan berdasarkan berat badan pasien yaitu 2x16 mg
methylprednisolon. Dengan dosis ini diharapkan mampu mencapai remisi yang diharapakan.

Menurut Goodman & Gilman, kortikosteroid adalah derivat hormon steroid yang dihasilkan oleh
kelenjar adrenal. Hormon steroid dibagi menjadi 2 golongan besar, yaitu glukokortikoid dan
mineralokortikoid. Glukokortikoid memiliki efek penting pada metabolisme karbohidrat dan
fungsi imun, sedangkan mineralokortikoid memiliki efek kuat terhadap keseimbangan cairan dan
elektrolit.
43
 (Goodman & Gilmann, 2018).

Prednisolon, mempunyai efek glukokortikoid yang dominan dan merupakan kortikosteroid oral
yang paling sering digunakan dalam terapi supresi penyakit jangka panjang. Betametason dan
deksametason mempunyai aktivitas glukokortikoid yang sangat tinggi sedangkan aktivitas
mineralokortikoidnya sangat rendah sehingga tidak didapatkan efek keseimbangan cairan dan
elektrolit serta memiliki durasi efek yang panjang atau lama sehingga menyulitkan dalam proses
tappering down dosis obat. Pada obat kortison dan hidrokortison mempunyai efek
mineralokortikoid yang relatif tinggi, hal ini justru akan menyebabkan resiko tinggi terjadinya
retensi cairan, sedangkan pada methylprednisolon memiliki resiko potensi terjadinya retensi
cairan yang lebih rendah dibandingkan prednison dan hydrocortison dan memiliki potensi anti
inflamasi yang lebih besar dibandingkan hidrokortison dan prednison serta memiliki durasi efek
yang sedang, sehingga pemilihan methylprednisolon pada kasus syndroma nefrotik diatas
merupakan pilihan terbaik (Goodman & Gilmann, 2018).

44
 DAFTAR PUSTAKA

Aberg, J.A., Lacy,C.F, Amstrong, L.L, Goldman, M.P, and Lance, L.L., 2009, Drug Information
Handbook, 17th edition, Lexi-Comp for the American Pharmacists Association.
Ahsan, Z., Janjua, O,H., Latif, A., Aadil, M., 2018. Case of Iatrogenic Cushing’’s Syndrome by
Topical Triamcinolone. 30(1);121-3
Amundsen, R, et al, 2011, Cyclosporine A- and Tacrolimus-Mediated Inhibition of CYP3A4 and
CYP3A5 In Vitro, The American Society for Pharmacology and Experimental
Therapeutics, DMD 40:655–661, 2012
Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia (BPOM RI). 2017
Bansal, R., Goyal, M.K., Modi, M., 2018., Management of Myasthenia Gravis during Pregnancy.
Indian J Pharmacol
Broersen,L.H.A., Jha M., Pereira, A.M., Dekkers,O.M., 2018. Effectiveness of Medical
Treatment for Cushing’s Syndrome. doi: 10.1007/s11102-018-0897-z
Brunton, L.L. and Knollmann, B.C., 2018.The Pharmacological Basis of Therapeutics Goodman
& Gilman edition 13. Artmed Editora.
Chin H.J, et al, 2021, Comparison of the Efficacy and Safety of Tacrolimus and Low-Dose
Corticosteroid with High-Dose Corticosteroid for Minimal Change Nephrotic Syndrome
in Adults, JASN 32: 199–210, 2021. doi: https://doi.org/10.1681/ASN.2019050546
Dipiro, J.T.,  John, C.R., Jill, M.K., Patrick, M.M., Sciwinghammer, T.L., Barbara. G.W., Marie,
A.C., 2020. Pharmacoterapy A Pathophysiologic Approach 11th Edition, New York :
The Mcgraw-hill Companies
Ferner R. E. 2011. Adverse Drug Interactions: A Handbook for Prescribers. British Journal of
Clinical Pharmacology, 71(2), 301. https://doi.org/10.1111/j.1365-2125.2010.03820.x

45
Hartono, C., Muthukumar, T., Suthanthiran, M., 2013. Immunosuppressive Drug Therapy.
Jabs, D.A., 2018. Immunosuppression for the Uveitides.
KDIGO 2020, clinical practice guideline on glomerular disease. ISN. 2020; 3(1):1–438.
Koda-Kimble and Young’s. 2018. applied therapeutics : the clinical use of drugs.11th edition
Kodner C, 2016, Diagnosis and Management of Nephrotic Syndrome in Adults, American
Academy of Family Physicians. 2016;93(6):479-485.
Nishi, S., Ubara, Y, 2016. Evidence-based clinical practice guidelines for nephrotic syndrome
2014Clin. Exp. Nephrol; 20:342-370.
Pardede, S.O., 2007. Mikofenolat Mofetil sebagai Terapi Sindrom Nefrotik Relaps Sering dan
Resisten Steroid pada Anak. Sari Pediatri; 9(10):23-31).
Parikh, S., Almaani, S., Brodsky, S., Rovin, B.H., 2020. Update on Lupus Nephritis. Am J
Kidney Dis. doi: 10.1053/j.ajkd.2019.10.017
PIONas, 2021. Interaksi Obat. (pom.go.id) diakses pada 25 Maret 2021

Pivonello, R., De Leo, M., Cozzolino, A., & Colao, A. (2015). The Treatment of Cushing's
Disease. Endocrine reviews, 36(4), 385–486. https://doi.org/10.1210/er.2013-1048

Remy. P, et al, 2017, An open-label randomized controlled trial of low-dose corticosteroid plus
enteric-coated mycophenolate sodium versus standard corticosteroid treatment for
minimal change nephrotic syndrome in adults (MSN Study), Kidney International (2018).

Ridhima Wadhwa, Kamal Dua, Ian M. Adcock, Jay C. Horvat, Richard Y. Kim, Philip M.
Hansbro, 2019, Cellular mechanisms underlying steroid-resistant asthma, European
Respiratory Review 2019 28: 190096; DOI: 10.1183/16000617.0096-2019

Salma, S., 2019. Case Report on Steroid Induced Cushing Syndrome. Journal of Drug Delivery
and Therapeutics, 9: 598–600.

Wiseman, A,C, 2016, Immunosuppressive Medications, Clin J Am Soc Nephrol 11: 332–343,
2016. doi: 10.2215/CJN.08570814\
Zhang, W., Egashira, N., Masuda, S., 2019. Recent Topics on the Mechanism of
Immunosuppressive Theapy-Related Neurotoxicities.

46