COVID-19 sebagai Bagian dari Sindrom Hiperferritinemia:

Peran Zat Besi sebagi Terapi Deplesi

Abstrak

Infeksi SARS-CoV-2 ditandai dengan gambaran klinis yang beragam

mulai dari pasien tanpa gejala hingga kondisi yang mengancam jiwa. Pasien
COVID-19 yang berat sering menunjukkan keterlibatan paru yang hebat dan hasil
laboratorium menunjukkan neutrofilia, limfopenia, dan peningkatan kadar IL-6
yang jelas. Ada pelepasan sitokin yang berlebihan dengan hiperferritinemia yang
mengarahkan COVID-19 sebagai bagian dari spektrum sindrom hiperferritinemia.
Memang, kadar feritin yang sangat tinggi dapat terjadi pada penyakit lain
termasuk limfohistiositosis hemofagositik, sindrom aktivasi makrofag, penyakit
Still onset dewasa, sindrom antifosfolipid katastrofik, dan syok septik. Sejumlah
penelitian telah menunjukkan efek imunomodulator feritin dan hubungannya
dengan mortalitas dan proses inflamasi yang berkelanjutan. Kadar zat besi bebas
yang tinggi berbahaya bagi jaringan, terutama menyebabkan kerusakan redoks
yang dapat menyebabkan fibrosis. Kelasi besi merupakan pilar dalam pengobatan
kelebihan zat besi. Selain itu, terbukti memiliki aktivitas anti virus dan anti
fibrotik. Di sini, kami menganalisis peran patogenik dari feritin dan zat besi
selama infeksi SARS-CoV-2 dan mengusulkan terapi deplesi sebagai pendekatan
terapeutik baru dalam pandemi COVID-19.

Kata kunci SARS-CoV-2. COVID-19 . Antivirus . Besi. Hiperferritinemia.

Limfohistiositosis hemofagositik. Sindrom aktivasi makrofag. Penyakit Still mulai
dewasa. Sindrom antifosfolipid katastrofik. Besi. Deferoxamine. Terapi deplesi
besi.

1
Latar Belakang

Merebaknya virus SARS-CoV-2 muncul sebagai risiko pandemi pada

awal tahun 2020. Penyakit (COVID-19) ini terutama ditandai dengan demam,
batuk kering, kelelahan dan keterlibatan paru yang menyebabkan pneumonia [1].
Meskipun kebanyakan kasus memiliki gejala ringan, hingga 14% dapat menjadi
berat dengan dyspnoea, takipnea dengan frekuensi pernapasan ≥ 30 / menit,
hipoksemia dengan SpO2 ≤ 93%, tekanan parsial oksigen arteri terhadap fraksi
rasio oksigen inspirasi <300 dan / atau infiltrat paru yang melibatkan lebih dari
50% parenkim paru dalam waktu 24 hingga 48 jam. Penyakit ini dapat
mengancam jiwa dalam 5% kasus (sepertinya gagal napas, syok septik, dan / atau
disfungsi atau kegagalan multi organ)

Sejauh ini, tidak ada pengobatan khusus yang disetujui dan ada
kebutuhan mendesak untuk agen yang dapat menurunkan tingkat pasien
memasuki tahap kritis dan menyelamatkan nyawa, terutama bila terjadi acute
respiratory distress syndrome (ARDS). Strategi pengobatan saat ini mencakup
beberapa obat anti-virus dan agen anti-rematik seperti klorokuin dan
hidroksikloroquin yang memiliki sifat imunomodulan serta mungkin memiliki
aktivitas anti-virus langsung. Meskipun demikian, ciri khas penyakit ini
tampaknya menjadi kondisi pro-inflamasi dengan tingkat interleukin (IL) -1B, IL-
1RA dan tumor necrosis factor (TNF) -α yang sangat tinggi pada fase awal dan
tingkat yang lebih tinggi dari penyakit ini. IL-2, IL-10 dan TNF-α pada pasien
unit perawatan intensif. Pasien sakit kritis biasanya mengembangkan neutrofilia,
limfopenia dan peningkatan kadar IL-6 [3].

Memang, pelepasan sitokin yang berlebihan (alias "badai sitokin") [4, 5]

telah dijelaskan dalam pneumonia SARS-CoV dan MERS-CoV yang
menunjukkan bahwa viral load mendahului puncak konsentrasi IL-6 dan
kemudian terjadi keparahan pada radiografi [ 6]. SARS-CoV-2 memasuki sel paru
dan usus melalui enzim II pengubah angiotensin (ACE2) [7, 8]. Hasil dari
pelepasan sitokin yang berlebihan ini adalah infiltrasi neutrofil yang teraktivasi ke
dalam ruang alveolar dan tahap fibroproliferatif yang menyebabkan fibrosis

2
interstisial [9, 10]. Sindrom pelepasan sitokin (CRS) pada infeksi virus corona
memiliki penyebab berbeda yang dicontohkan oleh dua mekanisme utama.
Mekanisme pertama adalah respons interferon tertunda (IFN) yang dimediasi oleh
beberapa protein struktural dan non-struktural yang disimpan oleh SARS-CoV
dan MERS-CoV yang memusuhi IFN. Sinyal IFN yang tertunda selanjutnya
mengatur respons imun dan membuat sel T menjadi peka terhadap apoptosis.
Mekanisme kedua adalah akumulasi dari monosit-makrofag inflamasi dan
neuroprofil di paru setelah infeksi virus corona manusia seperti yang ditunjukkan
dalam penelitian pada manusia dan hewan. Sel-sel ini adalah sumber utama
sitokin dan kemokin yang terkait dengan hasil yang fatal [11]. Atas dasar ini,
pengobatan anti-sitokin yang ditargetkan telah diusulkan dan, dalam beberapa
kasus, berhasil digunakan. Tocilizumab adalah antibodi monoklonal yang
diarahkan melawan reseptor IL-6. Ini dikembangkan untuk mengobati pasien
rheumatoid arthritis (RA) serta CRS sebagai konsekuensi yang mungkin dari
administrasi imunoterapi sel T (CAR-T) yang direkayasa dengan antigen-antigen-
reseptor chimeric [12, 13]. Penelitian untuk menguji kemanjuran tocilizumab pada
pasien COVID-19 yang parah sedang dilakukan di Cina dan Italia [14]
(https://www.aifa.gov.it/ sperimentazioni-cliniche-covid-19).

Meskipun demikian, identifikasi dan pengobatan hiperinflamasi adalah

wajib. Mehta dkk. [15] baru-baru ini mengusulkan bahwa COVID-19 dapat
menjadi bagian dari spektrum yang lebih luas dari sindrom hiperinflamasi yang
ditandai oleh CRS, seperti limfohistiositosis hemofagositik sekunder (sHLH) [16].
Khususnya, salah satu ciri utama sindrom ini adalah hiperferritinemia. Feritin
yang secara signifikan lebih tinggi mengkarakterisasi keparahan COVID-19 dan
prognosis yang lebih buruk menunjukkan bahwa kematian mungkin disebabkan
oleh hiperinflamasi yang didorong oleh virus [17]. Kadar feritin yang bersirkulasi
mungkin tidak hanya mencerminkan respons fase akut tetapi juga memainkan
peran penting dalam peradangan [18]. Jika kadar hiperferritinemia sedang
dikaitkan dengan penyakit autoimun, termasuk lupus eritematosus sistemik, RA,
multiple sclerosis dan sindrom antifosfolipid (APS) [19-22], biasanya peningkatan
kadar dijelaskan dalam kondisi lain termasuk sindrom aktivasi makrofag (MAS),
penyakit Still's onset dewasa (AOSD), APS katastropik (cAPS) dan syok septik.

3
Pada pasien sakit kritis, hiperferritinemia dikaitkan dengan keparahan penyakit
yang mendasarinya [23-25]; Selain itu, tingkat feritin yang sangat tinggi (> 3000
ng / ml) tampaknya dikaitkan dengan peningkatan mortalitas dengan cara respon-
dosis [26]. Kadar feritin yang tinggi tampaknya membedakan pasien dengan
limfohistiositosis hemofagositik dari pasien dengan sepsis, syok septik dan
kondisi lain di unit perawatan intensif (ICU) dan pemutusan feritin 9083 μg / L
menunjukkan kepekaan dan spesifisitas yang tinggi dan mungkin berkontribusi
untuk meningkatkan diagnosis limfohistiositosis hemofagositik di pengaturan ICU
[27]. Sangat menarik bahwa infeksi virus, khususnya Chikungunya, dapat
menyebabkan sindrom hiperferritinemik dengan AOSD dan cAPS yang mendasari
[28].

Sindrom hiperferritinemia

Patogenesis sindrom hiperferritinemik sangat kompleks dan bervariasi.

Mutasi genetik, infeksi, penyakit yang mendasari dan imunosupresi dapat
memainkan peran yang berbeda dalam kondisi ini, yang mengarah ke epilog unik
yaitu hiperferritinemia (> 500 μg / L) dan hiperinflamasi [29]. Menurut Schulert et
al. [30], meskipun banyak pro-tagonis yang dapat berperan dalam perkembangan
sindrom hiperferritinemik, mereka mungkin bertemu dalam setidaknya dua
mekanisme yang memicu hiperferritinemia: aktivasi berlebihan limfosit T dan
aktivitas berlebih IFN-γ [30]. Namun demikian, bukti terbaru menggambarkan
peran langsung dari rantai-H feritin dalam mengaktifkan makrofag untuk
meningkatkan sekresi sitokin inflamasi [31].

Beberapa penyakit yang mungkin menunjukkan hiperinflamasi dan

hiperferritinemia telah dikelompokkan di bawah suatu payung umum yang disebut
sindrom hiperferritinemia (Tabel 1). Ini termasuk MAS, bentuk sekunder dari
HLH, AOSD, cAPS dan syok septik [32, 33]. Meskipun kondisi ini ditandai oleh
patogenesis dan presentasi klinis yang berbeda, kemungkinan peningkatan kadar
feritin secara patogen mempertahankan proses inflamasi [32]. Kadar feritin yang

4
tinggi tidak spesifik untuk sindrom hiperferritinemik yang disebutkan di atas.
Kadar hingga 2000 μg / L feritin dapat ditemukan dalam kondisi lain seperti
kerusakan hati dan infeksi, yang pertama menjadi salah satu manifestasi klinis
yang mungkin dari HLH sedangkan yang kedua merupakan pemicu HLH
sekunder yang paling umum [34]. Meskipun demikian, seperti yang disebutkan di
atas, tingkat yang sangat tinggi dapat mengidentifikasi pasien dengan HLH di
pengaturan ICU [26, 35].

Limfohistiositosis hemofagositik

HLH (juga disebut sindrom hemofagositik - meskipun istilah ini sudah

lama [36]) adalah kondisi hiperferritinemik menyimpang yang jarang tetapi

5
berpotensi mengancam jiwa [29]. Dalam analisis retrospektif, mortalitas 30 hari
dari onset klinis adalah 35% (45/129) pada pasien muda dan 58% (44/76) pada
pasien yang berusia lebih dari 60 tahun [37]. Pada orang dewasa, karakteristik
klinis HLH termasuk demam, ruam, hepatosplenomegali, pembesaran kelenjar
getah bening, potensi diatesis perdarahan, sindrom seperti sepsis dengan atau
tanpa derajat variabel gejala neurologis dan kemungkinan kemajuan yang sangat
cepat tak terduga menjadi kegagalan banyak organ [ 38]. Hiperferritinemia,
disfungsi hati, sitopenia, hipertrigliseridemia, hipofibrinogenemia, peningkatan D-
dimer dan dehidrogenase laktat sering diamati [29]. Menariknya, dalam satu seri
kasus pusat tunggal, tingkat feritin yang sangat tinggi (> 50.000 μg / L)
berkorelasi dengan mortalitas selama 30 hari [39], dan penurunan kadar feritin
karena pengobatan dapat memiliki prognostik yang penting. nilai [16].

Seperti dilaporkan dalam rekomendasi HLH 2019, HLH primer dan

sekunder, termasuk MAS-HLH, memiliki jalur terminal yang sama tetapi dengan
akar patogen yang berbeda [36]. Bentuk primer atau familial (FHLH) dimulai
pada usia yang lebih dini dan cenderung menjadi lebih agresif. Hal ini disebabkan
oleh mutasi gen yang berbeda (PRF1, UNC13-4, STX11, STXBP2, dll.) Yang
menyebabkan disregulasi inflamasi [40, 41] dan / atau penurunan aktivitas
sitotoksik limfosit T sitotoksik ( CTL) dan sel pembunuh alami (NK); degranulasi
dan kontrol makrofag atau apoptosis sel dapat terganggu [42, 43]. Defisiensi
sitotoksik dapat menyebabkan paparan antigen limfosit yang persisten,
menyebabkan produksi berlebih dari berbagai sitokin inflamasi, khususnya IFN-γ,
dan akibatnya pada CRS dan aktivasi makrofag yang tidak terkontrol [44].

Bentuk sekunder (sHLH) dapat terjadi dalam berbagai kondisi di mana

infeksi virus paling sering terjadi. Infeksi lain termasuk bakteri [45], parasit dan
jamur [46, 47]. Keganasan atau kanker darah mewakili kemungkinan penyebab
lain (40 sampai 70% kasus HLH pada orang dewasa) diikuti oleh autoinflamasi
sistemik dan penyakit autoimun, di mana sHLH biasanya dinamai MAS-HLH
[48]. Beberapa penyakit reumatologi dapat berkembang menjadi MAS-HLH,
seperti lupus eritematosus sistemik, RA, sindrom Sjögren, vaskulitis dan, paling
sering, artritis idiopatik remaja sistemik (sJIA), AOSD dan cAPS. Akhirnya,

6
kondisi defisiensi imun yang didapat yang terjadi, misalnya, setelah transplantasi
organ adalah pemicu sHLH yang lebih jarang [36].

Infeksi virus adalah penyebab utama sHLH, terutama virus Epstein Barr
(EBV) [49], virus Herpes simplex (HSV) dan cytomegalovirus (CMV).
Bagaimana agen virus ini dapat memicu HLH tidak sepenuhnya dipahami.
Tampaknya mereka dapat menekan sitotoksisitas sel CTL dan NK, yang
merupakan predisposisi perkembangan HLH. EBV membran laten protein-1
(LMP1) dapat secara transkripsi menghambat molekul aktivasi limfosit (SLAM) -
associated protein (SAP) yang mengarah ke aktivasi sel T dan produksi sitokin,
terutama IFN-γ [50]. Hemagglutinin (H5) rekombinan dari H5N1 penyebab flu
burung dapat menekan ekspresi perforin dan mengurangi sitotoksisitas CTL
manusia secara in vitro. Pada saat yang sama, ini mendorong produksi berlebih
IFN-γ yang mungkin memainkan peran penting dalam aktivasi berlebihan
makrofag, badai sitokin, dan hemofagositosis — semua fitur yang diamati pada
pasien yang terinfeksi H5N1 parah [51]. Selain itu, influenza H1N1, yang secara
langsung menginfeksi sel NK, mengurangi jumlah dan aktivitasnya [52].

Meskipun demikian, mekanisme ini tidak selalu dapat menjelaskan

perkembangan HLH. Pemicu infeksi tidak selalu teridentifikasi, dan kerusakan
pada CTL sitotoksik mungkin tidak ada [44]. Dalam model HLH lainnya, peran
penting tampaknya dimainkan secara langsung oleh jalur imun bawaan daripada
aktivitas CTL dan NK [44] dengan produksi sitokin keluarga IL-1, terutama IL-18
dan IL-33 [30 , 53]. Selain pengobatan utama HLH berdasarkan protokol HLH-
94, yang terdiri dari kortikosteroid, cy-closporine A, terapi intratekal dan
etoposida [36, 54], pengobatan pemicu spesifik sangat penting karena
heterogenitas yang luas dari etiologi HLH pada pasien dewasa. Kadang-kadang,
pengobatan spesifik dari agen pemicu dapat mengendalikan sindrom HLH tanpa
memerlukan protokol HLH-94, seperti dalam kasus penyakit autoimun termasuk
SLE [55]. Uji coba menarik yang menguji pendekatan terapeutik alternatif telah
dipromosikan, seperti yang menggabungkan ruxolitinib (penghambat JAK1 /2;
pengidentifikasi ClinicalTrials.gov NCT02400463, NCT03795909,
NCT03533790), anakinra (blokade IL-1; NCT02780583), alemtuzapumab

7
(NCT02472054) dan emtuzumab (NCT02472054) (anti – IFN-g antibodi
monoklonal; NCT01818492).

Sindrom antifosfolipid katastrofik

cAPS ditandai dengan mikrotrombosis yang melibatkan setidaknya tiga

organ dalam seminggu dan merupakan komplikasi APS yang jarang tetapi berat.
Ini mempengaruhi sekitar 1% pasien APS dan angka kematian mencapai 36%.
Agmon-Levin dkk. menunjukkan bahwa hiperferritinemia dapat ditemukan pada
pasien dengan APS primer dan berkorelasi dengan cAPS (71% dari cAPS
mengalami hiperferritinemia) [56]. Demikian pula, pada pasien SLE,
hiperferritinemia berkorelasi dengan trombositopenia, kehadiran antikoagulan
lupus dan antibodi anti-kardiolipin, menunjukkan itu bisa menjadi penanda awal
untuk APS sekunder [57]. Komplikasi yang muncul yang terjadi pada COVID-19
adalah koagulopati dan kemungkinan mikroangiopati trombotik [58]. Kasus
COVID-19 dan antibodi antifosfolipid dengan beberapa infark baru-baru ini telah
dijelaskan. Menariknya, peningkatan feritin yang nyata ditemukan juga pada
pasien ini, memperkuat hubungan antara infeksi, koagulopati dan
hiperferritinemia secara jelas [59].

Syok septik

Menurut Definisi Konsensus Internasional terakhir untuk sepsis dan syok

septik, sepsis didefinisikan sebagai disfungsi organ yang mengancam jiwa yang
dapat diwakili oleh peningkatan Sequential Sepsis-related Organ Failure
Asessment score sebesar 2 poin atau lebih, yang disebabkan oleh host respon host
yang tidak teratur terhadap infeksi [60]. Sepsis dapat menjadi kondisi yang
mengancam jiwa dan terkadang memiliki ciri-ciri yang sama dengan HLH, seperti
hiperferritinemia. Seperti yang dilaporkan oleh pedoman HLH 2019, bentuk

8
sepsis yang ditandai dengan marker inflamasi, tetapi kurang dari bentuk HLH
yang tepat, mungkin tidak memenuhi kriteria diagnostik HLH dan digambarkan
sebagai 'mirip MAS'. Untuk alasan ini, pada pasien yang sakit kritis dengan kasus
sepsis yang dikonfirmasi atau diduga, penting untuk menyingkirkan diagnosis
HLH [61]. Penting untuk digarisbawahi bahwa viremia, seperti yang telah
ditunjukkan untuk DNAemia karena HSV tipe 1, human herpesvirus 6, EBV,
CMV dan adenovirus, terkait dengan hiperferritinemia dan adverse outcome pada
sepsis berat pada pediatri [62]. Korelasi antara replikasi SARS-CoV-2 dan
ferritinemia akan sangat menarik.

Ferritin pada peradangan dan infeksi virus

Ferritin berfungsi untuk mengikat molekul besi dan menyimpan zat besi
dalam bentuk yang tersedia secara biologis untuk proses seluler yang vital
sekaligus melindungi protein, lipid, dan DNA dari potensi toksisitas elemen
logam ini. Feritin terdiri dari dua isoform: H- dan L-, feritin yang diperkaya
secara berbeda diekspresikan di beberapa jaringan [63] dan memiliki implikasi
yang berbeda selama inflamasi [31]. Ferritin dan subunitnya light chain ferritin
(LHC) dan heavy chain ferritin (HFC) menunjukkan efek imunomodulator in vivo
dan in vitro [64]. Sebagai contoh, HFC in vitro secara langsung mengikat reseptor
kemokin 4 (CXCR4) dan mempengaruhi aktivasi ERK1 / 2 yang dimediasi
CXCR2 [65]. Meskipun peningkatan akut dari nilai feritin dalam darah sebagai
bagian dari respon sistemik normal terhadap inflamasi, respon hiperferritinemik
dikaitkan dengan peningkatan mortalitas yang signifikan pada pasien sepsis [24,
27]. Meskipun modulator utama dari kadar feritin adalah ketersediaan zat besi,
sintesisnya juga dapat diatur oleh sitokin inflamasi yang berbeda seperti IL-1β dan
IL-6 [66, 67]. Memang, serum ferritin dipengaruhi oleh peningkatan regulasi
hepcidin yang produksinya, pada gilirannya, dirangsang oleh sitokin pro-
inflamasi, khususnya IL-6 [68]. Ten Kate dkk. menemukan bahwa pada pasien
dengan AOSD jumlah besi yang terikat pada feritin secara signifikan lebih rendah
dibandingkan dengan sampel dari kontrol yang sehat dan pasien dengan

9
hemochromatosis; namun, jumlah total zat besi yang beredar jauh lebih tinggi
dibandingkan dengan kontrol. Hal ini menunjukkan bahwa dalam AOSD aktif,
sintesis feritin yang cepat melebihi laju penggabungan besi dalam feritin [69].

Selain feritin, aspek lain yang harus diperhatikan dalam infeksi virus
adalah dampak kelebihan zat besi. Besi diperlukan untuk replikasi virus dan
proses lain termasuk fungsi mitokondria, pembentukan ATP, sintesis dan
perbaikan DNA / RNA dan kelangsungan hidup sel / ferroptosis [70]. Misalnya,
aktivitas helikase SARS-CoV untuk replikasi virus membutuhkan hidrolisis ATP
yang pada gilirannya membutuhkan keberadaan zat besi [71]. Kelebihan zat besi
menyebabkan prognosis yang lebih buruk pada infeksi virus HBV dan HCV dan
suplementasi zat besi meningkatkan mortalitas pada pasien HIV, terlepas dari
status anemia [72-75]. Kemungkinan SARS-CoV-2 membutuhkan zat besi untuk
replikasi virus dan fungsinya, dan ini adalah salah satu rasio untuk terapi kelasi
besi pada COVID-19 [76].

Selanjutnya, besi memiliki efek pada regulasi sensitivitas limfosit T

terhadap jalur pensinyalan IFN-γ / STAT1. Memang, diketahui bahwa pembiasan
sel T ke jalur IFN-γ / STAT1 telah dikaitkan terutama dengan regulasi turun rantai
IFN-γR, terutama IFN-γR2. Pada limfosit T manusia, internalisasi IFN-γR2 terjadi
sebagian besar di lubang berlapis clathrin secara independen dari IFN-γ [77]. Besi
mengikat protein pengatur besi sitoplasma 1 (IRP1) dan IRP2 yang, pada
gilirannya, mengatur ekspresi protein seperti feritin. Selain itu, terdapat lingkaran
pengatur yang menghubungkan oksida nitrat (NO) dan besi: di satu sisi, NO
memodulasi aktivitas IRP [78, 79], dan, di sisi lain, besi merusak transkripsi
sintase NO yang dapat diinduksi. Ini menunjukkan bahwa besi sangat penting
untuk menentukan internalisasi IFN-γR2 sehingga mencegah aktivasi jalur IFN-γ /
STAT1 dalam sel T manusia. Deferoxamine (DFO), kelator besi umum, dapat
menginduksi peningkatan regulasi ekspresi IFN-γR2 pada permukaan sel hanya
pada sel T teraktivasi yang telah memasuki siklus sel [80]. Hal ini dapat
memulihkan respons sel T terhadap infeksi SARS-CoV-2 dengan dua cara: (a)
memulihkan sensitivitas limfosit T terhadap IFN-γ, (b) kemungkinan menghambat
masuknya sel SARS-CoV-2 yang dimediasi klathrin [81].

10
 Meskipun demikian, Merad dan Martin [82] baru-baru ini membahas
peran yang berpotensi patologis dari monosit dan makrofag selama infeksi SARS-
CoV-2. Makrofag yang menginfiltrasi tampaknya mendorong inflamasi akut dan
terlibat dalam komplikasi fibrotik yang diamati pada pasien dengan ventilasi
mekanis. Aktivasi inflamasi NLRP3 mungkin terjadi selama infeksi dan protein
aksesori virus merupakan penggerak yang kuat dari transkripsi gen pro-IL-1β dan
pematangan protein. Keterlibatan trombotik mikrovaskuler tampaknya dimediasi
oleh monosit yang diaktifkan melalui produksi faktor jaringan dan aktivasi jalur
koagulasi ekstrinsik. Rekrutmen neutrofil oleh sel endotel yang diaktifkan dan
pelepasan neutrofil ekstraseluler traps (NETs), pada gilirannya, semakin
memperkuat proses koagulasi. Pengenalan awal dari proses inflamasi hebat yang
menyerupai MAS-HLH tetap menjadi tantangan diagnostik dan penelitian
difokuskan pada aplikasi diagnostik potensial dari biomarker spesifik selain feritin
[83]. CD163 terlarut adalah pasangan terlarut dari reseptor CD163 untuk
kompleks haemoglobin-haptoglobin yang terletak pada membran sel makrofag
M2 dan merupakan penanda aktivasi dan diferensiasi makrofag M2. Penumpahan
dan pelepasan cepat CD163 diinduksi oleh beberapa rangsangan pro-inflamasi
seperti TNF-α, stres oksidatif dan lipopolisakarida dan beberapa penelitian
menunjukkan peran prognostik sCD163 dalam kondisi yang ditandai dengan
beban inflamasi sistemik yang tinggi, seperti sepsis atau akut. sindrom gangguan
pernapasan yang membutuhkan ventilasi mekanis [84, 85]. Selain itu, bukti
meyakinkan mendukung peran potensial sCD163 sebagai biomarker MAS-HLH
[86, 87]. Dalam pengaturan ini, makrofag CD163 + yang diaktifkan atau
hemofagositik dalam aspirasi sumsum tulang ditunjukkan untuk mendahului
perkembangan MAS-HLH pada subjek dengan sJIA, sehingga menunjukkan
peran penting aktivasi makrofag di MAS-HLH melalui induksi hemofagositosis
dan hipersitokinemia [88] . Dari catatan, tingkat serum sCD163 meningkat secara
signifikan pada pasien dengan sJIA terkait dengan MAS-HLH dibandingkan
dengan pasien dengan penyakit aktif tanpa MAS-HLH, khususnya saat onset
penyakit, mengikuti kursus klinis dalam menanggapi pengobatan dan
pengobatan , dari catatan, berkorelasi dengan biomarker pengganti lain dari beban
inflamasi sistemik, seperti sCD125 dan ferritin [89]. Peningkatan serupa sCD163

11
telah digambarkan pada pasien dengan AOSD, khususnya pada kelompok dengan
penyakit aktif, dan kadarnya serupa untuk pasien dengan sepsis [90]. Menariknya,
kadar sCD163 berkorelasi positif dengan kadar serum feritin hanya pada pasien
AOSD, menunjukkan keterlibatan langsung makrofag dalam produksi feritin
dalam kondisi ini [91]. Selain itu, penelitian terbaru menunjukkan bahwa pasien
lupus eritematosus sistemik dengan MAS-HLH menunjukkan tingkat sCD163
yang lebih tinggi secara signifikan dibandingkan dengan pasien dengan
manifestasi penyakit parah lainnya seperti lupus nephritis, anemia hemolitik
autoimun atau trombositopenia imun, dengan kadar sCD163 yang berhubungan
dengan aktivitas penyakit. [91].

Tingkat sCD163 juga dapat berfungsi sebagai penanda untuk membedakan

HLH primer dan MAS-HLH. Dalam penelitian terbaru, kadar serum sCD163
meningkat tajam pada pasien dengan MAS-HLH dibandingkan dengan pasien
pHLH, sehingga berhipotesis bahwa aktivasi makrofag di MAS-HLH lebih tinggi
daripada di pHLH [92]. Jadi, dalam MAS-HLH, pelepasan IL-1β yang masif
memicu loop autokrin dekat yang mengarah ke badai sitokin dengan produksi IL-
6, IL-18 dan feritin yang hebat dan, akibatnya, sCD163 menyebar dari makrofag.
Tentunya, pemahaman yang lebih dalam tentang pola patogen kompleks yang
terkait dengan pelepasan sitokin masif dapat mengarah pada terapi yang
ditargetkan dan meningkatkan prognosis pasien [16].

Terapi delesi zat besi

Sebagai konsekuensi dari skenario patogenik yang menghubungkan zat

besi, peradangan dan infeksi di atas, ada kebutuhan untuk menemukan strategi
terapeutik yang mungkin untuk mencegah CRS dan timbulnya fibrosis yang
terjadi terutama pada pasien dengan COVID-19. Kemajuan dalam memahami
peran penting sitokin proinflamasi dalam patogenesis sindrom hiperferritinemik
lain seperti MAS-HLH dan AOSD telah mendorong penggunaan agen anti-
sitokin, yang menghasilkan peningkatan jumlah laporan kasus yang berhasil pada

12
pasien yang tidak responsif terhadap pengobatan konvensional [93].
Penghambatan IL-1 (dengan penggunaan anakinra dan canakinumab) dan IL-6
(terutama dengan tocilizumab) menunjukkan kemanjuran yang kuat dibandingkan
dengan plasebo dalam beberapa kohort dan uji coba terkontrol secara acak di
MAS-HLH dan AOSD . Dalam analisis post hoc data dari MEASURE, percobaan
acak, multisenter, double-blind, 24 minggu, fase 3B dari tocilizumab di RA,
penulis menggambarkan penurunan cepat feritin, hepcidin dan haptoglobin setelah
pemberian tocilizumab. Ini konsisten dengan gagasan bahwa pensinyalan IL-6
adalah rangsangan umum untuk produksi molekul-molekul ini [94, 95]. Efek anti-
IL-6 pada feritin dapat menjelaskan bagian dari laporan sukses yang muncul pada
pengobatan tocilizumab pada infeksi SARS-CoV-2.

Meskipun demikian, kecepatan timbulnya peradangan pada fase akut

infeksi SARS-CoV-2 dapat memicu peningkatan produksi feritin untuk
memungkinkan penyimpanan zat besi yang memadai dan untuk menghilangkan
patogen zat besi. Jika kapasitas pengikatan transferin dalam darah terlampaui, zat
besi dapat ditemukan dalam plasma sebagai besi terikat non-transferin yang
berubah menjadi bentuk redoks-aktif yang disebut labile plasma iron (LPI) [96].
LPI berkorelasi dengan kadar feritin dan berkontribusi pada pembentukan spesies
oksigen reaktif (ROS) yang mengakibatkan kerusakan jaringan dan fibrosis
berikutnya [97] (Gbr. 1). Dengan demikian, pendekatan baru untuk pengobatan
COVID-19 dapat diwakili oleh terapi kelasi besi yang dapat menghentikan
langkah-langkah ini. Kelasi besi merupakan pilar dalam pengobatan kelebihan zat
besi karena spektrum penyakit yang luas dan beberapa agen pengkelat saat ini
terdaftar dan secara rutin digunakan dalam praktik klinis. Memang, deferoksamin
(DFO) memiliki efek langsung pada feritin karena mendorong degradasi feritin
dalam lisosom dengan menginduksi autofagus, sementara deferiprone dan
deferasirox cenderung mengkelat besi sitosol dan besi yang diekstraksi dari
ferritin sebelum degradasi feritin. oleh proteasomes [98] (Gbr. 1). Selain itu,
beberapa penelitian telah dilakukan tentang potensi efek anti-virus dari terapi
pengkelat besi. Memang, kelebihan zat besi dapat berkontribusi pada replikasi
HIV secara in vitro dengan meningkatkan aktivitas reverse transcriptase dan
mengurangi viabilitas sel T yang terinfeksi. Kelasi besi oleh DFO telah

13
menunjukkan efek menguntungkan pada infeksi HIV [99] mungkin melalui
berbagai mekanisme seperti (1) pembatasan sintesis DNA melalui penghambatan
ribonukleotida reduktase, yang membutuhkan zat besi untuk mengerahkan
aktivitas enzimatiknya, (2) penghambatan sel T proliferasi yang penting untuk
replikasi HIV, (3) efek toksik langsung pada DNA virus dan RNA melalui stres
oksidatif dan (4) penghambatan jalur NF-kB. Efek ini mungkin tidak universal
untuk semua agen pengkelat besi. Faktanya, DFO dan deferiprone (DFP)
keduanya dapat menghambat proliferasi sel T dan sintesis DNA, sedangkan
bleomisin dapat langsung mengikat DNA virus tanpa efek pada sel T inang [100,
101].

Efek anti-virus yang potensial juga telah dibuktikan dengan patogen lain,
seperti HSV-1 [102] dan CMV. Lebih khusus lagi, CMV membutuhkan zat besi
untuk menginduksi peningkatan ukuran sel yang terinfeksi, sehingga peningkatan
kadar besi bebas in vitro telah dibuktikan sebelum terjadinya fenomena ini, yang
dapat secara efektif dibatasi dengan terapi chela- besi [ 103]. DFO juga mampu
untuk lebih meningkatkan efek terapeutik IFN pada infeksi virus hepatitis B
(HBV) [104]. Lebih sedikit data tersedia tentang efek kelasi besi pada agen
infektif lain, meskipun Mateos et al. [105] melaporkan peningkatan kadar zat besi
bebas dalam cairan bronchoalveolar lavage (BAL) pasien HIV dengan pneumonia
Pneumocystis jiroveci dibandingkan dengan kontrol, menunjukkan peran
patogenik potensial zat besi. Demikian pula, efek menguntungkan dari pengobatan
DFO ditunjukkan dalam model murine infeksi Trypanosoma cruzi, terlepas dari
metabolisme besi sel inang [106]. Namun, harus dipertimbangkan dengan hati-
hati bahwa kelator besi sebenarnya dapat dieksploitasi oleh patogen sebagai
sumber zat besi [107], sehingga analisis yang cermat dari mekanisme
farmakodinamik dari agen pengkelat tunggal yang tersedia diperlukan.

Salah satu mekanisme utama di mana zat besi dapat meningkatkan

peradangan dimediasi oleh peningkatan produksi radikal oksigen bebas melalui
reaksi Haber-Weiss. Sebagai contoh, zat besi mampu meningkatkan produksi in
vitro IL-6 oleh sel endotel setelah infeksi Chlamydia pneumoniae dan virus

14
influenza A, yang dapat dikontrol secara efektif oleh DFO [108]. Menariknya,
proses serupa, termasuk IL-6 dan produksi radikal oksigen bebas, terjadi selama
syok septik. Dengan demikian, tidak mengherankan bahwa kelasi besi efektif
dalam menurunkan mortalitas pada model murine syok septik melalui
pemulungan NO [109] dan penghambatan jalur MAP kinase dan NF-kB, yang
pada akhirnya mengarah pada penurunan produksi sitokin pro-inflamasi [ 110].

Salah satu komplikasi paling parah dari penyakit yang menyebabkan

kelebihan zat besi adalah kerusakan hati, ditandai dengan fibrosis progresif dan,
akhirnya, sirosis yang tidak dapat disembuhkan. Faktanya, pencegahan kerusakan
hati adalah indikasi utama pencairan zat besi dalam kondisi ini. Meskipun
penurunan kadar besi bebas dan, akibatnya, radikal oksigen, merupakan
mekanisme utama yang mencegah kerusakan progresif, beberapa penulis
menyarankan bahwa agen pengkelat besi dapat memberikan efek anti-fibrotik
independen. Bukti ini berasal dari penelitian yang menunjukkan pengurangan
fibrosis hati dengan tidak adanya penurunan yang signifikan dalam kandungan zat
besi di hati [111]. Deferasirox (DFX) dan DFO tampaknya mampu mengurangi
kerusakan dan fibrosis pada beberapa model tikus dari cedera hati yang diinduksi
concavalin A dan CCl4 dengan menghambat produksi radikal bebas [112-114],
meskipun penelitian lain tidak mengkonfirmasi bukti ini [115] . Efek anti-fibrotik
pada penyakit ginjal juga telah dibuktikan pada model tikus dan tikus dari
kerusakan ginjal, sekali lagi melalui pengurangan stres oksidatif, infiltrasi
jaringan makrofag dan produksi sitokin pro-fibrotik seperti TGF-β [116, 117].
Penulis lain menunjukkan bahwa DFO dapat memicu penurunan yang luar biasa
pada tingkat IL-6 dan memiliki efek anti-fibrotik yang kuat pada infeksi HCV
[114].

Kesimpulan

Belum diketahui apakah fenomena ini memiliki aspek yang sama dengan
COVID-19. Namun, masuk akal untuk berspekulasi bahwa ikatan zat besi dapat

15
mempengaruhi radikal bebas dan produksi sitokin pro-inflamasi yang sangat
terlibat dalam fase akhir COVID-19, yang pada akhirnya menyebabkan cedera
paru akut dan ARDS. Telah terbukti bahwa ventilasi mekanis, yang sering
diperlukan pada pasien COVID-19, dapat menyebabkan cedera paru yang
diketahui terkait dengan pelepasan faktor inflamasi, apoptosis, disfungsi endotel
dan aktivasi sistem koagulasi [118, 119]. Menariknya, pra-pengkondisian dengan
DFO menunjukkan efek perlindungan paru terhadap ventilasi mekanis melalui
pengurangan efektif pembentukan ROS di makrofag dan mitokondria pada tikus
[120].

Selain itu, data awal tampaknya menunjukkan bahwa sisa kerusakan paru
mungkin ada pada subset pasien COVID-19 berat setelah fase akut penyakit ini
[121]. Jika data ini akan dikonfirmasi, efek anti-fibrotik dari zat penghilang zat
besi mungkin merupakan mekanisme tindakan tambahan yang perlu
dipertimbangkan dengan cermat. Sejauh ini ada dua uji coba untuk mengevaluasi
kemanjuran dan keamanan deferoxamine pada pasien dengan COVID-19
(NCT04333550, NCT04361032). Dibandingkan dengan pengobatan standar atau
tocilizumab, hasilnya sangat ditunggu.

Untuk menyimpulkan, pertimbangan di atas mengarah pada gagasan

bahwa COVID-19 mungkin merupakan bagian dari spektrum sindrom
hiperferritinemia [122]. Kemungkinan kelebihan zat besi akut yang disebabkan
oleh sintesis cepat feritin melebihi laju penggabungan zat besi dan efek
menguntungkan dari terapi kelasi besi pada status inflamasi serta pada
fibrogenesis yang terjadi di paru menunjukkan bahwa, dalam pengaturan yang
tepat untuk penyakit kritis pasien dengan COVID-19, terapi kelasi besi dapat
dipertimbangkan untuk meningkatkan kelangsungan hidup dan hasil jangka
panjang secara keseluruhan.

16
Gambar. 1 Terapi kelasi besi pada infeksi SARS-CoV-2. SARS-CoV-2,
kemungkinan melalui aktivasi inflamasi, mengarah pada stimulasi makrofag
infiltrasi yang dapat meningkatkan hiperinflamasi, ditandai dengan peningkatan
kadar IL-6, TNF-α, IL-1β, ferritin dan kemungkinan komplikasi fibrotik paru.
Produksi feritin yang meningkat memungkinkan penyimpanan zat besi yang
memadai dan menghilangkan patogen zat besi. Besi labil di dalam sel
berkontribusi pada pembentukan spesies oksigen reaktif yang selanjutnya
meningkatkan kerusakan jaringan dan fibrosis. Besi terakumulasi di makrofag
retikulodothelial dan pelepasan CD163 adalah penanda aktivasi makrofag. Terapi
kelasi besi dapat menghentikan langkah-langkah ini. (a) Deferoxamine (DFO)
memiliki efek langsung pada feritin karena mendorong degradasi feritin dalam
lisosom dengan menginduksi autophagy. Baik deferiprone dan deferasirox
cenderung mengkelat besi sitosol dan besi yang diekstraksi dari feritin sebelum

17
degradasi feritin oleh proteasom. (b) DFO dapat menginduksi regulasi ekspresi
IFN-γR2 pada permukaan sel pada sel T yang diaktifkan sehingga memulihkan
respons sel T terhadap infeksi SARS-CoV-2. (c) Deferasirox dan DFO
mengurangi fibrosis yang menghambat produksi radikal bebas, infiltrasi jaringan
makrofag dan menyebabkan penurunan kadar IL-6 yang luar biasa

18