Tinjauan Pustaka I

9 November 2022

THE HALLMARKS of CANCER : NEW DIMENSION

Oleh:
Ikhsan Tri Kurnia
NIM. 2110247528

Narasumber : dr. Dewi Wijaya, Sp.P (K), FAPSR

Penanggung jawab : dr. Rohani Lasmaria S., Sp.P (K), FISR

PPDS I PULMONOLOGI DAN KEDOKTERAN RESPIRASI

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS RIAU
RSUD ARIFIN ACHMAD PROVINSI RIAU
PEKANBARU
2022
 SURAT PERNYATAAN

Saya yang bertandatangan di bawah ini dengan sebenarnya menyatakan bahwa

Tinjauan Pustaka saya susun tanpa tindakan plagiarisme sesuai dengan peraturan
yang berlaku di Universitas Riau. Jika di kemudian hari ternyata saya melakukan
tindakan plagiarisme, saya akan bertanggung jawab sepenuhnya dan menerima
sanksi yang dijatuhkan oleh Universitas Riau kepada saya.

Pekanbaru, November 2022

Ikhsan Tri Kurnia

Abstract
The Hallmarks of Cancer is a concept created to explain the complexity of tumor
development. The concept, published by cancer researchers Hanahan and
Weinberg, was published to help us understand the feauture of tumors. So with
description of each existing tumor properties, it is hoped that it can help clinicians
in determining the best therapy for tumor patients. The purpose of this literature
review is to explain the characteristics of tumors based on the Hallmarks of Cancer:
New Dimensions which is the latest edition released in 2022. The integrative
concepts contained in the Hallmarks of Cancer help to distill the complexity of
cancer features into a more logical science, and this recent editions presented in this
perspective can help to understand the mechanisms of cancer development, as well
as apply that knowledge to cancer treatment.
Keyword : Cancer, hallmarks of cancer, cancer immunoediting

Abstrak

The Hallmarks of Cancer merupakan suatu konsep yang dibuat untuk menjelaskan
tentang komplekstisitas perkembangan tumor. Konsep yang dipublikasikan oleh
peneliti kanker, Hanahan dan Weinberg untuk memudahkan memahami sifat tumor.
Deskripsi tiap sifat tumor yang ada diharapkan dapat membantu klinisi menentukan
terapi yang baik untuk pasien tumor. Tujuan tinjuan pustaka ini adalah untuk
menjelaskan karakteristik-karakteristik tumor berdasarkan Hallmarks of Cancer:
New Dimensions yang merupakan edisi terbaru dirilis tahun 2022. Konsep integratif
yang terkandung dalam Hallmarks of Cancer membantu menyaring kompleksitas
sifat-sifat kanker menjadi ilmu yang lebih logis, dan edisi terbaru yang disajikan
dalam perspektif ini dapat membantu untuk lebih memahami mekanisme
perkembangan kanker, serta menerapkannya untuk tatalaksana kanker.
Kata kunci : Kanker, hallmarks of cancer, cancer immunoediting
DAFTAR ISI

JUDUL ..................................................................................................................... i
SURAT PERNYATAAN ....................................................................................... ii
ABSTRAK ............................................................................................................... iii
DAFTAR ISI ........................................................................................................... iv
DAFTAR TABEL ................................................................................................... v
DAFTAR GAMBAR .............................................................................................. vi
PENDAHULUAN ................................................................................................... 1
EMBRIOLOGI DASAR ......................................................................................... 2
CANCER IMMUNOEDITING................................................................................ 2
HALLMARKS OF CANCER : NEW DIMENSION ............................................... 4
Mempertahankan Sinyal Proliferasi ............................................................... 5
Menghindari Supresor Pertumbuhan Sel ....................................................... 6
Menghindari Proses Kematian Sel ................................................................. 8
Memungkinkan Replikasi Tiada Henti .......................................................... 9
Menginduksi Angiogenesis ........................................................................... 10
Mengaktifkan Invasi Dan Metastasis ........................................................... 12
Mengakibatkan Ketidakstabilan Dan Mutasi Genom ................................. 12
Memicu Inflamasi .......................................................................................... 13
Mengatur Ulang Penyediaan Energi Untuk Sel ........................................... 14
Menghindari Penghancuran Oleh Sistem Imun ........................................... 14
Membuka Plastisitas Fenotipik ..................................................................... 15
Mengatur Ulang Epigenetik Non Mutasi ..................................................... 16
Mikrobioma Polimorfik................................................................................. 17
Penuaan Seluler ............................................................................................. 17
KESIMPULAN ...................................................................................................... 18
DAFTAR PUSTAKA
DAFTAR GAMBAR

Gambar 1. Cancer Immunoediting.. ...................................................................... 4

Gambar 2. 14 Karakteristik kanker dalam Hallmarks of Cancer .......................... 5
Gambar 3. Proses Proliferasi pada Sel Normal ...................................................... 5
Gambar 4. Proses Proliferasi pada Sel Kanker ....................................................... 6
Gambar 5. Mekanisme proses apoptosis ................................................................. 8
Gambar 6. Replikasi sel normal dan sel kanker ................................................... 10
Gambar 7. Angiogenesis jaringan sehat dan jaringan tumor ............................... 11
Gambar 8. Mekanisme migrasi dan invasi sel kanker ......................................... 12
Gambar 9. Mekanisme inflamasi akibat tumor .................................................... 13
Gambar 10. Mekanisme sel kanker menghindari kerusakan oleh sistem imun . 15
Gambar 11. Proses diferensiasi sel ........................................................................ 16
PENDAHULUAN

Kanker berasal dari bahasa Yunani yakni karkinos, yang berarti kepiting. Istilah ini
disederhanakan oleh seorang ilmuwan Yunani yang bernama Celcus dengan
mengubah kata karkinos menjadi cancer. Kanker atau tumor ganas merupakan
sekelompok besar penyakit yang dapat terjadi di hampir semua organ atau jaringan
tubuh ketika sel-sel abnormal tumbuh tak terkendali. Sel kanker dapat menyerang
bagian tubuh yang berdekatan dan menyebar ke organ lain mengakibatkan
penatalaksaan menjadi sulit. Proses tersebut dinamakan metastasis dan merupakan
penyebab utama kematian akibat kanker.1

Berdasarkan data global 18.094.716 juta kasus kanker terdiagnosis pada tahun 2020.
Angka ini penderita lebih tinggi untuk pria (206,9 per 100.000 ) dibandingkan wanita
(178,1 per 100.000).2 Data Globocan tahun 2020 menunjukkan jumlah kasus baru
kanker sebanyak 396.914 kasus di Indonesia. Kanker payudara memiliki jumlah
kasus baru tertinggi sebesar 65.858 kasus atau 16,6% total kasus kanker. Kanker
serviks menempati urutan kedua dengan jumlah 36.633 kasus. Kanker paru
menyusul di urutan ketiga dengan jumlah 34.783 kasus, dan kanker hati sejumlah
21.392 kasus (5,4% total kasus).3

Pengobatan kanker masih menjadi polemik karena sebagian besar pengobatan yang
ada tidak cukup efektif untuk memberikan hasil yang diharapkan. Dalam beberapa
tahun terakhir, perkembangan teknik genomik, proteomik, dan bioinformatika
memungkinkan kita untuk melihat sekilas interaksi rumit banyak gen seluler dan
elemen genetik yang bertanggung jawab atas manifestasi fenotip kanker. Dengan
penggunaan teknologi genomik modern, saat ini kita mulai memahami kompleksitas
kanker yang sangat besar. Pengetahuan mengenai hal ini mengarahkan kita pada
pengobatan yang dapat menargetkan protein atau enzim yang lebih spesifik pada
kanker. Terapi target merupakan jenis pengobatan kanker yang menggunakan obat-
obatan yang secara tepat mengidentifikasi dan menyerang jenis sel kanker tertentu. 4

Peneliti kanker, Hanahan dan Weinberg mempublikasikan sebuah artikel mengenai

identifikasi sifat-sifat dan kemampuan biologis kanker yang berjudul Hallmarks of
Cancer pada tahun 2000. Artikel ini terdiri atas enam karakteristik biologis diperoleh
selama proses perkembangan tumor pada manusia. Prinsip pengelompokan dengan

1
merasionalisasi kompleksitas penyakit neoplastik. Kemajuan konseptual dalam
dekade terakhir telah menambahkan empat mekanisme pada tahun 2011. Tahun
2022 dengan tajuk New Dimension, terdapat empat mekanisme tambahan ciri-ciri
kanker. Konsep ini memaparkan plastisitas fenotipik dan diferensiasi yang
terganggu adalah karakteristik yang terpisah, dan pemrograman ulang epigenetik
nonmutasi dan mikrobioma polimorfik merupakan sifat berbeda yang menjelaskan
ciri khas sel neoplastik. Penuaan sel ditambahkan ke dalam klasifikasi jenis sel
penting secara fungsional dalam lingkungan mikro tumor. 5,6

Tujuan pengambilan tema penulisan ini adalah untuk menjelaskan karakteristik-

karakteristik kanker. Konsep integratif yang terkandung dalam Hallmarks of Cancer
membantu menyaring karakteristik kanker menjadi ilmu yang lebih logis, dan edisi
terbaru yang disajikan dalam perspektif ini dapat membantu untuk lebih memahami
mekanisme perkembangan kanker, serta menerapkan pengetahuannya untuk
tatalaksana kanker. Pemahaman tentang sifat-sifat kanker yang semakin luas dan
disertai dengan penerapan konsep-konsep ini diharapkan akan semakin
mempengaruhi perkembangan cara baru untuk mengobati kanker pada manusia.

EMBRIOLOGI SEL

Pengetahun mengenai sifat kanker membutuhkan pemahaman tentang biologi

molekuler kanker, yang juga mencakup asal sel kanker tersebut. Sel dalam tubuh
manusia berasal tiga kelompok germ layer yaitu ektoderm, mesoderm, dan
endoderm. Sifat sel tumor berasal dari satu macam germ layer, sebagai contoh
adenokarsinoma yang berasal dari endoderm dan sarkoma yang berasal dari
mesoderm. Tumor tertentu dapat memiliki lebih dari satu komponen germ layer,
seperti teratoma yang mengandung ketiga komponen ektoderm, mesoderm, dan
endoderm.7

CANCER IMMUNOEDITING

Progresitivitas kanker diatur melalui berbagai proses. Sel-sel yang telah

bertransformasi memiliki kemampuan untuk mengatur diri sendiri dengan pola yang
tidak beraturan. Sistem acak yang dimiliki sel kanker dapat berupa respon yang tidak

2
sesuai terhadap reaksi yang dialami sel akibat suatu stimulus. Kanker dapat
memberikan respon terhadap satu jenis terapi yang beragam, serta sifat metastasis
yang sulit untuk diperkirakan. Aktivitas kanker bergantung pada hubungan antara
sel kanker dengan komponen-komponen lain di lingkungan mikro tumor, yaitu sel-
sel imun infiltrasi tumor, fibroblas, sel stem kanker, adiposit, dan sel-sel endotel. Sel
tumor dapat mengubah bentuk lingkungan mikro untuk kebutuhan perkembagan sel
abnormal pada kondisi lanjut.8

Cancer immunoediting menjelaskan proses dinamis fungsi imunitas yang tidak

hanya sebagai penekan ekstrinsik tetapi juga untuk membentuk imunogenesitas
tumor. Proses ini melalui tiga rangkaian berurutan yang memiliki fungsi sebagai
satuan ataupun kesatuan, yang disebut elimination, equilibrium, dan escape. Selama
fase elimination (eliminasi), sistem imun bawaan dan adapatif saling bekerjasama
untuk mendeteksi dan eliminasi sel-sel yang telah bertransformasi secara tidak
normal sebelum menjadi bentuk klinisnya. Sel-sel ganas tersebut tidak sepenuhnya
dihancurkan. Keadaan ini memungkinkan sel masuk ke fase berikutnya yaitu
equilibrium (keseimbangan). Fase ini menunjukkan imunitas adaptif akan
menghambat pertumbuhan sel tumor yang tidak terdeteksi secara klinis dan
mengubah imunogenesitas sel tumor.8,9

Fase keseimbangan merupakan tahap yang paling panjang dan dapat berlangsung
selama bertahun-tahun. Tumor yang saat ini berada dalam keadaan dorman, dapat
secara tiba-tiba terganggu mengakibatkan sel beralih ke fase escape. Sel tumor yang
telah berubah dengan imunogenitas yang buruk, mulai tumbuh lebih agresif dengan
cara tidak terkendali dan menciptakan lingkungan mikro imunosupresif tumor
mengakibatkan sel-sel ganas akan terdeteksi secara klinis. Saat ini semakin banyak
bukti yang menegaskan tentang peran dasar kemokin dan reseptornya dalam pola
perpindahan sel imun ke tumor. Kemokin berperan sebagai penentu progresifitas
penyakit yang berdampak terhadap prognosis pasien dan respon terhadap
pengobatan. Keberagaman peran kemokin terhadap respon imun, kemokin dianggap
sebagai suatu imunoterapi target yang potensial.10

3
 Gambar 1. Cancer Immunoediting
Dikutip dari (8)

HALLMARKS OF CANCER : NEW DIMENSION

Transformasi sel normal menjadi neoplasma merupakan proses yang kompleks.

Hallmarks of Cancer memaparkan enam karakteristik utama kanker, dua
karakteristik tambahan, dan dua sifat lain yang dapat muncul. Komunikasi dua arah
antara sel kanker terhadap lingkungan mikro dan makro tumor menciptakan
lingkungan kondusif bagi tumor untuk proses pertumbuhan dan metastasis tumor.
Dalam dekade terakhir, terdapat kemajuan yang signifikan di dunia penelitian
terhadap pemahaman tentang karakteristik-karakteristik kanker. Hallmarks of
Cancer, saat pertama kali diperkenalkan oleh Robert Weinberg, terus
disempurnakan beriringan dengan keilmuan biologi dan teknologi yang baru
khususnya di bidang onkologi.11

Edisi pertama Hallmarks of Cancer adalah perpaduan antara sifat-sifat endogen yang
diperlukan sel kanker untuk berubah, bertahan hidup, dan membentuk tumor, serta
berkembang dan bermetastasis. The Hallmarks of Cancer berikutnya pada tahun
2011 menambahkan kerangka konseptual lain kanker yaitu pengulangan
pengambilan sel-sel inang yang berkontribusi membentuk sifat kanker dengan
menciptakan tumor microenvironment (TME). Kemudian publikasi Hallmarks of
Cancer di tahun 2022 mengusulkan empat ciri baru kanker yang prospektif yaitu

4
plastisitas fenotipik, pemrograman ulang epigenetik, polimorfik mikrobioma, dan
sel-sel tua. Terdapat empat belas karakteristik kanker yang telah dipaparkan dalam
Hallmarks of Cancer : The New Dimension.6,11

Gambar 2. Empat belas karakteristik kanker di dalam The Hallmarks of Cancer : New
Dimension.
Dikutip dari (11)

Mempertahankan Sinyal Proliferasi

Sel normal memiliki siklus pembelahan, pertumbuhan, dan kematian sel yang
terkendali dan terbatas oleh waktu. Faktor pertumbuhan (growth factor) mengatur
proliferasi sel secara teratur. Faktor pertumbuhan bekerja dengan cara mengikat
protein epidermal growth factor receptor (EGFR) yang terletak di permukaan
membran plasma sel. Jenis sel yang berbeda memiliki reseptor membran plasma
yang berbeda dan memberikan respon terhadap faktor pertumbuhan yang berbeda.
Ketika faktor pertumbuhan berikatan dengan reseptornya, akan memicu protein RAS
menyampaikan sinyal yang memicu perubahan molekuler yang merangsang
pertumbuhan dan pembelahan sel. Pada sel normal, pertumbuhan ini diatur dengan
baik.6,12

5
 Gambar 3. Proses proliferasi pada sel normal
Dikutip dari (12)

Proliferasi merupakan bagian penting perkembangan dan progresi kanker. Hal ini
dimanifestasikan dengan perubahan ekspresi dan aktivitas protein terkait siklus sel.
Aktivasi banyak jalur transduksi sinyal juga merangsang pertumbuhan sel. Mutasi
menyebabkan kanker memodulasi metabolisme dan perilaku sel secara sendiri.
Keadaan ini mengubah kontrol proliferasi sel-sel kanker seperti masa hidup yang tak
terbatas, mengubah sel-sel disekitar sel kanker, dan memberi kemampuan untuk
menghindari sistem kekebalan tubuh. Sel kanker mampu meningkatkan jumlah
reseptor transmembran di membran sel. Hal ini akan membuat sel kanker sangat
responsif terhadap ligan faktor pertumbuhan dan meningkatkan tingkat
proliferasi.6,12

Gambar 4. Proses proliferasi pada sel kanker

Dikutip dari (12)

6
Menghindari Supresor Pertumbuhan Sel

Sel normal memiliki mekanisme untuk membatasi pertumbuhan melalui Tumor

Suppressor Gene (TSG) yang merupakan gen resesif. Gen ini secara luas
diklasifikasikan menjadi lima jenis: 1) Gen yang mengkode protein intraseluler,
yang mengontrol perkembangan ke tahap tertentu siklus sel, misalnya pRB, 2) Gen
yang mengkode reseptor atau transduser sinyal untuk hormon yang disekresikan atau
sinyal perkembangan yang menghambat proliferasi sel, misalnya transforming
growth factor (TGF)-β, 3) Gen yang mengkode protein kontrol pos pemeriksaan
yang memicu penghentian siklus sel sebagai respon terhadap kerusakan DNA atau
cacat kromosom, misalnya protein kerentanan tipe 1 kanker payudara (BRCA1), 4)
Gen yang mengkode protein yang menginduksi apoptosis misalnya p53, dan 5) Gen
yang mengkode protein yang terlibat dalam memperbaiki kesalahan dalam DNA
misalnya, p53 dan DNA mismatch repair protein 2 (MSH2)]. 6,13

Tumor Suppressor Gene dianggap sebagai jenis gen penting yang terlibat dalam
perbaikan DNA yang rusak, penghambatan pembelahan sel, induksi apoptosis, dan
penekanan terhadap metastasis. Gen tersebut dapat bekerja di dalam siklus sel dan
melalui mekanisme kontak inhibisi. Hilangnya fungsi TSG akan mengakibatkan
timbulnya dan perkembangan sel kanker. Banyak penelitian genetik pada kanker
yang berbeda telah mengidentifikasi sejumlah kecil gen bermutasi untuk mendorong
pertumbuhan sel ganas. Sel tumor dapat menghindari TSG dengan mekanisme
genetik dan epigenetik.13

Hilangnya mekanisme kontrol pertumbuhan memungkinkan sel-sel neoplastik untuk

memperoleh kemampuan replikasi tak terbatas dan menghindari eliminasi,
penghentian pertumbuhan, dan penuaan oleh penekan tumor. Secara umum, gen
supresor tumor memblokir transformasi sel normal menjadi sel kanker. Faktor stres
lingkungan termasuk ultraviolet (UV), iradiasi, dan bahan kimia dapat menyebabkan
kerusakan DNA dan perubahan genetik. Kerusakan ini dapat menyebabkan
perkembangan proses karsinogenik jika tidak diatasi dengan tepat dan sel-sel yang
bermutasi terus berkembang biak. Terdapat beberapa gen supresor tumor diaktifkan
dalam keadaan ini yang menghambat proliferasi sel yang bermutasi dengan
menghentikan perkembangan siklus sel dan menginduksi apoptosis dan jenis

7
kematian sel terprogram lainnya diantaranya adalah p53 dan Rb yang merupakan
gen supresor tumor yang khas. 10,13

Menghindari Proses Kematian Sel

Terdapat tiga jenis kematian sel, yaitu apoptosis, autofagi, dan nekrosis. Apoptosis
bertujuan untuk menghancurkan sel yang rusak atau terinfeksi, respon terhadap
stress dan kerusakan DNA, serta sebagai mekanisme homeostasis. Apoptosis
awalnya diasumsikan sebagai proses yang berjalan satu arah, beberapa penelitian
terbaru mengisyaratkan apoptosis dapat berjalan ke arah yang sebaliknya yang
disebut anastasis. Sel yang sekarat karena apoptosis dapat memperoleh kembali
morfologi normal dan mampu berproliferasi ketika sinyal apoptosis dihilangkan. Hal
ini memungkinkan sel kanker untuk menghindari kematian seperti karena
kemoterapi. Autofagi merupakan mekanisme sel untuk menghancurkan
organel/komponen sel yang sudah tidak diperlukan lagi ketika sel mengalami
stressor seperti pada kondisi defisiensi nutrisi dan hipoksia.5,14

Gambar 5. Mekanisme proses apoptosis

Dikutip dari (14)

Komponen sel akan keluar dan memicu proses inflamasi dengan menarik sel sel
imun. Proses nekrosis ini menguntungkan untuk pertumbuhan sel tumor. Resistensi
sel kanker terhadap apoptosis bisa didapat melalui beberapa cara. Salah satunya

8
adalah dengan mutasi pada tumor suppressor gene protein p53. Akibat mutasi
tersebut adalah menurunnya kemampuan sensor terhadap kerusakan DNA yang akan
mengurangi kemungkinan apoptosis. Termasuk deteksi sinyal-sinyal lain, apabila
ada hipoksia dan hiperekspresi onkogen juga akan berkurang ketika terdapat mutasi
pada protein p53. Langkah selanjutnya adalah melihat jaras apoptosis yang masih
berlangsung pada tipe-tipe spesifik kanker dan obat-obatan terbaru yang dapat
memperbaiki proses apoptosis.6,14

Memungkinkan Replikasi yang Tiada Henti

Sel-sel tubuh memiliki kemampuan untuk membelah yang terbatas sebelum sel
menjadi tidak dapat membelah (penuaan), atau mati (krisis). Sel kanker dapat
melewati keadaan ini. Telomerase adalah DNA polimerase yang berfungsi khusus
untuk menggandakan telomere. Proses ini mengakibatkan telomere akan bertambah
panjang. Telomerase tidak didapatkan pada sel normal dewasa dan hanya bisa
ditemukan pada sel stem maupun pada sel yang aktif membelah seperti sel sperma,
sel epidermal, dan limfosit. Kromosom yang tetap dapat melakukan pembelahan
akan bertambah pendek karena tidak memiliki enzim telomerase dan terjadi fusi
serta memicu penuaan atau apoptosis.6,15

Proses penuaan sel dapat dihindari dengan menghilangkan aktifitas TSG, pRb dan
p53. Aktifitas gen-gen tersebut akan meneruskan multiplikasi sel-sel sampai
mereka tiba ditahap berikutnya yaitu krisis. Fase krisis ditandai dengan kematian sel
yang banyak. Sel-sel kanker tidak hanya memisahkan program pertumbuhan sinyal-
sinyal di lingkungan mereka, sel-sel tersebut juga telah memutus batas replikasi
bawaan yang terprogram ke dalam sel. Sel kanker memiliki telomer dalam jumlah
banyak. Keadaan ini cukup untuk memicu terjadinya kanker dan mampu bertahan
hidup. Jumlah telomer yang banyak ini akibat peningkatan produksi enzim
telomerase. Aktivasi telomerase mengakibatkan penambahan DNA telomer pada
akhir kromosom.6,15

9
 Gambar. 6 Proses replikasi sel normal dan sel kanker
Dikutip dari (15)

Menginduksi Angiogenesis
Sel kanker dapat selalu mengaktifkan angiogenesis. Proses ini dimulai sejak stadium
awal. Neovaskularisasi yang diproduksi oleh tumor memiliki sifat yang berbeda dari
proses normal. Pertumbuhan tumor yang cepat menghasilkan masalah pengiriman
oksigen. Kondisi ini mengakibatkan sel-sel pada tumor mengalami kekurangan
pasokan oksigen. Akibatnya tubuh merespon sel-sel ini dalam keadaan hipoksia, dan
mengaktifkan respon stres terhadap hipoksia. Respon utama terhadap hipoksia
dimediasi pada oleh hypoxia inducible factor (HIF) yang akan mengawali produksi
protein lain yang diperlukan untuk respon efek terhadap hipoksia.6,17

10
 Gambar 7. Proses angiogenesis sel kanker
Dikutip dari (17)

Mengaktifkan Invasi dan Metastasis

Tumor yang tumbuh pada suatu lokasi tubuh akan menjadi sel penggerak sel-sel
disekitarnya. Sel tumor tersebut dapat menginvasi ke jaringan sekitar serta masuk ke
jaringan yang lebih jauh tempat sel-sel tersebut membentuk koloni yang baru. Proses
ini dinamakan dengan metastasis. Sel kanker membutuhkan akses untuk melewati
ruang ekstraseler secara bebas untuk bermetastasis. Akses tersebut dapat terjadi
ketika sel-sel yang berada didalam ruang ekstrasel tidak berikatan. Jaringan normal
memiliki ikatan antara sel-sel di ruang ekstraselar yang akan dihubungkan oleh
integrins ke ruang ekstraselular.5,6,18

Protein yang paling penting untuk proses perlekatan antar sel-sel tersebut adalah E-
Cadherin. Ikatan-ikatan yang dihasilkan dengan bantuan protein tersebut akan
mengalirkan sinyal transmisi antipertumbuhan. Tiap sel yang bersinggungan akan
diperintahkan untuk berhenti tumbuh. Sel kanker memiliki molekul lain yang
dinamakan dengan N-cadherin. Molekul tersebut memiliki kadar yang tinggi pada
sel-sel kanker yang bermigrasi. Molekul N-cadherin tersebut membantu sel kanker
untuk dapat masuk ke perederan darah. Sel-sel yang awalnya saling berikatan
dibantu oleh molekul E-cadherin di ruang ekstraselular, akan terlepas ikatannya oleh
enzim matrix metalloprotease. 6,19

11
 Gambar 8. Mekanisme aktivasi invasi dan metastasis sel kanker
Dikutip dari (19)

Sel kanker mengadakan invasi dan metastasis melalui beberapa cara sesuai dengan
jenis kanker, yaitu (1) transisi epithelial-mesenkimal yang merupakan program
transformasi sel epitel menjadi mesenkim yang memiliki kemampuan untuk
mengadakan invasi dan diseminasi serta resistan terhadap apoptosis, (2) invasi
kolektif akan melibatkan nodul kanker yang bergerak secara masal. (3) formasi
amuboid terdapat pada kanker yang mengadakan invasi dengan cara ini memiliki
plastisitas morfologi yang memungkinkan mereka melewati celah di antara matriks
ekstraseluler.6,19

Mengakibatkan Ketidakstabilan dan Mutasi Genom

Ketidakstabilan secara genomik merupakan karakteristik kebanyakan kanker.

Terdapat kecenderungan perubahan genom selama proses pembelahan sel. Menjaga
stabilitas secara genomik merupakan hal penting dalam kemampuan selular untuk
mencegah kekeliruan dalam replikasi DNA. Tubuh manusia memiliki sistem
pemeliharan genom untuk mendeteksi dan memperbaiki kerusakan DNA guna
mencegah terjadinya mutasi di setiap siklus sel. Sel-sel kanker memiliki sifat yang

12
berbeda. Sel-sel tersebut harus berkompetisi dengan sel-sel lain untuk mendapatkan
nutrisi, menghindari serangan sel-sel imun, dan menekan kerusakan terhadap selnya
sendiri.20

Sel-sel kanker bersifat rentan terhadap kerusakan. Apabila ada kerusakan berulang
pada lokasi tertentu pada genom menandakan bahwa lokasi tersebut sangat penting
bagi patogenesis tumor. Sel kanker meningkatkan kecepatan mutasinya dengan cara
meningkatkan sensitivitas terhadap agen yang mutagenik, merusak satu atau
beberapa sistem pemelihara genom dengan mutasi yang menginaktifkan atau
melalui represi epigenetik, dan memperbanyak jumlah telomerase.6,20

Inflamasi yang Dipicu Oleh Tumor

Inflamasi merupakan reaksi tubuh terhadap kontaminasi. Reaksi pertama adalah

vasodilatasi. Sel-sel imun akan mudah masuk yang mengakibatkan bagian tubuh
tersebut akan berwarna kemerahan (rubor). Proses ini juga membawa serta panas
(kalor). Selsel imun tersebut melepaskan bahan humoral seperti bradikinin dan
prostaglandin yang juga merangsang timbulnya nyeri (dolor). Penumpukan sel-sel
radang dengan aliran darah yang menumpuk menimbulkan massa (tumor). Sel tumor
dikelilingi oleh sel-sel imun dengan densitas yang berbeda beda yang menyerupai
kondisi inflamasi seperti pada jaringan normal. Respon imun awalnya ini
diperkirakan sebagai usaha untuk menghancurkan tumor. Berdasarkan penelitian
terakhir menunjukkan bahwa efek paradoks respon inflamasi ini justru
menguntungkan bagi pertumbuhan tumor.6,21

Gambar 9. Mekanisme inflamasi akibat tumor

Dikutip dari (6)

13
Mengatur Ulang Penyediaan Energi Untuk Sel

Metabolisme energi pada sel normal dapat terjadi melalui 2 proses yaitu glikolisis
yang terjadi dalam sitoplasma yang mengubah glukosa menjadi asam piruvat/laktat
dan 2 ATP. Siklus Kreb yang terjadi dalam mitokondria mengubah asam laktat
menjadi CO2 dan H2O dengan bantuan O2 dan menghasilkan 36 ATP. Sel kanker
memiliki anomali pada metabolisme sel. Sel kanker dapat memperoleh energi pada
kondisi aerob dan mendapatkan lebih banyak energi melalui proses glikolisis yang
dikenal dengan nama aerobic glycolysis. Proses glikolisis ini dapat menghasilkan
metabolit intermediate yang dapat digunakan untuk membentuk makromolekul dan
organel untuk membentuk sel baru seperti yang terdapat pada jaringan embrional.22

Menghindari penghancuran oleh Sistem Imun

Cara kerja imunitas terhadap sel kanker dimulai dengan Antigen Presenting Cell
(APC) menangkap antigen larut yang dilepaskan oleh sel tumor. Major
Hystocompatibility Complex (MHC) klas II akan dikeluarkan dan mengaktifkan sel
CD4 dan T-helper. Sel CD4 melepaskan sitokin yang akan menyebabkan sel CD8
dan sel T menjadi aktif dan dapat mengenali antigenik peptide endogen yang dibawa
oleh MHC kelas I. Sel CD8 dan sel Natural Killer (NK) menyerang,
menghancurkan, dan menghambat penyebaran sel-sel kanker. CD8 akan
menstabilkan sel adhesion molecule-1 ligand, integrin dalam limfosit. Sel kanker
menghindari kerusakan oleh sistem imun antara lain dengan cara sekresi faktor
supresi imun. TGFβ berperan penting dalam menghambat diferensiasi sel T helper
dan meningkatkan kekebalan terhadap antitumor. yang dapat melumpuhkan
Cytotoxic T Lymphocyte (CTL) dan sel NK. 23

14
 Gambar 10. Mekanisme sel kanker menghindari kerusakan oleh sistem imun
Dikutip dari (23)

Membuka Plastisitas Fenotipik

Proses organogenesis ditandai dengan perkembangan, dan pengorganisasian sel ke

dalam jaringan untuk menjalankan fungsi homeostatis disertai dengan diferensiasi
terminal. Sel-sel progenitor berhenti tumbuh pada akhir proses ini. Hasil diferensiasi
seluler ini merupakan penghalang ke tahap proliferasi yang diperlukan sel neoplasia.
Kemampuan membuka atau mengubah plastisitas fenotipik dapat menghindari
keadaan diferensiasi terminal adalah komponen penting patogenesis kanker. Proses
plastisitas ini dapat terjadi dengan beberapa manifestasi yaitu dediferensiasi,
diferensiasi terhalang, dan transdiferensiasi.11,24

Sel kanker yang baru lahir yang berasal dari sel normal yang telah mendekati
keadaan berdiferensiasi penuh dapat membalikkan arahnya dengan melakukan

15
diferensiasi kembali ke keadaan sel serupa dengan sel awalnya. Sel-sel neoplastik
yang muncul dari sel progenitor mengikuti jalur diferensiasi stadium akhir dapat
memperpendek proses, mempertahankan sel-sel kanker yang berkembang dalam
keadaan seperti sel progenitor yang terdiferensiasi sebagian. Proses transdiferensiasi
dapat terjadi yang berakibat satu jalur diferensiasi beralih ke program perkembangan
yang sama sekali berbeda. Sel kanker akan memperoleh sifat-sifat spesifik jaringan
yang tidak ditentukan sebelumnya oleh sel asal.11,24

Gambar 11. Proses diferensiasi sel

Dikutip dari (11)

Pemrograman Ulang Epigenetik Nonmutasi

Karakteristik yang memungkinkan terjadi ketidakstabilan dan mutasi genom (DNA)

merupakan komponen dasar pembentukan dan patogenesis kanker. Regulasi

16
epigenetik nonmutasi ekspresi gen berlangsung sebagai mekanisme sentral yang
mendukung perkembangan embrio, diferensiasi, dan organogenesis. Pada orang
dewasa, memori jangka panjang melibatkan perubahan dalam modifikasi gen dan
histon, dalam struktur kromatin, dan dalam pemicu ekspresi gen yang dipertahankan
secara stabil oleh sistem umpan balik positif dan negatif. Bukti yang berkembang
mendukung proposisi bahwa perubahan epigenetik analog dapat berkontribusi pada
perolehan kemampuan ciri selama perkembangan tumor dan perkembangan
ganas.11,25

Mikrobioma Polimorfik

Mikroba dapat secara langsung bersifat karsinogenik, memengaruhi respon imun

pejamu untuk memicu keganasan, dan menjadi efektor utama dalam menentukan
efektifitas terapi antikanker. Hal ini menunjukkan bahwa mikrobioma memainkan
peran penting dalam tumorigenesis, diferensiasi kanker, dan perkembangan ganas.
Mikrobioma secara langsung berinteraksi, baik secara positif maupun negatif,
dengan ciri khas kanker lainnya, seperti peradangan tumor, menghindari
penghancuran kekebalan, ketidakstabilan genom, dan resistensi terhadap terapi
antikanker. Bukti paling signifikan untuk peran terintegrasi ini berasal dari studi
mikroba di dalam saluran pencernaan (mikrobioma usus). Peran mikroba polimorfik
dalam jaringan lain juga ditemukan, termasuk permukaan mukosa lain dan/atau
kontak dengan lingkungan eksternal (misalnya, kulit, saluran genitourinari, dan
paru), serta yang hidup di dalam tumor (mikrobioma intratumoural).11,26

Jaringan tumor dipenuhi dengan mikroba seperti bakteri, jamur, virus, dan
mikoplasma. Peneliti telah menemukan jejak residu mikroba seperti DNA dan RNA,
peptida, dan komponen dinding sel di dalam sel imun kanker dan infiltrasi tumor.
Asam lemak dan inosin dapat menumpuk di dalam tumor dan mengikat reseptor
pada sel kanker dan sel imun. Bakteri gram positif membuat vesikel membran yang
berasal dari mikroba yang mencakup berbagai protein mikroba, asam nukleat, dan
peptidoglikan. Bakteri-bakteri ini memiliki peran terhadap perkembangan tumor,
perkembangan, metastasis, dan respon imunologis.11,26

17
Penuaan Seluler

Penuaan seluler adalah bentuk penghentian proliferatif yang bersifat ireversibel.

Sifat ini merupakan bentuk mekanisme pelindung untuk mempertahankan
homeostasis jaringan, dan proses kematian sel yang berfungsi untuk menghilangkan
sel-sel yang sakit, tidak berfungsi, atau tidak perlu. Program penuaan sel juga
membangkitkan perubahan morfologi dan metabolisme sel dan aktivasi fenotipe
terkait penuaan yang melibatkan pelepasan sejumlah besar protein bioaktif,
termasuk kemokin, sitokin, dan protease tergantung pada sel dan jenis jaringan sel
tua yang muncul. Respon stres menyebabkan penghentian pertumbuhan pada sel
kanker dan non kanker selama terapi. Faktor proinflamasi sel-sel yang sudah tua juga
mampu mendorong resistensi terapi dan memediasi banyak efek samping terapi
kanker. Produksi sel tua sering terjadi selama terapi kanker. Potensi efek yang
merugikan dapat terjadi pada kondisi ini.

18
KESIMPULAN
1. Hallmarks of Cancer: New Dimension terdiri atas empat belas karakteristik yang
memudahkan dalam memahami komplekstitas kanker.
2. Cancer immunoediting terdiri atas tiga fase utama yang berhubungan dengan
karakeristik kanker
3. Tambahan empat karakteristik baru dari Hallmarks of Cancer telah menambah
pengetahuan secara fenotipik dari karakteristik kanker.
4. Terapi target yang diberikan untuk pasien kanker mengacu pada karakteristik-
karakteristik kanker.

19
 DAFTAR PUSTAKA

1. "Cancer". World Health Organization. 12 September 2018. Diakses 27 Oktober

2022.
2. https://www.wcrf.org/cancer-trends/worldwide-cancer-data/. Diakses 27 Oktober
2022.
3. https://gco.iarc.fr/today/online-analysis-table. Diakses 27 Oktober 2022.
4. https://www.cancer.org/treatment/treatments-and-side-effects/treatment-
types/targeted-therapy.html. Diakses 27 Oktober 2022.
5. Hanahan D, Weinberg RA. The Hallmarks of Cancer. Cell 2000;100:57-70.
6. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of Cancer : The Next Generation. Cell 2011;
144:646-74
7. Rosai J. The Continuing Role Of Morphology In The Molecular Age. Mod Pathol.
2001;14:258–260.
8. Smyth MJ, et al. Adv Immunol. 2006;doi:10.1016/S0065-2776(06)90001-7.
9. Dunn, G.P.; Old, L.J.; Schreiber, R.D. The Three Es Of Cancer Immunoediting. Annu.
Rev. Immunol. 2004, 22, 329–360.
10. Borroni, E.M.; Savino, B.; Bonecchi, R.; Locati, M. Chemokines sound the alarmin:
The role of atypical chemokine in inflammation and cancer. Semin. Immunol. 2018,
38, 63–71.
11. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of Cancer : The New Dimension. Cancer
Discov. 2022;12(1):31-46.
12. Witsch E, Sela M, Yarden Y: Roles for growth factors in cancer progression.
Physiology (Bethesda). 2010, 25:85-101.
13. Sherr CJ. Principles of tumor suppression. Cell. 2004;116:235-246.
14. Collado M, Serrano M: Senescence in tumours: evidence from mice and humans. Nat
Rev Cancer. 2010, 10:51-7.
15. Artandi SE, DePinho RA. Telomeres and telomerase in cancer. Carcinogenesis.
2010;31:9-18.
16. Counter C.M., Hahn W.C., Wei W., Caddle S.D., Beijersbergen R.L., Lansdorp P.M.
Dissociation among in vitro telomerase activity, telomere maintenance, and cellular
immortalization. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998;95:14723–14728.
17. Hicklin DJ, Ellis LM. Role of the vascular endothelial growth factor pathway in tumor
growth and angiogenesis. J Clin Oncol. 2005;23:1011-1027.
18. Talmadge JE, Fidler IJ: AACR centennial series: the biology of cancer metastasis:
historical perspective. Cancer Res. 2010, 70:5649-69.
19. Joyce JA, Pollard JW. Microenvironmental regulation of metastasis. Nat Rev Cancer.
2009;9:239-252.
20. Savage KI, Harkin DP: BRCA1, a ‘complex’ protein involved in the maintenance of
genomic stability. The FEBS journal 2015; 282: 630-646.

20
21. Salvi PS, Cowles RA. Butyrate and the intestinal epithelium: modu-
lation of proliferation and inflammation in homeostasis and dis-
ease. Cells 2021;10:1775.
22. Warburg O: The metabolism of carcinoma cells. Cancer Res. 1925, 9:148-63.
23.Prendergast GC. Immune escape as a fundamental trait of cancer: focus on IDO.
Oncogene. 2008;27:3889-3900.
24. Yuan S, Norgard RJ, Stranger BZ. Cellular Plasticity In Cancer. Cancer
Discov.2019;9(7):837-851.
25. Baylin SB, Jones PA. Epigenetic Determinants of Cancer. Cold Spring Harb
Perspect Biol.2016;8
26. Dzutsev A, Badger H. Microbes and Cancer. Annu Rev Immunol 2017;35:199-228.
27. He S, Sharpless NE. Senescence In Health and Disease. Cell 2017;169:1000-11.

Korektor

dr. Alven Edra

21