MAKALAH FARMAKOLOGI DAN TOKSIKOLOGI

“KARSINOGENESIS”

Dosen Pengampu :
Apt. Imam syafi’i., S. Farm., M.Farm

Disusun Oleh :
Eka Widyastuti (17210100002)
Muhammad Siddiq (16190100004)

UNIVERSITAS INDONESIA MAJU

FAKULTAS ILMU KESEHATAN
PROGRAM STUDI SARJANA FARMASI
JAKARTA
2023
2
 KATA PENGANTAR

Alhamdulillah puji dan syukur atas ke hadirat Allah SWT yang telah
memberikan karunianya kepada penyusun sehingga dapat menyelesaikan makalah
Karsinogenesis ini tepat waktu.
Adapun tujun penyusun membuat makalah ini yaitu untuk memenuhi salah
satu tugas mata kuliah Farmakologi & Toksikologi Farmasi. Semoga makalah yang
disusun oleh kami ini dapat bermanfaat dan berguna bagi pembaca.
Demikianlah makalah ini dibuat dan kami menyadari di dalam penyusunan
dan pembuatan makalah ini masih banyak kekurangan dan maka daripada itu kritik
dan saran sangat kami harapkan untuk mencapai kesempurnaan makalah ini agar
lebih baik lagi, dan atas kritik dan saran kami ucapkan terima kasih.

Jakarta, Juni 2023

Penyusun

ii
 DAFTAR ISI

KATA PENGANTAR...................................................................................................ii
DAFTAR ISI................................................................................................................iii
BAB I.............................................................................................................................4
PENDAHULUAN.........................................................................................................4
1.1 Latar Belakang............................................................................................................................... 4
1.2 Rumusan Masalah........................................................................................................................ 4
1.3 Tujuan............................................................................................................................................... 5
1.4 Manfaat............................................................................................................................................. 5
BAB II...........................................................................................................................6
TINJAUAN PUSTAKA................................................................................................6
2.1 Pengertian Karsinogenesis.................................................................................................. 6
BAB III........................................................................................................................13
PEMBAHASAN..........................................................................................................13
BAB IV PENUTUP....................................................................................................26
DAFTAR PUSTAKA..................................................................................................27

iii
 BAB I

PENDAHULUAN

5.1 Latar Belakang

Penyakit kanker merupakan penyakit penyebab kematian nomor dua di
Amerika Serikat. Di Indonesia sendiri terdapat kecenderungan peningkatan
jumlah penderita kanker dari tahun ke tahun. Penyelidikan selama 20 tahun
terakhir menyimpulkan bahwa 60-90% penyakit kanker berhubungan dengan
lingkungan, sehingga secara teoritis penyakit kanker dapat dicegah.
Lingkungan di sini berarti semua yang berinteraksi dengan manusia yaitu
bahan-bahan yang dimakan, diminum, diisap dan dihirup, juga radiasi, obat-
obatan serta aspek-aspek kelakuan seksual. Penyebab utama terjadinya peristiwa
karsinogenesis adalah adanya interaksi zat-zat kimia terhadap makromolekuler
biologi seperti protein, DNA, dan RNA. Sejarah zat kimia karsinogen dimulai
pada abad ke-18 dan tahun 1916. Salah satu hubungan antara kejadian kanker
dan pekerjaan muncul pertama kali pada tahun 1778, oleh Sir Percival Pott,
seorang ahli bedah London. Pott mengaitkan kanker skrotum, yang pada waktu
itu dikenal sebagai "soot-wart", yang ditemukan pada pekerja penyapu cerobong
asap akibat tar dan jelaga batu bara.
Sementara itu, pada tahun 1920 ditemukan kasus kanker kandung kemih
akibat polyaromatic hydrocarbon (PAH), yaitu benzo[a]pyrena dan
dibenz[a,h]antrasen. Tahun 1937, amina aromatik ditemukan sebagai penyebab
kanker kandung kemih. Selanjutnya, pada tahun 1960- an ditemukan fakta bahwa
zat warna azo merupakan penyebab proliferasi sel hati. Semakin banyak kasus
kanker yang dikaitkan dengan pajanan toksikan di masyarakat dan di tempat
kerja. IARC telah menetapkan sejumlah bahan kimia sebagai bahan karsinogen
Untuk mengurangi insidens penyakit ini diperlukan pengetahuan yang
lebih luas tentang biologi kanker. Karsinogenesis sampai saat ini diselidiki
melalui pendekatan epidemiologis, percobaan binatang dan kultur jaringan.

4
5.2 Rumusan Masalah
1.2.1 Apa yang dimaksud dengan karsinogenesis?
1.2.2 Bagaimana klasifikasi karsinogen?
1.2.3 Bagaimana penelitian karsinogenisitas jangka panjang?
1.2.4 Bagaimana uji saring cepat pada penelitian karsinogenitas?
1.2.5 Bagaimana petanda biologik karsinogenesis?
1.2.6 Bagaimana evaluasi karsinogenitas?

5.3 Tujuan
1.3.1 Untuk mengetahui pengertian karsinogenesis
1.3.2 Untuk mengetahui klasifikasi karsinogen
1.3.3 Untuk mengetahui penelitian karsinogenisitas jangka panjang
1.3.4 Untuk mengetahui uji saring cepat pada penelitian karsinogenitas
1.3.5 Untuk mengetahui petanda biologik karsinogenitas
1.3.6 Untuk mengetahui evaluasi karsinogenitas

5.4 Manfaat
1.4.1 Dapat menambah pengetahuan mengenai karsinogenesis
1.4.2 Dapat memberikan informasi mengenai penelitian karsinogenitas
1.4.3 Dapat memberikan informasi mengenai pengujian karsinogenitas
1.4.4 Dapat memberikan informasi mengenai evaluasi karsinogenitas

5
 BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

5.5 Pengertian Karsinogenesis

Karsinogenesis adalah proses sel menjalani beberapa perubahan yang
menyebabkan menjadi abnormal dan memulai fase pertumbuhan menjadi tidak
terkontrol yang menyebabkan sel-sel tersebut menyebar. Secara singkatnya
karsiogenesis dapat diartikan sebagai proses terjadinya kanker.

Adapun neoplasma (pertumbuhan baru) merupakan sejumlah jaringan

abnormal yang kecepatan pertumbuhannya berlebihan dan tidak terkendali serta
bertahan dengan cara menyesuaikan diri dengan lingkungannya. Salah satu bentuk
neoplasma adalah tumor. Tumor dibedakan menjadi dua, yaitu tumor jinak (benign
tumor) dan tumor ganas (malignant tumor).
Karsinogenesis terjadi dalam beberapa tahap. Tahap-tahap terjadinya
peristiwa karsinogenesis adalah sebagai berikut:
1. Pembentukan neoplasma oleh zat kimia
2. Inisiasi
Pada tahap inisiasi, senyawa kimia memasuki sel kemudian mengalami
metabolisme menjadi zat karsinogenik. Selanjutnya, zat karsinogenik
menyerang dan mengubah kode genetik secara ireversibel. Mutasi yang terjadi
tidak dapat diperbaiki dan sel yang mengalami mutasi akan mengalami
perubahan fenotipe
3. Promosi
Pada tahap ini sel terinisiasi mengalami penyesuaian fisiologi, biokimiawi, dan
memberi sifat baru. Sel-sel tersebut tidak mengenali sel normal dan jaringannya
serta mulai tumbuh secara cepat.
4. Konversi dan Progresi
Proses ini ditandai dengan perubahan biokmia dan/atau morfologik dalam
aktivitas dan struktur genom.

6
 Sel kanker berbeda dengan sel tubuh normal. Perbedaan tersebut dapat dilihat
dari ukuran sitoplasma sel kanker yang lebih kecil daripada sel normal. Sel kanker
memiliki lebih dari satu inti sel. Nukleolus pada sel kanker berjumlah lebih dari
satu dengan ukuran yang lebih besar. Selain itu, benang kromatin pada sel kanker
tidak beraturan. Perbedaan antara sel tubuh normal dan sel kanker dapat dilihat
pada gambar berikut.

Untuk dapat menimbulkan kanker, suatu zat kimia karsinogen bergantung

pada dosis. Suatu dosis yang diberikan akan memberikan perubahan yang
permanen. Dosis berulang memberi sifat aditif pada perubahan tersebut. Setelah
pada sistem sel mencapai jumlah yang cukup, replikasi berulang akan
menghasilkan daerah neoplasma yang dapat terlihat. Sementara itu, kemampuan
metabolisme karsinogen dalam tubuh dipengaruhi antara lain oleh jenis/struktur
kimia karsinogen serta jaringan atau sel di mana reaksi tersebut terjadi.
Waktu yang dibutuhkan untuk menghasilkan suatu tumor yang dapat
terdeteksi akan bervariasi. Waktu dan dosis merupakan faktor penting dalam

7
mengkaji sifat suatu zat kimia karsinogen. Dosis kecil tidak memberi tanda yang
nyata secara visual, namun efeknya bersifat aditif yang pada jangka waktu tertentu
akan menghasilkan tumor.

8
 BAB III

PEMBAHASAN

1.
2.
3.
5.6 Klasifikasi Karsinogen
3.1.1 Klasifikasi Menurut IARC
International Agency Research on Cancer (IARC), suatu badan dunia
yang melaksanakan berbagai macam penelitian mengenai kanker,
mengklasifikasikan karsinogen menjadi lima grup sebagai berikut:
 Group 1 : Diketahui bersifat karsinogen terhadap manusia
 Group 2A : Diduga (probably carcinogen) karsinogen terhadap manusia
 Group 2B : Diperkirakan (possibly carcinogenic) karsinogen terhadap
manusia
 Group 3 : Tidak dapat diklasifikasikan
 Group 4 : Diketahui tidak bersifat karsinogen terhadap manusia

3.1.2 Karsinogen Alamiah

1. Safrol (sassafras)
2. Pirolizidin alkaloid (senecio, krotolaria, heliotropium)
3. N-metil-N-formilhidrazin
4. Flavonoid quercetin (Quercetin-flavonoid)
5. Mitomisin C
6. Griseofulvin

13
 3.1.3 Kasinogen Sintesis
1. 3-metilklorantem
2. 7,12-dimetilbenz[a]antrasen
3. 2-naftilamina
4. Dietilnitrosamin
5. Uretan
6. Thiourea
7. 3-hidroksi xantin
8. 4-dimetilaminoazobenzen
9. 4-nitroquinolin-1-oksida
5.7 Penelitian Karsinogenesis Jangka Panjang
Metode jangka Panjang memerlukan waktu yang Panjang, biaya yang besar,
tetapi metode ini merupakan metode uji yang paling dapat dipercaya. Uji
toksisitas jangka panjang terkait dengan efek kronik atau setelah terpajan/
bekerja selama 20 tahun. Pada hewan coba, diberikan selama sebagian besar
masa hidup hewan coba tersebut (mencit 18 bulan, tikus 24 bulan, anjing/monyet
7-10 tahun). Pengerjaanya dilakukan sebagai berikut :
1. Senyawa yang dilakukan pengujian dilarutkan dalam pelarut yang sesuai
2. Kemudian dimasukan/diberikan ke dalam hewan uji dengan cara disuntikkan
atau dioleskan pada bagian tertentu.
3. Frekuensi pemberian dapat diberikan 2 hari sekali atau jangka waktu tertentu
sekali
4. Setelah beberapa bulan akan terjadi benjolan pada tempat pemberian larutan
uji
5. Masa terjadinya kanker tergantung dari senyawa yang diselidiki, jika senyawa
karsinogennya kuat dengan takaran kecil dan waktu yang singkat telah terjadi
kanker, tetapi jika senyawa karsinogennya lemah, maka takaran yang
diberikan harus lebih besar dan waktunya relatif lebih lama untuk terjadi
kanker

14
 Untuk mengetahui bahwa hewan uji telah menderita kanker, selain dengan
benjolan yang dapat dilihat mata, perlu dilakukan percobaan histologi maupun
biokimia. Secara hsitologi dapat dibedakan antara jaringan kanker dengan
jaringan normal. Secara kimiawi dapat dilakukan dengan membedakan antara
hewan uji menderita kanker dengan hewan uji sehat. Perbedaan dapat terletak
pada aktivitas beberapa enzim yang dapat digunakan sebagai penanda antara lain:
1. Glutamate piruvat enzim transaminase (GPT)
2. Glutamate Oksaloatsetat transaminase (GOT)
3. Laktat dehydrogenase (LDH)
4. Fosfatase asam maupun alkali
5.8 Uji Saring Cepat
5.9 Pertanda Biologik
Manusia yang terpapar baik di lingkungan kerja atau lingkungan lainnya
secara umum akan berhubungan dengan bahan kimia yang kompleks. Bahan
kimia tersebut akan dapat memberikan efek pada manusia yang biasanya bersifat
spesifik. Dengan demikian dapat dikatakan bahwa paparan oleh bahan yang
kompeks akan memberian petanda yang spesifik. Hal tersebut merupakan
tantangan untuk menentukan petanda biologis (biological marker) akibat paparan
dari bahan kimia.
Petanda biologis suatu paparan merupakan petanda biologis yang timbul
akibat terpapar oleh suatu agen lingkungan. Petanda biologis dapat diartikan
sebagai suatu perubahan sel, biokimia atau melekul yang dapat diukur, dalam
media biologi seperti jaringan, sel ataupun cairan tubuh.
Dalam menentukan perkiraan paparan, pengukuran petanda biologis suatu
paparan di dalam tubuh lebih menguntungkan daripada pengukuran yang
dilakukan di luar tubuh. Diharapkan bahwa pemakaian petanda biologis suatu
paparan akan meningkatkan ketelitian dalam menilai paparan suatu agen
terhadap individu, dan meningkatkan sensitivitas penelitian epidemiologi dalma
mendeteksi hubungan (terutama hubungan yang lemah) antara paparan dengan
penyakit. Contoh petanda biologik pada karsinogenesis :

15
 1. Direct Acting/Primary Carcinogen
Zat kimia karsinogen jenis ini merupakan zat yang reaktif langsung
menyebabkan kanker pada tempat pajanan atau jaringan lain, tanpa
mengalami aktivasi metabolik. Karsinogen utama (primary carcinogen)
memiliki struktur kimia reaktif, yang pada umumnya merupakan reaktan yang
elektrofilik. Contohnya adalah zat pengalkilasi.
2. Secondary/Procarcinogen
Zat kimia prokarsinogen merupakan senyawa kimia yang membutuhkan
aktivasi metabolik sebelum dapat melakukan aksi karsinogenik. Pada
umumnya dapat memengaruhi jaringan lain yang spesifik. Contoh zat kimia
prokarsinogen antara lain PAH, amina aromatik, alkil nitrosamin, mikotoksin
(aflatoksin B), toksin tanaman (safrol, sikasin, pirolizidin alkaloid), derivat
halogen (CCl4), tioamida, dan etionin.
3. Cocarcinogen Kokarsinogen (cocarcinogen)
bukanlah karsinogen, namun dapat meningkatkan potensi timbulnya efek
kanker dari karsinogen lain ketika terdapat bersama-sama. Zat ini dapat
memperpendek waktu laten sel tumor.
4. Beberapa Logam dan Derivatnya Toksikan jenis ini belum dapat
diklasifikasikan termasuk karsinogen jenis apa. Contohnya adalah logam nikel
(Ni), kobalt (Co), krom (Cr), timbal (Pb), mangan (Mn), kadmium (Cd), dan
berilium (Be)
5.10 Evaluasi Pencegahan Karsinogenitas
Evaluasi data hasil uji toksisitas dapat dilakukan dengan 2 cara, yaitu
perhitungan dan ekstrapolasi data dari hewan coba ke manusia.
1. Perhitungan
Diketahui ada 2 cara perhitungan terkait evaluasi data hasil uji toksisitas,
yaitu:
a. Cara Litchfield-Wilcoxon Dengan cara ini dianjurkan ada lebih dari 4
kelompok hewan coba (masing-masing 10 ekor). Langkah perhitungannya
adalah dengan mencari LD50. Untuk kurva datar kurang dapat dipercaya.

16
 b. Cara Thompson-Well Dengan cara ini, 4 kelompok tikus diberikan dosis
yang meningkat secara geometrik. Perhitungannya menggunakan rumus.
2. Ekstrapolasi Data Hewan Coba ke Manusia
Ekstrapolasi ini merupakan inti dari uji toksisitas dan bersifat kritikal.
Ekstrapolasi ini mempertimbangkan perbedaan spesies. Pada ekstrapolasi
digunakan faktor keamanan (safety factor) mulai dari 10, 100 (WHO), atau
1000. Kemudian untuk uji toksisitas jangka panjang dicari nilai No
Observable Effect Level (NOEL), sedangkan untuk menilai keamanan dicari
Acceptable Level dengan menghitung Acceptable Daily Intake (ADI).

17
 BAB IV

PENUTUP

5.11 Kesimpulan
Dari penyelidikan epidemiologis dan laboratoris (percobaan binatang dan
kultur jaringan) didapatkan bahwa karsinogen kimia merupakan penyebab kanker
yang utama dan paling banyak diselidiki. Penyebab kanker yang lain adalah
radiasi, virus, faktor genetik dan faktor psikogenik. Selain ini terdapat zat yang
disebut promotor yang membantu terjadinya kanker. Dengan memperhatikan
macam-macam penyebab kanker dan promotor, kemungkinan menderita kanker
dapat dikurangi seminimal mungkin. Di masa akan datang kemungkinan
kemajuan ilmu biologi molekular ikut berperanan menurunkan insidens kanker.

26
 DAFTAR PUSTAKA

1. Hammond EC. The epidemiological approach to the etiology of cancer. In: Kruse
LC, Reese JL, Hart LK, editors. Cancer pathophysiology, etiology and
management. 4th ed. St Louis: The C.V. Mosby Co.; 1975. p. 45-6.
2. Chyou PH. A prospective study of the attributable risk of cancer due to cigarette
smoking. Am J Publ Health 1992;82 : 37-9.
3. Rauth AM. Radiation carcinogenesis. In: Tannock JF, Hill RP, editors. The basic
science of oncology. 2nd ed. New York: Mc Graw-Hill, Inc.; 1992. p. 119-34.
4. Archer MC. Chemical carcinogenesis. In: Tannock JF, Hill RP, editors. The
basic science of oncology. 2nd ed. New York: Mc Graw-Hill, Inc.;1992. p. 102-
17.
5. Benchimol S. Viruses and cancer. In: Tannock JF, Hill RP, editors. The basic
science of oncology. 2nd ed. New York: Mc Graw-Hill, Inc.; 1992. p. 88-101.
6. Ryser HJP. Chemical carsinogenesis. In: Kruse LC, Reese JL, Hart LK, editors.
Cancer pathophysiology, etiology and management. 4th ed. St. Louis: The C.V.
Mosby Co.; 1975. p. 47-55.
7. Deininger MWN. Selective induction of leukemia-associated fusion genes by
high dose ionizing radiation. Cancer Research 1998;58 : 421-5.
8. Marshall MV. Carcinogenesis. In: Weiss GR, editor. Clinical oncology. 1st ed.
Texas: Appleton & Lange; 1993. p. 12-6.
9. Headley DB. Premorbid psychological factors of cancer. In: Kruse LC, Reese JL,
Hart LK, editors. Cancer pathophysiology, etiology and management. 4th ed. St
Louis: The C.V. Mosby Co.; 1975. p. 63-72.
10. Meyskens Jr FL. Cancer prevention. In: Weiss GR, editor. Clinical oncology. 1st
ed. Texas: Appleton & Lange; 1993. p. 41-7.
11. Knudson Jr AG. Hereditary and human cancer. In: Finney MI, editor. Cancer
risk. assessing and reducing the dangers in our society. 1st ed. Colorado:
Westview Press, Inc.; 1982. p. 57- 61.

27
12. Gibbons JH. Factors associated with cancer. In: Finney MI, editor. Cancer risk.
Assessing and reducing the dangers in our society 1st ed. Colorado: Westview
Press, Inc.; 1982. p. 3-9, 78-85.
13. Giovannucci E. Calcium and fructose intake in relation to risk of prostate cancer.
Cancer Research 1998;58 : 443-6.
14. Zahm SH. Use of hair coloring products and the risk of lymphoma, multiple
myeloma and chronic lymphocytic leukemia. Am J Publ Health1992:82:990-6

28