GANGGUAN MINERAL DAN TULANG

PADA PENYAKIT GINJAL KRONIK

(GMT – PGK)

Djoko Wibisono
Divisi Ginjal Hipertensi
Departemen Ilmu Penyakit Dalam
RSPAD Gatot Soebroto
Jakarta
Di Dunia

 1 dari 10 orang mengalami gangguan ginjal.

 1,5 juta orang di dunia mengalami PGK tahap akhir
sehingga harus hidup dengan dialisis seumur hidup atau
transplantasi.
 Angka ini diramalkan menjadi dua kali lipat dalam 10
tahun.
Di Indonesia

 Survey komunitas Pernefri: 12,5%populasi mengalami

penurunan fungsi ginjal (>25 juta penduduk Indonesia)
 PT Askes: PGK tahap akhir 413 perjuta penduduk (sekitar
100.000 orang)---
orang)---hanya
hanya 12.000 orang yang menjalani HD
 100.000 penderita Penyakit Ginjal Kroni
Kronikk (PGK) tahap akhir
yang seharusnya menjalani terapi pengganti ginjal
ginjal,, namun
sarana,, sehingga dibiarkan MPP
tidak tersedia dana dan sarana
 Hanya 12.000 penderita PGK menjalani dialisis seumur hidup
 Hanya 600 penderita PGK menjalani transplantasi ginjal
G I N J A L ???
Penyakit ginjal kronik :
(chronic kidney disease / CKD)

 Kelainan struktur atau gangguan fungsi ginjal yang berlangsung

lebih dari 3 bulan

 LFG < 60ml/mnt yang berlangsung > 3 bulan dengan atau

tanpa disertai kerusakan ginjal
Stages of
Chronic Kidney Disease

AJKD 2002: 39(2)

 Penyebab PGK
Hipertensi

Penyakit ginjal
polikistik
PGK Diabetes
mellitus

Nefritis intersisial Glomerulonefritis

kronik kronik
ABC of CKD management
 Appropriate screen and diagnose early CKD.

 Be aware of complications and comorbidities:

 Anemia
 Bone and mineral abnormalities
 Cardiovascular and renal.

 Consult nephrologist in a timely manner

KOMPLIKASI PGK

Berbagai komplikasi PGK antara lain gangguan mineral dan tulang:

- Rasa nyeri pada tulang

- Meningkatkan risiko patah tulang
- Meningkatkan komplikasi kardiovaskuler
Penyakit Kardio
Kardio--Vaskular pada PGK
Mengapa Phosphat penting pada PGK
PGK??

 HIPERFOSFATEMIA
• Faktor risiko kardiovaskuler pada PGK
• Angka mortalitas tinggi
• Perburukan PGK
• Kalsifikasi vaskular
• LVH

Go AS et al. Chronic kidney disease and the risk of death, cardiovascular events and hospitalization. NEJM 2204; 351: 1296-1305
London GM et al. Arterial media calcification in ESRD: impact on all-cause and cardiovascular mortality, NDT 2003; 18: 1731-1740
 GMT - PGK
 Kelainan metabolism mineral dan tulang merupakan salah satu komplikasi
terpenting dari PGK
 Sebelumnya dinamakan “RENAL OSTEODYSTROPHY”  tahun 2006 oleh KDIGO
istilah ini diganti menjadi “MINERAL BONE DISORDER”
• Kelainan metabolism mineral dan tulang pada PGK merupakan penyebab
penting penyakit kardiovaskuler pada PGK dan mempunyai angka mortalitas
yang tinggi

 Renal Osteodystophy saat ini hanya digunakan pada kelainan tulang yang
berhubungan dengan PGK

Moe S et al. Definition, evaluation, and classification of renal osteodystrophy: a position statement from KDIGO. KI 2006; 69:1945–1953.
DEFINISI GMT - PGK
 Gangguan Mineral dan Tulang pada Penyakit Ginjal Kronik (GMT
(GMT--PGK)
 Sindrom klinik yang terjadi akibat gangguan sistemik pada metabolisme mineral
dan tulang pada CKD

 Sindrom ini mencakup salah satu atau kombinasi dari hal hal--hal berikut
berikut::
• Kelainan laboratorium yang terjadi akibat gangguan metabolism kalsium kalsium,,
fosfat,, PTH dan vitamin D
fosfat
• Kelainan tulang dalam hal turnover, mineralisasi
mineralisasi,, volume, pertumbuhan linear
dan kekuatannya
• Kalsifikasi vaskuler atau jaringan lunak lainnya

Konsensus Gangguan Mineral dan Tulang pada Penyakit Ginjal Kronik (GMT-PGK). Pernefri 2009
DEFINISI CKD-
CKD-MBD

Definisi CKD-MBD (KDIGO)

Kelainan sistemik metabolisme mineral dan
tulang yang disebabkan oleh PGK dengan
manifestasi satu atau kombinasi kelainan
sebagai berikut:
 Metabolism kalsium, fosfor, PTH dan
vitamin D
 Turnover tulang, mineralisasi, volume,
pertumbuhan linear atau kekuatan
tulang
 Kalsifikasi vaskular dan jaringan lunak
Phosphorus Balance
Dietary Intake
1,200 mg/day <1% Blood
Intestinal Absorption Formation
950 mg/day 300 mg/day
1,350 mg/day

Phosphorus
Pool
Intestinal Secretion Resorption
150 mg/day 300 mg/day

Fecal Loss The skeleton contains 85% of

400 mg/day the total body phosphorus

Urinary Loss
800 mg/day

In adulthood, exit from the exchangeable phosphorus pool into the skeleton (bone
formation) is roughly equal to entry into the exchangeable pool due to bone resorption

Adapted from Hruska KA, Mathew S, Lund R, et al. Kidney Int. 2008;74:148-157.
 Phosphorus Balance is Lost in CKD
Dietary Intake
1,200 mg/day <1% Blood
Intestinal Absorption Formation
950 mg/day 100 mg/day
1,350 mg/day

Phosphorus
Pool
Intestinal Secretion Resorption
150 mg/day 150 mg/day
100 mg

200 mg

Fecal Loss
400 mg/day

Urine
750 mg/day

Adapted from Hruska KA, Mathew S, Lund R, et al. Kidney Int. 2008;74:148-157.
PATOFISIOLOGI GMT - PGK

CALCIUM--CENTRIC PARADIGM
CALCIUM PHOSPHATE--CENTRIC PARADIGM
PHOSPHATE
FGF-23 Levels Increase as Kidney Function Declines

Van Husen M, Fischer A, Lehnhardt A, et al. Kidney Int 2010;78:200-206

 Changes in Serum 25 Hydroxyvitamin D,
1,25 Dihydroxyvitamin D, and PTH Levels in CKD
Median values of 1,25 dihydroxyvitamin D, 25
hydroxyvitamin D, and intact PTH by GFR levels 1,25 D (pg/ml)

25 D (pg/ml)
50 150
Intact PTH (pg/ml)
45

40
1,25 dihydroxyvitamin D (pg/ml),
25 hydroxyvitamin D (ng/ml)

35

Intact PTH (pg/ml)

100
30

25

20
50
15

10

0 0

> 80 79 70 69 60 59 50 49 40 39 30 29 20 < 20

GFR level (ml/min)

Multiple regression analysis with eGFR as dependent variable and mineral abnormalities as independent
variables demonstrated a significant relationship of eGFR with 1,25 OH 2 D3 (r2 = 0.38; p < 0.0001) but not
25(OH)D3 (P = 0.89).
Adapted from Levin A, Bakris GL, Molitch M, et al. Kidney Int. 2007;71:31-38
 Hepatic and Renal Metabolism
of Vitamin D2 and D3
Normal metabolism of vitamin D: production of active hormone1,2
Dietary sources
Sunlight

Vitamin D
(parent compound)

Liver
Hydroxylation of the 25 carbon

25(OH)D or 25D
–Inactive metabolite–

In a CKD patient, the ability to convert 25D

Kidney to 1,25D is lost as kidney function declines.
1 α hydroxylation This would require treatment with vitamin D
hormone (1,25D).

1,25(OH)2D or 1,25D
–Active hormone–

Released into plasma and carried to target organs where it binds to

vitamin D receptors
1. Drueke TB, Moe SM, Langman CB. Treatment approaches in CKD. In: Olgaard K, ed. Clinical guide to bone and mineral metabolism in CKD. New York, NY: National Kidney Foundation;2006:119-127.
2. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Work Group. KDIGO clinical practice guidelines for the diagnose, evaluation, prevention, and treatment of chronic kidney disease-mineral and
bone disorder (CKD-MED). Kidney Int. 2009; 76(suppl 113):S1-S130.
 Impact of CKD on Vitamin D
Normal
25(OH)D 1,25(OH)2D

1-hydroxylase

Decreasing Renal Mass

CKD
25(OH)D 1,25(OH)2D

1-hydroxylase

In a CKD patient, the ability to convert 25D to 1,25D

is lost as kidney function declines.

1. Levin A, et al. Kidney Int. 2007;71:31-38.

2. Holick MF. N Engl J Med. 2007;357:266-281.
 PATOFISIOLOGI CKD-
CKD-MBD

Hruska et al. Hyperphosphatemia of chronic kidney disease. Kidney International 2008 78. 148-157
 Pathway of CKD
CKD--MBD
Renal function

Phosphate retention FGF23 1,25 D production

VDR expression PTH Ca2+ PO4

Altered parathyroid gland function

Hyperplasia Secondary hyperparathyroidism
Hyperphosphatemia

CONSEQUENCES
Renal osteodystrophy Fractures Calcification Cardiovascular disease

VDR=vitamin D receptor
PTH=parathyroid hormone
Ca2+=calcium ions
Morbidity and mortality
PO4 =phosphate
MANIFESTASI KLINIS

MUSKULO--SKELETAL
MUSKULO
 PGK awal -- asimtomatik
 Gejala musculoskeletal: stadium akhir PGK
 Nyeri tulang
• Tulang penyanggah BB: pinggang belakang
belakang,, pinggul
pinggul,, paha
 Deformitas tulang pada hiperparathyroidisme berat
• Fraktur verterbra  kypho
kypho--scoliosis, deformitas dinding dada
 Insiden fraktur meningkat pada level PTH yang tinggi
• Sendi besar dan tulang panjang
 MANIFESTASI KLINIS

KALSIFIKASI KARDIOVASKULER
 Kalsifikasi arteri koroner
• Sering pada pasien HD mungkin karena pemakaian berlebihan calcium
calcium--containing phosphate
binders and vitamin D analogues
 Deposit kalsium pada katup jantung (mitral dan aorta) dan pada otot jantung
• Aritmia dan LV dysfunction, aortic/mitral stenosis, iskemia dan CHF
 PTH mengakibatkan LVH melalui aktivasi cardiomyocyte protein kinase yang
menyebabkan hipertrofi sel
sel--sel otot jantung

Braun J et al. Electron beam computed tomography in the evaluation of cardiac calcification in chronic dialysis patients. Am J Kidney Dis
1996; 27(3): 394-401
De Francisco AL. Secondary hyperparathyroidism: review of the disease and its treatment. Clin Ther 2004; 26(12):1976-93
MANIFESTASI KLINIS

 PRURITUS – terutama pada pasien HD, mungkin disebabkan karena deposit

kalsium dan fosfat di kulit

 Calciphylaxis (CUA = calcific uraemic arteriolopathy

arteriolopathy))
kalsifikasi jaringan lunak
• Kalsifikasi pada arteriol dan vena kecil
dengan hyperplasia intima berat
• Sering disertai thrombosis yang menyeba
menyebabbkan
nekrosis kulit yang nyeri
• Risiko infeksi dan sepsis
DIAGNOSIS GMT - PGK

 Biospitulang
 Laboratorium

 Radiologi
DIAGNOSIS GMT - PGK

BIOPSI TULANG
 Gold standard untuk menentukan adanya kelainan dalam turnover tulang
 Tidak dilakukan secara rutin
 Indikasi::
Indikasi
• Fraktur tanpa trauma atau akibat trauma yang minimal
• Kadar iPTH antar 100
100--500 pg/ml disertai hiperkalsemia yang tidak dapat
djelaskan,, nyeri tulang yang hebat atau peningkatan aktifitas BSA
djelaskan BSAPP yang tidak
dapat dijelaskan
• Kecurigaan penyakit tulang aluminium (aluminium bone disease)
disease)
DIAGNOSIS GMT - PGK

LABORATORIUM
 Kalsium
 Fosfat
 Produk Calsium x Fosfat (Ca x P)
 iPTH
 Alkali fosfatase total (AFT)
 Bone specific alkaline phosphatase (BSA
BSAPP)

Pemeriksaan disarankan dimulai pada PGK stadium 3

dan dilakukan secara berkala
DIAGNOSIS GMT - PGK

PEMERIKSAAN RADIOLOGI
 Foto polos abdomen posisi lateral
• Deteksi kalsifikasi vaskuler
 Echocardiography atau CT Cardiac
• Deteksi kalsifikasi katup jantung
 USG kelenjar parathyroid
• Jika ada hiperparatiroid atau
rencana paratiroidektomi
PENYAKIT TULANG PADA PGK

LOW-TURNOVER BONE
HIGH-TURNOVER BONE
DISEASE (ADYNAMIC OSTEOMALACIA
DISEASE
BONE DISEASE)

• Osteitis fibrosa • Konsekuensi dari • Low-turn over bone

cystica supresi PTH disease
• PTH tinggi berlebihan dan • Peningkatan
• Nyeri tulang defisiensi vitamin D unmineralized bone
• Risiko fraktur • PTH rendah (osteoid)
meningkat • Risiko fraktur lebih • Defisiensi vitamin D
• Kalsifikasi vaskuler tinggi daripada high- berat
turnover bone
disease
 GUIDELINES

Stadium Frekuensi Kalsium Fosfat Produk iPTH

CKD Pemeriksaan (mg/dl) (mg/dl) Ca x P (pg/ml)

3 Setiap 12 Nilai normal 2.7 – 4.6 < 55 35 – 70

bulan labs

4 Setiap 3 Nilai normal 2.7 – 4.6 < 55 70 – 110

bulan labs

5 Setiap bulan 8.4 – 9.5 3.5 – 5.5 < 55 150 - 300

Konsensus Gangguan Mineral dan Tulang pada Penyakit Ginjal Kronik (GMT-PGK). Pernefri 2009
KDIGO Clinical Practice Guidelines for thr Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of CKD-MBD, 2009
Common phosphate binders

 Aluminum hydroxide
 Calcium carbonate
 Calcium acetate
 Lanthanum carbonate
 Sevelamer
Treatment of Secondary Hyperparathyroidism
 Intact PTH most the earliest and most sensitive marker for abnormal bone
metabolism
• If PTH above recommended range, initiate replacement therapy with active 1,25-
1,25 -OH vitamin
D substitute or CaR agonist
 Calcitriol (Rocaltrol)
 Doxercalciferol (Hectorol)

 Paricalcitol (Zemplar)

 Cinacalcet (Sensipar) Is not a vitamin D but CaR agonist

• Monitor PTH, Calcium, and Phosphorous monthly while adjusting therapy
KESIMPULAN

GMT - PGK
 Salah satu komplikasi terpenting dari CKD, mulai timbul sejak CKD awal
(stadium III) tp manifestasi klinis biasanya ditemukan pada CKD stadium lanjut

 Kelainan sistemik akibat gangguan metabolism mineral, remodeling tulang dan

kalsifikasi ekstra
ekstra--skeletal

 Penyebab penting penyakit kardiovaskuler pada CKD dan mempunyai angka

mortalitas yang tinggi
KESIMPULAN

GMT - PGK

 Pada dasarnya merupakan hiperparathyroidisme sekunder, dimana

kelenjar parathyroid mengalami hyperplasia akibat stimulasi
berulang, yang disebabkan oleh 3 mekanisme yaitu:
• Peningkatan kadar fosfaf (hiperfosfatemia)
• Serum kalsium yang rendah, karena berkurangnya absorpsi kalsium di usus
yang disebabkan oleh kadar 1,25D yang rendah
• Hilangnya efek supresi oleh 1,25D karena kadar yang rendah dan
berkurangnya sensitivitas
Terima Kasih