Anda di halaman 1dari 12

Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

TINJAUAN

Sklerosis lateral amiotrofik: tinjauan klinis

P.Masroria,b,c dan P. Van Dammea,b,c

ADepartemen Ilmu Saraf, Neurologi Eksperimental, KU Leuven – Universitas Leuven, Leuven;BLaboratorium Neurobiologi,
Pusat Penelitian Otak dan Penyakit, VIB, Leuven; DanCDepartemen Neurologi, Rumah Sakit Universitas Leuven, Leuven, Belgia

Kata kunci: Abstrak


OLOGI NEUR JURNAL EROPA

amiotrofik lateral Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) adalah kelainan neurodegeneratif yang
sklerosis, ALS sporadis mempengaruhi terutama sistem motorik, tetapi di mana manifestasi
dan familial, TDP-43 ekstramotorik semakin dikenali. Hilangnya neuron motorik atas dan bawah di
patologi korteks motorik, inti batang otak, dan tanduk anterior sumsum tulang belakang
menimbulkan kelemahan dan pemborosan otot yang progresif. ALS sering
Diterima 30 November 2019 memiliki onset fokal tetapi kemudian menyebar ke bagian tubuh yang berbeda,
Diterima 4 Juni 2020
di mana kegagalan otot pernapasan biasanya membatasi kelangsungan hidup
hingga 2-5 tahun setelah onset penyakit. Hingga 50% kasus, ada manifestasi
Jurnal Eropa
ekstra-motorik seperti perubahan perilaku, disfungsi eksekutif, dan masalah
Neurologi2020,27:1918–
1929 bahasa. Pada 10%–15% pasien, masalah ini cukup parah untuk memenuhi
kriteria klinis demensia frontotemporal (FTD). Pada 10% pasien ALS, riwayat
doi:10.1111/ene.14393 keluarga menunjukkan pola pewarisan autosomal dominan. 90% sisanya tidak
memiliki anggota keluarga yang terkena dan diklasifikasikan sebagai ALS
sporadis. Penyebab ALS tampaknya heterogen dan hanya dipahami sebagian.
Sampai saat ini, lebih dari 20 gen telah dikaitkan dengan ALS. Penyebab genetik
yang paling umum adalah ekspansi berulang heksanukleotida diC9orf72gen,
bertanggung jawab atas 30%–50% ALS familial dan 7% ALS sporadis. Ekspansi ini
juga sering menjadi penyebab demensia frontotemporal, menekankan tumpang
tindih molekuler antara ALS dan FTD. Sampai hari ini tidak ada obat atau
pengobatan yang efektif untuk ALS dan landasan pengobatan tetap perawatan
multidisiplin, termasuk dukungan nutrisi dan pernapasan serta manajemen
gejala. Dalam ulasan ini, berbagai aspek ALS dibahas, termasuk epidemiologi,
etiologi, patogenesis, gambaran klinis, diagnosis banding, investigasi,
pengobatan, dan prospek masa depan.

kemajuan. Kelemahan paling sering dimulai pada otot


Perkenalan
tungkai, lebih sering pada otot distal daripada otot
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) awalnya didefinisikan proksimal. Pada sekitar 25%-30% kasus terdapat onset
sebagai penyakit neuron motorik murni oleh Jean-Martin penyakit bulbar, yang muncul dengan disartria, disfagia,
Charcot pada tahun 1869 tetapi sekarang diakui sebagai disfonia, atau lebih jarang dengan kelemahan masseter.
m gangguan neurodegeneratif, dengan Ada tingkat variabilitas yang tinggi pada usia saat onset,
penyakit eity di klinis, genetik dan lokasi onset dan tingkat perkembangan penyakit ALS.
neuropathoel [1-3]. Penyakit ini berkembang tanpa henti pada sebagian besar
Presentasi klinis ALS biasanya terdiri dari pasien, dengan kelangsungan hidup rata-rata sekitar 3
kelemahan dan pemborosan otot fokal onset dewasa, yang tahun setelah timbulnya gejala, di mana kematian sebagian
memiliki kecenderungan untuk menyebar dengan penyakit besar disebabkan oleh gagal napas. Sekitar 50% pasien
akan menderita manifestasi ekstra-motor sampai tingkat
Korespondensi: P. Van Damme, Departemen Neurologi, Rumah Sakit
tertentu selain masalah motorik mereka. Dalam 10%–15%
Universitas Leuven, Kampus Gasthuisberg, Herestraat 49, 3000 Leuven,
Belgia (tel.: +32344280; faks: +3216344285; email: kasus, diagnosis tambahan demensia frontotemporal (FTD)
philip.vandamme@uzleuven.be ) . dapat dibuat [4], sementara

1918 ©2020 Para Penulis.Jurnal Neurologi Eropaditerbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd atas nama European Academy of Neurology
Ini adalah artikel akses terbuka di bawah ketentuan Lisensi Atribusi-NonKomersial Creative Commons, yang mengizinkan penggunaan,
distribusi, dan reproduksi dalam media apa pun, asalkan karya asli dikutip dengan benar dan tidak digunakan untuk tujuan komersial.
ALS: TINJAUAN KLINIS 1919

35%–40% pasien akan mengalami perubahan perilaku Disfungsi LMN di setidaknya dua wilayah [11]. Apakah ini akan
dan/atau kognitif ringan. FTD ditandai dengan mengurangi keterlambatan diagnostik memerlukan penelitian
degenerasi lobus temporal frontal dan anterior dan lebih lanjut.
secara klinis ditandai dengan perubahan perilaku, Satu-satunya obat yang disetujui European Medicines Agency
gangguan fungsi eksekutif dan/atau gangguan bahasa untuk mengobati ALS adalah riluzole, antagonis glutamat, yang
[5]. ALS dan FTD sekarang dianggap sebagai dua ujung memiliki efek kecil namun signifikan terhadap kelangsungan
spektrum karena tumpang tindih dalam mekanisme hidup ALS [12]. Meskipun pengetahuan tentang penyebab dan
molekuler yang mendasari kedua gangguan mekanisme penyakit yang mendasari ALS terus berkembang,
neurodegeneratif [6]. lebih dari 40 uji klinis acak menunjukkan hasil negatif [13]. Ada
Pada tingkat genetik juga terdapat heterogenitas banyak alasan potensial untuk kurangnya keberhasilan ini,
penyakit yang cukup besar, dengan lebih dari 20 gen tetapi memperlakukan ALS sebagai satu penyakit terlepas dari
yang telah dikaitkan dengan ALS. Lima penyebab penyebab atau mekanisme penyakit yang terlibat mungkin
genetik tersering adalah ekspansi heksanukleotida pada salah satunya.
kromosom 9 open reading frame 72 (C9orf72)dan
mutasi pada superoksida dismutase 1 (SOD1),Protein
Epidemiologi
pengikat DNA TAR 43 (TARDBP),menyatu dalam sarkoma
(FUS)dan TANK-binding kinase 1 (TBK1). Bersama-sama, Sklerosis lateral amiotrofik diperkirakan memiliki insiden
mereka menjelaskan sekitar 15% dari semua pasien 1,75–3 per 100.000 orang per tahun dan prevalensi 10–12
[1-3]. per 100.000 di Eropa, tetapi ada perbedaan geografis yang
Tanda neuropatologis yang paling umum dari ALS signifikan [14–16]. Insidennya mencapai 4-8 per 100.000
adalah agregasi sitoplasma TDP-43, protein yang orang per tahun pada kelompok usia dengan risiko
dikodekan olehTARDBP,yang ditemukan pada lebih dari tertinggi terkena ALS (45-75 tahun). Usia rata-rata saat
95% kasus ALS [7]. Inklusi TDP-43 tidak unik untuk timbulnya gejala bervariasi: 58-63 tahun untuk sALS dan
pasien dengan mutasiTARDBP,tetapi juga hadir pada 40-60 tahun untuk familial ALS (fALS) [14]. Perkiraan risiko
pasien denganC9orf72ekspansi atau denganTBK1mutasi seumur hidup kumulatif untuk mengembangkan ALS
dan pada pasien dengan ALS sporadis (sALS). TDP-43 adalah 1:350 pada pria dan 1:400 pada wanita [17,18]. Pria
sebagian besar terlokalisasi ke nukleus dalam kondisi memiliki risiko lebih tinggi terkena ALS anggota gerak
basal, tetapi pada ALS ia salah menempatkan ke sporadis dibandingkan dengan wanita; rasio jenis kelamin
sitoplasma untuk membentuk agregat dan menjadi global adalah 1,2–1,5 [19].
terfosforilasi. Protein agregasi lainnya, seperti SOD1 dan
FUS, ditemukan pada pasien yang melahirkan SOD1Dan
Etiologi
FUSmutasi, masing-masing. Pasien dengan C9orf72
ekspansi berulang heksanukleotida memiliki akumulasi Mirip dengan kondisi neurodegeneratif lainnya, ALS
protein berulang dipeptida yang diterjemahkan dari diduga disebabkan oleh kombinasi faktor genetik, faktor
pengulangan GGGGCC, meskipun pengulangan ini lingkungan, dan disfungsi terkait penuaan. Pada tingkat
terletak di wilayah non-coding gen. genetik, lebih dari 20 gen telah dikaitkan dengan
Diagnosis ALS tetap merupakan diagnosis klinis penyakit tersebut hingga saat ini, dan diperkirakan akan
dan didasarkan pada adanya tanda neuron motorik lebih banyak faktor genetik yang ditemukan. Arsitektur
atas (UMN) dan neuron motorik bawah (LMN), pada genetik ALS tampak kompleks, di mana mutasi
pasien dengan kelemahan otot progresif yang tidak monogenetik dengan ukuran efek tinggi saat ini
dapat ditemukan penjelasan alternatifnya. Sebagian menjelaskan sekitar 15% pasien, tetapi di mana varian
besar dokter tidak bergantung pada kriteria El genetik umum dan langka dengan ukuran efek rendah
Escorial yang telah direvisi [8] atau algoritma Awaji dan sedang tampaknya juga berkontribusi terhadap
[9], karena kriteria ini kurang sensitif, lebih risiko pengembangan ALS. Warisan keseluruhan ALS
menangkap perkembangan penyakit dan hanya tinggi; pada pasien dengan SALS heritabilitas
kepastian diagnostik secara tidak langsung [10]. diperkirakan 30%-60% [18,20]. Risiko berkembangnya
Selain itu, kriteria ini telah dikembangkan untuk ALS berlipat ganda pada kerabat tingkat pertama pasien
tujuan penelitian guna memilih pasien untuk ALS [20].
berpartisipasi dalam uji klinis. Ada kebutuhan tinggi
untuk kriteria diagnostik klinis ALS dan subtipe
Penyebab autosomal dominan ALS
terkait penyakit neuron motorik, untuk mengurangi
keterlambatan diagnostik, yang sayangnya masih Pada tahun 1993, gen terkait ALS pertama ditemukan:
sering sampai satu tahun setelah onset penyakit. SOD1,bertanggung jawab untuk 20% dari fals dan 1% -2%
Baru-baru ini, dari sALS [21]. Mutasi pada gen ini tidak menyebabkan ALS

©2020 Para Penulis.Jurnal Neurologi Eropaditerbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd atas nama European Academy of Neurology
1920 MASRORI DAN VAN DAMME

oleh hilangnyaSOD1berfungsi melainkan dengan membuat penetrasi berkurang, yang mempersulit konseling
protein rentan terhadap agregasi, yang mengganggu genetik. Jarang, pasien membawa mutasi pada lebih
banyak fungsi seluler penting. dari satu gen ini, menunjukkan bahwa ALS dapat berasal
Pada tahun 2008 dan 2009, mutasi padaTARDBPDan dari oligogenik [31].
FUS, gen yang mengkode protein pengikat RNA TDP-43 Menggunakan sequencing generasi berikutnya, beberapa
dan FUS, ditemukan. Mutasi ini bertanggung jawab atas varian langka gen tambahan telah diidentifikasi [1-3].
3%–5% dari fALS dan <1% dari sALS [22–25]. Di 2011, Sementara mutasi pada banyak gen ini jarang diidentifikasi
C9orf72ditemukan, bertanggung jawab atas 30%–50% sebagai penyebab ALS, mereka tampaknya mengelompok di
dari FALS dan untuk 7%–10% dari SALS [26,27]. Pasien beberapa jalur penyakit yang muncul (Gbr. 1).
dengan ekspansi berulang hexanucleotide diC9orf72
lebih mungkin untuk mendapatkan ALS onset bulbar
Faktor risiko sklerosis lateral amiotrofik
dan memiliki gangguan kognitif dan perilaku juga.
Hanya sedikit faktor risiko genetik untuk ALS yang telah
Mutasi diTBK1kemungkinan besar merupakan penyebab diidentifikasi. Genotipe yang berisiko adalahUNC13A [32],
paling umum kelima dari ALS dominan autosomal, dan perluasan berulang menengah diATXN2meningkatkan
bertanggung jawab pada sekitar 1% pasien [28,29] tetapi risiko terkena ALS [33,34].
hingga 10% pasien dengan ALS-FTD [30]. Selain faktor genetik, usia dan jenis kelamin laki-laki
Meskipun kebanyakanSOD1mutasi memiliki penetrasi meningkatkan risiko ALS. Beberapa penelitian telah
yang tinggi, gen lain yang disebutkan diketahui memilikinya menyarankan faktor risiko lingkungan untuk ALS, seperti

Gambar 1Pengelompokan gen ALS dalam jalur patogenik. (1) Mutasi padaTBK-1, OPTN, SQSTM1 (= p62), UBQLN2, C9orf72Dan VCP
mempengaruhi jalur degradasi protein dan dapat berkontribusi terhadap akumulasi TDP-43. (2) Mutasi padaTARDBP, FUS, MATR3, TIA1,
hnRNPA1, hnRNA2B1DanATXN2semua dapat mempengaruhi metabolisme RNA. (3) Mutasi pada TUBA4A, PFN1, KIF5A dan DCTN1 mengubah
dinamika sitoskeletal dan transpor aksonal.

©2020 Para Penulis.Jurnal Neurologi Eropaditerbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd atas nama European Academy of Neurology
ALS: TINJAUAN KLINIS 1921

merokok, indeks massa tubuh, latihan fisik, pekerjaan untuk jalur autophagy, karena mereka menyandikan
dan paparan lingkungan terhadap logam, pestisida,B- protein yang berinteraksi dengan kargo yang ada di mana-
metilamino-L-alanin, cedera kepala dan infeksi virus mana dan membran fagofor:SQSTM1 (pengkodean protein
[35-37]. Namun, hubungan sebab akibat dari faktor- p62, yang menargetkan protein ubiquitinated ke fagofor)
faktor ini dengan ALS masih harus ditetapkan. [41], optineurin (OPTN,berfungsi sebagai reseptor untuk
autophagy) [42],TBK1 (mengaktifkan OPTN dengan
fosforilasi) [29], protein yang mengandung valosin (VCP) [
Patogenesis
43] dan protein C9orf72 [44].
Tanda neuropatologis ALS ditandai dengan hilangnya
koneksi neuromuskuler, retraksi aksonal dan kematian
Metabolisme RNA terganggu
sel berikutnya dari UMN dan LMN, dikelilingi oleh
astrogliosis dan mikrogliosis, dengan inklusi ubiquitin- Sejumlah besar protein pengikat RNA terlibat dalam
positif yang diamati pada neuron yang masih hidup. patogenesis ALS. Identifikasi mutasi pada gen dari dua
TDP-43 adalah komponen utama dari inklusi ini pada protein pengikat RNA terkait TDP-43 dan FUS telah
lebih dari 95% pasien ALS [7]. TDP-43 adalah protein memperkenalkan mekanisme disregulasi metabolisme RNA
pengikat RNA dan DNA yang terlibat dalam berbagai pada ALS [45]. Mutasi tambahan pada protein pengikat RNA
proses seperti transkripsi, penyambungan, pematangan lainnya seperti angiogenin (ANG),senataksin (STX),matrin-3
RNA mikro, transpor RNA, dan pembentukan butiran (MATR3),ribonukleoprotein nuklir heterogen A1 (hnRNPA1)
stres. Sejalan dengan fungsi nukleus dan sitoplasmanya, dan A2B1 (hnRNPA2B1),dan ataksin-2 (ATXN2)lebih lanjut
TDP-43 dapat berpindah-pindah antara nukleus dan mendukung gagasan bahwa metabolisme RNA yang
sitoplasma, tetapi lokalisasinya sebagian besar bersifat terganggu mungkin memainkan peran penting dalam ALS
nuklir. Mislocalization ke sitoplasma, menyebabkan [46]. Dalam kondisi normal, protein ini berada terutama di
penipisan nuklir TDP-43 bersama dengan agregasi nukleus, di mana mereka melayani fungsi penting dalam
protein sitoplasma, merupakan ciri khas dari ALS [38]. transkripsi, splicing, metabolisme RNA non-coding, dan
Berbagai jalur molekuler telah terlibat dalam biogenesis RNA mikro. Oleh karena itu, penipisan nuklir
patogenesis ALS, seperti kegagalan proteostasis, dapat merugikan dan menyebabkan kelainan transkriptom
eksitotoksisitas, peradangan saraf, disfungsi kasar. Kesalahan penempatan ke sitoplasma dengan
mitokondria dan stres oksidatif, disfungsi agregasi juga dapat menyebabkan toksisitas.
oligodendrosit, gangguan sitoskeletal dan defek
transpor aksonal, gangguan metabolisme RNA, defisit
transpor nukleositoplasma, dan gangguan perbaikan
Gangguan sitoskeletal dan cacat transportasi
DNA. 2,39]. Menariknya, banyak gen yang terkait
aksonal
dengan ALS tampaknya mengelompok di jalur utama:
kontrol dan degradasi kualitas protein, metabolisme Beberapa faktor genetik pada ALS menunjukkan
RNA, dan transportasi sitoskeletal dan aksonal (Gbr. 1). pentingnya integritas sitoskeletal dan transpor aksonal
[47]: profilin-1 (PFN1)dan tubulin alfa-4A (TUBA4A)
mutasi jarang menyebabkan ALS tetapi ditemukan
Kegagalan proteostasis
mendestabilisasi jaringan tubulin dan menyebabkan
Agregat protein atau, lebih mungkin, prekursor kompleks defisit transpor aksonal. Kompleks dynactin adalah
oligomernya mengganggu homeostasis protein normal dan aktivator penting dari motor dynein yang menstabilkan
menginduksi stres seluler. Pendamping molekuler dapat pengikatan muatan dan memodulasi fungsi motorik.
membantu melipatgandakan protein yang gagal melipat, tetapi Mutasi titik pada gen yang mengkode dynactin1
ketika sel kelebihan beban dengan protein yang gagal melipat, (DCTN1)subunit kompleks dynactin dapat menyebabkan
mereka akan ditargetkan untuk degradasi setelah ALS atau FTD [48,49]. Mutasi pada C-terminus kinesin-1,
ubiquitination melalui sistem ubiquitin-proteasome. Atau, dikodekan oleh kinesin heavy chain isoform 5A (KIF5A),
agregat protein juga dapat mengalami degradasi lisosom dapat merusak transportasi kargo anterograde
melalui jalur autophagy setelah berikatan dengan p62 sepanjang mikrotubulus [50,51].
(sequestosome 1).
Beberapa gen terkait ALS mendukung peran penting
Fitur klinis
agregasi protein dan gangguan degradasi sebagai faktor
kunci dalam patogenesis ALS. Memang, ubiquilin-2
Presentasi klinis
(UBQLN2)memiliki peran dalam pengiriman protein
ubiquitinated ke proteasome [40]. Beberapa mutasi lain Ciri khas ALS adalah kelemahan otot yang progresif,
ditemukan pada gen yang terlibat dalam pengenalan kargo disertai dengan atrofi otot, fasikulasi,

©2020 Para Penulis.Jurnal Neurologi Eropaditerbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd atas nama European Academy of Neurology
1922 MASRORI DAN VAN DAMME

kram otot dan kelambatan gerakan dengan kekakuan fenotipe ada, ada kebutuhan yang berkembang untuk sistem
otot. Timbulnya kelemahan otot pada ALS biasanya fokal klasifikasi baru menggunakan istilah yang diterima secara universal
dan biasanya menyebar ke daerah tubuh yang untuk memperhitungkan heterogenitas penyakit di ALS [58].
berdekatan. Pola ini sesuai dengan penyebaran patologi
penyakit di dalam sistem motorik, dengan penyebaran
Fenotipe sklerosis lateral amiotrofik
neuroanatomik di dalam segmen sumsum tulang
belakang dan korteks motorik [52]. Ada banyak fenotipe motorik ALS yang berbeda dan
Penyakit ini biasanya muncul dengan kelemahan otot terutama diklasifikasikan berdasarkan keterlibatan
distal unilateral dan atrofi pada otot ekstremitas atas relatif UMN versus LMN dan distribusi keterlibatan
atau bawah (ALS tulang belakang, kira-kira pada dua regional (Gbr. 2) [3,58]. Penting untuk mengenali
pertiga pasien) atau pada otot bulbar (ALS bulbar, pada fenotipe motorik yang berbeda, karena harapan
sekitar sepertiga pasien). Onset tungkai atas paling hidup sangat bervariasi antara subtipe ALS [59].
sering terjadi pada tangan dominan [53], dengan otot Selain itu, berbagai tingkat gangguan kognitif dan
tenar lebih terpengaruh daripada otot hipotenar (yang perilaku dapat terjadi.
disebut sebagai sindrom tangan terpisah) [54], dengan
keterlibatan awal otot interoseus pertama dan
Subtipe ALS berdasarkan keterlibatan UMN versus LMN
ekstensor jari lebih terpengaruh daripada fleksor jari
relatif
[55]. Pada tungkai bawah otot tibialis anterior biasanya
terkena lebih awal dalam perjalanan penyakit daripada Pada ALS klasik, tanda-tanda hilangnya UMN dan LMN
otot gastrocnemius, paha belakang sebelum otot paha gabungan muncul di satu atau lebih bagian tubuh dan sebagian
depan [56]. besar pasien yang mengalami penyakit neuron motorik dapat
Bulbar onset ALS muncul paling sering dengan disartria diberi label sebagai ALS klasik.
atau disfagia, lebih jarang dengan disfonia, atau Sklerosis lateral primer (PLS) ditandai dengan spastisitas
berkurangnya penutupan mulut atau masalah mengunyah. progresif dan gerakan lambat dengan tanda UMN terisolasi
Kelemahan otot aksial dengan penurunan kepala dan pada pemeriksaan klinis. Seharusnya tidak ada atrofi otot
masalah dengan postur umum terjadi pada stadium akhir atau fasikulasi yang terlihat, dan tidak ada tanda-tanda
penyakit, tetapi jarang dapat menjadi gejala yang muncul. denervasi pada elektromiografi (EMG) 4 tahun sejak onset
Pada sekitar sepertiga pasien, dapat terjadi serangan tawa gejala [60]. Paling umum, gejala dimulai secara simetris di
atau tangisan yang tidak terkendali (disebut sebagai tungkai bawah tetapi bisa juga dimulai di daerah bulbar.
pengaruh pseudobulbar) [57]. PLS mewakili 3%–5% dari semua penyakit neuron motorik.
Pada beberapa pasien, kelemahan otot didahului oleh PLS dapat berkembang menjadi ALS, biasanya dalam 3-4
periode di mana terjadi fasikulasi, kram otot, atau tahun setelah timbulnya penyakit. Kelangsungan hidup
penurunan berat badan ringan. rata-rata pasien PLS adalah lebih dari 20 tahun. Pasien
Pada pemeriksaan neurologis, kombinasi tanda dengan ALS predominan UMN menampilkan beberapa fitur
keterlibatan UMN dan LMN ditemukan pada pasien dengan keterlibatan LMN tetapi jauh lebih sedikit daripada fitur
ALS klasik. Tanda-tanda keterlibatan LMN termasuk UMN. Mereka memiliki kelangsungan hidup yang lebih
kelemahan otot, atrofi, fasikulasi dan penurunan tonus pendek dibandingkan dengan PLS, tetapi perkembangan
otot. Tanda-tanda keterlibatan UMN yang harus dicari penyakit lebih lambat dibandingkan dengan ALS klasik.
meliputi hiperrefleksia (atau refleks yang tertahan pada Pasien ALS predominan neuron motorik bawah memiliki
otot atrofi), peningkatan tonus otot (terutama pada fleksor tanda UMN yang sangat terbatas dan dapat memiliki
ekstremitas atas dan ekstensor ekstremitas bawah) dan tingkat perkembangan yang berbeda. Atrofi otot progresif
gerakan lambat (misalnya gerakan lidah). ditandai dengan tanda-tanda LMN terisolasi progresif tanpa
Meskipun sebagian besar pasien dapat diberi label bukti klinis disfungsi UMN, meskipun hingga 30% pasien
memiliki fenotipe ALS klasik dengan onset tulang belakang atrofi otot progresif akan mengembangkan tanda-tanda
atau bulbar, semakin diakui bahwa ALS secara klinis UMN selama masa tindak lanjut.
merupakan sindrom heterogen dengan manifestasi motorik
dan ekstramotor yang berbeda (Gbr. 2). Ada heterogenitas
Subtipe penyakit neuron motorik berdasarkan distribusi
yang cukup besar dalam manifestasi motorik dari penyakit
keterlibatan regional
itu sendiri dan manifestasi motorik dapat disertai dengan
berbagai derajat keterlibatan frontotemporal. Ini Bulbar ALS adalah varian yang menghancurkan dari ALS,
menghasilkan presentasi fenotipik yang berbeda dari ditandai dengan penurunan yang cepat dan kelangsungan
penyakit yang memiliki lintasan penyakit yang berbeda. hidup rata-rata 2 tahun dari awal penyakit. Disfungsi UMN
Meskipun tidak ada kriteria klinis yang diterima secara luas bulbar menyebabkan disartria spastik, yang ditandai dengan
untuk ALS yang berbeda ucapan yang lambat, sulit, dan terdistorsi. Bulbar LMN

©2020 Para Penulis.Jurnal Neurologi Eropaditerbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd atas nama European Academy of Neurology
ALS: TINJAUAN KLINIS 1923

Gambar 2Presentasi fenotip ALS. Fitur motorik ALS bervariasi dalam distribusi regional dan relatif keterlibatan UMN versus
LMN. Fitur kognitif dan perilaku terdeteksi pada hingga 50% pasien.

disfungsi ditandai dengan pengecilan lidah dan atau orthopnoea) sebagai masalah awal (ALS pernapasan).
fasikulasi, disertai disartria lembek dan disfagia. Pasien dengan onset pernapasan memiliki prognosis yang
Sementara hanya sekitar 30% pasien yang datang buruk. Pada ALS varian aksial, penyakit dimulai pada otot
dengan gejala bulbar, sebagian besar kasus ALS paravertebral, dengan postur bungkuk sebagai gejala yang
akhirnya menderita kesulitan bicara dan menelan. muncul.
Flail arm ALS (brachial amyotrophic diplegia, man-
Pseudobulbar palsy ditandai dengan tidak adanya in-the-barrel syndrome atau sindrom Vulpian-
ekspresi wajah (wajah tanpa ekspresi), disartria spastik, dan Bernhardt) adalah pola kelemahan LMN progresif
kesulitan mengunyah, disfagia dan penonjolan lidah karena yang dominan pada tungkai atas, pola kelemahan
spastisitas, tetapi tidak ada fasikulasi atau pengecilan lidah yang sebagian besar simetris yang biasanya dimulai
[61]. Karena ini menyangkut keterlibatan UMN, brengsek pada otot proksimal dengan perkembangan ke
rahang dilebih-lebihkan atau klonik. Gangguan ini harus keterlibatan distal. Gejala bulbar berkembang hingga
dibedakan dari kelumpuhan bulbar progresif, di mana LMN 77%. Ada dominasi laki-laki yang tinggi (rasio laki-laki
terpengaruh, meskipun tidak ada konsensus tentang dan perempuan 3:1) [62]. Flail leg ALS adalah pola
sindrom ini dalam literatur. kelemahan progresif, asimetris, dominan LMN
Sindrom Mill (varian hemiplegia) menggambarkan dengan kelemahan onset distal dan pengecilan
pola keterlibatan hemiplegia atau asimetris. ekstremitas bawah. Tidak ada kelemahan atau
Gejalanya berangsur-angsur progresif, dan pengecilan yang signifikan pada tungkai atas dan
perkembangannya seringkali lebih menaik daripada daerah bulbar dalam waktu 12 bulan setelah onset,
menurun; kelumpuhan juga dapat melibatkan otot- dan perkembangannya sedikit lebih lambat
otot wajah. Tanda piramidal biasanya dominan pada dibandingkan dengan ALS klasik. Pseudopolyneuritic
sisi hemiplegia. ALS ditandai dengan kelemahan distal tungkai bawah
Sekitar 3% pasien mengalami kelemahan diafragma dan tidak adanya refleks tendon Achilles,
(misalnya dispnea saat beraktivitas, dispnea saat istirahat

©2020 Para Penulis.Jurnal Neurologi Eropaditerbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd atas nama European Academy of Neurology
1924 MASRORI DAN VAN DAMME

pengenalan tanda-tanda degenerasi UMN dan LMN, dengan


Subtipe ALS berdasarkan keterlibatan frontotemporal
adanya penyebaran gejala atau tanda yang semakin memburuk
tambahan
dalam suatu wilayah atau ke wilayah lain (Gbr. 2). Namun, pada
Setelah penyakit Alzheimer, FTD adalah penyebab pasien dengan presentasi penyakit yang sangat dini, dengan
paling umum demensia pada pasien <65 tahun. Pada perkembangan penyakit yang lambat atau dengan gangguan
sekitar 50% pasien ALS, proses degeneratif dapat sistem saraf pusat atau perifer bersamaan, diagnosis dapat
meluas ke lobus temporal frontal dan anterior, menjadi tantangan. Kemungkinan salah diagnosis, yang disebut
sehingga menimbulkan berbagai derajat disfungsi 'sindrom peniruan ALS', adalah sekitar 7%-8% [67]. Sindrom
eksekutif, gangguan bahasa atau perubahan perilaku peniruan ALS harus disingkirkan karena keterlambatan dalam
(Gbr. 2). Jika tidak dicari secara khusus, perubahan ini pengobatan mungkin memiliki efek yang tidak menguntungkan
bisa luput dari perhatian. Layar ALS kognitif dan pada hasil.
perilaku Edinburgh adalah uji skrining yang berguna Untuk pasien dengan keterlibatan UMN atau LMN
untuk mengidentifikasi disfungsi frontotemporal yang dominan, diagnosis banding menjadi lebih luas.
[63]. Sekitar 50% pasien akan memiliki kognisi Pada pasien dengan keterlibatan UMN dominan,
normal tetapi pada sekitar 10%-15% pasien diagnosis radiculomyelopathy serviks, kejang herediter,
ALS-FTD dapat dibuat, ketika kriteria untuk FTD tic lumpuh, adrenomieloneuropati Dan
varian perilaku atau kriteria untuk afasia progresif xanthomatosis cerebrotendinous harus
primer terpenuhi (Tabel 1). Gangguan perilaku ALS dipertimbangkan. Dalam kasus gambaran LMN
hanya membutuhkan dua dari enam kriteria untuk murni, diagnosis pleksopati, neuropati perifer
FTD varian perilaku. (misalnya neuropati motorik multifokal dengan blok
konduksi, polineuropati demielinasi inflamasi kronis,
neuropati infeksius) atau miopati (misalnya miositis
badan inklusi) harus disingkirkan. Flail arm ALS harus
dibedakan dari tiruannya seperti atrofi otot tulang
belakang, penyakit Kennedy, neuropati motorik
Prediksi prognosis
multifokal, dan amiotrofi monomelik. Dalam kasus
Harapan hidup di ALS sangat bervariasi. Banyak gambaran klinis onset fokal kelemahan ekstensor leher, miastenia
yang berbeda, yang sudah ada pada presentasi penyakit pertama, gravis dan miopati fokal harus dipertimbangkan.
diketahui terkait dengan kelangsungan hidup yang lebih pendek. Miastenia tirosin kinase spesifik otot (MuSK) dapat
Mereka termasuk onset bulbar, penundaan diagnostik singkat, disertai dengan kelemahan dan atrofi lidah dan
penurunan fungsional yang cepat [misalnya yang diukur dengan disalahartikan sebagai ALS bulbar [68].
penurunan ALS Functional Rating Scale (ALSFRS-R) yang direvisi],
penurunan berat badan yang nyata (atau indeks massa tubuh),
Investigasi
adanya FTD , usia yang lebih tua saat timbulnya gejala dan kapasitas
vital paksa yang rendah. Selain itu, faktor genetik juga Diagnosis ALS bergantung pada riwayat medis,
mempengaruhi kelangsungan hidup. Beberapa penyebab pemeriksaan fisik, tes elektrodiagnostik (dengan EMG
monogenetik dikaitkan dengan kelangsungan hidup yang lebih jarum) dan neuroimaging. EMG tetap menjadi alat
pendek (mutasi Ala5Val padaSOD1, C9orf72ulangi ekspansi, mutasi diagnostik yang sangat berguna untuk mengkonfirmasi
P525L diFUS),tetapi varian umum dan langka dengan efek pada keterlibatan LMN pada otot yang terkena dan tidak
kelangsungan hidup telah dijelaskan juga. Misalnya, homozigositas terpengaruh secara klinis (dengan potensi fibrilasi,
untuk alel C rs12608932 in UNC13adikaitkan dengan kelangsungan gelombang tajam, potensi fasikulasi pada otot yang rileks
hidup yang lebih pendek [65]. dan perubahan neurogenik kronis saat kontraksi) [8,69].
Model prediksi personalisasi pertama telah dikembangkan Biomarker dapat memainkan peran penting dalam
yang dapat memperkirakan hasil kelangsungan hidup pada studi penelitian diagnostik, prognostik atau prediktif.
masing-masing pasien berdasarkan kombinasi parameter klinis Mereka berpotensi menjadi penting untuk stratifikasi
[66]. Alat semacam itu berharga untuk pemilihan atau pasien dan memantau efek pengobatan dalam uji klinis.
stratifikasi pasien dalam uji klinis dan mungkin menjadi penting Meskipun belum terintegrasi ke dalam praktik klinis
untuk estimasi risiko dan perencanaan perawatan yang standar, beberapa biomarker seperti kadar
dipersonalisasi. neurofilamen cairan serebrospinal (terutama subunit
berat neurofilamen terfosforilasi) berguna dalam
mendukung diagnosis [70-72], terutama pada pasien
Diagnosis banding yang penting
dengan onset kelemahan otot yang sangat baru, tanpa
Diagnosis ALS pada pasien dengan presentasi penyakit tanda yang jelas. keterlibatan UMN, atau bersamaan
yang khas relatif mudah dan didasarkan pada dengan neuropati/pleksopati/mielopati serviks.

©2020 Para Penulis.Jurnal Neurologi Eropaditerbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd atas nama European Academy of Neurology
ALS: TINJAUAN KLINIS 1925

Tabel 1Kriteria FTD

Pencitraan (18F FDG PET/


Kekacauan Varian Diagnosis klinis CT otak)

progresif primer Agramatika tidak lancar Setidaknya satu: Atrofi atrofi perisylvian anterior
afasia (PPA) varian aphasia progresif • kesalahan dan penghilangan gramatikal, yang melibatkan bagian inferior,
primer (naPPA) serta samplifikasi f bentuk gramatikal opercular dan insular dari lobus
• prosodi (ritme atau melodi ucapan), serta kesalahan frontal kiri
suara ucapan (seperti kesalahan perencanaan
ucapan berbasis motor 'apraksia ucapan')
• setidaknya dua dari kriteria berikut harus
dipenuhi:–
1) gangguan pemahaman kalimat
kompleks
2) terhindar dari pemahaman satu kata
3) terhindar dari pengetahuan objek

Varian semantik dari • Penamaan konfrontasi yang terganggu Atrofi temporal anterior kiri
progresif primer • Gangguan pemahaman kata-kata tunggal atrofi mempengaruhi
afasia (svPPA) • Setidaknya tiga dari kriteria berikut permukaan lateral dan ventral
harus dipenuhi: serta hippocampus anterior dan
1) pengetahuan objek yang terdegradasi amigdala
2) disleksia permukaan atau disgrafia, di mana
kata-kata kosa kata penglihatan
diucapkan seperti yang tertulis
3) menghindari pengulangan
4) terhindar dari produksi ucapan

varian logopenik • Kesulitan mendalam dalam pencarian kata Atrofi lobus perisylvian atau
progresif primer • Pengulangan frasa yang terganggu, sebagian parietal posterior kiri
afasia (lv-PPA) sebagai akibat dari memori jangka pendek
auditoryverbal yang terbatas

• Setidaknya tiga dari kriteria


berikut harus dipenuhi:
1) kesalahan bicara (fonologis) dalam
ucapan dan penamaan spontan
2) terhindar dari pemahaman satu kata
dan pengetahuan objek
3) terhindar dari ucapan motorik
4) tidak adanya agrammatisme yang jujur

Varian perilaku Setidaknya tiga:•disinhibisi perilaku Prefrontal atau anterior temporal


frontotemporal • apatis atau inersia hilangnya korteks, terutama di
demensia (bvFTD) • kehilangan simpati atau empati belahan kanan
• perilaku stereotip,
perseveratif atau kompulsif
• hiperoralitas atau perubahan pola makan

• defisit eksekutif dengan relatif hemat


keterampilan dan memori visuospasial

FTD, demensia frontotemporal;18F FDG PET/CT,18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography.

Pencitraan resonansi magnetik otak dan sumsum tulang SOD1, TDP-43, FUS, TBK-1).Meskipun tidak ada
belakang sering dilakukan untuk menyingkirkan lesi konsensus tentang pengujian genetik untuk pasien
struktural yang mempengaruhi sistem motorik [73]. Lebih- dengan sALS, ada kecenderungan untuk
lebih lagi,18F-fluorodeoksiglukosa (18F-FDG) tomografi emisi menawarkannya kepada semua pasien [76,77].
positron, jika tersedia, dapat mengungkapkan pola khas Namun, pengujian genetik hanya boleh dilakukan
hipometabolisme di daerah otak Rolandic dan keterlibatan jika konseling genetik dapat diberikan jika mutasi
frontotemporal [74,75]. gen patogen teridentifikasi. Panel gen juga termasuk
Pengujian genetik dari lima gen paling umum yang gen terkait ALS yang lebih jarang muncul, tetapi hasil
ditemukan bermutasi pada ALS secara rutin ditawarkan kepada diagnostik di atas lima gen yang paling sering
pasien dengan riwayat keluarga yang positif (C9orf72, bermutasi tetap rendah.

©2020 Para Penulis.Jurnal Neurologi Eropaditerbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd atas nama European Academy of Neurology
1926 MASRORI DAN VAN DAMME

ketidakcukupan. Pada semua stadium penyakit, keinginan


Perawatan/manajemen
individu pasien harus diperhitungkan dan perencanaan
Selama dekade terakhir, lebih dari 40 uji coba terkontrol secara perawatan lanjutan harus dimulai sejak dini.
acak pada pasien dengan ALS gagal menunjukkan efek
menguntungkan pada perkembangan penyakit atau
Prospek masa depan
kelangsungan hidup, menggambarkan kompleksitas penyakit
[13]. Di sebagian besar negara Eropa, riluzole tetap menjadi Selama beberapa tahun terakhir, langkah pertama menuju
satu-satunya obat pengubah penyakit yang disetujui. Riluzole pendekatan obat presisi untuk ALS telah diambil. Untuk
50 mg dua kali sehari memiliki efek antiglutamatergik dan beberapa subtipe genetik ALS, terapi yang menargetkan
memperpanjang rata-rata kelangsungan hidup pasien hingga penyebab genetik hulu sedang dikembangkan. Salah satu
3-6 bulan [12,78,79]. Efek samping yang paling umum termasuk pendekatan terapeutik ini menggunakan antisense
mual, diare, kelelahan, pusing dan masalah hati. oligonucleotides (ASOs), yang merupakan sekuens
Baru-baru ini, edaravone pemulung radikal bebas nukleotida beruntai tunggal pendek yang mengikat pre-
telah dipelajari di ALS. Sebuah studi double-blind mRNA dan mRNA untuk memodulasi ekspresi gen atau
acak fase III dari edaravone intravena 60 mg / hari mengubah splicing. ASO telah berhasil digunakan dalam
selama 2 minggu per bulan pada pasien ALS tertentu beberapa model pra-klinis ALS yang disebabkan olehSOD1
menunjukkan penurunan skor yang lebih kecil secara mutasi danC9orf72ulangi ekspansi [84,85]. Studi klinis
signifikan pada ALSFRS-R setelah 6 bulan dengan pemberian ASO intratekal yang ditargetkanSOD1
pengobatan [80]. Studi ini telah dikritik karena DanC9orf72sedang berlangsung dan hasilnya sangat
ukuran studi yang kecil, durasi studi yang singkat, ditunggu-tunggu. Perawatan sel punca, seperti sel punca
pemilihan pasien dan kurangnya data kelangsungan darah perifer yang diinduksi oleh granulosit-koloni yang
hidup [81]. Hingga saat ini, edaravone telah disetujui merangsang faktor, sel punca mesenkimal sumsum tulang,
untuk pengobatan ALS di AS, Kanada, Jepang, Korea sel progenitor non-saraf telah terbukti aman dan dapat
Selatan, dan Swiss, tetapi tidak di Uni Eropa. ditoleransi dengan baik; Namun, efek pada perkembangan
Terapi lain yang sedang diselidiki adalah masitinib, penyakit belum diketahui. Beberapa uji klinis fase II dan III
penghambat tirosin kinase oral. Sebuah uji coba terkontrol sedang berlangsung [86-88]. Secara keseluruhan, ada
secara acak menggunakan masitinib 4,5 mg/kg/hari sebagai harapan bahwa kategorisasi kasus yang lebih baik
terapi tambahan untuk riluzole menyarankan efek positif pada berdasarkan mekanisme patogenik akan memungkinkan
penurunan ALSFRS-R, setidaknya pada pasien dengan terapi bertarget dengan efek menguntungkan pada
perkembangan penyakit yang khas [82], sebuah efek yang akan subkelompok ALS terpilih dan bahwa ALS akan menjadi
dieksplorasi lebih lanjut dalam studi konfirmasi. kondisi yang dapat diobati di masa depan.
Landasan manajemen penyakit untuk pasien ALS tetap
perawatan multidisiplin yang memiliki efek positif pada
Terima kasih
kepuasan dan hasil pasien [83]. Beberapa gejala ALS yang
tidak menyenangkan dapat dikelola dengan pilihan Penulis didukung oleh hibah dari KU Leuven (C1-
pengobatan simtomatik, termasuk intervensi farmakologis C14-17-107), Opening the Future Fund (KU Leuven),
dan non-farmakologis [83]. Misalnya, kelenturan dapat Dana Penelitian Ilmiah Flanders (FWO-Flanders), ALS
diobati dengan baclofen, tizanidine, cannabinoids dan Liga Belgia, dana KU Leuven ' Een Hart voor ALS',
peregangan otot, dan sialorrhea dapat diobati dengan obat 'Laeversfonds voor ALS Onderzoek' dan 'Val-ery
antikolinergik (amitriptyline, glycopyrronium bromide dan Perrier Race against ALS Fund', Yayasan Penelitian
oxybutynin) dan suntikan toksin botulin ke dalam kelenjar Alzheimer (SAO-FRA 2017/023), Pemerintah Flemish
ludah. Kram otot dapat merespons suplemen magnesium, memprakarsai Program Impuls Flanders di Jaringan
kina sulfat, gabapentin, atau karbamazepin. Inhibitor untuk Penelitian Demensia (VIND 135043), Inovasi
reuptake serotonin selektif, amitriptyline, benzodiazepin dan Kewirausahaan Flanders (IWT memberikan
dan dextromethorphan hydrobromide/quinidine sulfate, Project MinE dan iPSCAF), Lotre Nasional Belgia,
dapat digunakan dalam kasus labilitas emosional. Yayasan Latran, program penelitian dan inovasi
Perubahan pola makan dapat membantu meningkatkan Horizon 2020 Uni Eropa (755094) dan ERA-Net untuk
nutrisi dan tabung gastrostomi adalah pilihan jika asupan Program Riset Uni Eropa tentang Penyakit Langka
kalori tidak mencukupi atau saat menelan menjadi (INTEGRAL). PVD memegang penelitian klinis senior
berbahaya. Terapi wicara seringkali diperlukan dan FWO-Vlaanderen dan didukung melalui E. Kursi von
komunikasi berbantuan (perangkat lunak yang disesuaikan) Behring untuk Gangguan Neuromuskuler dan
juga dapat digunakan. Ventilasi non-invasif adalah Neurodegeneratif. Dr V. Bercier berterima kasih atas
perawatan yang memperpanjang hidup yang disukai untuk hati-hati
pernapasan

©2020 Para Penulis.Jurnal Neurologi Eropaditerbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd atas nama European Academy of Neurology
ALS: TINJAUAN KLINIS 1927

membaca naskah dan memberikan komentar 17. Johnston CA, Stanton BR, Turner MR,et al.Sklerosis
konstruktif yang secara substansial membantu lateral amiotrofik di lingkungan perkotaan: studi
berbasis populasi di pusat kota London.J Neurol2006;
meningkatkan kualitas ulasan ini.
253:1642–1643.
18. Ryan M, Heverin M, McLaughlin RL, Hardiman O. Risiko
seumur hidup dan heritabilitas sklerosis lateral
Pengungkapan konflik kepentingan
amiotrofik.JAMA Neurol2019;76:1367.
Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan keuangan atau 19. Manjaly ZR, Scott KM, Abhinav K,et al.Rasio jenis kelamin
pada amyotrophic lateral sclerosis: studi berbasis
lainnya.
populasi.Amyotroph Lateral Scler2010;11:439–442.
20. Al-Chalabi A, Fang F, Hanby MF,et al.Perkiraan
heritabilitas sklerosis lateral amiotrofik menggunakan
Referensi
data kembar.J Neurol Bedah Saraf Psikiatri2010;81:
1. Hardiman O, Al-Chalabi A, Chio A,et al.Sklerosis lateral 1324– 1326.
amiotrofik.Nat Rev Dis Primer2017;3:17085. 21. Rosen DR, Siddique T, Patterson D,et al.Mutasi pada gen
2. Brown RH, Al-Chalabi A. Amyotrophic lateral sclerosis. N Cu/Zn superoxide dismutase berhubungan dengan
Engl J Med2017;377:162–172. familial amyotrophic lateral sclerosis.Alam1993;362: 59–
3. van Es MA, Hardiman O, Chio A,et al.Sklerosis lateral 62.
amiotrofik.Lanset2017;390:2084–2098. 22. Sreedharan J, Blair IP, Tripathi VB,et al.Mutasi TDP-43
4. Phukan J, Pender NP, Hardiman O. Gangguan kognitif pada sklerosis lateral amiotrofik familial dan sporadis.
pada sklerosis lateral amyotrophic.Lancet Neurol 2007; Sains2008;319:1668–1672.
6:994–1003. 23. Kabashi E, Valdmanis PN, Dion P,et al.Mutasi TARDBP
5. Neary D, Snowden JS, Gustafson L,et al.Degenerasi lobus pada individu dengan sklerosis lateral amiotrofik
frontotemporal: konsensus kriteria diagnostik klinis. sporadis dan familial.Nat Gen2008;40:572–574.
Neurologi1998;51:1546–1554. 24. Kwiatkowski TJ Jr, Bosco DA, Leclerc AL,et al.Mutasi pada
6. Burrell JR, Kiernan MC, Vucic S, Hodges JR. Disfungsi gen FUS/TLS pada kromosom 16 menyebabkan familial
neuron motorik pada demensia frontotemporal.Otak amyotrophic lateral sclerosis.Sains2009;323: 1205–1208.
2011;134:2582–2594.
7. Neumann M, Sampathu DM, Kwong LK,et al.TDP-43 di 25. Vance C, Rogelj B, Hortobagyi T,et al.Mutasi pada FUS,
mana-mana pada degenerasi lobus frontotemporal dan protein pengolah RNA, menyebabkan familial
sklerosis lateral amiotrofik.Sains2006;314: 130–133. amyotrophic lateral sclerosis type 6.Sains2009;323:
1208–1211.
8. Brooks BR, Miller RG, Swash M, Munsat TL. El Escorial 26. DeJesus-Hernandez M, Mackenzie IR, Boeve BF,et al.
ditinjau kembali: kriteria yang direvisi untuk diagnosis Pengulangan heksanukleotida GGGGCC yang diperluas di
sklerosis lateral amiotrofik.Amyotroph Lateral Scler wilayah nonkode C9ORF72 menyebabkan FTD dan ALS yang
Gangguan Motor Neuron Lainnya2000;1:293–299. terhubung dengan kromosom 9p.Neuron2011;72:245–256.
9. de Carvalho M, Dengler R, Eisen A,et al.Kriteria 27. Renton AE, Majounie E, Waite A,et al.Ekspansi berulang
elektrodiagnostik untuk diagnosis ALS.Klinik heksanukleotida pada C9ORF72 adalah penyebab ALS-FTD
Neurophysiol 2008;119:497–503. yang terhubung dengan kromosom 9p21.Neuron2011;72:
10. Schrooten M, Smetcoren C, Robberecht W, Van Damme 257–268.
P. Manfaat algoritma diagnostik Awaji untuk 28. Cirulli ET, Lasseigne BN, Petrovski S,et al.Pengurutan exome
amyotrophic lateral sclerosis: studi prospektif.Ann pada amyotrophic lateral sclerosis mengidentifikasi gen
Neurol2011;70:79–83. dan jalur risiko.Sains2015;347:1436–1441.
11. Shefner JM, Al-Chalabi A, Baker MR,et al.Proposal untuk 29. Freischmidt A, Wieland T, Richter B,et al.Haploinsufisiensi
kriteria diagnostik baru untuk ALS.Klinik Neurophysiol TBK1 menyebabkan ALS familial dan demensia fronto-
2020;131:1975–1978. temporal.Nat Neurosci2015;18:631–636.
12. Bensimon G, Lacomblez L, Meininger V. Uji coba 30. Le Ber I, De Septenville A, Millecamps S,et al.Frekuensi
terkontrol riluzole pada sklerosis lateral amiotrofik. mutasi TBK1 dalam demensia frontotemporal Prancis
Kelompok Studi ALS/ Riluzole.N Engl J Med1994;330: dan kohort sklerosis lateral amiotrofik.Neurobiol
585– 591. Penuaan2015;36:3116.e5–3116.e8.
13. Mitsumoto H, Brooks BR, Silani V. Uji klinis pada sklerosis 31. van Blitterswijk M, van Es MA, Hennekam EA,et al. Bukti
lateral amiotrofik: mengapa begitu banyak uji coba negatif untuk dasar oligogenik dari sklerosis lateral amiotrofik.
dan bagaimana uji coba dapat ditingkatkan?Lancet Neurol Hum Mol Genet2012;21:3776–3784.
2014;13:1127–1138. 32. van Es MA, Veldink JH, Saris CG,et al.Studi asosiasi
14. Logroscino G, Traynor BJ, Hardiman O,et al.Insiden genome mengidentifikasi 19p13.3 (UNC13A) dan 9p21.2
sklerosis lateral amiotrofik di Eropa.J Neurol Bedah sebagai lokus kerentanan untuk sklerosis lateral
Saraf Psikiatri2010;81:385–390. amiotrofik sporadis.Nat Gen2009;41:1083–1087.
15. Kolaborator GBDMND. Beban penyakit neuron motorik 33. Penatua AC, Kim HJ, Hart MP,et al.Ekspansi poliglutamin
global, regional, dan nasional 1990–2016: analisis panjang menengah Ataxin-2 dikaitkan dengan
sistematis untuk Studi Beban Penyakit Global 2016. peningkatan risiko ALS.Alam2010;466:1069–1075.
Lancet Neurol2018;17:1083–1097. 34. Van Damme P, Veldink JH, van Blitterswijk M,et al. Ukuran
16. Marin B, Boumediene F, Logroscino G,et al.Variasi dalam berulang CAG ATXN2 yang diperluas di ALS
kejadian sklerosis lateral amiotrofik di seluruh dunia: mengidentifikasi tumpang tindih genetik antara ALS dan
meta-analisis.Epidemiol Int J2017;46:57–74. SCA2.Neurologi 2011;76:2066–2072.

©2020 Para Penulis.Jurnal Neurologi Eropaditerbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd atas nama European Academy of Neurology
1928 MASRORI DAN VAN DAMME

35. Murid E, Poloni M, Bianchi E,et al.Trauma dan sklerosis lateral amiotrofik.J Neurol Bedah Saraf
amyotrophic lateral sclerosis: studi kasus-kontrol Psikiatri2011;82:853–854.
berbasis populasi Eropa dari konsorsium EURALS. 54. Simon NG, Lomen-Hoerth C, Kiernan MC. Pola kelainan
Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener2018; klinis dan elektrodiagnostik pada sklerosis lateral
19:118–125. amiotrofik awal.Saraf otot2014;50: 894–899.
36. Al-Chalabi A, Hardiman O. Epidemiologi ALS: konspirasi
gen, lingkungan dan waktu.Nat Rev Neurol2013;9:617– 55.Penyakit Motor Neurone: Penilaian dan Manajemen.
628. London, Inggris: Pusat Panduan Klinis Nasional, 2016.
37. Ingre C, Roos PM, Piehl F, Kamel F, Fang F. Faktor risiko https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK349620/
amyotrophic lateral sclerosis.Klinik Epidemiol 2015;7: 56. Jenkins TM, Alix JJP, Jari J,et al.Koreksi untuk: Penilaian
181–193. biomarker berbasis otot multi-modal longitudinal pada
38. Mackenzie IR, Rademakers R, Neumann M. TDP-43 dan FUS penyakit neuron motorik.J Neurol2020;267: 257–258.
pada amyotrophic lateral sclerosis dan frontotemporal
dementia.Lancet Neurol2010;9:995–1007. 57. Parvizi J, Anderson SW, Martin CO, Damasio H, Damasio
39. Taylor JP, Brown RH Jr, Cleveland DW. Decoding ALS: dari AR. Tawa dan tangisan patologis: tautan ke otak kecil.
gen ke mekanisme.Alam2016;539:197– 206. Otak2001;124:1708–1719.
58. Al-Chalabi A, Hardiman O, Kiernan MC, Chio A, Rix-
40. Deng HX, Chen W, Hong ST,et al.Mutasi pada UBQLN2 Brooks B, van den Berg LH. Sklerosis lateral amiotrofik:
menyebabkan ALS dan ALS/demensia remaja dan bergerak menuju sistem klasifikasi baru.Lancet Neurol
dewasa terkait X yang dominan.Alam2011;477:211– 2016;15:1182–1194.
215. 59. Chio A, Calvo A, Moglia C, Mazzini L, Mora G.
41. Fecto F, Yan J, Vemula SP,et al.Mutasi SQSTM1 pada Heterogenitas fenotipik sklerosis lateral amiotrofik:
sklerosis lateral amiotrofik familial dan sporadis. studi berbasis populasi.J Neurol Bedah Saraf Psikiatri
Lengkungan Neurol2011;68:1440–1446. 2011;82:740–746.
42. Maruyama H, Morino H, Ito H,et al.Mutasi optineurin 60. Pringle CE, Hudson AJ, Munoz DG, Kiernan JA, Brown WF,
pada amyotrophic lateral sclerosis.Alam2010; 465:223– Ebers GC. Sklerosis lateral primer. Gambaran klinis,
226. neuropatologi dan kriteria diagnostik.Otak 1992;115:
43. Johnson JO, Mandrioli J, Benatar M,et al.Pengurutan exome 495–520.
mengungkapkan mutasi VCP sebagai penyebab ALS 61. Finegan E, Chipika RH, Li Hi Shing S, Hardiman O, Bede
familial.Neuron2010;68:857–864. P. Menangis dan tertawa patologis pada penyakit
44. CP Webster, Smith EF, Bauer CS,et al.Protein C9orf72 neuron motorik: patobiologi, skrining, intervensi.Neurol
berinteraksi dengan Rab1a dan kompleks ULK1 untuk depan2019;10:260.
mengatur inisiasi autophagy.EMBO J2016;35: 1656– 62. Wijesekera LC, Mathers S, Talman P,et al.Riwayat alami
1676. dan gambaran klinis varian ALS flail arm dan flail leg.
45. Buratti E, De Conti L, Stuani C, Romano M, Baralle Neurologi2009;72:1087–1094.
M, Baralle F. Faktor nuklir TDP-43 dapat memengaruhi level 63. Niven E, Newton J, Foley J,et al.Validasi layar
microRNA terpilih.FEBS J2010;277:2268–2281. amyotrophic lateral sclerosis (ECAS) kognitif dan
46. Boeynaems S, Bogaert E, Van Damme P, Van Den perilaku Edinburgh: alat kognitif untuk gangguan
Bosch L. Luar dalam: peran transpor nukleositoplasma motorik.Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal
dalam ALS dan FTLD.Acta Neuropatol2016;132: 159– Degener2015;16:172–179.
173. 64. MJ yang kuat, Abrahams S, Goldstein LH,et al.Sklerosis
47. De Vos KJ, Hafezparast M. Neurobiologi cacat transpor lateral amiotrofik – gangguan spektrum frontotemporal
aksonal pada penyakit neuron motorik: peluang untuk (ALS-FTSD): kriteria diagnostik yang direvisi. Amyotroph
penelitian translasi?Neurobiol Dis2017;105: 283–299. Lateral Scler Frontotemporal Degener.2017; 18:153–
174.
48. Bercier V, Hubbard JM, Fidelin K,et al.Penipisan Dynactin1 65. Diekstra FP, van Vught PW, van Rheenen W,et al. UNC13A adalah
menyebabkan ketidakstabilan sinapsis neuromuskuler dan pengubah kelangsungan hidup pada amyotrophic lateral
kelainan fungsional.Neurodegener Mol2019;14: sclerosis.Neurobiol Penuaan2012;33:630.e3–630.e8.
27. 66. Westeneng HJ, Debray TPA, Visser AE,et al.Prognosis untuk
49. Munch C, Sedlmeier R, Meyer T,et al.Titik mutasi subunit pasien dengan amyotrophic lateral sclerosis:
p150 dari gen dynactin (DCTN1) di ALS. Neurologi2004; pengembangan dan validasi model prediksi yang
63:724–726. dipersonalisasi. Lancet Neurol2018;17:423–433.
50. Brenner D, Yilmaz R, Muller K,et al.Mutasi KIF5A hot-spot 67. Traynor BJ, Codd MB, Corr B, Forde C, Frost E, Hardiman
menyebabkan ALS familial.Otak2018;141:688–697. O. Sindrom meniru sklerosis lateral amyotrophic: studi
51. Nicolas A, Kenna KP, Renton AE,et al.Analisis seluruh genom berbasis populasi.Lengkungan Neurol2000; 57:109–113.
mengidentifikasi KIF5A sebagai gen ALS baru.Neuron 2018;
97:1268–1283 e1266. 68. Huijbers MG, Niks EH, Klooster R,et al.Myasthenia gravis
52. Ravit JM, La Spada AR. Heterogenitas, fokalitas, dan dengan antibodi kinase spesifik otot yang meniru sklerosis
penyebaran fenotipe motor ALS: mendekonstruksi lateral amiotrofik.Gangguan Neuromuscul2016; 26:350–
degenerasi neuron motorik.Neurologi2009;73:805– 811. 353.
69. Pabrik KR. Mendeteksi fasikulasi pada sklerosis lateral
53. Turner MR, Wicks P, Brownstein CA,et al.Konkordansi amiotrofik: durasi pengamatan diperlukan.J Neurol
antara lokasi onset dan dominasi ekstremitas pada Bedah Saraf Psikiatri2011;82:549–551.

©2020 Para Penulis.Jurnal Neurologi Eropaditerbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd atas nama European Academy of Neurology
ALS: TINJAUAN KLINIS 1929

70. De Schaepdryver M, Jeromin A, Gille B,et al. 80. Menulis G, Edaravone ALSSG. Keamanan dan kemanjuran
Perbandingan peningkatan rantai berat neurofilamen edaravone pada pasien yang terdefinisi dengan baik dengan
terfosforilasi dalam serum dan cairan serebrospinal amyotrophic lateral sclerosis: uji coba acak, tersamar ganda,
pasien dengan amyotrophic lateral sclerosis.J Neurol terkontrol plasebo.Lancet Neurol2017;16:505–512.
Bedah Saraf Psikiatri2018;89:367–373. 81. Al-Chalabi A, Andersen PM, Chandran S,et al.Pernyataan
71. Steinacker P, Feneberg E, Weishaupt J,et al. ENCALS Juli 2017 di edaravone.Amyotroph Lateral Scler
Neurofilamen dalam diagnosis penyakit motoneuron: Frontotemporal Degener2017;18:471–474.
studi prospektif pada 455 pasien.J Neurol Bedah Saraf 82. Mora JS, Genge A, Chio A,et al.Masitinib sebagai terapi
Psikiatri2016;87:12–20. tambahan untuk riluzole pada pasien dengan
72. Poesen K, De Schaepdryver M, Stubendorff B,et al. Penanda amyotrophic lateral sclerosis: uji klinis acak.Amyotroph
neurofilamen untuk ALS berkorelasi dengan tingkat Lateral Scler Frontotemporal Degener2020;21:5–14.
penyakit neuron motorik atas dan bawah.Neurologi2017; 83. Andersen PM, Abrahams S, Borasio GD,et al.Pedoman
88:2302–2309. EFNS tentang manajemen klinis amyotrophic lateral
73. Hardiman O, van den Berg LH, Kiernan MC. Diagnosis sclerosis (MALS) – laporan revisi gugus tugas EFNS.Eur J
klinis dan manajemen amyotrophic lateral sclerosis.Nat Neurol2012;19:360–375.
Rev Neurol2011;7:639–649. 84. Smith RA, Miller TM, Yamanaka K,et al.Terapi antisense
74. Pagani M, Chio A, Valentini MC,et al.Pola fungsional otak oligonukleotida untuk penyakit neurodegeneratif.
FDG-PET pada amyotrophic lateral sclerosis. Neurologi Investasi J Clin2006;116:2290–2296.
2014;83:1067–1074. 85. Jiang J, Zhu Q, Gendron TF,et al.Peningkatan toksisitas dari
75. Van Laere K, Vanhee A, Verschueren J,et al.Nilai dari ekspansi berulang terkait ALS/FTD di C9ORF72 dikurangi
18tomografi emisi fluorodeoksiglukosa-positron pada dengan oligonukleotida antisense yang menargetkan RNA
sklerosis lateral amiotrofik: studi prospektif. JAMA yang mengandung GGGGCC.Neuron2016;90:535– 550.
Neurol2014;71:553–561.
76. Roggenbuck J, Quick A, Kolb SJ. Pengujian genetik dan 86. Mazzini L, Mareschi K, Ferrero I,et al.Perawatan sel
konseling genetik untuk sklerosis lateral amiotrofik: punca pada sklerosis lateral amiotrofik.J Neurol Sci2008;
pembaruan untuk dokter.Genet Med2017;19:267–274. 265:78–83.
77. Vajda A, McLaughlin RL, Heverin M,et al.Pengujian 87. Deda H, Inci MC, Kurekci AE,et al.Pengobatan pasien
genetik di ALS: survei praktik saat ini.Neurologi 2017;88: sklerosis lateral amiotrofik dengan transplantasi sel
991–999. induk hematopoietik yang berasal dari sumsum tulang
78. Lacomblez L, Bensimon G, Leigh PN, Guillet P, Meininger autologus: tindak lanjut 1 tahun.Sitoterapi2009;11: 18–
V. Studi rentang dosis riluzole pada sklerosis lateral 25.
amiotrofik. Kelompok Studi Sklerosis Lateral Amiotrofik/ 88. Moviglia GA, Moviglia-Brandolino MT, Varela GS, et al.
Riluzole II.Lanset1996;347:1425–1431. Kelayakan, keamanan, dan bukti awal dari prinsip
79. Hinchcliffe M, Smith A. Riluzole: bukti dunia nyata pengobatan sel punca saraf autologus yang
mendukung perpanjangan waktu bertahan hidup yang dikombinasikan dengan vaksinasi sel-T untuk pasien ALS.
signifikan pada pasien dengan amyotrophic lateral Transplantasi Sel 2012;21:S57–S63.
sclerosis.Degener Neurol Neuromuscul Dis2017;7:61–70.

©2020 Para Penulis.Jurnal Neurologi Eropaditerbitkan oleh John Wiley & Sons Ltd atas nama European Academy of Neurology

Anda mungkin juga menyukai