Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

TINJAUAN

Sklerosis lateral amiotrofik: tinjauan klinis

P.Masroria,b,c dan P. Van Dammea,b,c

ADepartemen Ilmu Saraf, Neurologi Eksperimental, KU Leuven – Universitas Leuven, Leuven;BLaboratorium Neurobiologi,
Pusat Penelitian Otak dan Penyakit, VIB, Leuven; DanCDepartemen Neurologi, Rumah Sakit Universitas Leuven, Leuven, Belgia

Kata kunci: Abstrak

OLOGI NEUR JURNAL EROPA

amiotrofik lateral
sklerosis, ALS sporadis
dan familial, TDP-43
patologi
Diterima 30 November 2019
Diterima 4 Juni 2020
Jurnal Eropa
Neurologi2020,27:1918–
1929
doi:10.1111/ene.14393
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) adalah kelainan neurodegeneratif yang
mempengaruhi terutama sistem motorik, tetapi di mana manifestasi
ekstramotorik semakin dikenali. Hilangnya neuron motorik atas dan bawah di
korteks motorik, inti batang otak, dan tanduk anterior sumsum tulang belakang
menimbulkan kelemahan dan pemborosan otot yang progresif. ALS sering
memiliki onset fokal tetapi kemudian menyebar ke bagian tubuh yang berbeda,
di mana kegagalan otot pernapasan biasanya membatasi kelangsungan hidup
hingga 2-5 tahun setelah onset penyakit. Hingga 50% kasus, ada manifestasi
ekstra-motorik seperti perubahan perilaku, disfungsi eksekutif, dan masalah
bahasa. Pada 10%–15% pasien, masalah ini cukup parah untuk memenuhi
kriteria klinis demensia frontotemporal (FTD). Pada 10% pasien ALS, riwayat
keluarga menunjukkan pola pewarisan autosomal dominan. 90% sisanya tidak
memiliki anggota keluarga yang terkena dan diklasifikasikan sebagai ALS
sporadis. Penyebab ALS tampaknya heterogen dan hanya dipahami sebagian.
Sampai saat ini, lebih dari 20 gen telah dikaitkan dengan ALS. Penyebab genetik
yang paling umum adalah ekspansi berulang heksanukleotida diC9orf72gen,
bertanggung jawab atas 30%–50% ALS familial dan 7% ALS sporadis. Ekspansi ini
juga sering menjadi penyebab demensia frontotemporal, menekankan tumpang
tindih molekuler antara ALS dan FTD. Sampai hari ini tidak ada obat atau
pengobatan yang efektif untuk ALS dan landasan pengobatan tetap perawatan
multidisiplin, termasuk dukungan nutrisi dan pernapasan serta manajemen
gejala. Dalam ulasan ini, berbagai aspek ALS dibahas, termasuk epidemiologi,
etiologi, patogenesis, gambaran klinis, diagnosis banding, investigasi,
pengobatan, dan prospek masa depan.

kemajuan. Kelemahan paling sering dimulai pada otot

Perkenalan
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) awalnya didefinisikan
sebagai penyakit neuron motorik murni oleh Jean-Martin
Charcot pada tahun 1869 tetapi sekarang diakui sebagai
m gangguan neurodegeneratif, dengan
penyakit eity di klinis, genetik dan
neuropathoel [1-3].
Presentasi klinis ALS biasanya terdiri dari
kelemahan dan pemborosan otot fokal onset dewasa, yang
memiliki kecenderungan untuk menyebar dengan penyakit
Korespondensi: P. Van Damme, Departemen Neurologi, Rumah Sakit
Universitas Leuven, Kampus Gasthuisberg, Herestraat 49, 3000 Leuven,
Belgia (tel.: +32344280; faks: +3216344285; email:
philip.vandamme@uzleuven.be ) .
tungkai, lebih sering pada otot distal daripada otot
proksimal. Pada sekitar 25%-30% kasus terdapat onset
penyakit bulbar, yang muncul dengan disartria, disfagia,
disfonia, atau lebih jarang dengan kelemahan masseter.
Ada tingkat variabilitas yang tinggi pada usia saat onset,
lokasi onset dan tingkat perkembangan penyakit ALS.
Penyakit ini berkembang tanpa henti pada sebagian besar
pasien, dengan kelangsungan hidup rata-rata sekitar 3
tahun setelah timbulnya gejala, di mana kematian sebagian
besar disebabkan oleh gagal napas. Sekitar 50% pasien
akan menderita manifestasi ekstra-motor sampai tingkat
tertentu selain masalah motorik mereka. Dalam 10%–15%
kasus, diagnosis tambahan demensia frontotemporal (FTD)
dapat dibuat [4], sementara

1918 ©2020 Para Penulis.Jurnal Neurologi Eropaditerbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd atas nama European Academy of Neurology
Ini adalah artikel akses terbuka di bawah ketentuan Lisensi Atribusi-NonKomersial Creative Commons, yang mengizinkan penggunaan,
distribusi, dan reproduksi dalam media apa pun, asalkan karya asli dikutip dengan benar dan tidak digunakan untuk tujuan komersial.

35%–40% pasien akan mengalami perubahan perilaku
dan/atau kognitif ringan. FTD ditandai dengan
degenerasi lobus temporal frontal dan anterior dan
secara klinis ditandai dengan perubahan perilaku,
gangguan fungsi eksekutif dan/atau gangguan bahasa
[5]. ALS dan FTD sekarang dianggap sebagai dua ujung
spektrum karena tumpang tindih dalam mekanisme
molekuler yang mendasari kedua gangguan
neurodegeneratif [6].
Pada tingkat genetik juga terdapat heterogenitas
penyakit yang cukup besar, dengan lebih dari 20 gen
yang telah dikaitkan dengan ALS. Lima penyebab
genetik tersering adalah ekspansi heksanukleotida pada
kromosom 9 open reading frame 72 (C9orf72)dan
mutasi pada superoksida dismutase 1 (SOD1),Protein
pengikat DNA TAR 43 (TARDBP),menyatu dalam sarkoma
(FUS)dan TANK-binding kinase 1 (TBK1). Bersama-sama,
mereka menjelaskan sekitar 15% dari semua pasien
[1-3].
Tanda neuropatologis yang paling umum dari ALS
adalah agregasi sitoplasma TDP-43, protein yang
dikodekan olehTARDBP,yang ditemukan pada lebih dari
95% kasus ALS [7]. Inklusi TDP-43 tidak unik untuk
pasien dengan mutasiTARDBP,tetapi juga hadir pada
pasien denganC9orf72ekspansi atau denganTBK1mutasi
dan pada pasien dengan ALS sporadis (sALS). TDP-43
sebagian besar terlokalisasi ke nukleus dalam kondisi
basal, tetapi pada ALS ia salah menempatkan ke
sitoplasma untuk membentuk agregat dan menjadi
terfosforilasi. Protein agregasi lainnya, seperti SOD1 dan
FUS, ditemukan pada pasien yang melahirkan SOD1Dan
FUSmutasi, masing-masing. Pasien dengan C9orf72
ekspansi berulang heksanukleotida memiliki akumulasi
protein berulang dipeptida yang diterjemahkan dari
pengulangan GGGGCC, meskipun pengulangan ini
terletak di wilayah non-coding gen.
Diagnosis ALS tetap merupakan diagnosis klinis
dan didasarkan pada adanya tanda neuron motorik
atas (UMN) dan neuron motorik bawah (LMN), pada
pasien dengan kelemahan otot progresif yang tidak
dapat ditemukan penjelasan alternatifnya. Sebagian
besar dokter tidak bergantung pada kriteria El
Escorial yang telah direvisi [8] atau algoritma Awaji
[9], karena kriteria ini kurang sensitif, lebih
menangkap perkembangan penyakit dan hanya
kepastian diagnostik secara tidak langsung [10].
Selain itu, kriteria ini telah dikembangkan untuk
tujuan penelitian guna memilih pasien untuk
berpartisipasi dalam uji klinis. Ada kebutuhan tinggi
untuk kriteria diagnostik klinis ALS dan subtipe
terkait penyakit neuron motorik, untuk mengurangi
keterlambatan diagnostik, yang sayangnya masih
sering sampai satu tahun setelah onset penyakit.
Baru-baru ini,
©2020 Para Penulis.Jurnal Neurologi Eropaditerbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd atas nama European Academy of Neurology
ALS: TINJAUAN KLINIS 1919
Disfungsi LMN di setidaknya dua wilayah [11]. Apakah ini akan
mengurangi keterlambatan diagnostik memerlukan penelitian
lebih lanjut.
Satu-satunya obat yang disetujui European Medicines Agency
untuk mengobati ALS adalah riluzole, antagonis glutamat, yang
memiliki efek kecil namun signifikan terhadap kelangsungan
hidup ALS [12]. Meskipun pengetahuan tentang penyebab dan
mekanisme penyakit yang mendasari ALS terus berkembang,
lebih dari 40 uji klinis acak menunjukkan hasil negatif [13]. Ada
banyak alasan potensial untuk kurangnya keberhasilan ini,
tetapi memperlakukan ALS sebagai satu penyakit terlepas dari
penyebab atau mekanisme penyakit yang terlibat mungkin
salah satunya.
Epidemiologi
Sklerosis lateral amiotrofik diperkirakan memiliki insiden
1,75–3 per 100.000 orang per tahun dan prevalensi 10–12
per 100.000 di Eropa, tetapi ada perbedaan geografis yang
signifikan [14–16]. Insidennya mencapai 4-8 per 100.000
orang per tahun pada kelompok usia dengan risiko
tertinggi terkena ALS (45-75 tahun). Usia rata-rata saat
timbulnya gejala bervariasi: 58-63 tahun untuk sALS dan
40-60 tahun untuk familial ALS (fALS) [14]. Perkiraan risiko
seumur hidup kumulatif untuk mengembangkan ALS
adalah 1:350 pada pria dan 1:400 pada wanita [17,18]. Pria
memiliki risiko lebih tinggi terkena ALS anggota gerak
sporadis dibandingkan dengan wanita; rasio jenis kelamin
global adalah 1,2–1,5 [19].
Etiologi
Mirip dengan kondisi neurodegeneratif lainnya, ALS
diduga disebabkan oleh kombinasi faktor genetik, faktor
lingkungan, dan disfungsi terkait penuaan. Pada tingkat
genetik, lebih dari 20 gen telah dikaitkan dengan
penyakit tersebut hingga saat ini, dan diperkirakan akan
lebih banyak faktor genetik yang ditemukan. Arsitektur
genetik ALS tampak kompleks, di mana mutasi
monogenetik dengan ukuran efek tinggi saat ini
menjelaskan sekitar 15% pasien, tetapi di mana varian
genetik umum dan langka dengan ukuran efek rendah
dan sedang tampaknya juga berkontribusi terhadap
risiko pengembangan ALS. Warisan keseluruhan ALS
tinggi; pada pasien dengan SALS heritabilitas
diperkirakan 30%-60% [18,20]. Risiko berkembangnya
ALS berlipat ganda pada kerabat tingkat pertama pasien
ALS [20].
Penyebab autosomal dominan ALS
Pada tahun 1993, gen terkait ALS pertama ditemukan:
SOD1,bertanggung jawab untuk 20% dari fals dan 1% -2%
dari sALS [21]. Mutasi pada gen ini tidak menyebabkan ALS
1920 MASRORI DAN VAN DAMME

oleh hilangnyaSOD1berfungsi melainkan dengan membuat
protein rentan terhadap agregasi, yang mengganggu
banyak fungsi seluler penting.
Pada tahun 2008 dan 2009, mutasi padaTARDBPDan
FUS, gen yang mengkode protein pengikat RNA TDP-43
dan FUS, ditemukan. Mutasi ini bertanggung jawab atas
3%–5% dari fALS dan <1% dari sALS [22–25]. Di 2011,
C9orf72ditemukan, bertanggung jawab atas 30%–50%
dari FALS dan untuk 7%–10% dari SALS [26,27]. Pasien
dengan ekspansi berulang hexanucleotide diC9orf72
lebih mungkin untuk mendapatkan ALS onset bulbar
dan memiliki gangguan kognitif dan perilaku juga.
Mutasi diTBK1kemungkinan besar merupakan penyebab
paling umum kelima dari ALS dominan autosomal,
bertanggung jawab pada sekitar 1% pasien [28,29] tetapi
hingga 10% pasien dengan ALS-FTD [30].
Meskipun kebanyakanSOD1mutasi memiliki penetrasi
yang tinggi, gen lain yang disebutkan diketahui memilikinya
penetrasi berkurang, yang mempersulit konseling
genetik. Jarang, pasien membawa mutasi pada lebih
dari satu gen ini, menunjukkan bahwa ALS dapat berasal
dari oligogenik [31].
Menggunakan sequencing generasi berikutnya, beberapa
varian langka gen tambahan telah diidentifikasi [1-3].
Sementara mutasi pada banyak gen ini jarang diidentifikasi
sebagai penyebab ALS, mereka tampaknya mengelompok di
beberapa jalur penyakit yang muncul (Gbr. 1).
Faktor risiko sklerosis lateral amiotrofik
Hanya sedikit faktor risiko genetik untuk ALS yang telah
diidentifikasi. Genotipe yang berisiko adalahUNC13A [32],
dan perluasan berulang menengah diATXN2meningkatkan
risiko terkena ALS [33,34].
Selain faktor genetik, usia dan jenis kelamin laki-laki
meningkatkan risiko ALS. Beberapa penelitian telah
menyarankan faktor risiko lingkungan untuk ALS, seperti

Gambar 1Pengelompokan gen ALS dalam jalur patogenik. (1) Mutasi padaTBK-1, OPTN, SQSTM1 (= p62), UBQLN2, C9orf72Dan VCP
mempengaruhi jalur degradasi protein dan dapat berkontribusi terhadap akumulasi TDP-43. (2) Mutasi padaTARDBP, FUS, MATR3, TIA1,
hnRNPA1, hnRNA2B1DanATXN2semua dapat mempengaruhi metabolisme RNA. (3) Mutasi pada TUBA4A, PFN1, KIF5A dan DCTN1 mengubah
dinamika sitoskeletal dan transpor aksonal.

©2020 Para Penulis.Jurnal Neurologi Eropaditerbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd atas nama European Academy of Neurology

merokok, indeks massa tubuh, latihan fisik, pekerjaan
dan paparan lingkungan terhadap logam, pestisida,B-
metilamino-L-alanin, cedera kepala dan infeksi virus
[35-37]. Namun, hubungan sebab akibat dari faktor-
faktor ini dengan ALS masih harus ditetapkan.
Patogenesis
Tanda neuropatologis ALS ditandai dengan hilangnya
koneksi neuromuskuler, retraksi aksonal dan kematian
sel berikutnya dari UMN dan LMN, dikelilingi oleh
astrogliosis dan mikrogliosis, dengan inklusi ubiquitin-
positif yang diamati pada neuron yang masih hidup.
TDP-43 adalah komponen utama dari inklusi ini pada
lebih dari 95% pasien ALS [7]. TDP-43 adalah protein
pengikat RNA dan DNA yang terlibat dalam berbagai
proses seperti transkripsi, penyambungan, pematangan
RNA mikro, transpor RNA, dan pembentukan butiran
stres. Sejalan dengan fungsi nukleus dan sitoplasmanya,
TDP-43 dapat berpindah-pindah antara nukleus dan
sitoplasma, tetapi lokalisasinya sebagian besar bersifat
nuklir. Mislocalization ke sitoplasma, menyebabkan
penipisan nuklir TDP-43 bersama dengan agregasi
protein sitoplasma, merupakan ciri khas dari ALS [38].
Berbagai jalur molekuler telah terlibat dalam
patogenesis ALS, seperti kegagalan proteostasis,
eksitotoksisitas, peradangan saraf, disfungsi
mitokondria dan stres oksidatif, disfungsi
oligodendrosit, gangguan sitoskeletal dan defek
transpor aksonal, gangguan metabolisme RNA, defisit
transpor nukleositoplasma, dan gangguan perbaikan
DNA. 2,39]. Menariknya, banyak gen yang terkait
dengan ALS tampaknya mengelompok di jalur utama:
kontrol dan degradasi kualitas protein, metabolisme
RNA, dan transportasi sitoskeletal dan aksonal (Gbr. 1).
Kegagalan proteostasis
Agregat protein atau, lebih mungkin, prekursor kompleks
oligomernya mengganggu homeostasis protein normal dan
menginduksi stres seluler. Pendamping molekuler dapat
membantu melipatgandakan protein yang gagal melipat, tetapi
ketika sel kelebihan beban dengan protein yang gagal melipat,
mereka akan ditargetkan untuk degradasi setelah
ubiquitination melalui sistem ubiquitin-proteasome. Atau,
agregat protein juga dapat mengalami degradasi lisosom
melalui jalur autophagy setelah berikatan dengan p62
(sequestosome 1).
Beberapa gen terkait ALS mendukung peran penting
agregasi protein dan gangguan degradasi sebagai faktor
kunci dalam patogenesis ALS. Memang, ubiquilin-2
(UBQLN2)memiliki peran dalam pengiriman protein
ubiquitinated ke proteasome [40]. Beberapa mutasi lain
ditemukan pada gen yang terlibat dalam pengenalan kargo
©2020 Para Penulis.Jurnal Neurologi Eropaditerbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd atas nama European Academy of Neurology
ALS: TINJAUAN KLINIS 1921
untuk jalur autophagy, karena mereka menyandikan
protein yang berinteraksi dengan kargo yang ada di mana-
mana dan membran fagofor:SQSTM1 (pengkodean protein
p62, yang menargetkan protein ubiquitinated ke fagofor)
[41], optineurin (OPTN,berfungsi sebagai reseptor untuk
autophagy) [42],TBK1 (mengaktifkan OPTN dengan
fosforilasi) [29], protein yang mengandung valosin (VCP) [
43] dan protein C9orf72 [44].
Metabolisme RNA terganggu
Sejumlah besar protein pengikat RNA terlibat dalam
patogenesis ALS. Identifikasi mutasi pada gen dari dua
protein pengikat RNA terkait TDP-43 dan FUS telah
memperkenalkan mekanisme disregulasi metabolisme RNA
pada ALS [45]. Mutasi tambahan pada protein pengikat RNA
lainnya seperti angiogenin (ANG),senataksin (STX),matrin-3
(MATR3),ribonukleoprotein nuklir heterogen A1 (hnRNPA1)
dan A2B1 (hnRNPA2B1),dan ataksin-2 (ATXN2)lebih lanjut
mendukung gagasan bahwa metabolisme RNA yang
terganggu mungkin memainkan peran penting dalam ALS
[46]. Dalam kondisi normal, protein ini berada terutama di
nukleus, di mana mereka melayani fungsi penting dalam
transkripsi, splicing, metabolisme RNA non-coding, dan
biogenesis RNA mikro. Oleh karena itu, penipisan nuklir
dapat merugikan dan menyebabkan kelainan transkriptom
kasar. Kesalahan penempatan ke sitoplasma dengan
agregasi juga dapat menyebabkan toksisitas.
Gangguan sitoskeletal dan cacat transportasi
aksonal
Beberapa faktor genetik pada ALS menunjukkan
pentingnya integritas sitoskeletal dan transpor aksonal
[47]: profilin-1 (PFN1)dan tubulin alfa-4A (TUBA4A)
mutasi jarang menyebabkan ALS tetapi ditemukan
mendestabilisasi jaringan tubulin dan menyebabkan
defisit transpor aksonal. Kompleks dynactin adalah
aktivator penting dari motor dynein yang menstabilkan
pengikatan muatan dan memodulasi fungsi motorik.
Mutasi titik pada gen yang mengkode dynactin1
(DCTN1)subunit kompleks dynactin dapat menyebabkan
ALS atau FTD [48,49]. Mutasi pada C-terminus kinesin-1,
dikodekan oleh kinesin heavy chain isoform 5A (KIF5A),
dapat merusak transportasi kargo anterograde
sepanjang mikrotubulus [50,51].
Fitur klinis
Presentasi klinis
Ciri khas ALS adalah kelemahan otot yang progresif,
disertai dengan atrofi otot, fasikulasi,
1922 MASRORI DAN VAN DAMME
kram otot dan kelambatan gerakan dengan kekakuan
otot. Timbulnya kelemahan otot pada ALS biasanya fokal
dan biasanya menyebar ke daerah tubuh yang
berdekatan. Pola ini sesuai dengan penyebaran patologi
penyakit di dalam sistem motorik, dengan penyebaran
neuroanatomik di dalam segmen sumsum tulang
belakang dan korteks motorik [52].
Penyakit ini biasanya muncul dengan kelemahan otot
distal unilateral dan atrofi pada otot ekstremitas atas
atau bawah (ALS tulang belakang, kira-kira pada dua
pertiga pasien) atau pada otot bulbar (ALS bulbar, pada
sekitar sepertiga pasien). Onset tungkai atas paling
sering terjadi pada tangan dominan [53], dengan otot
tenar lebih terpengaruh daripada otot hipotenar (yang
disebut sebagai sindrom tangan terpisah) [54], dengan
keterlibatan awal otot interoseus pertama dan
ekstensor jari lebih terpengaruh daripada fleksor jari
[55]. Pada tungkai bawah otot tibialis anterior biasanya
terkena lebih awal dalam perjalanan penyakit daripada
otot gastrocnemius, paha belakang sebelum otot paha
depan [56].
Bulbar onset ALS muncul paling sering dengan disartria
atau disfagia, lebih jarang dengan disfonia, atau
berkurangnya penutupan mulut atau masalah mengunyah.
Kelemahan otot aksial dengan penurunan kepala dan
masalah dengan postur umum terjadi pada stadium akhir
penyakit, tetapi jarang dapat menjadi gejala yang muncul.
Pada sekitar sepertiga pasien, dapat terjadi serangan tawa
atau tangisan yang tidak terkendali (disebut sebagai
pengaruh pseudobulbar) [57].
Pada beberapa pasien, kelemahan otot didahului oleh
periode di mana terjadi fasikulasi, kram otot, atau
penurunan berat badan ringan.
Pada pemeriksaan neurologis, kombinasi tanda
keterlibatan UMN dan LMN ditemukan pada pasien dengan
ALS klasik. Tanda-tanda keterlibatan LMN termasuk
kelemahan otot, atrofi, fasikulasi dan penurunan tonus
otot. Tanda-tanda keterlibatan UMN yang harus dicari
meliputi hiperrefleksia (atau refleks yang tertahan pada
otot atrofi), peningkatan tonus otot (terutama pada fleksor
ekstremitas atas dan ekstensor ekstremitas bawah) dan
gerakan lambat (misalnya gerakan lidah).
Meskipun sebagian besar pasien dapat diberi label
memiliki fenotipe ALS klasik dengan onset tulang belakang
atau bulbar, semakin diakui bahwa ALS secara klinis
merupakan sindrom heterogen dengan manifestasi motorik
dan ekstramotor yang berbeda (Gbr. 2). Ada heterogenitas
yang cukup besar dalam manifestasi motorik dari penyakit
itu sendiri dan manifestasi motorik dapat disertai dengan
berbagai derajat keterlibatan frontotemporal. Ini
menghasilkan presentasi fenotipik yang berbeda dari
penyakit yang memiliki lintasan penyakit yang berbeda.
Meskipun tidak ada kriteria klinis yang diterima secara luas
untuk ALS yang berbeda
©2020 Para Penulis.Jurnal Neurologi Eropaditerbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd atas nama European Academy of Neurology
fenotipe ada, ada kebutuhan yang berkembang untuk sistem
klasifikasi baru menggunakan istilah yang diterima secara universal
untuk memperhitungkan heterogenitas penyakit di ALS [58].
Fenotipe sklerosis lateral amiotrofik
Ada banyak fenotipe motorik ALS yang berbeda dan
terutama diklasifikasikan berdasarkan keterlibatan
relatif UMN versus LMN dan distribusi keterlibatan
regional (Gbr. 2) [3,58]. Penting untuk mengenali
fenotipe motorik yang berbeda, karena harapan
hidup sangat bervariasi antara subtipe ALS [59].
Selain itu, berbagai tingkat gangguan kognitif dan
perilaku dapat terjadi.
Subtipe ALS berdasarkan keterlibatan UMN versus LMN
relatif
Pada ALS klasik, tanda-tanda hilangnya UMN dan LMN
gabungan muncul di satu atau lebih bagian tubuh dan sebagian
besar pasien yang mengalami penyakit neuron motorik dapat
diberi label sebagai ALS klasik.
Sklerosis lateral primer (PLS) ditandai dengan spastisitas
progresif dan gerakan lambat dengan tanda UMN terisolasi
pada pemeriksaan klinis. Seharusnya tidak ada atrofi otot
atau fasikulasi yang terlihat, dan tidak ada tanda-tanda
denervasi pada elektromiografi (EMG) 4 tahun sejak onset
gejala [60]. Paling umum, gejala dimulai secara simetris di
tungkai bawah tetapi bisa juga dimulai di daerah bulbar.
PLS mewakili 3%–5% dari semua penyakit neuron motorik.
PLS dapat berkembang menjadi ALS, biasanya dalam 3-4
tahun setelah timbulnya penyakit. Kelangsungan hidup
rata-rata pasien PLS adalah lebih dari 20 tahun. Pasien
dengan ALS predominan UMN menampilkan beberapa fitur
keterlibatan LMN tetapi jauh lebih sedikit daripada fitur
UMN. Mereka memiliki kelangsungan hidup yang lebih
pendek dibandingkan dengan PLS, tetapi perkembangan
penyakit lebih lambat dibandingkan dengan ALS klasik.
Pasien ALS predominan neuron motorik bawah memiliki
tanda UMN yang sangat terbatas dan dapat memiliki
tingkat perkembangan yang berbeda. Atrofi otot progresif
ditandai dengan tanda-tanda LMN terisolasi progresif tanpa
bukti klinis disfungsi UMN, meskipun hingga 30% pasien
atrofi otot progresif akan mengembangkan tanda-tanda
UMN selama masa tindak lanjut.
Subtipe penyakit neuron motorik berdasarkan distribusi
keterlibatan regional
Bulbar ALS adalah varian yang menghancurkan dari ALS,
ditandai dengan penurunan yang cepat dan kelangsungan
hidup rata-rata 2 tahun dari awal penyakit. Disfungsi UMN
bulbar menyebabkan disartria spastik, yang ditandai dengan
ucapan yang lambat, sulit, dan terdistorsi. Bulbar LMN

Gambar 2Presentasi fenotip ALS. Fitur motorik ALS bervariasi dalam distribusi regional dan relatif keterlibatan UMN versus
LMN. Fitur kognitif dan perilaku terdeteksi pada hingga 50% pasien.
disfungsi ditandai dengan pengecilan lidah dan
fasikulasi, disertai disartria lembek dan disfagia.
Sementara hanya sekitar 30% pasien yang datang
dengan gejala bulbar, sebagian besar kasus ALS
akhirnya menderita kesulitan bicara dan menelan.
Pseudobulbar palsy ditandai dengan tidak adanya
ekspresi wajah (wajah tanpa ekspresi), disartria spastik, dan
kesulitan mengunyah, disfagia dan penonjolan lidah karena
spastisitas, tetapi tidak ada fasikulasi atau pengecilan lidah
[61]. Karena ini menyangkut keterlibatan UMN, brengsek
rahang dilebih-lebihkan atau klonik. Gangguan ini harus
dibedakan dari kelumpuhan bulbar progresif, di mana LMN
terpengaruh, meskipun tidak ada konsensus tentang
sindrom ini dalam literatur.
Sindrom Mill (varian hemiplegia) menggambarkan
pola keterlibatan hemiplegia atau asimetris.
Gejalanya berangsur-angsur progresif, dan
perkembangannya seringkali lebih menaik daripada
menurun; kelumpuhan juga dapat melibatkan otot-
otot wajah. Tanda piramidal biasanya dominan pada
sisi hemiplegia.
Sekitar 3% pasien mengalami kelemahan diafragma
(misalnya dispnea saat beraktivitas, dispnea saat istirahat
©2020 Para Penulis.Jurnal Neurologi Eropaditerbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd atas nama European Academy of Neurology
ALS: TINJAUAN KLINIS 1923
atau orthopnoea) sebagai masalah awal (ALS pernapasan).
Pasien dengan onset pernapasan memiliki prognosis yang
buruk. Pada ALS varian aksial, penyakit dimulai pada otot
paravertebral, dengan postur bungkuk sebagai gejala yang
muncul.
Flail arm ALS (brachial amyotrophic diplegia, man-
in-the-barrel syndrome atau sindrom Vulpian-
Bernhardt) adalah pola kelemahan LMN progresif
yang dominan pada tungkai atas, pola kelemahan
yang sebagian besar simetris yang biasanya dimulai
pada otot proksimal dengan perkembangan ke
keterlibatan distal. Gejala bulbar berkembang hingga
77%. Ada dominasi laki-laki yang tinggi (rasio laki-laki
dan perempuan 3:1) [62]. Flail leg ALS adalah pola
kelemahan progresif, asimetris, dominan LMN
dengan kelemahan onset distal dan pengecilan
ekstremitas bawah. Tidak ada kelemahan atau
pengecilan yang signifikan pada tungkai atas dan
daerah bulbar dalam waktu 12 bulan setelah onset,
dan perkembangannya sedikit lebih lambat
dibandingkan dengan ALS klasik. Pseudopolyneuritic
ALS ditandai dengan kelemahan distal tungkai bawah
dan tidak adanya refleks tendon Achilles,
1924 MASRORI DAN VAN DAMME
Subtipe ALS berdasarkan keterlibatan frontotemporal
tambahan
Setelah penyakit Alzheimer, FTD adalah penyebab
paling umum demensia pada pasien <65 tahun. Pada
sekitar 50% pasien ALS, proses degeneratif dapat
meluas ke lobus temporal frontal dan anterior,
sehingga menimbulkan berbagai derajat disfungsi
eksekutif, gangguan bahasa atau perubahan perilaku
(Gbr. 2). Jika tidak dicari secara khusus, perubahan ini
bisa luput dari perhatian. Layar ALS kognitif dan
perilaku Edinburgh adalah uji skrining yang berguna
untuk mengidentifikasi disfungsi frontotemporal
[63]. Sekitar 50% pasien akan memiliki kognisi
normal tetapi pada sekitar 10%-15% pasien diagnosis
ALS-FTD dapat dibuat, ketika kriteria untuk FTD
varian perilaku atau kriteria untuk afasia progresif
primer terpenuhi (Tabel 1). Gangguan perilaku ALS
hanya membutuhkan dua dari enam kriteria untuk
FTD varian perilaku.
Prediksi prognosis
Harapan hidup di ALS sangat bervariasi. Banyak gambaran klinis
yang berbeda, yang sudah ada pada presentasi penyakit pertama,
diketahui terkait dengan kelangsungan hidup yang lebih pendek.
Mereka termasuk onset bulbar, penundaan diagnostik singkat,
penurunan fungsional yang cepat [misalnya yang diukur dengan
penurunan ALS Functional Rating Scale (ALSFRS-R) yang direvisi],
penurunan berat badan yang nyata (atau indeks massa tubuh),
adanya FTD , usia yang lebih tua saat timbulnya gejala dan kapasitas
vital paksa yang rendah. Selain itu, faktor genetik juga
mempengaruhi kelangsungan hidup. Beberapa penyebab
monogenetik dikaitkan dengan kelangsungan hidup yang lebih
pendek (mutasi Ala5Val padaSOD1, C9orf72ulangi ekspansi, mutasi
P525L diFUS),tetapi varian umum dan langka dengan efek pada
kelangsungan hidup telah dijelaskan juga. Misalnya, homozigositas
untuk alel C rs12608932 in UNC13adikaitkan dengan kelangsungan
hidup yang lebih pendek [65].
Model prediksi personalisasi pertama telah dikembangkan
yang dapat memperkirakan hasil kelangsungan hidup pada
masing-masing pasien berdasarkan kombinasi parameter klinis
[66]. Alat semacam itu berharga untuk pemilihan atau
stratifikasi pasien dalam uji klinis dan mungkin menjadi penting
untuk estimasi risiko dan perencanaan perawatan yang
dipersonalisasi.
Diagnosis banding yang penting
Diagnosis ALS pada pasien dengan presentasi penyakit
yang khas relatif mudah dan didasarkan pada
©2020 Para Penulis.Jurnal Neurologi Eropaditerbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd atas nama European Academy of Neurology
pengenalan tanda-tanda degenerasi UMN dan LMN, dengan
adanya penyebaran gejala atau tanda yang semakin memburuk
dalam suatu wilayah atau ke wilayah lain (Gbr. 2). Namun, pada
pasien dengan presentasi penyakit yang sangat dini, dengan
perkembangan penyakit yang lambat atau dengan gangguan
sistem saraf pusat atau perifer bersamaan, diagnosis dapat
menjadi tantangan. Kemungkinan salah diagnosis, yang disebut
'sindrom peniruan ALS', adalah sekitar 7%-8% [67]. Sindrom
peniruan ALS harus disingkirkan karena keterlambatan dalam
pengobatan mungkin memiliki efek yang tidak menguntungkan
pada hasil.
Untuk pasien dengan keterlibatan UMN atau LMN
yang dominan, diagnosis banding menjadi lebih luas.
Pada pasien dengan keterlibatan UMN dominan,
radiculomyelopathy serviks, kejang herediter,
tic lumpuh, adrenomieloneuropati Dan
xanthomatosis cerebrotendinous harus
dipertimbangkan. Dalam kasus gambaran LMN
murni, diagnosis pleksopati, neuropati perifer
(misalnya neuropati motorik multifokal dengan blok
konduksi, polineuropati demielinasi inflamasi kronis,
neuropati infeksius) atau miopati (misalnya miositis
badan inklusi) harus disingkirkan. Flail arm ALS harus
dibedakan dari tiruannya seperti atrofi otot tulang
belakang, penyakit Kennedy, neuropati motorik
multifokal, dan amiotrofi monomelik. Dalam kasus
onset fokal kelemahan ekstensor leher, miastenia
gravis dan miopati fokal harus dipertimbangkan.
Miastenia tirosin kinase spesifik otot (MuSK) dapat
disertai dengan kelemahan dan atrofi lidah dan
disalahartikan sebagai ALS bulbar [68].
Investigasi
Diagnosis ALS bergantung pada riwayat medis,
pemeriksaan fisik, tes elektrodiagnostik (dengan EMG
jarum) dan neuroimaging. EMG tetap menjadi alat
diagnostik yang sangat berguna untuk mengkonfirmasi
keterlibatan LMN pada otot yang terkena dan tidak
terpengaruh secara klinis (dengan potensi fibrilasi,
gelombang tajam, potensi fasikulasi pada otot yang rileks
dan perubahan neurogenik kronis saat kontraksi) [8,69].
Biomarker dapat memainkan peran penting dalam
studi penelitian diagnostik, prognostik atau prediktif.
Mereka berpotensi menjadi penting untuk stratifikasi
pasien dan memantau efek pengobatan dalam uji klinis.
Meskipun belum terintegrasi ke dalam praktik klinis
standar, beberapa biomarker seperti kadar
neurofilamen cairan serebrospinal (terutama subunit
berat neurofilamen terfosforilasi) berguna dalam
mendukung diagnosis [70-72], terutama pada pasien
dengan onset kelemahan otot yang sangat baru, tanpa
tanda yang jelas. keterlibatan UMN, atau bersamaan
dengan neuropati/pleksopati/mielopati serviks.
 ALS: TINJAUAN KLINIS 1925

Tabel 1Kriteria FTD

Pencitraan (18F FDG PET/

Kekacauan Varian Diagnosis klinis CT otak)

progresif primer Agramatika tidak lancar
afasia (PPA) varian aphasia progresif
primer (naPPA)
Setidaknya satu: Atrofi atrofi perisylvian anterior
• kesalahan dan penghilangan gramatikal, yang melibatkan bagian inferior,
serta samplifikasi f bentuk gramatikal opercular dan insular dari lobus
• prosodi (ritme atau melodi ucapan), serta kesalahan frontal kiri
suara ucapan (seperti kesalahan perencanaan
ucapan berbasis motor 'apraksia ucapan')
• setidaknya dua dari kriteria berikut harus
dipenuhi:–
1) gangguan pemahaman kalimat
kompleks
2) terhindar dari pemahaman satu kata
3) terhindar dari pengetahuan objek

Varian semantik dari
progresif primer
afasia (svPPA)
• Penamaan konfrontasi yang terganggu Atrofi temporal anterior kiri
• Gangguan pemahaman kata-kata tunggal atrofi mempengaruhi
• Setidaknya tiga dari kriteria berikut permukaan lateral dan ventral
harus dipenuhi: serta hippocampus anterior dan
1) pengetahuan objek yang terdegradasi amigdala
2) disleksia permukaan atau disgrafia, di mana
kata-kata kosa kata penglihatan
diucapkan seperti yang tertulis
3) menghindari pengulangan
4) terhindar dari produksi ucapan

varian logopenik • Kesulitan mendalam dalam pencarian kata Atrofi lobus perisylvian atau
progresif primer • Pengulangan frasa yang terganggu, sebagian parietal posterior kiri
afasia (lv-PPA) sebagai akibat dari memori jangka pendek
auditoryverbal yang terbatas

• Setidaknya tiga dari kriteria

berikut harus dipenuhi:
1) kesalahan bicara (fonologis) dalam
ucapan dan penamaan spontan
2) terhindar dari pemahaman satu kata
dan pengetahuan objek
3) terhindar dari ucapan motorik
4) tidak adanya agrammatisme yang jujur

Varian perilaku Setidaknya tiga:•disinhibisi perilaku Prefrontal atau anterior temporal

frontotemporal • apatis atau inersia hilangnya korteks, terutama di
demensia (bvFTD) • kehilangan simpati atau empati belahan kanan
• perilaku stereotip,
perseveratif atau kompulsif
• hiperoralitas atau perubahan pola makan

• defisit eksekutif dengan relatif hemat

keterampilan dan memori visuospasial

FTD, demensia frontotemporal;18F FDG PET/CT,18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography.

Pencitraan resonansi magnetik otak dan sumsum tulang
belakang sering dilakukan untuk menyingkirkan lesi
struktural yang mempengaruhi sistem motorik [73]. Lebih-
lebih lagi,18F-fluorodeoksiglukosa (18F-FDG) tomografi emisi
positron, jika tersedia, dapat mengungkapkan pola khas
hipometabolisme di daerah otak Rolandic dan keterlibatan
frontotemporal [74,75].
Pengujian genetik dari lima gen paling umum yang
ditemukan bermutasi pada ALS secara rutin ditawarkan kepada
pasien dengan riwayat keluarga yang positif (C9orf72,
SOD1, TDP-43, FUS, TBK-1).Meskipun tidak ada
konsensus tentang pengujian genetik untuk pasien
dengan sALS, ada kecenderungan untuk
menawarkannya kepada semua pasien [76,77].
Namun, pengujian genetik hanya boleh dilakukan
jika konseling genetik dapat diberikan jika mutasi
gen patogen teridentifikasi. Panel gen juga termasuk
gen terkait ALS yang lebih jarang muncul, tetapi hasil
diagnostik di atas lima gen yang paling sering
bermutasi tetap rendah.

©2020 Para Penulis.Jurnal Neurologi Eropaditerbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd atas nama European Academy of Neurology
1926 MASRORI DAN VAN DAMME
Perawatan/manajemen
Selama dekade terakhir, lebih dari 40 uji coba terkontrol secara
acak pada pasien dengan ALS gagal menunjukkan efek
menguntungkan pada perkembangan penyakit atau
kelangsungan hidup, menggambarkan kompleksitas penyakit
[13]. Di sebagian besar negara Eropa, riluzole tetap menjadi
satu-satunya obat pengubah penyakit yang disetujui. Riluzole
50 mg dua kali sehari memiliki efek antiglutamatergik dan
memperpanjang rata-rata kelangsungan hidup pasien hingga
3-6 bulan [12,78,79]. Efek samping yang paling umum termasuk
mual, diare, kelelahan, pusing dan masalah hati.
Baru-baru ini, edaravone pemulung radikal bebas
telah dipelajari di ALS. Sebuah studi double-blind
acak fase III dari edaravone intravena 60 mg / hari
selama 2 minggu per bulan pada pasien ALS tertentu
menunjukkan penurunan skor yang lebih kecil secara
signifikan pada ALSFRS-R setelah 6 bulan
pengobatan [80]. Studi ini telah dikritik karena
ukuran studi yang kecil, durasi studi yang singkat,
pemilihan pasien dan kurangnya data kelangsungan
hidup [81]. Hingga saat ini, edaravone telah disetujui
untuk pengobatan ALS di AS, Kanada, Jepang, Korea
Selatan, dan Swiss, tetapi tidak di Uni Eropa.
Terapi lain yang sedang diselidiki adalah masitinib,
penghambat tirosin kinase oral. Sebuah uji coba terkontrol
secara acak menggunakan masitinib 4,5 mg/kg/hari sebagai
terapi tambahan untuk riluzole menyarankan efek positif pada
penurunan ALSFRS-R, setidaknya pada pasien dengan
perkembangan penyakit yang khas [82], sebuah efek yang akan
dieksplorasi lebih lanjut dalam studi konfirmasi.
Landasan manajemen penyakit untuk pasien ALS tetap
perawatan multidisiplin yang memiliki efek positif pada
kepuasan dan hasil pasien [83]. Beberapa gejala ALS yang
tidak menyenangkan dapat dikelola dengan pilihan
pengobatan simtomatik, termasuk intervensi farmakologis
dan non-farmakologis [83]. Misalnya, kelenturan dapat
diobati dengan baclofen, tizanidine, cannabinoids dan
peregangan otot, dan sialorrhea dapat diobati dengan obat
antikolinergik (amitriptyline, glycopyrronium bromide dan
oxybutynin) dan suntikan toksin botulin ke dalam kelenjar
ludah. Kram otot dapat merespons suplemen magnesium,
kina sulfat, gabapentin, atau karbamazepin. Inhibitor
reuptake serotonin selektif, amitriptyline, benzodiazepin
dan dextromethorphan hydrobromide/quinidine sulfate,
dapat digunakan dalam kasus labilitas emosional.
Perubahan pola makan dapat membantu meningkatkan
nutrisi dan tabung gastrostomi adalah pilihan jika asupan
kalori tidak mencukupi atau saat menelan menjadi
berbahaya. Terapi wicara seringkali diperlukan dan
komunikasi berbantuan (perangkat lunak yang disesuaikan)
juga dapat digunakan. Ventilasi non-invasif adalah
perawatan yang memperpanjang hidup yang disukai untuk
pernapasan
©2020 Para Penulis.Jurnal Neurologi Eropaditerbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd atas nama European Academy of Neurology
ketidakcukupan. Pada semua stadium penyakit, keinginan
individu pasien harus diperhitungkan dan perencanaan
perawatan lanjutan harus dimulai sejak dini.
Prospek masa depan
Selama beberapa tahun terakhir, langkah pertama menuju
pendekatan obat presisi untuk ALS telah diambil. Untuk
beberapa subtipe genetik ALS, terapi yang menargetkan
penyebab genetik hulu sedang dikembangkan. Salah satu
pendekatan terapeutik ini menggunakan antisense
oligonucleotides (ASOs), yang merupakan sekuens
nukleotida beruntai tunggal pendek yang mengikat pre-
mRNA dan mRNA untuk memodulasi ekspresi gen atau
mengubah splicing. ASO telah berhasil digunakan dalam
beberapa model pra-klinis ALS yang disebabkan olehSOD1
mutasi danC9orf72ulangi ekspansi [84,85]. Studi klinis
dengan pemberian ASO intratekal yang ditargetkanSOD1
DanC9orf72sedang berlangsung dan hasilnya sangat
ditunggu-tunggu. Perawatan sel punca, seperti sel punca
darah perifer yang diinduksi oleh granulosit-koloni yang
merangsang faktor, sel punca mesenkimal sumsum tulang,
sel progenitor non-saraf telah terbukti aman dan dapat
ditoleransi dengan baik; Namun, efek pada perkembangan
penyakit belum diketahui. Beberapa uji klinis fase II dan III
sedang berlangsung [86-88]. Secara keseluruhan, ada
harapan bahwa kategorisasi kasus yang lebih baik
berdasarkan mekanisme patogenik akan memungkinkan
terapi bertarget dengan efek menguntungkan pada
subkelompok ALS terpilih dan bahwa ALS akan menjadi
kondisi yang dapat diobati di masa depan.
Terima kasih
Penulis didukung oleh hibah dari KU Leuven (C1-
C14-17-107), Opening the Future Fund (KU Leuven),
Dana Penelitian Ilmiah Flanders (FWO-Flanders), ALS
Liga Belgia, dana KU Leuven ' Een Hart voor ALS',
'Laeversfonds voor ALS Onderzoek' dan 'Val-ery
Perrier Race against ALS Fund', Yayasan Penelitian
Alzheimer (SAO-FRA 2017/023), Pemerintah Flemish
memprakarsai Program Impuls Flanders di Jaringan
untuk Penelitian Demensia (VIND 135043), Inovasi
dan Kewirausahaan Flanders (IWT memberikan
Project MinE dan iPSCAF), Lotre Nasional Belgia,
Yayasan Latran, program penelitian dan inovasi
Horizon 2020 Uni Eropa (755094) dan ERA-Net untuk
Program Riset Uni Eropa tentang Penyakit Langka
(INTEGRAL). PVD memegang penelitian klinis senior
FWO-Vlaanderen dan didukung melalui E. Kursi von
Behring untuk Gangguan Neuromuskuler dan
Neurodegeneratif. Dr V. Bercier berterima kasih atas
hati-hati

membaca naskah dan memberikan komentar
konstruktif yang secara substansial membantu
meningkatkan kualitas ulasan ini.
Pengungkapan konflik kepentingan
Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan keuangan atau
lainnya.
Referensi
1. Hardiman O, Al-Chalabi A, Chio A,et al.Sklerosis lateral
amiotrofik.Nat Rev Dis Primer2017;3:17085.
2. Brown RH, Al-Chalabi A. Amyotrophic lateral sclerosis. N
Engl J Med2017;377:162–172.
3. van Es MA, Hardiman O, Chio A,et al.Sklerosis lateral
amiotrofik.Lanset2017;390:2084–2098.
4. Phukan J, Pender NP, Hardiman O. Gangguan kognitif
pada sklerosis lateral amyotrophic.Lancet Neurol 2007;
6:994–1003.
5. Neary D, Snowden JS, Gustafson L,et al.Degenerasi lobus
frontotemporal: konsensus kriteria diagnostik klinis.
Neurologi1998;51:1546–1554.
6. Burrell JR, Kiernan MC, Vucic S, Hodges JR. Disfungsi
neuron motorik pada demensia frontotemporal.Otak
2011;134:2582–2594.
7. Neumann M, Sampathu DM, Kwong LK,et al.TDP-43 di
mana-mana pada degenerasi lobus frontotemporal dan
sklerosis lateral amiotrofik.Sains2006;314: 130–133.
8. Brooks BR, Miller RG, Swash M, Munsat TL. El Escorial
ditinjau kembali: kriteria yang direvisi untuk diagnosis
sklerosis lateral amiotrofik.Amyotroph Lateral Scler
Gangguan Motor Neuron Lainnya2000;1:293–299.
9. de Carvalho M, Dengler R, Eisen A,et al.Kriteria
elektrodiagnostik untuk diagnosis ALS.Klinik
Neurophysiol 2008;119:497–503.
10. Schrooten M, Smetcoren C, Robberecht W, Van Damme
P. Manfaat algoritma diagnostik Awaji untuk
amyotrophic lateral sclerosis: studi prospektif.Ann
Neurol2011;70:79–83.
11. Shefner JM, Al-Chalabi A, Baker MR,et al.Proposal untuk
kriteria diagnostik baru untuk ALS.Klinik Neurophysiol
2020;131:1975–1978.
12. Bensimon G, Lacomblez L, Meininger V. Uji coba
terkontrol riluzole pada sklerosis lateral amiotrofik.
Kelompok Studi ALS/ Riluzole.N Engl J Med1994;330:
585– 591.
13. Mitsumoto H, Brooks BR, Silani V. Uji klinis pada sklerosis
lateral amiotrofik: mengapa begitu banyak uji coba negatif
dan bagaimana uji coba dapat ditingkatkan?Lancet Neurol
2014;13:1127–1138.
14. Logroscino G, Traynor BJ, Hardiman O,et al.Insiden
sklerosis lateral amiotrofik di Eropa.J Neurol Bedah
Saraf Psikiatri2010;81:385–390.
15. Kolaborator GBDMND. Beban penyakit neuron motorik
global, regional, dan nasional 1990–2016: analisis
sistematis untuk Studi Beban Penyakit Global 2016.
Lancet Neurol2018;17:1083–1097.
16. Marin B, Boumediene F, Logroscino G,et al.Variasi dalam
kejadian sklerosis lateral amiotrofik di seluruh dunia:
meta-analisis.Epidemiol Int J2017;46:57–74.
©2020 Para Penulis.Jurnal Neurologi Eropaditerbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd atas nama European Academy of Neurology
ALS: TINJAUAN KLINIS 1927
17. Johnston CA, Stanton BR, Turner MR,et al.Sklerosis
lateral amiotrofik di lingkungan perkotaan: studi
berbasis populasi di pusat kota London.J Neurol2006;
253:1642–1643.
18. Ryan M, Heverin M, McLaughlin RL, Hardiman O. Risiko
seumur hidup dan heritabilitas sklerosis lateral
amiotrofik.JAMA Neurol2019;76:1367.
19. Manjaly ZR, Scott KM, Abhinav K,et al.Rasio jenis kelamin
pada amyotrophic lateral sclerosis: studi berbasis
populasi.Amyotroph Lateral Scler2010;11:439–442.
20. Al-Chalabi A, Fang F, Hanby MF,et al.Perkiraan
heritabilitas sklerosis lateral amiotrofik menggunakan
data kembar.J Neurol Bedah Saraf Psikiatri2010;81:
1324– 1326.
21. Rosen DR, Siddique T, Patterson D,et al.Mutasi pada gen
Cu/Zn superoxide dismutase berhubungan dengan
familial amyotrophic lateral sclerosis.Alam1993;362: 59–
62.
22. Sreedharan J, Blair IP, Tripathi VB,et al.Mutasi TDP-43
pada sklerosis lateral amiotrofik familial dan sporadis.
Sains2008;319:1668–1672.
23. Kabashi E, Valdmanis PN, Dion P,et al.Mutasi TARDBP
pada individu dengan sklerosis lateral amiotrofik
sporadis dan familial.Nat Gen2008;40:572–574.
24. Kwiatkowski TJ Jr, Bosco DA, Leclerc AL,et al.Mutasi pada
gen FUS/TLS pada kromosom 16 menyebabkan familial
amyotrophic lateral sclerosis.Sains2009;323: 1205–1208.
25. Vance C, Rogelj B, Hortobagyi T,et al.Mutasi pada FUS,
protein pengolah RNA, menyebabkan familial
amyotrophic lateral sclerosis type 6.Sains2009;323:
1208–1211.
26. DeJesus-Hernandez M, Mackenzie IR, Boeve BF,et al.
Pengulangan heksanukleotida GGGGCC yang diperluas di
wilayah nonkode C9ORF72 menyebabkan FTD dan ALS yang
terhubung dengan kromosom 9p.Neuron2011;72:245–256.
27. Renton AE, Majounie E, Waite A,et al.Ekspansi berulang
heksanukleotida pada C9ORF72 adalah penyebab ALS-FTD
yang terhubung dengan kromosom 9p21.Neuron2011;72:
257–268.
28. Cirulli ET, Lasseigne BN, Petrovski S,et al.Pengurutan exome
pada amyotrophic lateral sclerosis mengidentifikasi gen
dan jalur risiko.Sains2015;347:1436–1441.
29. Freischmidt A, Wieland T, Richter B,et al.Haploinsufisiensi
TBK1 menyebabkan ALS familial dan demensia fronto-
temporal.Nat Neurosci2015;18:631–636.
30. Le Ber I, De Septenville A, Millecamps S,et al.Frekuensi
mutasi TBK1 dalam demensia frontotemporal Prancis
dan kohort sklerosis lateral amiotrofik.Neurobiol
Penuaan2015;36:3116.e5–3116.e8.
31. van Blitterswijk M, van Es MA, Hennekam EA,et al. Bukti
untuk dasar oligogenik dari sklerosis lateral amiotrofik.
Hum Mol Genet2012;21:3776–3784.
32. van Es MA, Veldink JH, Saris CG,et al.Studi asosiasi
genome mengidentifikasi 19p13.3 (UNC13A) dan 9p21.2
sebagai lokus kerentanan untuk sklerosis lateral
amiotrofik sporadis.Nat Gen2009;41:1083–1087.
33. Penatua AC, Kim HJ, Hart MP,et al.Ekspansi poliglutamin
panjang menengah Ataxin-2 dikaitkan dengan
peningkatan risiko ALS.Alam2010;466:1069–1075.
34. Van Damme P, Veldink JH, van Blitterswijk M,et al. Ukuran
berulang CAG ATXN2 yang diperluas di ALS
mengidentifikasi tumpang tindih genetik antara ALS dan
SCA2.Neurologi 2011;76:2066–2072.
1928 MASRORI DAN VAN DAMME
35. Murid E, Poloni M, Bianchi E,et al.Trauma dan
amyotrophic lateral sclerosis: studi kasus-kontrol
berbasis populasi Eropa dari konsorsium EURALS.
Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener2018;
19:118–125.
36. Al-Chalabi A, Hardiman O. Epidemiologi ALS: konspirasi
gen, lingkungan dan waktu.Nat Rev Neurol2013;9:617–
628.
37. Ingre C, Roos PM, Piehl F, Kamel F, Fang F. Faktor risiko
amyotrophic lateral sclerosis.Klinik Epidemiol 2015;7:
181–193.
38. Mackenzie IR, Rademakers R, Neumann M. TDP-43 dan FUS
pada amyotrophic lateral sclerosis dan frontotemporal
dementia.Lancet Neurol2010;9:995–1007.
39. Taylor JP, Brown RH Jr, Cleveland DW. Decoding ALS: dari
gen ke mekanisme.Alam2016;539:197– 206.
40. Deng HX, Chen W, Hong ST,et al.Mutasi pada UBQLN2
menyebabkan ALS dan ALS/demensia remaja dan
dewasa terkait X yang dominan.Alam2011;477:211–
215.
41. Fecto F, Yan J, Vemula SP,et al.Mutasi SQSTM1 pada
sklerosis lateral amiotrofik familial dan sporadis.
Lengkungan Neurol2011;68:1440–1446.
42. Maruyama H, Morino H, Ito H,et al.Mutasi optineurin
pada amyotrophic lateral sclerosis.Alam2010; 465:223–
226.
43. Johnson JO, Mandrioli J, Benatar M,et al.Pengurutan exome
mengungkapkan mutasi VCP sebagai penyebab ALS
familial.Neuron2010;68:857–864.
44. CP Webster, Smith EF, Bauer CS,et al.Protein C9orf72
berinteraksi dengan Rab1a dan kompleks ULK1 untuk
mengatur inisiasi autophagy.EMBO J2016;35: 1656–
1676.
45. Buratti E, De Conti L, Stuani C, Romano M, Baralle
M, Baralle F. Faktor nuklir TDP-43 dapat memengaruhi level
microRNA terpilih.FEBS J2010;277:2268–2281.
46. Boeynaems S, Bogaert E, Van Damme P, Van Den
Bosch L. Luar dalam: peran transpor nukleositoplasma
dalam ALS dan FTLD.Acta Neuropatol2016;132: 159–
173.
47. De Vos KJ, Hafezparast M. Neurobiologi cacat transpor
aksonal pada penyakit neuron motorik: peluang untuk
penelitian translasi?Neurobiol Dis2017;105: 283–299.
48. Bercier V, Hubbard JM, Fidelin K,et al.Penipisan Dynactin1
menyebabkan ketidakstabilan sinapsis neuromuskuler dan
kelainan fungsional.Neurodegener Mol2019;14:
27.
49. Munch C, Sedlmeier R, Meyer T,et al.Titik mutasi subunit
p150 dari gen dynactin (DCTN1) di ALS. Neurologi2004;
63:724–726.
50. Brenner D, Yilmaz R, Muller K,et al.Mutasi KIF5A hot-spot
menyebabkan ALS familial.Otak2018;141:688–697.
51. Nicolas A, Kenna KP, Renton AE,et al.Analisis seluruh genom
mengidentifikasi KIF5A sebagai gen ALS baru.Neuron 2018;
97:1268–1283 e1266.
52. Ravit JM, La Spada AR. Heterogenitas, fokalitas, dan
penyebaran fenotipe motor ALS: mendekonstruksi
degenerasi neuron motorik.Neurologi2009;73:805– 811.
53. Turner MR, Wicks P, Brownstein CA,et al.Konkordansi
antara lokasi onset dan dominasi ekstremitas pada
©2020 Para Penulis.Jurnal Neurologi Eropaditerbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd atas nama European Academy of Neurology
sklerosis lateral amiotrofik.J Neurol Bedah Saraf
Psikiatri2011;82:853–854.
54. Simon NG, Lomen-Hoerth C, Kiernan MC. Pola kelainan
klinis dan elektrodiagnostik pada sklerosis lateral
amiotrofik awal.Saraf otot2014;50: 894–899.
55.Penyakit Motor Neurone: Penilaian dan Manajemen.
London, Inggris: Pusat Panduan Klinis Nasional, 2016.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK349620/
56. Jenkins TM, Alix JJP, Jari J,et al.Koreksi untuk: Penilaian
biomarker berbasis otot multi-modal longitudinal pada
penyakit neuron motorik.J Neurol2020;267: 257–258.
57. Parvizi J, Anderson SW, Martin CO, Damasio H, Damasio
AR. Tawa dan tangisan patologis: tautan ke otak kecil.
Otak2001;124:1708–1719.
58. Al-Chalabi A, Hardiman O, Kiernan MC, Chio A, Rix-
Brooks B, van den Berg LH. Sklerosis lateral amiotrofik:
bergerak menuju sistem klasifikasi baru.Lancet Neurol
2016;15:1182–1194.
59. Chio A, Calvo A, Moglia C, Mazzini L, Mora G.
Heterogenitas fenotipik sklerosis lateral amiotrofik:
studi berbasis populasi.J Neurol Bedah Saraf Psikiatri
2011;82:740–746.
60. Pringle CE, Hudson AJ, Munoz DG, Kiernan JA, Brown WF,
Ebers GC. Sklerosis lateral primer. Gambaran klinis,
neuropatologi dan kriteria diagnostik.Otak 1992;115:
495–520.
61. Finegan E, Chipika RH, Li Hi Shing S, Hardiman O, Bede
P. Menangis dan tertawa patologis pada penyakit
neuron motorik: patobiologi, skrining, intervensi.Neurol
depan2019;10:260.
62. Wijesekera LC, Mathers S, Talman P,et al.Riwayat alami
dan gambaran klinis varian ALS flail arm dan flail leg.
Neurologi2009;72:1087–1094.
63. Niven E, Newton J, Foley J,et al.Validasi layar
amyotrophic lateral sclerosis (ECAS) kognitif dan
perilaku Edinburgh: alat kognitif untuk gangguan
motorik.Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal
Degener2015;16:172–179.
64. MJ yang kuat, Abrahams S, Goldstein LH,et al.Sklerosis
lateral amiotrofik – gangguan spektrum frontotemporal
(ALS-FTSD): kriteria diagnostik yang direvisi. Amyotroph
Lateral Scler Frontotemporal Degener.2017; 18:153–
174.
65. Diekstra FP, van Vught PW, van Rheenen W,et al. UNC13A adalah
pengubah kelangsungan hidup pada amyotrophic lateral
sclerosis.Neurobiol Penuaan2012;33:630.e3–630.e8.
66. Westeneng HJ, Debray TPA, Visser AE,et al.Prognosis untuk
pasien dengan amyotrophic lateral sclerosis:
pengembangan dan validasi model prediksi yang
dipersonalisasi. Lancet Neurol2018;17:423–433.
67. Traynor BJ, Codd MB, Corr B, Forde C, Frost E, Hardiman
O. Sindrom meniru sklerosis lateral amyotrophic: studi
berbasis populasi.Lengkungan Neurol2000; 57:109–113.
68. Huijbers MG, Niks EH, Klooster R,et al.Myasthenia gravis
dengan antibodi kinase spesifik otot yang meniru sklerosis
lateral amiotrofik.Gangguan Neuromuscul2016; 26:350–
353.
69. Pabrik KR. Mendeteksi fasikulasi pada sklerosis lateral
amiotrofik: durasi pengamatan diperlukan.J Neurol
Bedah Saraf Psikiatri2011;82:549–551.

70. De Schaepdryver M, Jeromin A, Gille B,et al.
Perbandingan peningkatan rantai berat neurofilamen
terfosforilasi dalam serum dan cairan serebrospinal
pasien dengan amyotrophic lateral sclerosis.J Neurol
Bedah Saraf Psikiatri2018;89:367–373.
71. Steinacker P, Feneberg E, Weishaupt J,et al.
Neurofilamen dalam diagnosis penyakit motoneuron:
studi prospektif pada 455 pasien.J Neurol Bedah Saraf
Psikiatri2016;87:12–20.
72. Poesen K, De Schaepdryver M, Stubendorff B,et al. Penanda
neurofilamen untuk ALS berkorelasi dengan tingkat
penyakit neuron motorik atas dan bawah.Neurologi2017;
88:2302–2309.
73. Hardiman O, van den Berg LH, Kiernan MC. Diagnosis
klinis dan manajemen amyotrophic lateral sclerosis.Nat
Rev Neurol2011;7:639–649.
74. Pagani M, Chio A, Valentini MC,et al.Pola fungsional otak
FDG-PET pada amyotrophic lateral sclerosis. Neurologi
2014;83:1067–1074.
75. Van Laere K, Vanhee A, Verschueren J,et al.Nilai dari
18tomografi emisi fluorodeoksiglukosa-positron pada
sklerosis lateral amiotrofik: studi prospektif. JAMA
Neurol2014;71:553–561.
76. Roggenbuck J, Quick A, Kolb SJ. Pengujian genetik dan
konseling genetik untuk sklerosis lateral amiotrofik:
pembaruan untuk dokter.Genet Med2017;19:267–274.
77. Vajda A, McLaughlin RL, Heverin M,et al.Pengujian
genetik di ALS: survei praktik saat ini.Neurologi 2017;88:
991–999.
78. Lacomblez L, Bensimon G, Leigh PN, Guillet P, Meininger
V. Studi rentang dosis riluzole pada sklerosis lateral
amiotrofik. Kelompok Studi Sklerosis Lateral Amiotrofik/
Riluzole II.Lanset1996;347:1425–1431.
79. Hinchcliffe M, Smith A. Riluzole: bukti dunia nyata
mendukung perpanjangan waktu bertahan hidup yang
signifikan pada pasien dengan amyotrophic lateral
sclerosis.Degener Neurol Neuromuscul Dis2017;7:61–70.
©2020 Para Penulis.Jurnal Neurologi Eropaditerbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd atas nama European Academy of Neurology
ALS: TINJAUAN KLINIS 1929
80. Menulis G, Edaravone ALSSG. Keamanan dan kemanjuran
edaravone pada pasien yang terdefinisi dengan baik dengan
amyotrophic lateral sclerosis: uji coba acak, tersamar ganda,
terkontrol plasebo.Lancet Neurol2017;16:505–512.
81. Al-Chalabi A, Andersen PM, Chandran S,et al.Pernyataan
ENCALS Juli 2017 di edaravone.Amyotroph Lateral Scler
Frontotemporal Degener2017;18:471–474.
82. Mora JS, Genge A, Chio A,et al.Masitinib sebagai terapi
tambahan untuk riluzole pada pasien dengan
amyotrophic lateral sclerosis: uji klinis acak.Amyotroph
Lateral Scler Frontotemporal Degener2020;21:5–14.
83. Andersen PM, Abrahams S, Borasio GD,et al.Pedoman
EFNS tentang manajemen klinis amyotrophic lateral
sclerosis (MALS) – laporan revisi gugus tugas EFNS.Eur J
Neurol2012;19:360–375.
84. Smith RA, Miller TM, Yamanaka K,et al.Terapi antisense
oligonukleotida untuk penyakit neurodegeneratif.
Investasi J Clin2006;116:2290–2296.
85. Jiang J, Zhu Q, Gendron TF,et al.Peningkatan toksisitas dari
ekspansi berulang terkait ALS/FTD di C9ORF72 dikurangi
dengan oligonukleotida antisense yang menargetkan RNA
yang mengandung GGGGCC.Neuron2016;90:535– 550.
86. Mazzini L, Mareschi K, Ferrero I,et al.Perawatan sel
punca pada sklerosis lateral amiotrofik.J Neurol Sci2008;
265:78–83.
87. Deda H, Inci MC, Kurekci AE,et al.Pengobatan pasien
sklerosis lateral amiotrofik dengan transplantasi sel
induk hematopoietik yang berasal dari sumsum tulang
autologus: tindak lanjut 1 tahun.Sitoterapi2009;11: 18–
25.
88. Moviglia GA, Moviglia-Brandolino MT, Varela GS, et al.
Kelayakan, keamanan, dan bukti awal dari prinsip
pengobatan sel punca saraf autologus yang
dikombinasikan dengan vaksinasi sel-T untuk pasien ALS.
Transplantasi Sel 2012;21:S57–S63.