BIOLOGI LIMFATIK

PENDAHULUAN
Vaskularisasi limfatik telah lama dipelajari dan masih ditelusuri hingga sekarang.
Selama 2 dekade terakhir, munculnya penanda yang dapat membedakan lymphatic
endothelial cells (LEC) dengan sel endotel vaskular merupakan kemajuan penting dalam
pemahaman biologi limfatik. Limfatik paru memainkan peran penting dalam homeostasis
paru, khususnya dalam drainase cairan dan makromolekul serta lalu lintas sel imun. Peran
pembuluh limfatik pada penyakit paru masih kurang dipahami. Sebagian besar penyakit paru
berhubungan dengan perubahan distribusi dan/atau kepadatan limfatik. Namun, tidak jelas
apakah perubahan ini merupakan akibat sekunder dari proses pembentukan kembali atau
secara langsung berkontribusi terhadap patogenesis penyakit. Bab ini berfokus pada
pengetahuan terkini mengenai distribusi dan fungsi limfatik pada paru-paru normal dan
menyoroti bukti baru yang menunjukkan bahwa perubahan pada pembuluh darah limfatik
memainkan peran penting dalam inisiasi dan perkembangan penyakit paru-paru.

ANATOMI SISTEM LIMFATIK PARU

Sistem limfatik paru mengalirkan cairan dan mengalirkan leukosit dari parenkim paru distal
ke kelenjar getah bening mediastinum dan hilar. Studi anatomi telah mendefinisikan
hubungan limfatik dengan struktur lain di dalam paru, tetapi secara historis hal ini sulit
dilakukan karena kurangnya penanda spesifik untuk endotel limfatik paru dan fakta bahwa,
pada paru normal, limfatik merupakan pembuluh darah yang tipis dan mudah luruh sehingga
sulit untuk dideteksi. Beberapa deskripsi awal yang paling rinci tentang limfatik paru
dihasilkan dari suatu prosedur yang menggunakan resin pada hewan pengerat di mana edema
paru diinduksi untuk memperluas dan memvisualisasikan pembuluh darah ini. 1-3
Studi ini menggambarkan struktur limfatik pada permukaan pleura (pleksus limfatik
superfisial) dan di dalam paru-paru itu sendiri (pleksus limfatik dalam); pada kedua kasus
tersebut, jaringan kapiler limfatik awal yang lebih kecil mengalir ke saluran yang lebih besar
atau pembuluh pengumpul limfatik.4 Teknik pencitraan whole mount menggunakan tikus di
mana semua LEC dilabeli dengan green fluorescent protein (GFP) (Prox1-GFP) telah
memungkinkan pencitraan yang mendalam dari pembuluh-pembuluh ini di paru-paru dan di
tempat lain.5 Kapiler limfatik awal adalah struktur kecil, berdinding tipis, dan blind ended
structure (Gbr. 7.1C–D). Limfatik awal memberi makan limfatik pengumpul yang lebih besar
yang berisi serangkaian katup (Gbr. 7.1A, B, D. LEC dalam pembuluh limfatik memiliki
persimpangan unik yang dikhususkan untuk penyerapan cairan dan sel. Kapiler limfatik awal
memiliki persimpangan terputus-putus yang membentuk penutup di antara area yang
berdekatan (disebut "kancing") dan memungkinkan sel memasuki lumen kapiler limfatik. 6-7
(Gbr. 7.2). Persimpangan ini sangat berbeda dengan limfatik pengumpul, yang memiliki
persimpangan seperti ritsleting kontinu yang menyerupai persimpangan yang ditemukan di
antara sel endotel darah baik dalam struktur maupun fungsinya (Gbr. 7.2).8 Limfatik
pengumpul pada sisi paru-paru mengalir ke arah pleura viseral tetapi tidak terhubung ke
ruang pleura, sedangkan limfatik yang lebih terpusat mengalir ke mediastinum.
Limfatik pengumpul dalam jaringan di luar paru-paru mengandung subunit fungsional
yang dikenal sebagai limfangion yang terdiri dari segmen pembuluh limfatik yang dilapisi sel
otot polos yang dipisahkan oleh katup, yang secara aktif memompa getah bening. 9-11 Namun,
studi limfatik paru pada manusia hanya memiliki cakupan sel otot polos yang sporadis, dan
studi limfatik paru pada hewan pengerat tidak memiliki cakupan sel otot polos. 12-14 Oleh
karena itu, pengumpul limfatik paru tidak dapat berkontraksi dengan kuat 15, menunjukkan
bahwa kekuatan ekstrinsik seperti perubahan tekanan toraks yang terkait dengan ventilasi
dapat memainkan peran yang lebih sentral dalam mendorong aliran limfa paru.16-18
Di dalam paru-paru manusia, sebagian besar pembuluh limfatik terletak di septa
interlobular atau ruang subpleural, bukan di dalam lobulus.18 Di antara limfatik intralobular,
hampir semuanya terkait dengan pembuluh darah atau dalam ikatan bronkovaskular (Gbr. 7.3).
4, 19
Studi pewarnaan serta imunohistokimia konvensional dan imunohistokimia jaringan paru-
paru telah gagal mengidentifikasi komponen limfatik yang signifikan yang berhubungan erat
dengan alveoli pada manusia atau hewan pengerat.1-3, 20, 21

Gambar 7.1 Struktur pembuluh limfatik paru.

Gambar 7.2 Persimpangan pada limfatik khusus.

PENANDA LIMFATIK PARU

 Selama 2 dekade terakhir, kemajuan besar dalam studi limfangiogenesis
dimungkinkan oleh identifikasi banyak faktor pertumbuhan limfangiogenik, termasuk faktor
pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) -C dan VEGF-D, yang memberi sinyal melalui
reseptor kanonik VEGF reseptor 3 (VEGFR3) yang ada di permukaan LEC. 22 Yang
terpenting, identifikasi penanda limfatik paru memungkinkan limfatik paru untuk dibedakan
dari pembuluh darah dan jaringan kapiler di paru-paru. Meskipun banyak dari penanda ini
juga diekspresikan oleh LEC di organ lain, repertoar penanda yang diekspresikan oleh LEC
bervariasi sesuai dengan organ tempat penanda tersebut berada. Oleh karena itu, analisis yang
cermat diperlukan untuk memastikan bahwa limfatik paru diidentifikasi dengan benar. Pada
paru-paru tikus, dua penanda endotel limfatik yang umum digunakan yaitu, reseptor
hyaluronan endotel pembuluh limfatik dan podoplanin, tidak spesifik untuk limfatik paru
karena keduanya diekspresikan secara luas oleh sel endotel darah dan epitel. 23,24 Kombinasi
penanda ini dengan penanda limfatik lain yang lebih spesifik seperti PROX1, faktor
transkripsi dan pengatur utama garis keturunan limfatik, meningkatkan kegunaannya.
Ekspresi VEGFR3 dapat digunakan untuk mengidentifikasi limfatik pada paru-paru tikus,
sedangkan pada paru-paru manusia dan organ tikus lainnya, penanda ini tidak memiliki
spesifisitas untuk endotel limfatik. Pada manusia, podoplanin (epitop D2-40) memiliki
spesifisitas yang baik untuk mengidentifikasi pembuluh limfatik dengan pewarnaan
imunohistokimia.25 Lebih lanjut yang memperumit identifikasi pembuluh limfatik paru adalah
temuan bahwa ekspresi penanda limfatik dapat berubah pada penderita dengan gangguan
fungsi paru.26,27 Jika memungkinkan, pewarnaan bersama dengan menggunakan dua penanda
endotel limfatik harus digunakan untuk memastikan pembedaan yang tepat antara pembuluh
ini dengan endotel darah. Penanda endotel limfatik yang umum digunakan dirinci dalam
Tabel 7.1.
PERAN LIMFATIK PADA PARU-PARU
PENYERAPAN CAIRAN DAN PENCEGAHAN EDEMA PARU
Peran pembuluh limfatik yang penting pada semua organ adalah penyerapan cairan
interstisial; oleh karena itu, konsekuensi dari hilangnya fungsi limfatik adalah edema
jaringan.28 Pada paru, peran limfatik untuk drainase cairan interstisial dan pencegahan edema
alveolar sangat penting, karena paru sangat sensitif terhadap edema paru alveolar yang akan
berdampak negatif pada pertukaran gas. Oleh karena itu, fungsi limfatik yang normal selama
perkembangan paru-paru diperlukan untuk mengalirkan cairan dan meningkatkan kepatuhan
yang diperlukan untuk inflasi paru-paru neonatal.29,30 Namun, terlepas dari pentingnya
perkembangan limfatik yang normal dalam pembersihan cairan paru-paru segera setelah
lahir, suatu penelitian pada hewan menunjukkan bahwa aliran getah bening paru relatif
minimal bahkan dengan adanya edema paru.16,31,32 Pada model tradisional oleh Ernest
Starling, keseimbangan cairan di dalam paru dipertahankan oleh keseimbangan gaya
hidrostatik yang memindahkan cairan dari darah ke dalam interstisium paru dengan gaya
onkotik yang memindahkan cairan kembali ke dalam sistem kapiler darah. Dalam model ini,
edema paru dapat dianggap terutama sebagai konsekuensi dari gaya Starling yang tidak
seimbang daripada fungsi limfatik paru yang tidak memadai.32-34 Meskipun demikian, limfatik
jelas memiliki peran dalam drainase cairan paru, dan aliran getah bening paru meningkat
pada kondisi cedera dan inflamasi.35,36 Model tikus genetik dengan aliran limfatik paru yang
terganggu masih sangat sedikit hingga saat ini, sehingga pengujian peran pembuluh darah ini
dalam biologi paru menjadi tantangan. Penelitian terbaru yang meneliti model tikus yang
mengalami gangguan aliran getah bening (akibat cacat pada pemisahan limfatik-vena) telah
menunjukkan bahwa tikus-tikus ini rentan terhadap edema paru pada kondisi cedera paru
meskipun pembuluh limfatiknya masih utuh, meskipun tikus-tikus ini tidak memiliki bukti
adanya edema paru pada awal penelitian. Dengan demikian, peran limfatik paru dalam
drainase cairan paru kemungkinan besar paling penting dalam pengaturan cedera dan edema
paru. Pengamatan ini dianalogikan dengan limfatik pleura parietal, yang mengeringkan cairan
pleura (lihat Bab 14). Pada kondisi awal dengan laju masuknya cairan pleura yang normal
dan lambat, gangguan drainase limfatik pada ruang pleura mungkin tidak terlalu berpengaruh,
sedangkan, ketika laju masuknya cairan ke dalam ruang pleura meningkat, keterbatasan
drainase limfatik akan menyebabkan terbentuknya efusi pleura.

Gambar 7.3 Limfatik paru terkait erat dengan kelompok bronkovaskular.

Tabel 7.1 Marker Limfatik Paru-Paru

Marker Spesies Komentar
VEGFR3 Tikus Tidak seperti di jaringan lain, ini adalah
penanda spesifik untuk limfatik paru di
paru-paru tikus. Berhati-hatilah saat
menggunakan penanda ini pada model
cedera paru karena dapat terjadi
peningkatan pewarnaan VEGFR3 pada
kapiler paru dalam pengaturan ini.
GFP (pada tikus Tikus Tikus reporter limfatik ini adalah cara
Prox1-GFP) terbaik dan paling spesifik untuk
memvisualisasikan limfatik paru pada tikus.
Pada tikus ini, sinyal GFP yang
diekspresikan dari promotor Prox1 dapat
dideteksi pada bagian segar atau beku, atau
imunohistokimia dapat digunakan untuk
mendeteksi GFP. Transgen Prox1-GFP
dapat disilangkan ke latar belakang lain
untuk digunakan dalam beberapa model
tikus. Di paru-paru tikus, ekspresi transgen
Prox1-GFP spesifik untuk sel endotel
 limfatik.
tdTomato (pada Tikus Sinyal tdTomato dapat divisualisasikan
tikus Prox1- pada bagian segar atau beku, atau
tdTomato) imunohistokimia dapat digunakan untuk
mendeteksi tdTomato. Kesulitan
membiakkan tikus-tikus ini dan masalah
sterilitas membatasi kegunaannya.
Prox1 Tikus Pewarnaan nuklir melabeli sel endotel
limfatik, tetapi juga melabeli jenis sel lain
di paru-paru, sehingga membatasi
kegunaannya sebagai penanda limfatik itu
sendiri.
Reseptor Tikus Berbeda dengan jaringan lain pada tikus, ini
hyaluronan endotel bukan penanda spesifik limfatik di paru-
pembuluh limfatik paru, karena sangat menodai sebagian besar
endotel pembuluh darah. Meskipun tidak
dapat digunakan sendiri, ketika
dikombinasikan dengan Prox1 untuk
pewarnaan ganda, ini dapat digunakan
untuk mengidentifikasi pembuluh limfatik
paru.
CCL21 Tikus Memberikan pewarnaan spesifik pada sel
endotel limfatik di paru-paru.
Podoplanin Tikus/Manusia Bukan penanda spesifik limfatik paru pada
paru-paru tikus. Namun, pewarnaan untuk
podoplanin (klon D2-40) pada paru-paru
manusia memberikan pewarnaan yang
spesifik dan merupakan penanda limfatik
paru terbaik untuk jaringan manusia.

PEREDARAN SEL IMUNITAS TUBUH

Peran limfatik paru lebih dari sekadar menyediakan saluran untuk edema berlebih. Peran
tambahan limfatik paru yang telah dipelajari mendalam adalah mengatur respons kekebalan
tubuh. Paru-paru secara konstan terpapar ke lingkungan luar dan harus mempertahankan
kondisi kekebalan tubuh yang tidak aktif serta mampu meningkatkan respons kekebalan
tubuh yang kuat terhadap patogen. Peredaran sel imun untuk mengeringkan kelenjar getah
bening melalui limfatik paru memainkan peran utama dalam mengoordinasikan respons imun
adaptif.37,38 Pada kondisi mapan pada hewan yang sehat, migrasi sel yang menghadirkan
antigen dari saluran napas ke kelenjar getah bening mediastinum melalui limfatik
memerlukan waktu 1 hingga 2 hari. 39,40 Beberapa penelitian menunjukkan kinetika yang sama
dari migrasi sel-sel ini pada saat terjadi infeksi, sementara penelitian lain menunjukkan
bahwa migrasi sel-sel ini meningkat dalam beberapa hari pertama setelah infeksi. 41 -44 Sebagai
catatan, kinetika untuk sel penyaji antigen saluran napas bagian atas jauh lebih cepat
dibandingkan dengan rekan-rekan mereka di parenkim paru, di mana tingkat migrasi lebih
besar dari 7 hari pada beberapa model.40,43 Lalu lintas sel imun melalui limfatik bergantung
pada pensinyalan antara endotel limfatik dan sel penyaji antigen, yang mengoordinasikan
migrasi mereka. Secara khusus, C-C motif chemokine ligand (CCL) 21 yang diekspresikan
pada endotel limfatik dan reseptornya CCR7 yang diekspresikan pada sel T dan sel dendritik
tampaknya penting untuk penyerapan dan migrasi sel-sel imun ini di pembuluh limfatik
paru.45 CCL21 yang tidak bergerak pada endotel limfatik juga penting dalam mengarahkan
leukosit yang bergerak di dalam pembuluh limfatik. -Faktor lain yang diekspresikan oleh
endotel limfatik, termasuk S1P, molekul adhesi antar sel1, dan molekul adhesi sel vaskular-1,
juga penting untuk lalu lintas leukosit melalui limfatik, terutama sebagai respons terhadap
inflamasi.26,49,50 Migrasi sel imun ke kelenjar getah bening yang menguras memastikan
presentasi antigen yang menghasilkan respons imun adaptif atau toleransi.
KEKEBALAN LOKAL DAN JARINGAN LIMFOID YANG BERHUBUNGAN
DENGAN BRONKUS YANG TERINDUKSI
Migrasi sel penyaji antigen ke kelenjar getah bening yang mengering melalui limfatik sangat
penting untuk respons imun yang tepat. Sebagai respons terhadap inflamasi, limfatik paru
berkembang biak dan berperan dalam lingkungan inflamasi lokal. 20,51 Limfatik berkontribusi
terhadap perkembangan jaringan limfoid terkait bronkus (bronchus associated lymphoid
tissue/BALT), yang merupakan organ limfoid tersier yang tidak terdapat pada paru normal.
Karena BALT diinduksi hanya sebagai respons terhadap stimulus, istilah inducible bronchus-
associated lymphoid tissue (iBALT) lebih disukai. 52,53 iBALT adalah akumulasi sel limfoid
yang menyerupai kelenjar getah bening dalam hal isi sel, organisasi, dan keberadaan
pembuluh limfatik. Peradangan kronis sering dikaitkan dengan perkembangan iBALT, di
mana presentasi antigen dan priming limfosit dapat terjadi di dekat area peradangan,
melewati kebutuhan sel yang mempresentasikan antigen untuk melakukan perjalanan ke
kelenjar getah bening yang mengering. Namun, hal ini dapat memiliki konsekuensi yang
menguntungkan dan tidak menguntungkan. Misalnya, dalam kondisi infeksi, iBALT
memungkinkan pembersihan patogen yang lebih cepat dan bersifat protektif. 54-57 Namun,
sebagai respons terhadap paparan asap rokok, iBALT dapat menjadi sumber autoantibodi dan
mediator inflamasi yang merusak. Pada model tikus transplantasi paru, iBALT dapat
berkontribusi terhadap penolakan melalui aktivitas imun lokal, meskipun iBALT juga dapat
menjadi sumber sel T pengatur yang meningkatkan toleransi dan penerimaan cangkok.61,62
Meskipun organ limfoid tersier merupakan ciri khas penyakit paru kronis, 63 alasan
terbentuknya organ ini dari berbagai macam penghinaan yang berbeda dan peran yang
dimainkannya pada lingkungan yang berbeda masih belum jelas. Limfatik kemungkinan
besar penting dalam proses ini, karena pembuluh limfatik merupakan ciri utama dari
iBALT20,52 dan, pada keadaan inflamasi, limfangiogenesis aktif diamati berhubungan dengan
struktur ini.20 Selain itu, disfungsi limfatik dapat berkontribusi pada pembentukan iBALT dan
kerusakan alveolar, meskipun tanpa adanya inflamasi atau insult, 15 menunjukkan bahwa
gangguan limfatik dapat memainkan peran dalam patogenesis penyakit paru di mana iBALT
menonjol.
LIMFATIK PARU PADA CEDERA PARU-PARU
Selain iBALT, fungsi limfatik paru (dan disfungsi) kemungkinan besar berperan penting
dalam berbagai penyakit paru (Tabel 7.2). Meskipun limfangiogenesis sering terlihat sebagai
respons terhadap inflamasi paru, inflamasi kronis menyebabkan gangguan fungsi limfatik, 64-
67
mungkin sebagian karena perubahan pada persimpangan LEC yang membuatnya kurang
kondusif untuk masuknya leukosit.6 Ketika fungsi limfatik terganggu, akumulasi cairan, sel
imun, protein, dan hialuronan menyebabkan inflamasi, fibrosis, dan perubahan fungsi imun.67-
69
Namun, mekanisme yang tepat bagaimana limfatik paru berperan dalam patogenesis cedera
paru masih sulit dipahami. Limfatik abnormal telah dijelaskan dalam hubungannya dengan
berbagai penyakit paru,70 tetapi apakah itu hanya konsekuensi dari penyakit atau apakah
disfungsi limfatik secara aktif berkontribusi terhadap cedera paru tidak selalu jelas. Kondisi
pengetahuan saat ini mengenai peran limfatik pada penyakit paru akan dibahas lebih lanjut
nanti.
GANGGUAN LIMFATIK DALAM PENGEMBANGAN
Pembuluh darah limfatik muncul terutama dari sel endotel vena yang digerakkan oleh
kombinasi ekspresi faktor transkripsi spesifik limfatik (misalnya, Prox1) dan respons
terhadap faktor pertumbuhan seperti VEGF-C melalui pensinyalan VEGFR3 pada LECs. 71
LECs menjalani program pematangan yang kompleks sebagai persiapan untuk kelahiran, 72
yang sangat penting untuk napas pertama.32 Dengan demikian, gangguan pada limfatik paru
mungkin merupakan penyebab yang kurang dikenali dari kegagalan pernapasan dini pada
bayi prematur.73 Data eksperimental pada tikus yang direkayasa secara genetik telah
menunjukkan bahwa ekspresi berlebih VEGF-C dalam rahim menyebabkan pelebaran
limfatik, efusi kialoid, dan gagal napas, yang merupakan ciri-ciri limfangiektasia manusia.74
Yang penting, ada respons yang bergantung pada waktu terhadap paparan ekspresi berlebih
VEGF-C, dengan hasil yang lebih buruk dengan paparan sebelumnya di dalam rahim, yang
tidak dapat dibalikkan dengan menghentikan ekspresi berlebih VEGF-C atau memblokir
reseptornya (VEGFR2 dan VEGFR3) setelah perkembangan limfangiektasia. 74 Namun,
pengobatan dengan rapamycin, penghambat target mamalia rapamycin (mTOR),
membalikkan limfatik yang menyimpang tanpa memengaruhi limfatik normal yang ada.75
Meskipun fenotipe tikus menyerupai limfangiektasia paru manusia, peran VEGF-C pada
penyakit manusia masih belum jelas.
Penyakit lain yang ditandai dengan malformasi limfatik sistemik seperti penyakit
Gorham-Stout (GSD) dan anomali limfatik umum dapat memengaruhi paru-paru,
menyebabkan efusi kialoid dan gagal napas.76 Ekspresi berlebihan VEGF-C spesifik tulang
pada tikus menghasilkan malformasi limfatik tulang yang diamati pada GSD dan
perkembangan efusi kialoid, yang diperkirakan disebabkan oleh kebocoran kialoid dari
limfatik yang menyimpang pada otot-otot dinding dada periosteum. 77 Pada GSD, terjadi
peningkatan luas permukaan limfatik paru dan kapasitas proliferasi LEC paru. 78 Meskipun
rapamycin telah terbukti efektif dalam pengelolaan kelainan vaskular dan limfatik, 79
pendekatan pengobatan presisi baru-baru ini mengarah pada identifikasi mutasi somatik baru
pada jalur yang terlibat dalam homeostasis limfatik yang mengarah pada pemilihan terapi
yang rasional baik dengan penghambat mTOR80 maupun penghambat MEK.81 Penyakit
limfatik tambahan dengan manifestasi paru dicantumkan pada Tabel 7.3.

Tabel 7.2 Bukti Keterlibatan Limfatik pada Penyakit Paru-Paru

 Penemuan Klinis Penemuan Eksperimental
Asma Penurunan limfatik saluran Peradangan saluran napas
napas yang berhubungan kronis menyebabkan
dengan edema dan fibrosis limfangiogenesis pada
pada asma yang fatal model tikus dan tikus.
Menghalangi pembentukan
pembuluh limfatik
mengakibatkan edema
saluran napas.
PPOK Peningkatan kepadatan Disfungsi limfatik sendiri
pembuluh limfatik terutama menyebabkan pembentukan
yang terkait dengan ruang BALT dan pembesaran
alveolar dan pada PPOK ruang udara.
stadium lanjut
Penyakit Paru Interstitial Peningkatan kepadatan Penurunan pembuluh
pembuluh limfatik terutama limfatik setelah radiasi
yang terkait dengan ruang pengion mendahului
alveolar Pembuluh limfatik perkembangan fibrosis.
yang terfragmentasi Setelah cedera akibat
Anomali limfatik difus dapat bleomisin, sel-sel mural
bermanifestasi sebagai ILD yang melapisi lumen
limfatik mengakibatkan
disfungsi limfatik.
Transplantasi Paru Penolakan akut dikaitkan Stimulasi limfangiogenesis
dengan peningkatan menurunkan penolakan
kepadatan pembuluh allograft akut.
limfatik Tidak ada
perubahan kepadatan
pembuluh limfatik pada
disfungsi allograft kronis
Tuberkulosis Peningkatan kadar VEGF-C VEGF-C menginduksi
serum berkorelasi dengan limfangiogenesis.
beban penyakit Mycobacterium tuberculosis
tumbuh dalam sel endotel
limfatik.
Sarkoidosis Peningkatan kadar VEGF
dan VEGF-C pada lavage
bronchoalveolar dan serum
limfatik atipikal di sekitar
granuloma sarkoid

ASMA
Asma ditandai dengan peradangan saluran napas yang menyebabkan sebagian besar obstruksi
saluran napas yang bersifat reversibel. Peradangan kronis, angiogenesis, fibrosis subepitel,
dan pengendapan matriks ekstraseluler sering kali merupakan ciri-ciri penyakit ini.82
 Terdapat kekurangan data mengenai keadaan pembuluh darah limfatik pada asma
manusia. Satu studi menunjukkan bahwa, pada asma yang fatal, terjadi penurunan kepadatan
pembuluh limfatik yang berhubungan dengan edema saluran napas dan perubahan fibrotik,
meskipun terjadi peningkatan kadar VEGF-C dan VEGF-D, yang menunjukkan adanya
hubungan antara pembuluh limfatik dengan hasil akhir pada asma yang parah.82
Peran pembuluh darah limfatik pada peradangan saluran napas kronis telah dipelajari
pada model tikus yang menggunakan Mycoplasma pulmonis51,83,84 dan pada model tikus yang
menggunakan tungau debu rumah.85 Kedua model ini telah menghasilkan pengetahuan baru
yang penting dalam memahami peradangan saluran napas kronis. Model-model ini
menunjukkan bahwa peradangan mengakibatkan peningkatan pembuluh limfatik di saluran
napas. Peradangan saluran napas kronis menggunakan Mycoplasma pulmonis51,83,84 pada
model tikus menghasilkan peningkatan yang signifikan dalam jumlah pembuluh limfatik dan
pembuluh darah. Pensinyalan VEGFC/D melalui VEGFR3 sebagian mendorong
limfangiogenesis de novo, tetapi bukan angiogenesis.51 Secara kritis, memblokir
limfangiogenesis mengakibatkan peningkatan edema saluran napas,51 berpotensi
menghubungkan limfatik dengan perkembangan obstruksi saluran napas. Selain itu,
meskipun angiogenesis mengalami kemunduran dengan terapi antiinflamasi dan antibiotik,
perawatan ini tidak menghasilkan involusi limfatik yang baru terbentuk.
Intinya, LEC yang diisolasi dari tikus yang peka terhadap tungau debu rumah
menunjukkan peningkatan sifat proliferasi, kemotaktik, dan tubulasi, yang bertahan dalam
beberapa bagian.85 Meskipun model-model ini telah memberikan wawasan penting tentang
peradangan saluran napas kronis, peran dan kontribusi limfatik pada patogenesis asma pada
manusia masih harus dijelaskan.
PENYAKIT PARU OBSTRUKTIF KRONIS
PPOK ditandai dengan obstruksi jalan napas yang menetap, produksi lendir yang berlebih,
dan ruang alveolar yang membesar, yang paling sering terjadi akibat paparan asap rokok. 86
Peran dan nasib pembuluh limfatik pada model hewan emfisema dan paparan asap rokok
belum diteliti, dan efek paparan asap rokok terhadap LEC belum diketahui. Folikel limfoid
semakin diakui sebagai pusat patogenesis PPOK.87 Lebih lanjut, pada jaringan paru pasien
PPOK, terdapat peningkatan kepadatan pembuluh limfatik, terutama yang berhubungan
dengan ruang alveolar, yang berhubungan dengan keparahan penyakit yang lebih buruk.88,89
Temuan ini dikaitkan dengan disregulasi CCL21 dan reseptor pemulung kemokin D6, yang
dapat mengubah perjalanan sel imun melalui limfatik pada PPOK.89 Bukti lebih lanjut
mengenai keterlibatan limfatik dalam patogenesis PPOK ditunjukkan oleh model gangguan
limfatik pada tikus yang menunjukkan bahwa disfungsi limfatik sendiri mengakibatkan
perkembangan iBALT dan pembesaran ruang udara yang menyerupai emfisema.15 Penelitian
tambahan diperlukan untuk mengidentifikasi efek asap rokok terhadap LEC, efek modulasi
limfangiogenesis terhadap pembesaran ruang udara akibat asap rokok, dan apakah pembuluh
limfatik yang baru terbentuk ini berfungsi.

Tabel 7.3 Penyakit Limfatik Lain Dengan Manifestasi Paru

Kelaian Manifestasi Paru Komentar
Limfangiektasis paru Gangguan pernapasan -Limfatik paru sakular yang
kongenital124
Limfangiomatosis paru Infiltrat interstisial, efusi
difus125
Penyakit Gorham-Stout126
Lymphangioleiomyomatosis
Yellow nail syndrome127
Gambar 7.4 Limfangiogenesis alveolar pada paru idiopatik fibrosis paru idiopatik (IPF).
neonatal yang parah melebar
-Diduga terjadi gangguan
perkembangan sistem
konduksi limfatik pusat
janin
-Dapat dikaitkan dengan
kelainan bawaan lainnya
-Limfangioma dalam jalur
kistik limfatik normal
-Pewarnaan positif untuk
penanda endotel seperti
CD31, antigen terkait faktor
VIII, dan D2-40
-Tidak adanya sel LAM
positif HMB45
Efusi chylous karena -Manifestasi sistemik utama
keterlibatan rongga dada adalah osteolisis
-Peningkatan sifat limfatik
dan proliferasi LEC paru
Pneumotoraks, efusi kistik, -Peningkatan kadar VEGF-
kista paru berdinding tipis D serum
-Keberadaan sel HMB-45
Efusi pleura eksudatif, -Gangguan transportasi
bronkiektasis getah bening dengan
limfoskintigrafi
-Kemungkinan
mikrovaskulopati
PENYAKIT PARU INTERSTISIAL
Penyakit paru interstisial adalah kelompok kelainan heterogen yang ditandai dengan
keterlibatan parenkim yang menyebar, dengan potensi perkembangan fibrosis. Beberapa
penelitian telah menunjukkan peningkatan kepadatan pembuluh limfatik dan perubahan
distribusi limfatik pada fibrosis paru idiopatik (IPF) dan bentuk lain dari penyakit paru
interstisial25,90 (Gbr. 7.4). Penelitian-penelitian ini juga menunjukkan bahwa peningkatan
limfangiogenesis alveolar berhubungan dengan memburuknya fibrosis.25,90 Yang masih belum
jelas adalah peran pembuluh-pembuluh darah ini pada penyakit paru fibrosis dan apakah
pembuluh limfatik yang baru terbentuk ini berfungsi atau, seperti yang disarankan oleh
sebuah penelitian, apakah pembuluh-pembuluh darah ini terfragmentasi, dan oleh karena itu
tidak berfungsi.91 Yang menarik, kelainan limfatik paru yang menyebar dapat bermanifestasi
sebagai penyakit paru interstisial, dengan bukti patologis fibrosis.92 Dalam deskripsi tiga
pasien dengan kelainan limfatik paru (dua kasus limfangiektasia paru dan satu kasus
limfangiomatosis), pemindaian CT pada dada pada saat presentasi menunjukkan septa
interlobular yang menebal, dan ciri-ciri lain dari keterlibatan paru parenkim. Namun,
gambaran histologis utamanya adalah struktur limfatik yang melebar dan abnormal. Laporan
ini menunjukkan bahwa anomali limfatik primer dapat muncul sebagai penyakit paru
interstisial.
Pada model tikus fibrosis yang diinduksi radiasi, kepadatan pembuluh limfatik paru
menurun sebelum perkembangan fibrosis,93 menunjukkan bahwa perubahan ini tidak hanya
sebagai respons terhadap fibrosis. Pada model tikus bleomisin fibrosis, meskipun tidak ada
perbedaan dalam kepadatan pembuluh limfatik pada hari ke-28, pembuluh limfatik dilapisi
dengan sel mural reseptor faktor pertumbuhan yang diturunkan trombosit (PDGFR) -β yang
menghalangi kemampuan limfatik untuk mengalirkan hyaluronan, pengatur utama cedera
paru-paru.94 Meskipun tidak ada penelitian praklinis atau klinis yang dilakukan untuk
memodulasi limfangiogenesis pada penyakit paru fibrotik, penting untuk dicatat bahwa uji
klinis yang menggunakan penghambat PDGFR tidak meningkatkan hasil pada IPF, meskipun
tidak jelas dalam penelitian ini apakah targetnya terlibat dan apakah PDGFR dihambat secara
memadai.95 Sebaliknya, nintedanib, penghambat pan-tirosin kinase, telah terbukti mengurangi
penurunan fungsi paru pada IPF, dan tergoda untuk berhipotesis bahwa beberapa aktivitas
nintedanib berasal dari penargetan LEC.96
LYMPHANGIOLEIOMYOMATOSIS
Limfangioleiomiomatosis (LAM), penyakit paru kistik langka yang terutama menyerang
wanita, ditandai dengan proliferasi sel yang membawa mutasi yang tidak aktif pada gen
tuberous sclerosis complex (lihat Bab 97). LAM dapat bersifat sporadis atau berhubungan
dengan tuberous sclerosis complex. Chylothorax dapat terjadi pada sekitar 10-30% pasien
dengan LAM.97 Adanya efusi chylous atau asites yang dikombinasikan dengan penyakit paru
kistik merupakan diagnostik LAM.98
Asal usul sel LAM masih belum diketahui, tetapi beberapa bukti menunjukkan bahwa
sel-sel ini mungkin berasal dari jalur endotel limfatik. 99,100 Lebih lanjut, pembuluh limfatik
dianggap sebagai saluran metastasis sel LAM.101 VEGF-D, yang meningkat pada sekitar
70% wanita dengan LAM, adalah biomarker yang digunakan untuk diagnosis dan respons
terhadap rapamisin, pengobatan yang disetujui FDA untuk LAM.102
TRANSPLANTASI PARU-PARU
Transplantasi paru memiliki hasil terburuk dari transplantasi organ padat mana pun, dengan
tingkat kelangsungan hidup 5 tahun sebesar 60%.103,104 Penolakan akut, yang terjadi pada
sekitar 30% resipien,105 merupakan faktor risiko utama untuk pengembangan disfungsi
alograft paru kronis, yang merupakan pendorong buruknya hasil jangka panjang.106,107
Penelitian pada manusia mengenai biopsi paru transbronkial telah menunjukkan
bahwa penolakan allograft akut berhubungan dengan peningkatan kepadatan pembuluh
limfatik.108 Namun, disfungsi allograft paru kronis, baik sindrom bronkiolitis obliterans
maupun sindrom allograft restriktif, tidak berhubungan dengan perubahan kepadatan
pembuluh limfatik.109
Karena pembuluh limfatik bertindak sebagai saluran utama untuk peredaran sel imun,
pembuluh limfatik dapat berkontribusi pada penolakan cangkok.110 Pada model tikus
transplantasi jantung111 atau model transplantasi trakea ortotopik112 yang memblokir
limfangiogenesis menghasilkan kelangsungan hidup cangkok yang lebih baik. Namun, pada
model tikus transplantasi paru ortotopik, meningkatkan limfangiogenesis dengan pemberian
VEGF-C secara eksogen menurunkan penolakan allograft akut dengan meningkatkan
pembersihan kelebihan hyaluronan fragmen pendek, suatu agonis alloimun yang dikenal. 113,114
Selama pembedahan transplantasi paru, saluran limfatik terputus dan tidak tersambung
kembali.115 Drainase limfatik yang terganggu ini berpotensi meningkatkan penolakan
allograft akut dengan menghalangi pembersihan molekul proinflamasi. Temuan yang
tampaknya kontradiktif ini dapat dijelaskan oleh model yang berbeda yang digunakan.112
Pada model transplantasi paru ortotopik tikus, bukti terbaru menunjukkan bahwa
pascatransplantasi, terjadi pembentukan kembali dasar limfatik fungsional, sebagai hasil dari
limfatik donor yang tumbuh menuju inang.116 Memahami mekanisme regenerasi limfatik
serta modalitas yang dapat meningkatkan limfangiogenesis pascatransplantasi dapat
menghasilkan terapi baru untuk penolakan allograft akut.
TUBERKULOSIS
Infeksi Mycobacterium tuberculosis (MTB) menyebabkan perkembangan granuloma kasein
di paru-paru dan jaringan lain yang terinfeksi.117 Granuloma terdiri dari sebagian besar
makrofag CD11b+, yang menghasilkan VEGF-C yang mengarah pada limfangiogenesis de
novo.118 Pembuluh limfatik yang baru terbentuk di jaringan granulomatosa memfasilitasi
keluarnya makrofag CD11c+ dari granuloma ke kelenjar getah bening untuk menjadi sel T
primer. Menghalangi limfangiogenesis pada model hewan infeksi tuberkulosis
mengakibatkan penurunan aktivasi sel T. Meskipun hal ini tidak berarti penurunan beban
bakteri pada granuloma pada fase akut, efek blokade limfangiogenesis jangka panjang pada
infeksi MTB tidak diketahui.118 Selain itu, peran tambahan limfatik baru-baru ini telah
diidentifikasi dengan demonstrasi bahwa kelenjar getah bening LEC menyimpan MTB yang
bereplikasi.119 Interferon-γ adalah mediator penting dari interaksi antara MTB, makrofag,
dan pembentukan granuloma. Stimulasi LEC dengan IFN-γ menyebabkan induksi autofagi
dan produksi oksida nitrat, yang pada gilirannya membatasi proliferasi MTB intraseluler. 116
Pada pasien dengan infeksi TB, kadar serum VEGF-A, VEGF-C, dan VEGFR2 berkorelasi
positif dengan keterlibatan paru dan beban penyakit, 120 menunjukkan bahwa limfangiogenesis
mungkin terlibat dalam patogenesis penyakit manusia, konsisten dengan temuan model
praklinis. Secara keseluruhan, data ini menunjukkan pentingnya limfatik dan LEC dalam
respon terhadap MTB dan persistensi infeksi.
SARKOIDOSIS
Sarkoidosis adalah penyakit granulomatosa sistemik dengan granuloma yang tidak berkulit
sebagai ciri khas untuk diagnosis. Sarkoidosis dapat menyebabkan keterlibatan parenkim
paru serta limfadenopati hilar.121 Granuloma sarkoid merupakan sumber VEGF dan VEGF-C,
yang meningkat pada serum dan cairan lavage bronchoalveolar pasien dengan sarkoidosis. 122
Granuloma sarkoid dikelilingi oleh struktur tubular yang dianggap sebagai limfatik tetapi,
dalam sebuah penelitian, struktur ini secara lemah mengekspresikan penanda LEC
podoplanin dan VEGFR2 tetapi tidak VEGFR3, dan sebagian terhubung ke limfatik aferen,
menunjukkan bahwa struktur ini kemungkinan merupakan pembuluh limfatik atipikal. 122
Bukti menunjukkan bahwa pensinyalan mTORC1 pada makrofag mengarah pada
pembentukan granuloma.123 Apakah makrofag ini menghasilkan produksi faktor pertumbuhan
limfangiogenik yang berlebihan masih belum diketahui. Mekanisme yang tepat yang
mendorong limfangiogenesis pada sarkoidosis dan kontribusi limfatik terhadap
perkembangan granuloma paru masih belum jelas.
POIN UTAMA
Pembuluh limfatik berjalan di sepanjang saluran udara utama dan pembuluh darah. Hanya
ada sedikit pembuluh limfatik di samping alveoli dalam paru-paru normal.
Limfatik penting untuk homeostasis cairan, drainase makromolekul termasuk
hialuronat, dan peredaran sel imun.
Sel endotel limfatik dapat diidentifikasi dengan menggunakan panel penanda,
termasuk podoplanin, VEGFR3, dan CCL21. Spesifisitas dan sensitivitas tergantung pada
spesies hewan dan lokasi organ.
Sistem limfatik paru yang berfungsi dengan baik sangat penting untuk perkembangan
paru yang tepat dan untuk napas pertama saat lahir.
Perubahan limfatik telah diamati pada hampir semua penyakit paru, termasuk asma,
PPOK, dan penyakit paru interstisial.
Kontribusi yang tepat dari sistem limfatik terhadap patogenesis penyakit paru masih
belum jelas. Namun, limfatik disfungsional cukup untuk pengembangan pembesaran ruang
udara yang meniru emfisema, menghalangi pembuluh limfatik menyebabkan edema saluran
napas, dan merangsang pembentukan pembuluh limfatik menyebabkan penurunan penolakan
transplantasi.
Daftar Pustaka
1. Schraufnagel DE. Forms of lung lymphatics: a scanning electron microscopic study of casts. Anat Rec.
1992;233(4):547–554.
2. Hainis KD, Sznajder JI, Schraufnagel DE. Lung lymphatics cast from the airspace. Am J Physiol.
1994;267(2 Pt 1):L199–205.
3. Schraufnagel DE, Basterra JL, Hainis K, Sznajder JI. Lung lymphatics increase after hyperoxic injury.
An ultrastructural study of casts. Am J Pathol. 1994;144(6):1393–1402.
4. Schraufnagel DE. Lung lymphatic anatomy and correlates. Pathophysiology. 2010;17(4):337–343.
5. Choi I, Chung HK, Ramu S, et al. Visualization of lymphatic vessels by Prox1-promoter directed GFP
reporter in a bacterial artificial chromosome-based transgenic mouse. Blood. 2011;117(1):362–365.
6. Yao LC, Baluk P, Srinivasan RS, Oliver G, McDonald DM. Plasticity of button-like junctions in the
endothelium of airway lymphatics in development and inflammation. Am J Pathol. 2012;180(6):2561–
2575.
7. Pflicke H, Sixt M. Preformed portals facilitate dendritic cell entry into afferent lymphatic vessels. J Exp
Med. 2009;206(13):2925–2935.
8. Baluk P, Fuxe J, Hashizume H, et al. Functionally specialized junctions between endothelial cells of
lymphatic vessels. J Exp Med. 2007;204(10):2349–2362.
9. Mislin H. Active contractility of the lymphangion and coordination of lymphangion chains. Experientia.
1976;32(7):820–822.
10. Gashev AA, Davis MJ, Delp MD, Zawieja DC. Regional variations of contractile activity in isolated
rat lymphatics. Microcirculation. 2004;11(6):477–492.
11. Zawieja DC. Contractile physiology of lymphatics. Lymphat Res Biol. 2009;7(2):87–96.
12. Reed HO, et  al. Lymphatic impairment leads to pulmonary tertiary lymphoid organ formation and
alveolar damage. J Clin Invest. 2019;129(6):2514–2526.
13. Meinecke AK, et  al. Aberrant mural cell recruitment to lymphatic vessels and impaired lymphatic
drainage in a murine model of pulmonary fibrosis. Blood. 2012;119(24):5931–5942.
14. Kretchmer S, et al. Visualization of intrapulmonary lymph vessels in healthy and inflamed murine lung
using CD90/Thy-1 as a marker. PLoS One. 2013;8(2):e55201.
15. Outtz Reed H, Wang L, Sonett J, et al. Lymphatic impairment leads to pulmonary tertiary lymphoid
organ formation and alveolar damage. J Clin Invest. 2019.
16. Pearse DB, Searcy RM, Mitzner W, Permutt S, Sylvester JT. Effects of tidal volume and respiratory
frequency on lung lymph flow. J Appl Physiol (1985). 2005;99(2):556–563.
17. Albelda SM, Hansen-Flaschen JH, Lanken PN, Fishman AP. Effects of increased ventilation on lung
lymph flow in unanesthetized sheep. J Appl Physiol (1985). 1986;60(6):2063–2070.
18. Sozio F, Rossi A, Weber E, et al. Morphometric analysis of intralobular, interlobular and pleural
lymphatics in normal human lung. J Anat. 2012;220(4):396–404.
19. Weber E, Sozio F, Borghini A, Sestini P, Renzoni E. Pulmonary lymphatic vessel morphology: a
review. Ann Anat. 2018;218:110–117.
20. Baluk P, Adams A, Phillips K, et al. Preferential lymphatic growth in bronchus-associated lymphoid
tissue in sustained lung inflammation. Am J Pathol. 2014;184(5):1577–1592.
21. Kretschmer S, Dethlefsen I, Hagner-Benes S, Marsh LM, Garn H, König P. Visualization of
intrapulmonary lymph vessels in healthy and inflamed murine lung using CD90/Thy-1 as a marker.
PLoS One. 2013;8(2):e55201.
22. Roy H, Bhardwaj S, Yla-Herttuala S. Biology of vascular endothelial growth factors. FEBS Lett.
2006;580(12):2879–2887.
23. Baluk P, McDonald DM. Imaging lymphatics in mouse lungs. Methods Mol Biol. 2018;1846:161–180.
24. Stump B, Cui Y, Kidambi P, Lamattina AM, El-Chemaly S. Lymphatic changes in respiratory
diseases: more than just remodeling of the lung? Am J Respir Cell Mol Biol. 2017;57(3):272–279.
25. El-Chemaly S, Malide D, Zudaire E, et  al. Abnormal lymphangiogenesis in idiopathic pulmonary
fibrosis with insights into cellular and molecular mechanisms. Proc Natl Acad Sci U S A.
2009;106(10):3958–3963.
26. Vigl B, Aebischer D, Nitschke M, et al. Tissue inflammation modulates gene expression of lymphatic
endothelial cells and dendritic cell migration in a stimulus-dependent manner. Blood. 2011;118(1):205–
215.
27. Huggenberger R, Siddiqui SS, Brander D, et al. An important role of lymphatic vessel activation in
limiting acute inflammation. Blood. 2011;117(17):4667–4678.
28. Karkkainen MJ, Haiko P, Sainio K, et al. Vascular endothelial growth factor C is required for sprouting
of the first lymphatic vessels from embryonic veins. Nat Immunol. 2004;5(1):74–80.
29. Jakus Z, Gleghorn JP, Enis DR, et  al. Lymphatic function is required prenatally for lung inflation at
birth. J Exp Med. 2014;211(5):815–826.
30. Mackersie RC, Christensen J, Lewis FR. The role of pulmonary lymphatics in the clearance of
hydrostatic pulmonary edema. J Surg Res. 1987;43(6):495–504.
31. Grimbert FA, Martin D, Parker JC, Taylor AE. Lymph flow during increases in pulmonary blood flow
and microvascular pressure in dogs. Am J Physiol. 1988;255(5 Pt 2):H1149–H1155.
32. Kambara K, Longworth KE, Serikov VB, Staub NC. Effect of interstitial edema on lung lymph flow in
goats in the absence of filtration. J Appl Physiol (1985). 1992;72(3):1142–1148.
33. Huxley VH, Scallan J. Lymphatic fluid: exchange mechanisms and regulation. J Physiol. 2011;589(Pt
12):2935–2943. 3
4. Levine OR, Mellins RB, Senior RM, Fishman AP. The application of Starling’s law of capillary
exchange to the lungs. J Clin Invest. 1967;46(6):934–944.
35. Naito T, Ozawa Y, Tomoyasu M, et al. New method for evaluation of lung lymph flow rate with intact
lymphatics in anaesthetized sheep. Acta Physiol (Oxf). 2006;188(2):139–149.
36. Matthay MA, Landolt CC, Staub NC. Differential liquid and protein clearance from the alveoli of
anesthetized sheep. J Appl Physiol Respir Environ Exerc Physiol. 1982;53(1):96–104.
37. Bakocević N, Worbs T, Davalos-Misslitz A, Förster R. T cell-dendritic cell interaction dynamics
during the induction of respiratory tolerance and immunity. J Immunol. 2010;184(3):1317–1327.
38. Cook DN, Bottomly K. Innate immune control of pulmonary dendritic cell trafficking. Proc Am
Thorac Soc. 2007;4(3):234–239.
39. Holt PG, Haining S, Nelson DJ, Sedgwick JD. Origin and steady-state turnover of class II MHC-
bearing dendritic cells in the epithelium of the conducting airways. J Immunol. 1994;153(1):256–261.
40. Holt PG, Stumbles PA. Characterization of dendritic cell populations in the respiratory tract. J Aerosol
Med. 2000;13(4):361–367.
41. GeurtsvanKessel CH, Willart MA, van Rijt LS, et  al. Clearance of influenza virus from the lung
depends on migratory langerin+CD11b- but not plasmacytoid dendritic cells. J Exp Med.
2008;205(7):1621–1634.
42. Jakubzick C, Tacke F, Llodra J, van Rooijen N, Randolph GJ. Modulation of dendritic cell trafficking
to and from the airways. J Immunol. 2006;176(6):3578–3584.
43. Legge KL, Braciale TJ. Accelerated migration of respiratory dendritic cells to the regional lymph
nodes is limited to the early phase of pulmonary infection. Immunity. 2003;18(2):265–277.
44. Ballesteros-Tato A, León B, Lund FE, Randall TD. Temporal changes in dendritic cell subsets, cross-
priming and costimulation via CD70 control CD8(+) T cell responses to influenza. Nat Immunol.
2010;11(3):216–224.
45. Johnson LA, Jackson DG. Control of dendritic cell trafficking in lymphatics by chemokines.
Angiogenesis. 2014;17(2):335–345.
46. Tal O, Lim HY, Gurevich I, et al. DC mobilization from the skin requires docking to immobilized
CCL21 on lymphatic endothelium and intralymphatic crawling. J Exp Med. 2011;208(10):2141–2153.
47. Weber M, Hauschild R, Schwarz J, et  al. Interstitial dendritic cell guidance by haptotactic chemokine
gradients. Science. 2013;339(6117):328–332.
48. Russo E, Teijeira A, Vaahtomeri K, et al. Intralymphatic CCL21 promotes tissue egress of dendritic
cells through afferent lymphatic vessels. Cell Rep. 2016;14(7):1723–1734.
49. Johnson LA, Clasper S, Holt AP, Lalor PF, Baban D, Jackson DG. An inflammation-induced
mechanism for leukocyte transmigration across lymphatic vessel endothelium. J Exp Med.
2006;203(12):2763–2777.
50. Pham TH, Okada T, Matloubian M, Lo CG, Cyster JG. S1P1 receptor signaling overrides retention
mediated by G alpha i-coupled receptors to promote T cell egress. Immunity. 2008;28(1):122–133.
51. Baluk P, Tammela T, Ator E, et al. Pathogenesis of persistent lymphatic vessel hyperplasia in chronic
airway inflammation. J Clin Invest. 2005;115(2):247–257.
52. Stranford S, Ruddle NH. Follicular dendritic cells, conduits, lymphatic vessels, and high endothelial
venules in tertiary lymphoid organs: Parallels with lymph node stroma. Front Immunol. 2012;3:350. 53.
Jones GW, Hill DG, Jones SA. Understanding immune cells in tertiary lymphoid organ development: it
is all starting to come together. Front Immunol. 2016;7:401.
54. Wiley JA, Richert LE, Swain SD, et al. Inducible bronchus-associated lymphoid tissue elicited by a
protein cage nanoparticle enhances protection in mice against diverse respiratory viruses. PLoS One.
2009;4(9):e7142.
55. Foo SY, Zhang V, Lalwani A, et al. Regulatory T cells prevent inducible BALT formation by
dampening neutrophilic inflammation. J Immunol. 2015;194(9):4567–4576.
56. Richert LE, Harmsen AL, Rynda-Apple A, et al. Inducible bronchusassociated lymphoid tissue
(iBALT) synergizes with local lymph nodes during antiviral CD4+ T cell responses. Lymphat Res Biol.
2013;11(4):196–202.
57. Jia J, Conlon TM, Sarker RS, et al. Cholesterol metabolism promotes B-cell positioning during
immune pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease. EMBO Mol Med. 2018;10(5).
58. John-Schuster G, Hager K, Conlon TM, et  al. Cigarette smokeinduced iBALT mediates macrophage
activation in a B celldependent manner in COPD. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.
2014;307(9):L692–L706.
59. Brusselle GG, Demoor T, Bracke KR, Brandsma CA, Timens W. Lymphoid follicles in (very) severe
COPD: beneficial or harmful? Eur Respir J. 2009;34(1):219–230.
60. Sato M, Hirayama S, Hwang DM, et al. The role of intrapulmonary de novo lymphoid tissue in
obliterative bronchiolitis after lung transplantation. J Immunol. 2009;182(11):7307–7316.
61. Li W, Gauthier JM, Higashikubo R, et al. Bronchus-associated lymphoid tissue-resident Foxp3+ T
lymphocytes prevent antibodymediated lung rejection. J Clin Invest. 2019;129(2):556–568.
62. Li W, Bribriesco AC, Nava RG, et al. Lung transplant acceptance is facilitated by early events in the
graft and is associated with lymphoid neogenesis. Mucosal Immunol. 2012;5(5):544–554.
63. Aloisi F, Pujol-Borrell R. Lymphoid neogenesis in chronic inflammatory diseases. Nat Rev Immunol.
2006;6(3):205–217.
64. Huggenberger R, Ullmann S, Proulx ST, Pytowski B, Alitalo K, Detmar M. Stimulation of
lymphangiogenesis via VEGFR-3 inhibits chronic skin inflammation. J Exp Med. 2010;207(10):2255–
2269.
65. Kajiya K, Hirakawa S, Detmar M. Vascular endothelial growth factor-A mediates ultraviolet B-
induced impairment of lymphatic vessel function. Am J Pathol. 2006;169(4):1496–1503.
66. Platt AM, Randolph GJ. Dendritic cell migration through the lymphatic vasculature to lymph nodes.
Adv Immunol. 2013;120:51–68.
67. Mallon E, Powell S, Mortimer P, Ryan TJ. Evidence for altered cellmediated immunity in
postmastectomy lymphoedema. Br J Dermatol. 1997;137(6):928–933.
68. Cui Y, Liu K, Monzon-Medina ME, et al. Therapeutic lymphangiogenesis ameliorates established
acute lung allograft rejection. J Clin Invest. 125(11):4255–4268.
69. Rockson SG. Lymphedema. Am J Med. 2001;110(4):288–295.
70. El-Chemaly S, Levine SJ, Moss J. Lymphatics in lung disease. Ann N Y Acad Sci. 2008;1131:195–
202.
71. Alitalo K, Tammela T, Petrova TV. Lymphangiogenesis in development and human disease. Nature.
2005;438(7070):946–953.
72. Norman Jr TA, Gower AC, Chen F, Fine A. Transcriptional landscape of pulmonary lymphatic
endothelial cells during fetal gestation. PLoS One. 2019;14(5):e0216795.
73. Janer J, Lassus P, Haglund C, Paavonen K, Alitalo K, Andersson S. Pulmonary vascular endothelial
growth factor-C in development and lung injury in preterm infants. Am J Respir Crit Care Med.
2006;174(3):326–330.
74. Yao LC, Testini C, Tvorogov D, et al. Pulmonary lymphangiectasia resulting from vascular endothelial
growth factor-C overexpression during a critical period. Circ Res. 2014;114(5):806–822.
75. Baluk P, Yao LC, Flores JC, Choi D, Hong YK, McDonald DM. Rapamycin reversal of VEGF-C-
driven lymphatic anomalies in the respiratory tract. JCI Insight. 2017;2(16).
76. Ludwig KF, Slone T, Cederberg KB, Silva AT, Dellinger M. A new case and review of chylothorax in
generalized lymphatic anomaly and gorham-stout disease. Lymphology. 2016;49(2):73–84.
77. Hominick D, Silva A, Khurana N, et al. VEGF-C promotes the development of lymphatics in bone and
bone loss. Elife. 2018;7.
78. Mori M, Dictor M, Brodszki N, et  al. Pulmonary and pleural lymphatic endothelial cells from
pediatric, but not adult, patients with Gorham-Stout disease and generalized lymphatic anomaly, show
a high proliferation rate. Orphanet J Rare Dis. 2016;11(1):67.
79. Adams DM, Trenor 3rd CC, Hammill AM, et al. Efficacy and safety of sirolimus in the treatment of
complicated vascular anomalies. Pediatrics. 2016;137(2):e20153257.
80. Rodriguez-Laguna L, Agra N, Ibanez K, et  al. Somatic activating mutations in PIK3CA cause
generalized lymphatic anomaly. J Exp Med. 2019;216(2):407–418.
81. Li D, March ME, Gutierrez-Uzquiza A, et al. ARAF recurrent mutation causes central conducting
lymphatic anomaly treatable with a MEK inhibitor. Nat Med. 2019;25(7):1116–1122.
82. Ebina M. Remodeling of airway walls in fatal asthmatics decreases lymphatic distribution; beyond
thickening of airway smooth muscle layers. Allergol Int. 2008;57(2):165–174.
83. Baluk P, Yao LC, Feng J, et al. TNF-alpha drives remodeling of blood vessels and lymphatics in
sustained airway inflammation in mice. J Clin Invest. 2009;119(10):2954–2964.
84. Yao LC, Baluk P, Feng J, McDonald DM. Steroid-resistant lymphatic remodeling in chronically
inflamed mouse airways. Am J Pathol. 2010;176(3):1525–1541.
85. Moldobaeva A, Jenkins J, Zhong Q, Wagner EM. Lymphangiogenesis in rat asthma model.
Angiogenesis. 2017;20(1):73–84.
86. Vestbo J, Hurd SS, Agusti AG, et al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of
chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary. Am J Respir Crit Care Med.
2013;187(4):347–365.
87. Polverino F, Cosio BG, Pons J, et  al. B Cell-Activating factor. an orchestrator of lymphoid follicles in
severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2015;192(6):695–705.
88. Hardavella G, Tzortzaki EG, Siozopoulou V, et al. Lymphangiogenesis in COPD: another link in the
pathogenesis of the disease. Respir Med. 2012;106(5):687–693.
89. Mori M, Andersson CK, Graham GJ, Lofdahl CG, Erjefalt JS. Increased number and altered phenotype
of lymphatic vessels in peripheral lung compartments of patients with COPD. Respir Res. 2013;14:65.
90. Lara AR, Cosgrove GP, Janssen WJ, et al. Increased lymphatic vessel length is associated with the
fibroblast reticulum and disease severity in usual interstitial pneumonia and nonspecific interstitial
pneumonia. Chest. 2012;142(6):1569–1576.
91. Ebina M, Shibata N, Ohta H, et  al. The disappearance of subpleural and interlobular lymphatics in
idiopathic pulmonary fibrosis. Lymphat Res Biol. 2010;8(4):199–207.
92. Boland JM, Tazelaar HD, Colby TV, Leslie KO, Hartman TE, Yi ES. Diffuse pulmonary lymphatic
disease presenting as interstitial lung disease in adulthood: report of 3 cases. Am J Surg Pathol.
2012;36(10):1548–1554.
93. Cui Y, Wilder J, Rietz C, et al. Radiation-induced impairment in lung lymphatic vasculature. Lymphat
Res Biol. 2014;12(4):238–250.
94. Meinecke AK, Nagy N, Lago GD, et al. Aberrant mural cell recruitment to lymphatic vessels and
impaired lymphatic drainage in a murine model of pulmonary fibrosis. Blood. 2012;119(24):5931–
5942.
95. Daniels CE, Lasky JA, Limper AH, Mieras K, Gabor E, Schroeder DR. Imatinib treatment for
idiopathic pulmonary fibrosis: randomized placebo-controlled trial results. Am J Respir Crit Care Med.
2010;181(6):604–610.
96. Richeldi L, du Bois RM, Raghu G, et  al. Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary
fibrosis. N Engl J Med. 2014;370(22):2071–2082.
97. Avila NA, Dwyer AJ, Rabel A, Moss J. Sporadic lymphangioleiomyomatosis and tuberous sclerosis
complex with lymphangioleiomyomatosis: comparison of CT features. Radiology. 2007;242(1):277–
285.
98. McCormack FX, Gupta N, Finlay GR, et al. Official American Thoracic Society/Japanese Respiratory
Society Clinical Practice guidelines: lymphangioleiomyomatosis diagnosis and management. Am J
Respir Crit Care Med. 2016;194(6):748–761.
99. Davis JM, Hyjek E, Husain AN, Shen L, Jones J, Schuger LA. Lymphatic endothelial differentiation in
pulmonary lymphangioleiomyomatosis cells. J Histochem Cytochem. 2013;61(8):580–590.
100. Yue M, Pacheco G, Cheng T, et al. Evidence supporting a lymphatic endothelium origin for
angiomyolipoma, a TSC2(-) tumor related to lymphangioleiomyomatosis. Am J Pathol.
2016;186(7):1825–1836.
101. Glasgow CG, El-Chemaly S, Moss J. Lymphatics in lymphangioleiomyomatosis and idiopathic
pulmonary fibrosis. Eur Respir Rev. 2012;21(125):196–206.
102. Young L, Lee HS, Inoue Y, et al. Serum VEGF-D a concentration as a biomarker of
lymphangioleiomyomatosis severity and treatment response: a prospective analysis of the Multicenter
International Lymphangioleiomyomatosis Efficacy of Sirolimus (MILES) trial. Lancet Respir Med.
2013;1(6):445–452.
103. Yusen RD, Shearon TH, Qian Y, et  al. Lung transplantation in the United States, 1999-2008. Am J
Transplant. 2010;10(4 Pt 2):1047–1068.
104. Valapour M, Lehr CJ, Skeans MA, et al. OPTN/SRTR 2016 Annual data report: lung. Am J
Transplant. 2018;18(suppl 1):363–433.
105. Liu K, Vergani A, Zhao P, et al. Inhibition of the purinergic pathway prolongs mouse lung allograft
survival. Am J Respir Cell Mol Biol. 2014;51(2):300–310.
106. Chambers DC, Yusen RD, Cherikh WS, et  al. The Registry of the International Society for Heart and
Lung Transplantation: Thirtyfourth Adult Lung And Heart-Lung Transplantation Report-2017; Focus
Theme: Allograft ischemic time. J Heart Lung Transplant. 2017;36(10):1047–1059.
107. Boehler A, Estenne M. Post-transplant bronchiolitis obliterans. Eur Respir J. 2003;22(6):1007–1018.
108. Dashkevich A, Heilmann C, Kayser G, et  al. Lymph angiogenesis after lung transplantation and
relation to acute organ rejection in humans. Ann Thorac Surg. 2010;90(2):406–411.
109. Traxler D, Schweiger T, Schwarz S, et  al. The lymphatic phenotype of lung allografts in patients with
bronchiolitis obliterans syndrome and restrictive allograft syndrome. Transplantation.
2017;101(2):310–315.
110. Alitalo K. The lymphatic vasculature in disease. Nat Med. 2011;17(11):1371–1380.
111. Dashkevich A, Raissadati A, Syrjala SO, et al. Ischemia-Reperfusion injury enhances lymphatic
endothelial vegfr3 and rejection in cardiac allografts. Am J Transplant. 2016;16(4):1160–1172.
112. Krebs R, Tikkanen JM, Ropponen JO, et  al. Critical role of VEGF-C/VEGFR-3 signaling in innate
and adaptive immune responses in experimental obliterative bronchiolitis. Am J Pathol.
2012;181(5):1607–1620.
113. Todd JL, Wang X, Sugimoto S, et al. Hyaluronan contributes to bronchiolitis obliterans syndrome and
stimulates lung allograft rejection through activation of innate immunity. Am J Respir Crit Care Med.
2014;189(5):556–566.
114. Cui Y, Liu K, Monzon-Medina ME, et al. Therapeutic lymphangiogenesis ameliorates established
acute lung allograft rejection. J Clin Invest. 2015;125(11):4255–4268.
115. Cui Y, Liu K, Lamattina AM, Visner G, El-Chemaly S. Lymphatic vessels: the next frontier in lung
transplant. Ann Am Thorac Soc. 2017;14(suppl 3):S226–S232.
116. Reed HO, Wang L, Kahn ML, Hancock WW. Donor-Host lymphatic anastomosis after murine lung
transplantation. Transplantation. 2019;104(3):511–515.
117. Ramakrishnan L. Revisiting the role of the granuloma in tuberculosis. Nat Rev Immunol.
2012;12(5):352–366.
118. Harding J, Ritter A, Rayasam A, Fabry Z, Sandor M. Lymphangiogenesis is induced by
mycobacterial granulomas via vascular endothelial growth factor receptor-3 and supports systemic T-
cell responses against mycobacterial antigen. Am J Pathol. 2015;185(2):432–445.
119. Lerner TR, de Souza Carvalho-Wodarz C, Repnik U, et al. Lymphatic endothelial cells are a
replicative niche for Mycobacterium tuberculosis. J Clin Invest. 2016;126(3):1093–1108.
120. Kumar NP, Banurekha VV, Nair D, Babu S. Circulating angiogenic factors as biomarkers of disease
severity and bacterial burden in pulmonary tuberculosis. PLoS One. 2016;11(1):e0146318.
121. Kambouchner M, Pirici D, Uhl JF, Mogoanta L, Valeyre D, Bernaudin JF. Lymphatic and blood
microvasculature organisation in pulmonary sarcoid granulomas. Eur Respir J. 2011;37(4):835–840.
122. Yamashita M, Mouri T, Niisato M, et al. Heterogeneous characteristics of lymphatic
microvasculatures associated with pulmonary sarcoid granulomas. Ann Am Thorac Soc.
2013;10(2):90–97.
123. Linke M, Pham HT, Katholnig K, et  al. Chronic signaling via the metabolic checkpoint kinase
mTORC1 induces macrophage granuloma formation and marks sarcoidosis progression. Nat Immunol.
2017;18(3):293–302.
124. Bellini C, Boccardo F, Campisi C, Bonioli E. Congenital pulmonary lymphangiectasia. Orphanet J
Rare Dis. 2006;1:43.
125. Kadakia KC, Patel SM, Yi ES, Limper AH. Diffuse pulmonary lymphangiomatosis. Can Respir J.
2013;20(1):52–54.
126. Nikolaou VS, Chytas D, Korres D, Efstathopoulos N. Vanishing bone disease (Gorham-Stout
syndrome): a review of a rare entity. World J Orthop. 2014;5(5):694–698.
127. Vignes S, Baran R. Yellow nail syndrome: a review. Orphanet J Rare Dis. 2017;12(1):42.
 REGENERASI DAN REPARASI
PENDAHULUAN
Patobiologi dari banyak penyakit paru melibatkan cedera pada paru, yang diikuti oleh
perbaikan yang tertunda, tidak lengkap, atau tidak berfungsi. Cedera dapat dilihat pada
tingkat yang berbeda, termasuk pada tingkat seluruh organ atau sel atau molekul individu.
Perbaikan juga dapat dilihat pada berbagai tingkatan, termasuk pemulihan fungsi organ yang
cedera (misalnya, peningkatan fungsi pertukaran gas paru-paru), sel (misalnya, penggantian
sel yang terluka parah atau perbaikan cacat pada membran plasma), atau molekul (misalnya,
molekul yang rusak dapat terdegradasi dalam proteasom dan digantikan oleh sintesis de
novo). Kami akan menekankan pada cedera seluler yang mengakibatkan disfungsi atau
kematian sel yang mendasari patogenesis beragam penyakit paru. Cedera pada salah satu
jenis sel yang berbeda yang berada di dalam paru-paru pada akhirnya dapat menyebabkan
disfungsi organ (untuk tinjauan struktur paru-paru, lihat Bab 1). Konsep yang luas tentang
perbaikan paru-paru mencakup proses yang menghasilkan pemulihan fungsi paru-paru yang
cedera dan kembali ke keadaan homeostatis. Bab ini berfokus pada aspek seluler dan
molekuler dari perbaikan, termasuk penggantian sel yang rusak secara permanen dari sel
progenitor endogen yang berada di rongga tertentu dan pemulihan fungsi seluler normal.
Paru-paru secara terus menerus terpapar beragam agen kimia dan biologis yang
berpotensi toksik dan dapat menyebabkan disfungsi seluler atau bahkan kematian jika
ambang batas terlampaui. Paru-paru sering mengalami kerusakan kecil akibat infeksi virus
atau bakteri atau paparan bahan kimia, yang menyebabkan perubahan sementara pada fungsi
paru-paru. Perbaikan dapat didefinisikan sebagai pemulihan sel, dan dengan demikian paru-
paru, ke tingkat struktur dan fungsi sebelum cedera. Perbaikan normal mengembalikan paru-
paru ke kondisi sehat yang mampu merespons cedera berikutnya. Penuaan dimanifestasikan
dengan penurunan jumlah dan/atau fungsi sel yang stabil dan progresif serta penurunan
fungsi paru secara keseluruhan. Penurunan ini sebagian disebabkan oleh episode cedera
mikro berulang dari toksikan lingkungan (misalnya, polutan) dan penurunan kapasitas epitel
atau endotel untuk menyembuhkan dirinya sendiri, yang terkait dengan penuaan sel paru-paru
dan berkurangnya kemampuan sistem kekebalan tubuh untuk memerangi mikroorganisme
patogen. Mutasi pada gen yang mengendalikan penuaan (misalnya, gen telomerase) dapat
menghambat kemampuan sel paru untuk memperbaiki diri setelah cedera, yang
mengakibatkan disfungsi sel dan organ yang berkepanjangan. Perbaikan yang tidak sempurna
dapat menyebabkan penurunan fungsi paru secara episodik yang pada akhirnya dapat
menyebabkan gagal napas (Gbr. 8.1).

CEDERA PARU
CEDERA PARU DALAM PATOGENESIS PENYAKIT
Banyak gangguan paru, seperti asma, PPOK, pneumonia, penyakit paru interstitial (ILD),
fibrosis kistik, dan sindrom gangguan pernapasan akut (ARDS), ditandai dengan cedera
seluler dan perbaikan yang tidak tepat, yang mengakibatkan disfungsi fisiologis paru.
Intensitas dan durasi dari gangguan tersebut berkontribusi terhadap kecepatan timbulnya
gejala dan kronisitas penyakit. Pada ARDS, gangguan yang parah menyebabkan cedera paru
yang meluas dan gagal napas dalam hitungan jam hingga hari. Sebaliknya, pada PPOK,
paparan selama bertahun-tahun terhadap agen penyebab (biasanya asap rokok di negara maju
dan asap dari bahan bakar biomassa di negara berkembang) menyebabkan hilangnya fungsi
pernapasan secara perlahan-lahan dan progresif. Pasien dengan PPOK sering mengalami
kegagapan dengan periode penurunan fungsi paru yang cepat. Perbaikan disfungsional dan
"renovasi" berkontribusi pada patogenesis dan perjalanan klinis penyakit ini dan penyakit
paru lainnya.
Patogenesis dari banyak penyakit paru melibatkan paparan agen toksik eksogen
(misalnya, racun yang terhirup, alergen, atau patogen mikroba) yang memicu respons inang
(inflamasi atau respons autoimun) yang dapat menyebabkan disfungsi atau kematian sel. Pada
PPOK, racun yang terhirup, seperti yang terkandung dalam asap rokok, memulai proses
patologis, termasuk peradangan dan infeksi, yang berujung pada kematian sel epitel dan
endotel1-5 serta kerusakan perancah paru-paru.6 Pada asma, alergen, polutan lingkungan,
patogen, dan respons inflamasi terhadap agen-agen ini menyebabkan cedera pada epitel
bronkus.7-9 Fibrosis paru/ILD dianggap mencerminkan cedera berulang pada epitel paru distal
yang diselingi dengan periode diam relatif.10
 Gambar 8.1 Hubungan konseptual antara fungsi paru-paru dan waktu

Gambar 8.2 Mikrograf elektron dari cedera inflamasi di paru-paru mural

FAKTOR YANG MEMEDIASI EPITEL AKUT DAN CEDERA SEL ENDOTEL
Untuk mengilustrasikan proses yang terlibat dalam cedera paru-paru, kami akan berfokus
pada masalah klinis ARDS, suatu proses yang melibatkan cedera inflamasi pada paru-paru.
Tinjauan ekstensif mengenai penyebab, patogenesis, manifestasi klinis, dan pengobatan
ARDS disertakan dalam Bab 134. ARDS adalah sindrom heterogen daripada penyakit
tunggal, dan penyebab predisposisi termasuk pneumonia, sepsis, cedera inhalasi, aspirasi,
ventilasi mekanis yang membahayakan (volume tidal tinggi), pankreatitis, trauma, dan
transfusi darah.11
Sel epitel dan endotel membentuk barier selektif yang memisahkan kompartemen
pembuluh darah dan ruang udara di dalam paru; epitel pernapasan juga menyediakan barier
dari lingkungan. Fungsi penghalang ini bergantung pada keberadaan lapisan sel yang utuh
dan persimpangan antar sel yang menghubungkan sel-sel yang berdekatan, sehingga
membatasi pergerakan cairan, ion, dan makromolekul. Pada paru-paru yang sehat, epitel,
karena persimpangan antar selnya yang rapat, mencegah cairan bocor ke dalam ruang
alveolar. Selain itu, terdapat pembuangan cairan, ion, dan protein secara aktif dari ruang
alveolar melalui aksi saluran, pompa ion, dan transporter dalam sel epitel. Pada ARDS,
kompromi hambatan endotel dan/atau epitel, baik melalui gangguan persimpangan antar sel
atau melalui kematian dan pengelupasan sel, mengakibatkan peningkatan permeabilitas paru
dan masuknya cairan edema yang kaya protein,12,13 yang menyebabkan hipoksemia refrakter
dan kekeruhan bilateral pada radiografi dada.14-17 Gangguan transpor cairan, ion, dan
protein18,19 serta penurunan produksi dan fungsi surfaktan20,21 lebih lanjut berkontribusi pada
gangguan kepatuhan paru dan kelainan pertukaran gas.
Pada ARDS, cedera epitel dan endotel struktural dan fungsional sebagian besar
disebabkan oleh inflamasi yang berlebihan dan tidak teregulasi16,22 (Gbr. 8.2; lihat juga Bab
134). Selama pneumonia, penyebab paling umum dari ARDS, produk mikroba dikenali oleh
sel-sel paru, yang kemudian mengeluarkan kemoatraktan yang merekrut sel-sel inflamasi,
awalnya neutrofil, ke dalam paru-paru.23 -Selama pengawasan kekebalan atau respons imun
normal, neutrofil menelan (fagositosis) mikroorganisme dan melepaskan senyawa
antimikroba yang kuat, termasuk oksidan, proteinase, dan peptida kationik ke dalam
fagosom.28 Dengan demikian, masuknya neutrofil ke dalam paru dalam sebagian besar
kondisi tidak mengakibatkan cedera jaringan.29,30 Namun, selama peradangan yang berlebihan
dan tidak teregulasi pada ARDS, sejumlah besar neutrofil yang teraktivasi melepaskan
senyawa mikrobisida ini ke dalam ruang ekstraseluler, menyebabkan cedera jaringan.31
Sebagai contoh, elastase neutrofil, meskipun pada dasarnya bersifat antimikroba dan penting
untuk pertahanan inang,34,35 juga dapat menyebabkan cedera pada matriks ekstraseluler pada
PPOK36,37 dan juga pada membran kapiler alveolar pada PPOK.38-45 Yang terpenting, elastase
neutrofil dapat menyebabkan terganggunya persimpangan antar sel46,47 dan kematian sel
endotel48-50 dan epitel51,52. Pasien ARDS memiliki kadar elastase yang tinggi dalam cairan
lavage bronchoalveolar dan plasma, dan kadar ini berkorelasi dengan tingkat keparahan
cedera paru.53-56 Sayangnya, agen farmakologis yang menghambat elastase neutrofil belum
terbukti efektif dalam pengobatan ARDS.57,58 Selain elastase neutrofil, protease serin lainnya -
matriks metaloproteinase (MMP) dan sistein proteinase - dilepaskan oleh sel inflamasi dan
berkontribusi pada kerusakan jaringan selama cedera paru.38 Peningkatan kadar MMP, yang
berasal dari neutrofil dan makrofag, terdapat pada pasien dengan ARDS 59-63 dan berkontribusi
pada cedera paru.64-69 Mekanisme yang menyebabkan MMP menyebabkan cedera paru belum
sepenuhnya dapat dijelaskan. MMP dapat mendegradasi protein junctional pada epitel 70-72 dan
endotel73,74 serta menginduksi kematian sel,72 meskipun yang terakhir ini tergantung pada
jenis sel dan MMP spesifik. Sebaliknya, beberapa MMP meningkatkan kelangsungan hidup
epitel paru,75 dan yang lainnya dapat melemahkan cedera76 atau bahkan mendorong
perbaikan.77,78
Selain proteinase dan peptida antimikroba seperti defensin,79-86 oksidan, termasuk oksigen
reaktif dan spesies nitrogen, dilepaskan oleh sel inflamasi selama ARDS 87-89 dan
berkontribusi pada cedera jaringan,90-98 termasuk epitel99-107 dan endotel108,109 kematian sel dan
terganggunya persimpangan yang rapat.110-112 Meskipun paru-paru memiliki mekanisme
antioksidan endogen yang kuat, yang berfungsi untuk membatasi cedera, 113-121 pada ARDS,
mekanisme ini kewalahan dengan banyaknya oksigen reaktif dan spesies nitrogen yang
dihasilkan. Selain itu, oksidan dapat mempotensiasi cedera paru yang diinduksi proteinase,
sebagian dengan menonaktifkan antiproteinase.122 Akhirnya, fosfolipid teroksidasi98 dan
senjata antimikroba lainnya, perangkap ekstraseluler neutrofil, dapat menyebabkan cedera
epitel dan endotel.
Meskipun neutrofil dan mediatornya menyebabkan sebagian besar cedera awal pada
membran kapiler alveolar,31,127-129 neutrofil bukanlah satu-satunya penyebab cedera paru,
karena ARDS dapat berkembang bahkan pada pasien neutropenia. 130 Rekrutmen monosit ke
paru mengikuti respons neutrofil awal pada ARDS. 131 Monosit yang direkrut secara bertahap
memperoleh fenotipe makrofag dan mengeluarkan mediator proinflamasi, termasuk sitokin,
kemokin, dan lipid, yang menyebarkan respons inflamasi. Makrofag yang direkrut juga
melepaskan mediator toksik dan proapoptosis endogen, termasuk spesies oksigen dan
nitrogen reaktif,132,133 MMP,62,67,68,134 faktor nekrosis tumor-α (TNF-α),135 faktor pertumbuhan
endotel pembuluh darah,136 ligan penginduksi apoptosis terkait TNF (TRAIL),135,137 dan
interferon-β, 138 yang dapat meningkatkan pertahanan inang tetapi juga menginduksi cedera
jaringan.139,140 Selain itu, makrofag juga memainkan peran penting dalam perbaikan
jaringan141-143 dan resolusi inflamasi144,145 (lihat juga nanti). Peran makrofag dalam peradangan,
cedera, dan perbaikan paru ditinjau lebih lanjut pada Bab 15. Selain neutrofil dan makrofag,
trombosit (sebagian besar diamati sebagai agregat trombosit-neutrofil) baru-baru ini
diidentifikasi sebagai pendorong penting dari peningkatan permeabilitas pembuluh
darah.146,147 Selain itu, hemoglobin bebas dari sel darah merah, 148 angiopoietin-2 yang
dilepaskan dari endotel paru,149 faktor koagulasi,150,151 produk agen infeksi yang secara
langsung melukai sel paru,152 racun yang terhirup,153 oksigen,154 dan kekuatan mekanis155,156
semuanya dapat berkontribusi pada cedera pada membran kapiler alveolar. Memang,
beragam mekanisme, mediator, dan jalur pensinyalan telah terlibat dalam cedera paru. 11,63,157-
165
Karena spektrum agen yang melukai pada ARDS sangat luas, dan efeknya dapat
dimodifikasi oleh kelainan paru yang sudah ada sebelumnya serta kecenderungan genetik
(Gbr. 8.3), maka tidak mengherankan jika strategi farmakologis untuk memblokir satu jalur
atau kelas mediator menjadi tidak efektif.

Gambar 8.3 Cedera Paru Akut: Faktor risiko klinis

HISTOPATOLOGI DAN MEKANISME YANG MENGAKIBATKAN CEDERA SEL

ALVEOLAR
Setelah meninjau agen patogen yang menyebabkan cedera paru, sekarang kita akan fokus
untuk mengeksplorasi apa yang dimaksud dengan cedera paru. Seperti yang telah disebutkan
sebelumnya, kami mendefinisikan cedera sebagai disfungsi seluler atau kematian. Meskipun
disfungsi seluler pada ARDS mencakup gangguan produksi surfaktan,166 yang penting untuk
kepatuhan paru-paru dan penting dalam pertahanan inang,167 kami fokus pada disfungsi
seluler dan kematian yang berkontribusi pada peningkatan permeabilitas paru-paru. Pada
cedera paru inflamasi, hal ini mencakup (1) gangguan persimpangan antar sel yang
bertanggung jawab untuk mempertahankan fungsi penghalang endotel dan epitel dan (2)
gangguan ion aktif dan transpor cairan yang bertanggung jawab untuk reabsorpsi cairan dan
pemeliharaan ruang udara kering. Meskipun pembukaan dan penutupan sementara
sambungan antar sel diperlukan untuk transmigrasi sel imun selama pengawasan imun atau
respons imun normal168 dan dapat terjadi tanpa mengorbankan fungsi barier,30 selama ARDS,
sambungan antar sel endotel110,169-172 dan epitel46,112 terganggu, yang mengakibatkan
peningkatan permeabilitas paraseluler, yang berkontribusi pada banjirnya ruang alveolar
dengan cairan edema. Banjir alveolar ini diperburuk oleh gangguan fungsi pompa Na+/K+
epitel dan saluran natrium epitel yang bertanggung jawab untuk reabsorpsi cairan.137,173-179
Perlu dicatat, bagaimanapun, bahwa upaya untuk menstimulasi pengeluaran cairan dengan β-
agonis tidak meningkatkan hasil pada ARDS.180
Selain gangguan persimpangan antar sel, cedera paru yang parah pada ARDS dan
penyakit paru lainnya3,181-183 ditandai dengan kematian sel. Pada ARDS, mediator inflamasi
menginduksi kematian sel endotel184 dan sel epitel alveolar tipe 1 (AT1), sehingga
menyisakan sel epitel alveolar tipe 2 (AT2) yang masih hidup, yang lebih, tetapi tidak
sepenuhnya, tahan terhadap cedera, untuk mengisi ulang membran basal yang sebagian besar
telah gundul.13,185 -Cedera dramatis pada epitel alveolar ini, bersama dengan pembentukan
membran hialin, edema yang kaya protein, dan perdarahan, memunculkan istilah patologis
diffuse alveolar damage (DAD),189 yang menggambarkan tampilan histologis paru-paru dari
pasien yang meninggal karena ARDS. Bukti yang lebih baru mengungkapkan bahwa DAD
hanya ditemukan pada beberapa pasien dengan diagnosis klinis ARDS, dan temuan
patologisnya relatif heterogen.190 Sebuah penelitian yang menganalisis sampel postmortem
melaporkan bahwa 45% pasien yang didiagnosis dengan ARDS menurut definisi Berlin
menunjukkan DAD, sedangkan 55% menunjukkan pola inflamasi yang konsisten dengan
pneumonia akut, dan frekuensi pola DAD menurun pada dekade setelah ventilasi pelindung
paru diimplementasikan, yang menunjukkan adanya kontribusi substansial dari kekuatan
mekanis yang merugikan yang diinduksi oleh ventilator terhadap pola DAD.11,191
KERUSAKAN ENDOTEL
Bahkan pada DAD yang parah, berbeda dengan sel epitel, sel endotel alveolar sering kali
dipertahankan secara morfologis dan, meskipun lapisan endotel tetap kontinu, terdapat
gangguan fungsi endotel yang signifikan daripada kematian sel dan penggundulan. Ikatan
kadherin endotel vaskular homofilik antara sel endotel yang berdekatan sangat penting untuk
mempertahankan integritas mikrovaskular paru; hilangnya ikatan ini menyebabkan kerusakan
fungsional sawar endotel dan peningkatan permeabilitas alveolar-kapiler.11,192
KERUSAKAN EPITEL
Tingkat kehilangan sel epitel menentukan tingkat keparahan ARDS. Hilangnya sel endotel
dan epitel dapat diakibatkan oleh kematian sel nekrotik atau kematian sel terprogram, yang
terakhir ini disebut apoptosis. Awalnya merupakan definisi morfologis, apoptosis mungkin
paling baik didefinisikan berdasarkan kondensasi nuklir dan fragmentasi DNA yang khas
serta perubahan morfologis lainnya; secara biokimiawi, hal ini didasarkan pada mekanisme
induksi dan persyaratan untuk aksi serangkaian protease intraseluler yang disebut
caspase.193,194 Ada dua jalur utama yang mengarah pada apoptosis: jalur intrinsik, yang
melibatkan pensinyalan dari mitokondria, dan jalur ekstrinsik, yang berasal dari sinyal yang
dihasilkan dari rangsangan eksternal reseptor "kematian". Regulasi mitokondria dari
apoptosis epitel alveolar dapat diinduksi oleh p53195 atau oleh anggota keluarga Bcl-2
proapoptosis BAX atau BAK.99,196 Pada jalur ekstrinsik, reseptor kematian dari keluarga
reseptor TNF, seperti Fas, memediasi apoptosis. Pada model hewan cedera paru-paru, Fas197
dan TRAIL135 menginduksi apoptosis sel epitel, dan penghambatan apoptosis meningkatkan
kelangsungan hidup.198,199 Sel epitel yang mengalami apoptosis ditelan oleh fagosit
profesional (makrofag) dan sel epitel lainnya. 200,201 Kadar ligan Fas dan Fas meningkat pada
cairan edema pasien ARDS, menginduksi apoptosis sel epitel dengan cara yang bergantung
pada modulasi oleh oksidan dan protease, dan memprediksi hasil klinis yang lebih buruk. 202-
204

Pada ARDS, sel juga dapat mati melalui nekroptosis (kematian sel terprogram yang
menyebabkan nekrosis), atau nekrosis langsung, suatu bentuk kematian sel yang tidak
memerlukan partisipasi aktif dari proses seluler dan umumnya menyebabkan terganggunya
membran sel yang diikuti dengan keluarnya isi sel yang mungkin juga dapat membahayakan.
Penyebab nekrosis epitel pada ARDS termasuk efek fisik asam dari inspirasi isi lambung,
menghirup bahan atau asap beracun, infeksi virus litik atau produk bakteri, hiperoksia, 205
gangguan mekanis membran sel selama ventilasi mekanis, dan efek lainnya. Singkatnya,
kematian sel merupakan mekanisme utama cedera paru, yang mengakibatkan penggundulan
epitel dan berkontribusi terhadap peningkatan permeabilitas paru dan masuknya cairan edema
secara masif ke dalam ruang alveolar, meskipun terdapat mekanisme perlindungan endogen.
REGENERASI PARU-PARU DAN REPARASI
Kemampuan paru-paru untuk menahan kerusakan yang cukup besar dan memperbaiki dirinya
sendiri memungkinkan pemulihan dan kelangsungan hidup dari berbagai rangsangan
berbahaya, terlepas dari penahanan patogen oleh sistem pertahanan inang. 206 Kami
mendefinisikan perbaikan secara luas sebagai proses di mana fungsi paru-paru yang terluka
dikembalikan ke normal. Perbaikan paru-paru setelah cedera akut membutuhkan proses
terkoordinasi untuk menyusun kembali penghalang endotel dan epitel, membersihkan cairan
edema,207-212 dan mengatasi peradangan.213 Pada kasus ARDS, kelangsungan hidup
bergantung pada perbaikan paru-paru yang cedera, meskipun beberapa orang yang selamat
tidak sepenuhnya mendapatkan kembali fungsi paru-paru yang normal.214
RESOLUSI DARI PERADANGAN
Resolusi peradangan dan perbaikan jaringan adalah proses yang biasanya terjadi secara
paralel dan saling terkait erat: Respons inflamasi harus diselesaikan untuk menghentikan
cedera yang sedang berlangsung pada paru-paru dan, sebaliknya, kerusakan sel yang terus-
menerus akan memicu inflamasi yang sedang berlangsung karena adanya pola molekuler
yang berhubungan dengan bahaya dari sel-sel mati dan komponen matriks.
Neutrofil mengalami apoptosis sebagai bentuk kematian sel noninflamasi dan
nonimunogenik, di mana mereka mempertahankan dan mengasingkan mediator toksik di
dalam membran plasma. Hal ini berbeda dengan kematian neutrofil nekrotik, di mana
neutrofil hancur dan melepaskan konstituen intraselulernya, termasuk mediator toksik dan
proinflamasi, yang mengakibatkan perpanjangan respons inflamasi. Neutrofil apoptosis
ditelan oleh makrofag dalam proses fagositosis yang disebut eferositosis tanpa melepaskan isi
intraseluler yang beracun.144,145 Eferositosis bergantung pada pengenalan oleh berbagai
reseptor sinyal "makan saya", termasuk fosfatidilserin215 dan kalretikulin, yang ditampilkan di
permukaan sel apoptosis.217,218 Hal ini diikuti oleh aktivasi Rho guanosine triphosphatases
(GTPases), yang mengarah ke engulfment, yang diatur oleh protein membran mitokondria
Ucp2,219 serta kelompok mobilitas tinggi box-1220 dan aktivator plasminogen tipe
urokinase.221 Eferositosis menghasilkan pelepasan mediator anti-inflamasi yang selanjutnya
mendorong resolusi peradangan.222 Secara khusus, eferositosis menginduksi fenotipe anti-
inflamasi, yang sebelumnya disebut M2, atau fenotipe makrofag teraktivasi yang akan
memicu resolusi dan proses perbaikan lebih lanjut. 223 Neutrofil apoptosis juga dapat
dieferositosis oleh sel penekan turunan mieloid dengan cara yang bergantung pada
interleukin-10 (IL-10).224 Sedangkan pembersihan neutrofil apoptosis biasanya sangat efisien,
menghasilkan jumlah sel apoptosis yang teramati rendah pada waktu tertentu, 225 jika rusak
atau kelebihan beban, neutrofil apoptosis dapat mengalami nekrosis sekunder atau sitolisis
pascapoptosis.226 Dengan demikian, gangguan apoptosis neutrofil dan eferositosis
memperpanjang durasi respons inflamasi, yang mengakibatkan keadaan inflamasi kronis.227
Mediator lipid seperti resolvin meningkatkan resolusi inflamasi dengan meningkatkan
apoptosis neutrofil228 dan eferositosis,229-231 dan juga melalui mekanisme lain. 232 -Selain
neutrofil, makrofag inflamasi yang direkrut juga dapat dibersihkan selama resolusi cedera
paru,237 atau mereka dapat menggantikan makrofag alveolar yang hilang selama proses
inflamasi untuk meregenerasi kumpulan residen jaringan lokal. 238 Antiinflamasi, himpunan
bagian dari sel T yang bersifat memperbaiki jaringan (T regulatory cells [TRegs]) merupakan
pemain seluler tambahan yang penting dalam resolusi cedera paru, yang melibatkan
transforming growth factor-β (TGF-β) dan IL-10.239
PENYERAPAN DARI CAIRAN EDEMA
Kekuatan utama yang mendorong reabsorpsi cairan dari ruang alveolar ke dalam interstisium
dan sirkulasi paru adalah transpor Na+ yang aktif. Natrium diambil pada permukaan apikal
epitel alveolar oleh saluran Na+ yang sensitif dan tidak sensitif terhadap amilorida dan
kemudian dipompa keluar dari sel oleh Na+, K+-adenosin trifosfatase (Na+, K+-ATPase)
pada sisi basolateral. Proses ini menghasilkan gradien osmotik, yang mendorong pergerakan
pasif air dari sisi apikal epitel (ruang alveolar) ke sisi basolateral (interstitium), terutama
secara paraseluler. Reabsorpsi cairan membutuhkan epitel alveolar yang utuh dan resolusi
inflamasi.240 Kelebihan protein alveolar, yang merupakan ciri khas ARDS, dibersihkan
dengan transportasi albumin aktif melalui glikoprotein yang disebut megalin.241-243
REPARASI ENDOTELIAL
Mengingat bahwa cedera sel endotel melibatkan gangguan persimpangan antar sel dan, pada
tingkat yang lebih rendah, kematian sel, perbaikan endotel terutama membutuhkan
pemasangan kembali persimpangan ini. Mekanisme penstabilan penghalang utama dan
reparatif melibatkan adrenomedullin, angiopoietin-1, dan sphingosine1-fosfat, yang terakhir
dilepaskan dari trombosit yang diaktivasi untuk menstimulasi pemasangan kembali
persimpangan interseluler endotel melalui penataan ulang sitoskeletal yang bergantung pada
Rho dan Rac.244 -Proses ini bergantung pada integrin αvβ3.249 Selain itu, Slit / Robo
menstabilkan persimpangan adherens endotel dengan mempromosikan asosiasi p120-
catenin / E-cadherin, 250,251 dan Rho GTPases menstabilkan sitoskeleton aktin, dengan
demikian meningkatkan integritas sawar endotel.252
REPARASI EPITELIAL
Bagian berikut ini menjelaskan prinsip-prinsip dasar dalam perbaikan epitel paru dan
memberikan gambaran umum mengenai pandangan terkini mengenai hierarki sel punca
epitel, sel punca/progenitor yang terlibat dalam perbaikan epitel paru, serta mekanisme
seluler dan molekuler yang terlibat. Untuk mengilustrasikan mekanisme dasar yang
mendasarinya, pertama-tama kami akan fokus pada reepitelisasi epitel yang gundul melalui
mekanisme umum penyebaran dan migrasi sel, proliferasi sel, dan penyegelan (ulang)
fungsional. Re-epitelisasi saluran udara atau membran basal alveolar yang gundul melibatkan
subset sel punca yang berbeda, termasuk sel basal, sel klub/sekresi khusus, dan progenitor
alveolar, seperti sel AT2 khusus, "pelindung alveolus." 253 Perbaikan alveolar melibatkan
proliferasi dan diferensiasi sel AT2 ke dalam sel AT1 untuk mengembalikan epitel alveolar
normal. Sebagai catatan, jika cedera yang terjadi cukup luas, sel punca bronkioalveolar
(BASC) bermigrasi dan berkembang biak untuk mengisi kembali alveolus yang terluka (Gbr.
8.4; Video 8.1). Jika relung sel induk/progenitor ini habis karena cedera yang luas, relung sel
induk lebih lanjut dapat direkrut untuk perbaikan; namun, respons tersebut sering kali
menghasilkan proses renovasi yang menyimpang dengan cedera yang tidak terselesaikan atau
fibrosis jaringan. Cedera dan perbaikan epitel mendorong aktivasi subset fibroblas
residen,254,255 yang, meskipun penting untuk perbaikan luka fisiologis, dapat menyebabkan
penyakit paru fibrotik. Masing-masing fenomena ini akan dibahas secara lebih rinci nanti.
Prinsip Dasar dalam Perbaikan Epitel: Penyebaran Sel dan Migrasi, Proliferasi Sel,
dan Penyegelan Fungsional
Perbaikan epitel sangat penting untuk pemulihan klinis, termasuk pembentukan kembali sel
AT1 dan resolusi cairan edema alveolar. Sel AT1 adalah sel datar yang secara normal
menutupi sebagian besar permukaan pertukaran gas dan menunjukkan sifat transpor ion dan
cairan yang aktif, sedangkan sel AT2 berbentuk kubus dan mensintesis surfaktan untuk
mencegah alveoli runtuh.256,257 Setelah kematian sel AT1, sel AT2 yang masih hidup
seharusnya menyebar dan bermigrasi ke membran basal yang telah gundul sebagai proses
langsung untuk membangun kembali sawar sel. Meskipun hal ini belum diamati secara
langsung di paru-paru secara in vivo, penyebaran dan migrasi sel kemungkinan merupakan
mekanisme awal untuk menutup kembali epitel yang bocor189 berdasarkan pengamatan in
vitro258-260 dan pentingnya fenomena ini dalam perbaikan luka pada organ lain.261 Migrasi sel
bergantung pada perakitan sitoskeleton yang diatur secara ketat yang mengarah ke
penonjolan "lamellipodia" dan "filopodia" dari tepi terdepan, diikuti oleh kekuatan kontraktil
yang mendorong pelepasan tepi belakang dari matriks ekstraseluler, proses yang bergantung
pada Rho GTPases.262,263 Pada epitel paru, penyebaran dan migrasi sel setelah cedera dipicu
oleh faktor yang dapat larut seperti faktor pertumbuhan keratinosit (KGF), yang juga dikenal
sebagai faktor pertumbuhan fibroblast 7 (FGF7),260 TGF-α,259 TGF-β,264 interleukin1β (IL-
1β),265,266 dan kemokin motif CXC 3.267 Migrasi sel dikendalikan oleh jalur pensinyalan yang
melibatkan Rac1 / Tiam1,268 fosfatase dan tensin homolog (PTEN), 269 β-katenin,270-273
syndecan-1,274,275 adenosin trifosfat (ATP) dan oksidase ganda 1,276,277 dan vimentin,264 seperti
yang telah diulas di tempat lain.278 Integrin, yang diregulasi dalam epitel alveolar setelah
cedera,279 berkontribusi pada migrasi sel melalui interaksi dengan sitoskeleton aktin280 dan
matriks ekstraseluler (ECM).258,281-283 Produksi ECM dan MMP sangat penting untuk migrasi
sel.141,275 MMP meningkatkan penyembuhan luka dengan membelah molekul adhesi sel-sel
dan sel-ECM, aktivasi proteolitik kemokin dan faktor pertumbuhan, serta degradasi matriks
sementara.142 Sebagai catatan, peregangan siklik, yang dipaksakan oleh ventilasi mekanis
selama fase akut dan fase pemulihan pada ARDS, menghambat reorganisasi sitoskeletal
selama penyebaran sel.284
Selain penyebaran dan migrasi sel, membran basal epitel yang gundul diisi ulang
melalui proliferasi sel AT2 yang masih hidup dengan potensi sel progenitor (diuraikan secara
lebih rinci nanti), yang menjelaskan hiperplasia sel epitel yang diamati pada sampel
histologis dari pasien ARDS.13,188,253,285 Pada model hewan, cedera paru akut yang signifikan
yang mengakibatkan kematian sel memicu proliferasi sel epitel alveolar.286 Faktor-faktor yang
mendorong proliferasi sel AT2 setelah cedera termasuk faktor pertumbuhan KGF, FGF10,
faktor pertumbuhan hepatosit (HGF), dan faktor pertumbuhan epidermal (EGF). 287-294 Pada
model hewan cedera paru, pemberian KGF secara eksogen menghasilkan penurunan
mortalitas,295 meskipun peran protektif KGF sebagian dapat disebabkan oleh peningkatan
kelangsungan hidup sel epitel.296 Sebagai catatan, uji coba fase II yang baru saja diselesaikan
menunjukkan tidak ada perbaikan ketika KGF diberikan kepada pasien ARDS.297 Faktor dan
jalur lain yang terlibat dalam proliferasi sel AT2 setelah cedera termasuk faktor perangsang
koloni granulositemakrofag (GM-CSF),298,299 yang juga melindungi dari cedera pada model
hewan,300-302 pensinyalan β-katenin,303,304 Hippo-yes-associated protein (YAP) / koaktivator
transkripsional dengan pensinyalan motif pengikatan PDZ (TAZ), 305 faktor penghambat
migrasi makrofag,306 dan faktor transkripsi FoxM1.307
Meskipun persimpangan epitel alveolar tampaknya lebih tahan terhadap cedera
daripada persimpangan endotel,308 peningkatan permeabilitas epitel merupakan prasyarat
untuk pengembangan edema ruang udara. Sebaliknya, perbaikan epitel alveolar sangat
penting untuk resolusi edema, pemulihan fungsi paru yang kritis, termasuk produksi
surfaktan dan transportasi ion dan cairan, dan pada akhirnya hasil klinis.173,309 Dalam epitel,
KGF,112 interferon-γ,310 PTEN,311 EGF,211 dan tirosin kinase c-Met312 melindungi integritas
junctional yang ketat selama cedera paru dengan mekanisme yang melibatkan reorganisasi
sitoskeletal dan kemungkinan peningkatan ekspresi protein junctional,313 termasuk claudin-
4.314,315
 Gambar 8.4 Jenis sel dan lintasan sinyal yang terlibat dalam saluran napas, saluran
bronkioalveolar, dan perbaikan sel epitel alveolar.
Sel Punca dan Sel Progenitor di Paru-Paru
Pengisian kembali sel-sel paru-paru yang rusak adalah elemen kunci dalam perbaikan paru-
paru yang cedera. Sel punca didefinisikan sebagai sel reparatif dengan kapasitas untuk
memperbaharui diri tanpa batas dan dengan potensi diferensiasi terbesar. Sel punca
didefinisikan sebagai keturunan awal sel punca yang dapat berdiferensiasi untuk membentuk
satu atau lebih jenis sel, tetapi tidak dapat membelah diri dan bereproduksi tanpa batas. Selain
itu, sel progenitor sering kali lebih terbatas daripada sel punca dalam hal jenis sel yang dapat
dihasilkannya. Dengan demikian, sel punca dan sel progenitor dapat dibedakan berdasarkan
kapasitas untuk bereproduksi (kemampuan sel punca yang tidak terbatas vs kemampuan sel
progenitor yang terbatas) dan kemampuan untuk berdiferensiasi menjadi sel apa pun dalam
tubuh (sel punca) dibandingkan dengan jenis sel yang relatif sedikit (sel progenitor).
Untuk sel punca, atribut "stemness " dikendalikan oleh interaksi dengan lingkungan
mikro sel punca atau niche. Niche berfungsi untuk melindungi atau memisahkan sel punca
dari faktor-faktor yang mendorong diferensiasinya. Banyak konsep terkini mengenai fungsi
sel punca dan sel progenitor di paru-paru berasal dari studi sel epitel saluran napas. Relatif
lebih sedikit yang diketahui mengenai identitas sel punca di daerah alveolar, dan bahkan lebih
sedikit lagi yang diketahui mengenai sel punca dan sel progenitor untuk populasi sel
mesenkim paru yang beragam. Selain itu, sebagian besar penelitian telah dilakukan pada
model tikus, dan tidak diketahui apakah populasi sel progenitor yang serupa ada pada
manusia.
Pembelahan Sel Punca. Pembelahan sel punca menghasilkan dua sel anak yang nasibnya
ditentukan oleh interaksi dengan ceruk sel punca. Pembelahan sel yang simetris
menghasilkan kedua sel anak yang mempertahankan kontak dengan relung dan
mempertahankan sel-sel yang baru lahir ini sebagai sel punca. Mekanisme ini, yang
menghasilkan amplifikasi jumlah sel punca, terjadi pada jaringan dengan pergantian sel yang
cepat, seperti sumsum tulang dan usus. Sebaliknya, pembelahan sel asimetris menghasilkan
generasi satu sel anak yang mempertahankan kontak dengan niche dan dipertahankan sebagai
sel induk. Sel anak kedua adalah sel pendiri untuk populasi sel penguat transit. Sel penguat
transit adalah konstituen sementara dari niche. Sel-sel ini berkembang biak berulang kali
dalam periode waktu yang singkat dan kemudian menarik diri dari siklus sel saat mereka
berkomitmen pada jalur diferensiasi. Dengan demikian, sel penguat transit berfungsi untuk
meningkatkan jumlah sel dan ditakdirkan untuk menghasilkan sel yang berdiferensiasi secara
terminal. Di dalam organ atau jaringan apa pun, sebagian besar sel adalah sel yang
berdiferensiasi akhir. Sel-sel yang berdiferensiasi secara terminal bersifat postmitosis. Oleh
karena itu, pergantian populasi sel yang berdiferensiasi akhir bertindak sebagai stimulus
untuk diferensiasi sel penguat transit yang memasok kembali populasi ini.
Sel Progenitor. Seperti yang telah disebutkan sebelumnya, istilah sel progenitor adalah
istilah kolektif yang digunakan untuk menggambarkan sel apa pun yang memiliki kapasitas
untuk berkembang biak dan menghasilkan sel anak, sedangkan istilah sel induk/progenitor
mencakup semua sel yang memiliki potensi induk dan/atau progenitor. Istilah ini biasanya
digunakan untuk menunjukkan sel yang sedang dalam proses pembelahan sel atau yang
berpotensi memasuki siklus sel. Perbedaan fungsional di antara sel progenitor paru akan
dijelaskan kemudian.
Jaringan Sel Punca Spesifik. Sel punca spesifik jaringan adalah jenis sel langka yang tidak
berdiferensiasi dan memiliki potensi untuk mengisi kembali semua jenis sel dalam jaringan
tempat tinggalnya,316 berlawanan dengan sel punca embrionik atau pluripoten, yang dapat
menghasilkan sel apa pun di dalam tubuh. Karena keadaan epitel paru yang relatif diam, sel
punca paru terutama diidentifikasi dalam berbagai penelitian sebagai sel yang diaktifkan
sebagai respons terhadap penipisan sel yang parah.
Sel punca spesifik jaringan trakeobronkial menunjukkan morfologi berbentuk kubus
rendah hingga piramidal dan disebut sel basal (Trp63 / Krt5-positif) dan berada di dalam
lingkungan mikro khusus yang terletak di persimpangan saluran kelenjar submukosa dan di
daerah interkartilago trakea dan epitel bronkial.317 Pada bronkiolus dan alveoli, sel punca
spesifik jaringan tambahan termasuk BASC, sel sekretori/klub varian,318,319 dan progenitor
epitel alveolar (AEP) di alveoli320,321 (dibahas lebih lanjut nanti).
Kumpulan Sel Progenitor Fakultatif. Sel progenitor fakultatif menunjukkan ciri-ciri
terdiferensiasi yang jelas dalam keadaan diam, namun memiliki kapasitas untuk berkembang
biak untuk pemeliharaan jaringan normal dan sebagai respons terhadap cedera. Sel progenitor
fakultatif ada dalam dua keadaan: diam dan reparatif. Dalam keadaan diam, sel progenitor
fakultatif tidak bermitosis dan menjalankan fungsi-fungsi yang berbeda yang diperlukan
untuk homeostasis jaringan. Sebagai respons terhadap cedera, sel progenitor fakultatif
berdiferensiasi, memasuki siklus sel, memperbaharui diri, dan dapat berdiferensiasi menjadi
jenis sel yang terdiferensiasi secara regional (mis, Contoh sel progenitor fakultatif di paru-
paru termasuk sel gada di saluran napas dan himpunan bagian dari sel AT2 di alveolus. 318,326
Berbeda dengan sumsum tulang dan usus, epitel paru-paru dipertahankan dan diperbaiki pada
sebagian besar kondisi oleh kumpulan sel progenitor fakultatif yang melimpah dan
terdistribusi secara luas.
Sel Punca/Progenitor yang Terlibat dalam Reparasi Paru-Paru
Reparasi Saluran Napas. Berbeda dengan permukaan mukosa lain yang terus-menerus
terpapar rangsangan eksternal, seperti usus, sel-sel saluran napas dan alveoli paru relatif tidak
aktif, dengan tingkat pergantian yang rendah dalam kondisi homeostatis. Namun, pada saat
cedera, beberapa sel induk dan sel progenitor serta sel niche mereka (yaitu, sel yang
berdekatan yang berkomunikasi secara langsung atau melalui mediator yang dapat larut
dengan sel induk dan sel progenitor) dilibatkan untuk mengisi kembali area yang cedera
dengan segera. Pada saluran napas bagian atas dan bawah, sel basal terletak di daerah basal
epitel pseudostratifikasi dan dianggap sebagai sel induk untuk sel epitel pseudostratifikasi
(sel bersilia, sel sekretorik, sel gepeng) dalam kondisi homeostasis dan setelah cedera.
Berbeda dengan tikus, di mana sel basal terletak di saluran udara penghantar besar dan trakea,
sel basal pada manusia ditemukan di seluruh saluran udara proksimal dan distal, yang
menunjukkan peran kunci dalam pemeliharaan dan perbaikan epitel saluran napas. 327 Pada
tikus, sel basal secara istimewa memunculkan sel sekretorik daripada sel bersilia, dan
keputusan nasib ini diatur oleh pensinyalan Notch. Sel sekretori kemudian dapat
berdiferensiasi menjadi sel bersilia setelah penghambatan Notch.328,329 Namun, pada saat
cedera, sel basal mampu segera menghasilkan sel sekretori dan sel bersilia, dengan sel basal
yang mengekspresikan Notch 2 memunculkan sel sekretori, dan sel basal yang
mengekspresikan Myb memunculkan sel bersilia.330 Jalur yang terlibat dalam perbaikan
saluran napas yang dimediasi oleh sel basal termasuk reseptor FGF10-FGF 2b (FGFR2b),
protein morfogenik tulang, p53, dan jalur Hippo-YAP/TAZ.327 Selain itu, apa yang disebut sel
sekretori atau sel klub "varian" dapat mengisi ulang sel saluran napas sekretori pada model
tikus di mana sel sekretori habis oleh naftalen. 331 Apakah temuan ini dapat diterapkan pada
manusia masih belum jelas. Populasi sel punca terkait, BASC, ditandai dengan ekspresi
bersama dari penanda sel AT2 surfaktan protein C (SFTPC) dan penanda sel klub protein
sekretori sel klub (CCSP) dan terletak di persimpangan saluran bronkialveolar. BASC adalah
satu-satunya sel yang dapat memunculkan sel epitel saluran napas dan alveolar dalam kondisi
homeostasis dan setelah cedera pada mencit319,332 (lihat Gbr. 8.4).
Reparasi Alveolar. Sel AT1 dan AT2 mewakili dua jenis sel epitel utama yang melapisi
alveoli yang berfungsi sebagai unit pernapasan yang menukar gas di paru-paru. Sel epitel
alveolar berhubungan erat dengan sel endotel kapiler dan fibroblas di bawahnya, dan
komunikasi dua arah terjalin di antara jenis sel ini yang sangat penting untuk perbaikan paru-
paru yang cedera.257,333,334 Hingga saat ini, sel AT1 dianggap rapuh dan rentan terhadap
kematian sel pada kondisi cedera paru-paru akut. Sebaliknya, sel AT2 dianggap lebih tahan
terhadap cedera, dan sel AT2 yang masih hidup dianggap berfungsi sebagai sel induk
fakultatif alveolar atau sel progenitor yang akan berkembang biak dan berdiferensiasi
menjadi sel AT1, sehingga dapat mengisi kembali alveoli. Penelitian terbaru telah
menunjukkan adanya progenitor alveolar bipoten yang dapat memunculkan sel AT2 dan AT1
selama perkembangan,321 sedangkan setelah lahir, sel AT1 yang baru berasal dari sel AT2
yang langka, dapat memperbaharui diri sendiri, berumur panjang, dan matang. Dalam hal ini,
sebuah populasi AEPs320,321 yang bergantung pada pensinyalan Wnt, jalur penting yang
mengatur nasib sel, baru-baru ini dijelaskan yang berfungsi sebagai sel progenitor fakultatif
utama di paru-paru distal.320
Selama cedera paru akut, AEP mengekspresikan Wnt autokrin yang merekrut dan
memperluas kumpulan sel progenitor fakultatif AT2 untuk memperbaiki permukaan
pertukaran gas paru.320,327,335,336 TGF-β merupakan pengatur utama perluasan sel AT2: TGF-β
menghentikan proliferasi sel AT2 dan kemudian dinonaktifkan untuk memungkinkan
diferensiasi ke dalam sel AT1 selama proses perbaikan.337 Faktor pertumbuhan penting
lainnya dilepaskan oleh epitel alveolar itu sendiri (mis, GM-CSF) 298,299 atau oleh leukosit
yang menyerang dan menetap di jaringan (misalnya, amphiregulin oleh sel limfosit bawaan
[ILC]; TGF-β oleh TRegs) (lihat Gbr. 8.4). 239,336 Sumber tambahan sel alveolar adalah
populasi BASC yang terletak di persimpangan duktus bronkialveolar.319,332 BASC dapat
memunculkan sebagian besar sel epitel paru distal setelah kerusakan, namun hanya
berkontribusi secara moderat terhadap pergantian homeostatis. Yang terpenting, ablasi BASC
mengganggu regenerasi epitel paru distal, mengidentifikasi BASC sebagai komponen penting
dari mesin perbaikan paru, terutama setelah cedera parah yang melibatkan kompartemen
bronkiolar dan alveolar319 (lihat Gbr. 8.4). Sampai saat ini masih belum jelas apakah BASC
murin yang setara dengan BASC ada di paru-paru distal manusia.
Hilangnya Potensi Regeneratif: Menipisnya Kumpulan Sel Progenitor Fakultatif
Cedera dan perbaikan epitel yang berulang dapat menguras potensi mitosis dari kumpulan sel
progenitor fakultatif. Menipisnya kumpulan sel progenitor fakultatif akan membuat epitel
kekurangan fungsi regenerasi dan diferensiasi dan berkontribusi pada kerapuhan epitel
melalui hilangnya mekanisme perlindungan autokrin / parakrin seluler, hipoplasia epitel, dan
disregulasi interaksi antara epitel, mesenkim, dan kompartemen pembuluh darah. Selain itu,
sifat spesifik sel progenitor fakultatif paru dapat membatasi kemampuannya untuk
memperbaiki epitel yang cedera. Sebagai contoh, jalur metabolisme yang memungkinkan sel
progenitor untuk menghilangkan agen lipofilik juga membuatnya peka terhadap efek toksik
dari senyawa ini dalam jumlah yang berlebihan, yang mengarah pada penipisan kumpulan
progenitor.338-340 Selain itu, plastisitas fenotipik yang penting bagi kemampuan sel progenitor
untuk mendeteksi dan menghilangkan patogen dan agen toksik dapat mengganggu fungsi
reparatif jenis sel ini.341-343 Dengan demikian, meskipun sel progenitor lebih tahan terhadap
cedera di sebagian besar lingkungan, sel progenitor juga sangat rentan terhadap tekanan atau
cedera parah.
Pada pasien dengan cedera paru akut dan penyakit paru kronis, terdapat penurunan
jumlah sel klub, yang diukur dengan ekspresi penanda sel klub CCSP. Di dalam saluran udara
kecil pada penderita PPOK dan asma, sel klub mengalami transisi metaplastik ke fenotipe
mukosekresi,344 yang menghilangkan sel-sel ini dari kumpulan progenitor. Selain itu,
penurunan jumlah sel klub dikaitkan dengan renovasi jaringan yang ditandai dengan
peningkatan jumlah progenitor alternatif, sel basal, dan metaplasia skuamosa yang
diakibatkannya.345 Lebih lanjut, peningkatan proliferasi epitel di paru-paru perokok
menunjukkan proses cedera yang sedang berlangsung dan potensi kumpulan sel progenitor
fakultatif untuk mengalami penuaan replikasi, yang ditandai dengan penghentian proliferasi
sel yang tidak dapat dipulihkan dan fungsi sel yang berubah. 348 Sel-sel senesen bertahan dan
akibatnya menghambat aktivasi sel reparatif yang tersisa melalui beberapa mekanisme.
Dengan demikian, sel senesen dapat mengganggu fungsi diferensiasi dan juga bertindak
untuk menghalangi penggantian sel.
Cacat pada pematangan sel juga dapat menyebabkan kegagalan pembentukan
kumpulan sel progenitor fakultatif atau penipisan kumpulan sel progenitor fakultatif setelah
cedera. Paru-paru mengalami pematangan yang cepat dan ekstensif selama periode
pascakelahiran. Namun, proses pematangan dapat terganggu oleh kelahiran prematur dan
perawatan oksigen terkait, yang mengakibatkan displasia bronkopulmonalis, dan dapat
terganggu oleh paparan pascakelahiran terhadap bahaya lingkungan, termasuk ozon dan asap
rokok pada bayi cukup bulan.349-351 Paparan ini dikaitkan dengan fungsi pelindung dan
reparatif yang tertekan serta perubahan morfologis dan fungsional pada sel progenitor
fakultatif saluran napas dan alveolar. Pengamatan ini menunjukkan bahwa paparan iritan
mengganggu pematangan paru-paru, yang menyebabkan disregulasi proses reparatif saluran
napas. Studi-studi ini mendukung konsep bahwa kegagalan untuk membentuk atau
mempertahankan kumpulan sel progenitor fakultatif dengan ukuran yang tepat selama
perkembangan paru-paru membatasi potensi perbaikan setelah cedera di masa depan dan
mendorong cedera kronis serta siklus perbaikan disfungsional yang merupakan karakteristik
penyakit paru-paru kronis.
Aspek penting lainnya yang perlu dipertimbangkan adalah bahwa tingkat dan
keparahan cedera paru dapat menentukan apakah jenis sel induk/progenitor yang tepat dapat
mengisi ulang paru. Dalam model tikus cedera paru-paru akibat influenza yang parah, sel
epitel alveolar yang mengekspresikan integrin α6β4 dan penanda sel basal, tetapi bukan
protein C prosurfaktan, berfungsi sebagai sel AEP alternatif ketika sel progenitor fakultatif
lokal seperti sel AEP (dan kemungkinan besar BASC) telah habis.352,353 Respons regeneratif
ini dikaitkan dengan renovasi yang menyimpang dan aktivasi Notch yang berkelanjutan.
Demikian juga, pada model yang sama dari cedera paru yang parah, sel-sel yang
mengekspresikan pembuat sel basal bermigrasi ke daerah alveolar dalam upaya untuk
memperbaiki jaringan alveolar yang tidak memiliki sel progenitor fakultatif dan
menghasilkan perbaikan yang tidak normal, membentuk kelompok ("polong") dengan
keratinisasi jaringan (lihat Gbr. 8.4).353-356 Dengan demikian, paru-paru mampu memulai
perbaikan bahkan dalam keadaan di mana sel progenitor utama dihancurkan; namun,
perbaikan oleh sel progenitor "cadangan" ini umumnya tidak memulihkan arsitektur paru
yang normal. Dengan demikian, penipisan atau perubahan fungsi yang signifikan dari
kumpulan sel progenitor fakultatif dapat berkontribusi pada perubahan patofisiologis yang
kompleks yang menjadi ciri khas penyakit paru akut dan kronis.
Celah Mesenkim dalam Perbaikan Epitel
Lingkungan mikro lokal dari sel induk atau sel progenitor (disebut niche) sangat penting
dalam mempertahankan atau mengaktifkan proses perbaikan pada sel-sel ini melalui
mekanisme crosstalk langsung dan tidak langsung antara berbagai jenis sel. Sel mesenkim
memainkan peran penting dalam niche ini, baik selama perbaikan normal maupun abnormal.
Dengan demikian, mesenkim, yang terdiri dari populasi fibroblas yang tertanam di dalam
matriks ekstraseluler di interstitium paru, merupakan area lain yang penting untuk
pertimbangan perbaikan normal dan abnormal. Perbaikan normal bergantung pada interaksi
epitel-mesenkim, termasuk proliferasi fibroblas subepitel dengan deposisi fokus ECM
membentuk jaringan ikat (granulasi) baru yang berfungsi untuk mengisi "luka". Kami baru
saja mulai memahami heterogenitas fungsional sel paru mesenkim selama proses ini. Di
saluran napas, sel otot polos merupakan ceruk yang menampung sel otot polos saluran napas
(ASM) yang mengandung reseptor G-protein-coupled receptor 6 (LGR6) yang kaya akan
leusin yang mengelilingi epitel saluran napas dan mendorong perbaikannya, yang melibatkan
jalur Wnt-FGF10 dan Hippo.357,358 Hilangnya sinyal landak sonik antara epitel saluran napas
dan ASM menginduksi proliferasi sel ASM, sehingga memicu respons penyembuhan luka.
Selama perbaikan alveolar, populasi sel mesenkim yang berbeda dengan reseptor faktor
pertumbuhan yang diturunkan dari trombosit-α (PDGFRα) memiliki peran yang jelas dalam
perkembangan dan regenerasi. Lipid droplet yang mengandung "lipofibroblas" adalah sel
yang responsif terhadap Wnt, sel PDGFRα-tinggi yang melepaskan faktor-faktor seperti HGF
dan FGF untuk mendorong proliferasi dan diferensiasi sel AEP. 294 Selain itu, mesenkim
mengandung miofibroblas profibrotik dengan PDGFRα-rendah dan aktin otot polos α-positif
yang melepaskan ECM selama proses perbaikan dan merupakan sumber faktor
pertumbuhan359,360 (lihat Gbr. 8.4). Sel mesenkim alveolar dengan reseptor 5-positif yang
mengandung reseptor G-protein berpasangan yang kaya akan leusin telah diidentifikasi yang
mendukung proliferasi sel alveolar; namun, hubungan garis keturunan dengan sel mesenkim
yang disebutkan sebelumnya masih sulit dipahami.357 Cedera yang berulang dan / atau tidak
terselesaikan dapat menyebabkan migrasi, proliferasi, dan diferensiasi fibroblas, dan
diferensiasi menjadi miofibroblas, dengan pengendapan ECM yang berlebihan yang terdiri
dari kolagen dan komponen matriks lainnya.254,255,273,285,361 Hal ini diamati pada fibrosis paru
idiopatik360,364-367 dan banyak penyakit paru-paru lainnya, termasuk ARDS,13,15,368-370 asma,7,8
dan PPOK.371-373 Meskipun sitokin dan faktor pertumbuhan yang menginduksi perbaikan
fisiologis dapat mencegah fibrosis,271,273,304,374,375 pada keadaan lain, faktor yang sama, seperti
TGF-β, sebenarnya dapat meningkatkan fibrosis,303,376-378 yang menggarisbawahi pentingnya
konteks dalam perbaikan paru-paru.
Apakah Reparasi Paru-paru Merekapitulasi Mekanisme Perkembangan Paru-paru?
Salah satu strategi yang diusulkan untuk membantu perbaikan paru adalah dengan melibatkan
jalur normal perkembangan paru, di mana seluruh paru dihasilkan oleh integrasi program
perkembangan. Perkembangan paru-paru normal melibatkan integrasi berbagai jalur
pensinyalan, termasuk jalur Wnt/β-catenin, Notch-delta, sonic hedgehogpatched, Hippo-
YAP/TAZ, FGF-FGFR, dan jalur protein morfogenetik tulang/TGF-β. Jalur-jalur tersebut
berinteraksi untuk mengarahkan diferensiasi yang tepat dari epitel, mesenkim, dan pembuluh
darah selama perkembangan paru-paru. Selama cedera dan perbaikan paru-paru, banyak dari
jalur ini diaktifkan kembali untuk mendorong regenerasi jaringan dan resolusi peradangan. 327
Namun, tidak jelas bagaimana berbagai jalur pensinyalan ini diintegrasikan selama perbaikan
dan apakah jalur ini dapat dieksploitasi secara terapeutik untuk mendorong penggantian sel
yang produktif tanpa menyebabkan renovasi yang menyimpang atau proliferasi ganas.
Perbedaan potensial utama antara perkembangan paru dan perbaikan paru termasuk adanya
sel imun dan mediator lain selama cedera yang dapat mengganggu respons normal terhadap
sinyal perkembangan dan bertambahnya usia paru, yang mungkin tidak merespons sama
dengan paru yang sedang berkembang terhadap sinyal yang sama. Oleh karena itu, tidak
diketahui apakah jalur regulasi utama yang dominan selama perkembangan pada akhirnya
dapat ditargetkan untuk meningkatkan perbaikan pada orang dewasa.
POIN UTAMA
Mekanisme cedera melibatkan perubahan pada tingkat seluler dan molekuler yang memulai
perubahan struktural dan menyebabkan gangguan fungsi paru. Pada tingkat jaringan dan
seluler, rangsangan eksogen dan/atau rangsangan inflamasi menyebabkan peningkatan
permeabilitas vaskular dan hilangnya fungsi sawar epitel alveolar akibat gangguan pada
persimpangan antar sel dan kematian sel.
Kerentanan terhadap cedera paru ditentukan oleh paparan sebelumnya, tingkat sel
punca/progenitor dan penipisannya setelah cedera, dan konstitusi genetik individu. "Interaksi
gen-lingkungan" ini merupakan landasan dari inisiatif penelitian yang diarahkan pada
identifikasi gen kerentanan dan yang memodifikasi respons terhadap pengobatan.
Jalur yang mengarah ke cedera melibatkan begitu banyak mediator dan jenis sel
sehingga tidak mengherankan bahwa strategi farmakologis untuk memblokir satu jalur atau
kelas mediator sejauh ini tidak efektif.
Perbaikan paru-paru melibatkan pemulihan komposisi seluler normal, arsitektur paru-
paru, fungsi penghalang, dan pertukaran gas.
Respons inflamasi harus diatasi untuk menghentikan cedera yang sedang berlangsung
pada paru-paru dan memungkinkan proses reparatif berjalan. Sel-sel inflamasi mengalami
apoptosis dan dibersihkan oleh makrofag dalam proses fagositosis yang disebut eferositosis,
dan cairan serta protein edema paru secara aktif dibersihkan dari ruang udara.
Sebagai respons terhadap cedera sel akibat rangsangan berbahaya, seperti infeksi dan
senyawa toksik, sel punca dan sel progenitor endogen mengalami proliferasi dan diferensiasi
yang cepat untuk memperbaiki dan meregenerasi paru-paru yang cedera. Dalam keadaan
normal, perbaikan epitel alveolar setelah cedera bergantung pada penyebaran sel, migrasi,
dan proliferasi sel alveolar tipe 2 yang masih hidup, diikuti dengan diferensiasi subset sel tipe
2 tertentu (atau sel progenitor alveolar yang umum) menjadi sel tipe 1 alveolar. Progenitor
yang lebih hulu, seperti sel punca bronkiolus, menghasilkan sel bronkiolus dan alveolar,
tergantung pada jenis dan luasnya cedera.
Cedera epitel yang berulang atau penipisan sel punca/progenitor lokal yang parah
dapat menyebabkan penyembuhan yang menyimpang yang melibatkan sel mirip basal dan
respons fibroproliferatif pada saluran napas dan parenkim, proses yang sangat penting untuk
patogenesis penyakit, termasuk fibrosis paru, PPOK, dan asma.

Daftar Pustaka
1. Yoshida T, et  al. Rtp801, a suppressor of mTOR signaling, is an essential mediator of cigarette smoke-
induced pulmonary injury and emphysema. Nat Med. 2010;16(7):767–773.
2. Seimetz M, et al. Inducible NOS inhibition reverses tobacco-smokeinduced emphysema and pulmonary
hypertension in mice. Cell. 2011;147(2):293–305.
3. Petrache I, et  al. Ceramide upregulation causes pulmonary cell apoptosis and emphysema-like disease
in mice. Nat Med. 2005;11(5):491–498.
4. Faiz A, et al. Cigarette smoke exposure decreases CFLAR expression in the bronchial epithelium,
augmenting susceptibility for lung epithelial cell death and DAMP release. Sci Rep. 2018;8(1):12426.
5. Kim SY, et al. Mitochondrial E3 ubiquitin protein ligase 1 mediates cigarette smoke-induced endothelial
cell death and dysfunction. Am J Respir Cell Mol Biol. 2016;54(2):284–296.
6. Hautamaki RD, et  al. Requirement for macrophage elastase for cigarette smoke-induced emphysema in
mice. Science. 1997;277(5334):2002–2004.
7. Davies DE. The role of the epithelium in airway remodeling in asthma. Proc Am Thorac Soc.
2009;6(8):678–682.
8. Holgate ST, et al. The role of the airway epithelium and its interaction with environmental factors in
asthma pathogenesis. Proc Am Thorac Soc. 2009;6(8):655–659.
9. Zhou C, et al. Epithelial apoptosis and loss in airways of children with asthma. J Asthma.
2011;48(4):358–365.
10. Lederer DJ, Martinez FJ. Idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2018;378(19):1811–1823.
11. Matthay MA, et al. Acute respiratory distress syndrome. Nat Rev Dis Primers. 2019;5(1):18.
12. Fein A, et  al. The value of edema fluid protein measurement in patients with pulmonary edema. Am J
Med. 1979;67(1):32–38.
13. Bachofen M, Weibel ER. Structural alterations of lung parenchyma in the adult respiratory distress
syndrome. Clin Chest Med. 1982;3(1):35–56.
14. Matthay MA, Ware LB, Zimmerman GA. The acute respiratory distress syndrome. J Clin Invest.
2012;122(8):2731–2740.
15. Bachofen M, Weibel ER. Alterations of the gas exchange apparatus in adult respiratory insufficiency
associated with septicemia. Am Rev Respir Dis. 1977;116(4):589–615.
16. Ware LB, Matthay MA. The acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med. 2000;342(18):1334–
1349.
17. Ashbaugh DG, et  al. Acute respiratory distress in adults. Lancet. 1967;2(7511):319–323.
18. Ware LB, Matthay MA. Alveolar fluid clearance is impaired in the majority of patients with acute lung
injury and the acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2001;163(6):1376–
1383.
19. Dada LA, et  al. Hypoxia-induced endocytosis of Na,K-ATPase in alveolar epithelial cells is mediated
by mitochondrial reactive oxygen species and PKC-zeta. J Clin Invest. 2003;111(7):1057–1064.
20. Gregory TJ, et  al. Surfactant chemical composition and biophysical activity in acute respiratory
distress syndrome. J Clin Invest. 1991;88(6):1976–1981.
21. Albert RK, et  al. Increased surface tension favors pulmonary edema formation in anesthetized dogs’
lungs. J Clin Invest. 1979;63(5):1015–1018.
22. Rinaldo JE. Mediation of ARDS by leukocytes. Clinical evidence and implications for therapy. Chest.
1986;89(4):590–593.
23. Mizgerd JP. Acute lower respiratory tract infection. N Engl J Med. 2008;358(7):716–727.
24. Hammerschmidt DE, et  al. Association of complement activation and elevated plasma-C5a with adult
respiratory distress syndrome. Pathophysiological relevance and possible prognostic value. Lancet.
1980;1(8175):947–949.
25. Abraham E, et  al. Neutrophils as early immunologic effectors in hemorrhage- or endotoxemia-induced
acute lung injury. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2000;279(6):L1137–L1145.
26. Standiford TJ, et al. Interleukin-8 gene expression by a pulmonary epithelial cell line. A model for
cytokine networks in the lung. J Clin Invest. 1990;86(6):1945–1953.
27. Steinberg KP, et al. Evolution of bronchoalveolar cell populations in the adult respiratory distress
syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 1994;150(1):113–122.
28. Wang Q, Doerschuk CM, Mizgerd JP. Neutrophils in innate immunity. Semin Respir Crit Care Med.
2004;25(1):33–41.
29. Martin TR. Neutrophils and lung injury: getting it right. J Clin Invest. 2002;110(11):1603–1605.
30. Martin TR, et  al. Effects of leukotriene B4 in the human lung. Recruitment of neutrophils into the
alveolar spaces without a change in protein permeability. J Clin Invest. 1989;84(5):1609–1619.
31. Zemans RL, Colgan SP, Downey GP. Transepithelial migration of neutrophils: mechanisms and
implications for acute lung injury. Am J Respir Cell Mol Biol. 2009;40(5):519–535.
32. Lee WL, Downey GP. Neutrophil activation and acute lung injury. Curr Opin Crit Care. 2001;7(1):1–7.
33. Diep BA, et al. Polymorphonuclear leukocytes mediate Staphylococcus aureus Panton-Valentine
leukocidin-induced lung inflammation and injury. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107(12):5587–
5592.
34. Belaaouaj A, Kim KS, Shapiro SD. Degradation of outer membrane protein A in Escherichia coli
killing by neutrophil elastase. Science. 2000;289(5482):1185–1188.
35. Belaaouaj A, et al. Mice lacking neutrophil elastase reveal impaired host defense against gram negative
bacterial sepsis. Nat Med. 1998;4(5):615–618.
36. Stoller JK, Aboussouan LS. Alpha1-antitrypsin deficiency. Lancet. 2005;365(9478):2225–2236.
37. Shapiro SD. Neutrophil elastase: path clearer, pathogen killer, or just pathologic? Am J Respir Cell
Mol Biol. 2002;26(3):266–268.
38. Lee WL, Downey GP. Leukocyte elastase: physiological functions and role in acute lung injury. Am J
Respir Crit Care Med. 2001;164(5):896–904.
39. Delacourt C, et  al. Protection against acute lung injury by intravenous or intratracheal pretreatment
with EPI-HNE-4, a new potent neutrophil elastase inhibitor. Am J Respir Cell Mol Biol.
2002;26(3):290–297.
40. Gossage JR, et al. Neutrophil elastase inhibitors, SC-37698 and SC39026, reduce endotoxin-induced
lung dysfunction in awake sheep. Am Rev Respir Dis. 1993;147(6 Pt 1):1371–1379.
41. Sakamaki F, et  al. Effect of a specific neutrophil elastase inhibitor, ONO-5046, on endotoxin-induced
acute lung injury. Am J Respir Crit Care Med. 1996;153(1):391–397.
42. Kawabata K, et  al. Delayed neutrophil elastase inhibition prevents subsequent progression of acute
lung injury induced by endotoxin inhalation in hamsters. Am J Respir Crit Care Med.
2000;161(6):2013–2018.
43. Takayama M, et  al. Effects of neutrophil elastase inhibitor (ONO5046) on lung injury after intestinal
ischemia-reperfusion. J Appl Physiol. 2001;91(4):1800–1807.
44. Tkalcevic J, et  al. Impaired immunity and enhanced resistance to endotoxin in the absence of
neutrophil elastase and cathepsin G. Immunity. 2000;12(2):201–210. 45. Hilgendorff A, et  al.
Inhibiting lung elastase activity enables lung growth in mechanically ventilated newborn mice. Am J
Respir Crit Care Med. 2011;184(5):537–546.
46. Ginzberg HH, et  al. Neutrophil-mediated epithelial injury during transmigration: role of elastase. Am J
Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2001;281(3):G705–G717.
47. Carden D, et  al. Neutrophil elastase promotes lung microvascular injury and proteolysis of endothelial
cadherins. Am J Physiol. 1998;275(2 Pt 2):H385–H392.
48. Smedly LA, et  al. Neutrophil-mediated injury to endothelial cells. Enhancement by endotoxin and
essential role of neutrophil elastase. J Clin Invest. 1986;77(4):1233–1243.
49. Harlan JM, et  al. Neutrophil-mediated endothelial injury in  vitro mechanisms of cell detachment. J
Clin Invest. 1981;68(6): 1394–1403.
50. Yang JJ, et  al. Apoptosis of endothelial cells induced by the neutrophil serine proteases proteinase 3
and elastase. Am J Pathol. 1996;149(5):1617–1626.
51. Ginzberg HH, et al. Leukocyte elastase induces epithelial apoptosis: role of mitochondrial permeability
changes and Akt. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2004;287(1):G286–G298.
52. Suzuki T, et  al. Proteinase-activated receptor-1 mediates elastaseinduced apoptosis of human lung
epithelial cells. Am J Respir Cell Mol Biol. 2005;33(3):231–247.
53. Lee CT, et  al. Elastolytic activity in pulmonary lavage fluid from patients with adult respiratory-
distress syndrome. N Engl J Med. 1981;304(4):192–196.
54. Idell S, et al. Neutrophil elastase-releasing factors in bronchoalveolar lavage from patients with adult
respiratory distress syndrome. Am Rev Respir Dis. 1985;132(5):1098–1105.
55. Cochrane CG, et  al. The presence of neutrophil elastase and evidence of oxidation activity in
bronchoalveolar lavage fluid of patients with adult respiratory distress syndrome. Am Rev Respir Dis.
1983;127(2):S25–S27.
56. Donnelly SC, et  al. Plasma elastase levels and the development of the adult respiratory distress
syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 1995;151(5):1428–1433.
57. Zeiher BG, et al. Neutrophil elastase inhibition in acute lung injury: results of the STRIVE study. Crit
Care Med. 2004;32(8):1695–1702.
58. Iwata K, et  al. Effect of neutrophil elastase inhibitor (sivelestat sodium) in the treatment of acute lung
injury (ALI) and acute respiratory distress syndrome (ARDS): a systematic review and metaanalysis.
Intern Med. 2010;49(22):2423–2432.
59. Torii K, et al. Higher concentrations of matrix metalloproteinases in bronchoalveolar lavage fluid of
patients with adult respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 1997;155(1):43–46.
60. Ricou B, et al. Matrix metalloproteinases and TIMP in acute respiratory distress syndrome. Am J
Respir Crit Care Med. 1996;154(2 Pt 1):346–352.
61. Delclaux C, et al. Role of gelatinase B and elastase in human polymorphonuclear neutrophil migration
across basement membrane. Am J Respir Cell Mol Biol. 1996;14(3):288–295.
62. Fligiel SE, et  al. Matrix metalloproteinases and matrix metalloproteinase inhibitors in acute lung
injury. Hum Pathol. 2006;37(4):422–430.
63. Pugin J, et al. Proinflammatory activity in bronchoalveolar lavage fluids from patients with ARDS, a
prominent role for interleukin-1. Am J Respir Crit Care Med. 1996;153(6 Pt 1):1850–1856.
64. Carney DE, et  al. Matrix metalloproteinase inhibitor prevents acute lung injury after cardiopulmonary
bypass. Circulation. 1999;100(4):400–406.
65. Kim JH, et  al. Inhibition of matrix metalloproteinase-9 prevents neutrophilic inflammation in
ventilator-induced lung injury. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2006;291(4):L580–L587.
66. Kim KH, et  al. Tissue inhibitor of metalloproteinase-1 deficiency amplifies acute lung injury in
bleomycin-exposed mice. Am J Respir Cell Mol Biol. 2005;33(3):271–279.
67. Warner RL, et al. Role of stromelysin 1 and gelatinase B in experimental acute lung injury. Am J
Respir Cell Mol Biol. 2001;24(5):537–544.
68. Warner RL, et al. The role of metalloelastase in immune complexinduced acute lung injury. Am J
Pathol. 2001;158(6):2139–2144.
69. Pardo A, et al. Increased expression of gelatinases and collagenase in rat lungs exposed to 100%
oxygen. Am J Respir Crit Care Med. 1996;154(4 Pt 1):1067–1075.
70. Gorodeski GI. Estrogen decrease in tight junctional resistance involves matrix-metalloproteinase-7-
mediated remodeling of occludin. Endocrinology. 2007;148(1):218–231.
71. Pflugfelder SC, et  al. Matrix metalloproteinase-9 knockout confers resistance to corneal epithelial
barrier disruption in experimental dry eye. Am J Pathol. 2005;166(1):61–71.
72. Vermeer PD, et  al. MMP9 modulates tight junction integrity and cell viability in human airway
epithelia. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2009;296(5):L751–L762.
73. Alexander JS, Elrod JW. Extracellular matrix, junctional integrity and matrix metalloproteinase
interactions in endothelial permeability regulation. J Anat. 2002;200(6):561–574.
74. Navaratna D, et al. Proteolytic degradation of VE-cadherin alters the blood-retinal barrier in diabetes.
Diabetes. 2007;56(9):2380–2387.
75. Manicone AM, et al. Epilysin (matrix metalloproteinase-28) contributes to airway epithelial cell
survival. Respir Res. 2011;12:144.
76. Quintero PA, et  al. Matrix metalloproteinase-8 inactivates macrophage inflammatory protein-1 alpha
to reduce acute lung inflammation and injury in mice. J Immunol. 2010;184(3):1575–1588.
77. Gonzalez-Lopez A, et al. Inflammation and matrix remodeling during repair of ventilator-induced lung
injury. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2011;301(4):L500–L509.
78. Davey A, McAuley DF, O’Kane CM. Matrix metalloproteinases in acute lung injury: mediators of
injury and drivers of repair. Eur Respir J. 2011;38(4):959–970.
79. Zhang H, et  al. Neutrophil defensins mediate acute inflammatory response and lung dysfunction in
dose-related fashion. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2001;280(5):L947–L954.
80. Bdeir K, et al. Neutrophil alpha-defensins cause lung injury by disrupting the capillary-epithelial
barrier. Am J Respir Crit Care Med. 2010;181(9):935–946.
81. Okrent DG, Lichtenstein AK, Ganz T. Direct cytotoxicity of polymorphonuclear leukocyte granule
proteins to human lung-derived cells and endothelial cells. Am Rev Respir Dis. 1990;141(1):179–185.
82. Aarbiou J, et  al. Mechanisms of cell death induced by the neutrophil antimicrobial peptides alpha-
defensins and LL-37. Inflamm Res. 2006;55(3):119–127.
83. Van Wetering S, et  al. Effect of neutrophil serine proteinases and defensins on lung epithelial cells:
modulation of cytotoxicity and IL-8 production. J Leukoc Biol. 1997;62(2):217–226.
84. Sakamoto N, et al. Differential effects of alpha- and beta-defensin on cytokine production by cultured
human bronchial epithelial cells. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2005;288(3):L508–L513.
85. Saito A, et  al. Pulmonary surfactant protein A protects lung epithelium from cytotoxicity of human
beta-defensin 3. J Biol Chem. 2012;287(18):15034–15043. 86. Nygaard SD, Ganz T, Peterson MW.
Defensins reduce the barrier integrity of a cultured epithelial monolayer without cytotoxicity. Am J
Respir Cell Mol Biol. 1993;8(2):193–200.
87. Sznajder JI, et  al. Increased hydrogen peroxide in the expired breath of patients with acute hypoxemic
respiratory failure. Chest. 1989;96(3):606–612.
88. Sittipunt C, et  al. Nitric oxide and nitrotyrosine in the lungs of patients with acute respiratory distress
syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2001;163(2):503–510.
89. Zhu S, et al. Increased levels of nitrate and surfactant protein a nitration in the pulmonary edema fluid
of patients with acute lung injury. Am J Respir Crit Care Med. 2001;163(1):166–172.
90. Fink MP. Role of reactive oxygen and nitrogen species in acute respiratory distress syndrome. Curr
Opin Crit Care. 2002;8(1):6–11.
91. Kristof AS, et  al. Role of inducible nitric oxide synthase in endotoxin-induced acute lung injury. Am J
Respir Crit Care Med. 1998;158(6):1883–1889.
92. Wang W, et  al. Effect of the NADPH oxidase inhibitor apocynin on septic lung injury in guinea pigs.
Am J Respir Crit Care Med. 1994;150(5 Pt 1):1449–1452.
93. Lang JD, et  al. Oxidant-antioxidant balance in acute lung injury. Chest. 2002;122(6 suppl):314S–
320S.
94. Johnson KJ, et al. In vivo damage of rat lungs by oxygen metabolites. J Clin Invest. 1981;67(4):983–
993.
95. Berisha HI, et al. Nitric oxide as a mediator of oxidant lung injury due to paraquat. Proc Natl Acad Sci
U S A. 1994;91(16):7445–7449.
96. Li Z, et  al. Hyaluronan fragments contribute to the ozoneprimed immune response to
lipopolysaccharide. J Immunol. 2010;185(11):6891–6898.
97. Ward PA. Oxidative stress: acute and progressive lung injury. Ann N Y Acad Sci. 2010;1203:53–59.
98. Imai Y, et  al. Identification of oxidative stress and Toll-like receptor 4 signaling as a key pathway of
acute lung injury. Cell. 2008;133(2):235–249.
99. Budinger GR, et al. Epithelial cell death is an important contributor to oxidant-mediated acute lung
injury. Am J Respir Crit Care Med. 2011;183(8):1043–1054.
100. Barazzone C, et al. Oxygen toxicity in mouse lung: pathways to cell death. Am J Respir Cell Mol
Biol. 1998;19(4):573–581.
101. Buckley S, et al. Apoptosis and DNA damage in type 2 alveolar epithelial cells cultured from
hyperoxic rats. Am J Physiol. 1998;274(5 Pt 1):L714–L720.
102. De Paepe ME, et  al. Hyperoxia-induced apoptosis and Fas/FasL expression in lung epithelial cells.
Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2005;289(4):L647–L659.
103. Jyonouchi H, et al. The effects of hyperoxic injury and antioxidant vitamins on death and proliferation
of human small airway epithelial cells. Am J Respir Cell Mol Biol. 1998;19(3):426–436.
104. Kazzaz JA, et  al. Cellular oxygen toxicity. Oxidant injury without apoptosis. J Biol Chem.
1996;271(25):15182–15186.
105. Otterbein LE, et  al. Pulmonary apoptosis in aged and oxygentolerant rats exposed to hyperoxia. Am J
Physiol. 1998;275(1 Pt 1):L14–L20.
106. Pagano A, Barazzone-Argiroffo C. Alveolar cell death in hyperoxiainduced lung injury. Ann N Y
Acad Sci. 2003;1010:405–416.
107. Zhang X, et  al. Reactive oxygen species and extracellular signalregulated kinase 1/2 mitogen-
activated protein kinase mediate hyperoxia-induced cell death in lung epithelium. Am J Respir Cell
Mol Biol. 2003;28(3):305–315.
108. Sacks T, et al. Oxygen radicals mediate endothelial cell damage by complement-stimulated
granulocytes. An in vitro model of immune vascular damage. J Clin Invest. 1978;61(5):1161–1167.
109. Varani J, et  al. Pulmonary endothelial cell killing by human neutrophils. Possible involvement of
hydroxyl radical. Lab Invest. 1985;53(6):656–663.
110. Kevil CG, et al. H(2)O(2)-mediated permeability: role of MAPK and occludin. Am J Physiol Cell
Physiol. 2000;279(1):C21–C30.
111. Cheek JM, et  al. Effects of exposure to NO2 on dome formation in alveolar epithelial cell
monolayers. Environ Res. 1987;42(1):1–11.
112. Chapman KE, Waters CM, Miller WM. Continuous exposure of airway epithelial cells to hydrogen
peroxide: protection by KGF. J Cell Physiol. 2002;192(1):71–80.
113. Folz RJ, Abushamaa AM, Suliman HB. Extracellular superoxide dismutase in the airways of
transgenic mice reduces inflammation and attenuates lung toxicity following hyperoxia. J Clin Invest.
1999;103(7):1055–1066.
114. Bowler RP, et al. Evidence for extracellular superoxide dismutase as a mediator of hemorrhage-
induced lung injury. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2003;284(4):L680–L687.
115. Kosmider B, et  al. Nrf2 protects human alveolar epithelial cells against injury induced by influenza A
virus. Respir Res. 2012;13:43.
116. Reddy NM, et al. Conditional deletion of Nrf2 in airway epithelium exacerbates acute lung injury and
impairs the resolution of inflammation. Am J Respir Cell Mol Biol. 2011;45(6):1161–1168.
117. Raval CM, Lee PJ. Heme oxygenase-1 in lung disease. Curr Drug Targets. 2010;11(12):1532–1540.
118. Lee PJ, et  al. Overexpression of heme oxygenase-1 in human pulmonary epithelial cells results in cell
growth arrest and increased resistance to hyperoxia. Proc Natl Acad Sci U S A. 1996;93(19):10393–
10398.
119. Cho HY, et al. Nrf2-regulated PPAR{gamma} expression is critical to protection against acute lung
injury in mice. Am J Respir Crit Care Med. 2010;182(2):170–182.
120. Sohn MH, et al. The chitinase-like proteins breast regression protein39 and YKL-40 regulate
hyperoxia-induced acute lung injury. Am J Respir Crit Care Med. 2010;182(7):918–928.
121. Ballinger MN, et al. TLR signaling prevents hyperoxia-induced lung injury by protecting the alveolar
epithelium from oxidant-mediated death. J Immunol. 2012;189(1):356–364.
122. Baird BR, et  al. O2 metabolites and neutrophil elastase synergistically cause edematous injury in
isolated rat lungs. J Appl Physiol. 1986;61(6):2224–2229.
123. Saffarzadeh M, et  al. Neutrophil extracellular traps directly induce epithelial and endothelial cell
death: a predominant role of histones. PLoS One. 2012;7(2):e32366.
124. Caudrillier A, et  al. Platelets induce neutrophil extracellular traps in transfusion-related acute lung
injury. J Clin Invest. 2012;122(7):2661–2671.
125. Abrams ST, et  al. Circulating histones are mediators of trauma-associated lung injury. Am J Respir
Crit Care Med. 2013;187(2):160–169.
126. Xu J, et al. Extracellular histones are major mediators of death in sepsis. Nat Med. 2009;15(11):1318–
1321.
127. Folkesson HG, et al. Acid aspiration-induced lung injury in rabbits is mediated by interleukin-8-
dependent mechanisms. J Clin Invest. 1995;96(1):107–116.
128. Grommes J, Soehnlein O. Contribution of neutrophils to acute lung injury. Mol Med. 2011;17(3-
4):293–307.
129. Belperio JA, et  al. Critical role for CXCR2 and CXCR2 ligands during the pathogenesis of ventilator-
induced lung injury. J Clin Invest. 2002;110(11):1703–1716.
130. Ognibene FP, et al. Adult respiratory distress syndrome in patients with severe neutropenia. N Engl J
Med. 1986;315(9):547–551.
131. Rosseau S, et al. Phenotypic characterization of alveolar monocyte recruitment in acute respiratory
distress syndrome. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2000;279(1):L25–L35.
132. Gossart S, et  al. Reactive oxygen intermediates as regulators of TNF-alpha production in rat lung
inflammation induced by silica. J Immunol. 1996;156(4):1540–1548.
133. Haddad IY, et  al. Quantitation of nitrotyrosine levels in lung sections of patients and animals with
acute lung injury. J Clin Invest. 1994;94(6):2407–2413.
134. Gibbs DF, et  al. Role of matrix metalloproteinases in models of macrophage-dependent acute lung
injury. Evidence for alveolar macrophage as source of proteinases. Am J Respir Cell Mol Biol.
1999;20(6):1145–1154.
135. Herold S, et  al. Lung epithelial apoptosis in influenza virus pneumonia: the role of macrophage-
expressed TNF-related apoptosisinducing ligand. J Exp Med. 2008;205(13):3065–3077.
136. Thickett DR, et al. Vascular endothelial growth factor may contribute to increased vascular
permeability in acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164(9):1601–
1605.
137. Peteranderl C, et  al. Macrophage-epithelial paracrine crosstalk inhibits lung edema clearance during
influenza infection. J Clin Invest. 2016;126(4):1566–1580.
138. Hogner K, et  al. Macrophage-expressed IFN-beta contributes to apoptotic alveolar epithelial cell
injury in severe influenza virus pneumonia. PLoS Pathog. 2013;9(2):e1003188.
139. Frank JA, et al. Alveolar macrophages contribute to alveolar barrier dysfunction in ventilator-induced
lung injury. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2006;291(6):L1191–L1198.
140. Wilson MR, et al. Role of lung-marginated monocytes in an in vivo mouse model of ventilator-
induced lung injury. Am J Respir Crit Care Med. 2009;179(10):914–922.
141. McGuire JK, Li Q, Parks WC. Matrilysin (matrix metalloproteinase7) mediates E-cadherin
ectodomain shedding in injured lung epithelium. Am J Pathol. 2003;162(6):1831–1843.
142. Gill SE, Parks WC. Metalloproteinases and their inhibitors: regulators of wound healing. Int J
Biochem Cell Biol. 2008;40(6-7):1334–1347.
143. Novak ML, Koh TJ. Macrophage phenotypes during tissue repair. J Leukoc Biol. 2013;93(6):875–
881.
144. Savill JS, et  al. Macrophage phagocytosis of aging neutrophils in inflammation. Programmed cell
death in the neutrophil leads to its recognition by macrophages. J Clin Invest. 1989;83(3):865–875.
145. deCathelineau AM, Henson PM. The final step in programmed cell death: phagocytes carry apoptotic
cells to the grave. Essays Biochem. 2003;39:105–117.
146. Looney MR, et  al. Platelet depletion and aspirin treatment protect mice in a two-event model of
transfusion-related acute lung injury. J Clin Invest. 2009;119(11):3450–3461.
147. Yadav H, Kor DJ. Platelets in the pathogenesis of acute respiratory distress syndrome. Am J Physiol
Lung Cell Mol Physiol. 2015;309(9):L915–L923.
148. Gaggar A, Patel RP. There is blood in the water: hemolysis, hemoglobin, and heme in acute lung
injury. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2016;311(4):L714–L718.
149. Fiedler U, et  al. Angiopoietin-2 sensitizes endothelial cells to TNFalpha and has a crucial role in the
induction of inflammation. Nat Med. 2006;12(2):235–239.
150. Bastarache JA, et  al. Procoagulant alveolar microparticles in the lungs of patients with acute
respiratory distress syndrome. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2009;297(6):L1035–L1041.
151. Zimmerman GA, McIntyre TM, Prescott SM. Thrombin stimulates the adherence of neutrophils to
human endothelial cells in vitro. J Clin Invest. 1985;76(6):2235–2246.
152. Lucas R, et  al. Agonist of growth hormone-releasing hormone reduces pneumolysin-induced
pulmonary permeability edema. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012;109(6):2084–2089.
153. White CW, Martin JG. Chlorine gas inhalation: human clinical evidence of toxicity and experience in
animal models. Proc Am Thorac Soc. 2010;7(4):257–263.
154. Aggarwal NR, et al. Moderate oxygen augments lipopolysaccharideinduced lung injury in mice. Am J
Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2010;298(3):L371–L381.
155. Kuebler WM, et al. Pressure is proinflammatory in lung venular capillaries. J Clin Invest.
1999;104(4):495–502.
156. Frank JA, et  al. Low tidal volume reduces epithelial and endothelial injury in acid-injured rat lungs.
Am J Respir Crit Care Med. 2002;165(2):242–249.
157. Imai Y, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 protects from severe acute lung failure. Nature.
2005;436(7047):112–116.
158. Dolinay T, et  al. Inflammasome-regulated cytokines are critical mediators of acute lung injury. Am J
Respir Crit Care Med. 2012;185(11):1225–1234.
159. Parthasarathi K, et  al. Connexin 43 mediates spread of Ca2+- dependent proinflammatory responses
in lung capillaries. J Clin Invest. 2006;116(8):2193–2200.
160. Donnelly SC, et  al. Regulatory role for macrophage migration inhibitory factor in acute respiratory
distress syndrome. Nat Med. 1997;3(3):320–333.
161. Zhang Q, et al. Circulating mitochondrial DAMPs cause inflammatory responses to injury. Nature.
2010;464(7285):104–107.
162. Jiang D, et al. Regulation of lung injury and repair by Toll-like receptors and hyaluronan. Nat Med.
2005;11(11):1173–1179.
163. Pittet JF, et al. TGF-beta is a critical mediator of acute lung injury. J Clin Invest. 2001;107(12):1537–
1544.
164. Su G, et al. Integrin alphavbeta5 regulates lung vascular permeability and pulmonary endothelial
barrier function. Am J Respir Cell Mol Biol. 2007;36(3):377–386.
165. Finigan JH, et al. Neuregulin-1-human epidermal receptor-2 signaling is a central regulator of
pulmonary epithelial permeability and acute lung injury. J Biol Chem. 2011;286(12):10660–10670.
166. Baker CS, et al. Damage to surfactant-specific protein in acute respiratory distress syndrome. Lancet.
1999;353(9160):1232–1237.
167. Wright JR. Immunoregulatory functions of surfactant proteins. Nat Rev Immunol. 2005;5(1):58–68.
168. Schulte D, et  al. Stabilizing the VE-cadherin-catenin complex blocks leukocyte extravasation and
vascular permeability. EMBO J. 2011;30(20):4157–4170.
169. Broermann A, et  al. Dissociation of VE-PTP from VE-cadherin is required for leukocyte
extravasation and for VEGF-induced vascular permeability in vivo. J Exp Med. 2011;208(12):2393–
2401.
170. Gao X, et  al. Reversibility of increased microvessel permeability in response to VE-cadherin
disassembly. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2000;279(6):L1218–L1225.
171. Corada M, et  al. Vascular endothelial-cadherin is an important determinant of microvascular integrity
in vivo. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999;96(17):9815–9820.
172. Hurst VI, et  al. Rearrangement of adherens junctions by transforming growth factor-beta1: role of
contraction. Am J Physiol. 1999;276(4 Pt 1):L582–L595.
173. Ware LB, Matthay MA. Maximal alveolar epithelial fluid clearance in clinical acute lung injury: an
excellent predictor of survival and the duration of mechanical ventilation. Am J Respir Crit Care Med.
1999;159(suppl):A694. Abstract.
174. Pittet JF, et  al. Reactive nitrogen species inhibit alveolar epithelial fluid transport after hemorrhagic
shock in rats. J Immunol. 2001;166(10):6301–6310.
175. Lee JW, et  al. Acute lung injury edema fluid decreases net fluid transport across human alveolar
epithelial type II cells. J Biol Chem. 2007;282(33):24109–24119.
176. Factor P, et al. Augmentation of lung liquid clearance via adenovirusmediated transfer of a Na,K-
ATPase beta1 subunit gene. J Clin Invest. 1998;102(7):1421–1430.
177. Adir Y, et  al. Overexpression of the Na-K-ATPase alpha2- subunit improves lung liquid clearance
during ventilationinduced lung injury. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2008;294(6):L1233–
L1237.
178. Litvan J, et  al. Beta-adrenergic receptor stimulation and adenoviral overexpression of superoxide
dismutase prevent the hypoxiamediated decrease in Na,K-ATPase and alveolar fluid reabsorption. J
Biol Chem. 2006;281(29):19892–19898.
179. Planes C, et  al. Hypoxia and beta 2-agonists regulate cell surface expression of the epithelial sodium
channel in native alveolar epithelial cells. J Biol Chem. 2002;277(49):47318–47324.
180. Matthay MA, et al. Randomized, placebo-controlled clinical trial of an aerosolized beta(2)-agonist for
treatment of acute lung injury. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184(5):561–568.
181. Tuder RM, et al. Apoptosis and emphysema: the missing link. Am J Respir Cell Mol Biol.
2003;28(5):551–554.
182. Imai K, et al. Correlation of lung surface area to apoptosis and proliferation in human emphysema.
Eur Respir J. 2005;25(2):250–258.
183. Aoshiba K, Yokohori N, Nagai A. Alveolar wall apoptosis causes lung destruction and
emphysematous changes. Am J Respir Cell Mol Biol. 2003;28(5):555–562.
184. Hamacher J, et al. Tumor necrosis factor-alpha and angiostatin are mediators of endothelial
cytotoxicity in bronchoalveolar lavages of patients with acute respiratory distress syndrome. Am J
Respir Crit Care Med. 2002;166(5):651–656.
185. Newman V, et  al. A novel alveolar type I cell-specific biochemical marker of human acute lung
injury. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161(3 Pt 1):990–995.
186. Li X, et al. Apoptosis in lung injury and remodeling. J Appl Physiol. 2004;97(4):1535–1542.
187. Martin TR, et al. Apoptosis and epithelial injury in the lungs. Proc Am Thorac Soc. 2005;2(3):214–
220.
188. Adamson IY, Bowden DH. The type 2 cell as progenitor of alveolar epithelial regeneration. a
cytodynamic study in mice after exposure to oxygen. Lab Invest. 1974;30(1):35–42.
189. Berthiaume Y, Lesur O, Dagenais A. Treatment of adult respiratory distress syndrome: plea for rescue
therapy of the alveolar epithelium. Thorax. 1999;54(2):150–160.
190. Cardinal-Fernandez P, et al. Acute respiratory distress syndrome and diffuse alveolar damage. new
insights on a complex relationship. Ann Am Thorac Soc. 2017;14(6):844–850.
191. Thille AW, et al. Comparison of the Berlin definition for acute respiratory distress syndrome with
autopsy. Am J Respir Crit Care Med. 2013;187(7):761–777.
192. Schmidt EP, et  al. On, around, and through: neutrophilendothelial interactions in innate immunity.
Physiology (Bethesda). 2011;26(5):334–347.
193. Galluzzi L, et al. Cell death modalities: classification and pathophysiological implications. Cell Death
Differ. 2007;14(7):1237–1243.
194. Kim I, Xu W, Reed JC. Cell death and endoplasmic reticulum stress: disease relevance and
therapeutic opportunities. Nat Rev Drug Discov. 2008;7(12):1013–1030.
195. Guinee Jr D, et al. Association of p53 and WAF1 expression with apoptosis in diffuse alveolar
damage. Am J Pathol. 1996;149(2):531–538.
196. Guinee Jr D, et al. The potential role of BAX and BCL-2 expression in diffuse alveolar damage. Am J
Pathol. 1997;151(4):999–1007.
197. Matute-Bello G, et al. Recombinant human Fas ligand induces alveolar epithelial cell apoptosis and
lung injury in rabbits. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2001;281(2):L328–L335.
198. Kawasaki M, et  al. Protection from lethal apoptosis in lipopolysaccharide-induced acute lung injury
in mice by a caspase inhibitor. Am J Pathol. 2000;157(2):597–603.
199. Peteranderl C, Herold S. The impact of the interferon/TNF-related apoptosis-inducing ligand
signaling axis on disease progression in respiratory viral infection and beyond. Front Immunol.
2017;8:313.
200. Juncadella IJ, et  al. Apoptotic cell clearance by bronchial epithelial cells critically influences airway
inflammation. Nature. 2013;493(7433):547–551.
201. Elliott MR, Ravichandran KS. Clearance of apoptotic cells: implications in health and disease. J Cell
Biol. 2010;189(7):1059–1070.
202. Albertine KH, et  al. Fas and Fas ligand are up-regulated in pulmonary edema fluid and lung tissue of
patients with acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome. Am J Pathol.
2002;161(5):1783–1796.
203. Matute-Bello G, et  al. Soluble Fas ligand induces epithelial cell apoptosis in humans with acute lung
injury (ARDS). J Immunol. 1999;163(4):2217–2225.
204. Herrero R, et al. The biological activity of FasL in human and mouse lungs is determined by the
structure of its stalk region. J Clin Invest. 2011;121(3):1174–1190.
205. Bhandari V, et  al. Hyperoxia causes angiopoietin 2-mediated acute lung injury and necrotic cell
death. Nat Med. 2006;12(11):1286–1293.
206. Jamieson AM, et  al. Role of tissue protection in lethal respiratory viral-bacterial coinfection. Science.
2013;340(6137):1230–1234.
207. Sznajder JI. Strategies to increase alveolar epithelial fluid removal in the injured lung. Am J Respir
Crit Care Med. 1999;160(5 Pt 1):1441–1442.
208. Folkesson HG, et al. The adenosine 2A receptor agonist GW328267C improves lung function after
acute lung injury in rats. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2012;303(3):L259–L271.
209. Eckle T, et  al. A2B adenosine receptor signaling attenuates acute lung injury by enhancing alveolar
fluid clearance in mice. J Clin Invest. 2008;118(10):3301–3315.
210. Johnson MD, et al. Alveolar epithelial type I cells contain transport proteins and transport sodium,
supporting an active role for type I cells in regulation of lung liquid homeostasis. Proc Natl Acad Sci U
S A. 2002;99(4):1966–1971.
211. Borok Z, et al. Effects of EGF on alveolar epithelial junctional permeability and active sodium
transport. Am J Physiol. 1996;270(4 Pt 1):L559–L565.
212. Borok Z, et  al. Na transport proteins are expressed by rat alveolar epithelial type I cells. Am J Physiol
Lung Cell Mol Physiol. 2002;282(4):L599–L608.
213. Serhan CN, Savill J. Resolution of inflammation: the beginning programs the end. Nat Immunol.
2005;6(12):1191–1197.
214. Herridge MS, et al. Functional disability 5 years after acute respiratory distress syndrome. N Engl J
Med. 2011;364(14):1293–1304.
215. Hoffmann PR, et  al. Phosphatidylserine (PS) induces PS receptormediated macropinocytosis and
promotes clearance of apoptotic cells. J Cell Biol. 2001;155(4):649–659.
216. Gardai SJ, et al. Cell-surface calreticulin initiates clearance of viable or apoptotic cells through trans-
activation of LRP on the phagocyte. Cell. 2005;123(2):321–334.
217. Ogden CA, et al. C1q and mannose binding lectin engagement of cell surface calreticulin and CD91
initiates macropinocytosis and uptake of apoptotic cells. J Exp Med. 2001;194(6):781–795.
218. Teder P, et  al. Resolution of lung inflammation by CD44. Science. 2002;296(5565):155–158.
219. Park D, et al. Continued clearance of apoptotic cells critically depends on the phagocyte Ucp2 protein.
Nature. 2011;477(7363):220–224.
220. Banerjee S, et al. Intracellular HMGB1 negatively regulates efferocytosis. J Immunol.
2011;187(9):4686–4694.
221. Yang Y, et  al. Urokinase-type plasminogen activator inhibits efferocytosis of neutrophils. Am J
Respir Crit Care Med. 2010;182(12):1516–1523.
222. Fadok VA, et  al. Macrophages that have ingested apoptotic cells in vitro inhibit proinflammatory
cytokine production through autocrine/paracrine mechanisms involving TGF-beta, PGE2, and PAF. J
Clin Invest. 1998;101(4):890–898.
223. Herold S, Mayer K, Lohmeyer J. Acute lung injury: how macrophages orchestrate resolution of
inflammation and tissue repair. Front Immunol. 2011;2:65.
224. Poe SL, et al. STAT1-regulated lung MDSC-like cells produce IL-10 and efferocytose apoptotic
neutrophils with relevance in resolution of bacterial pneumonia. Mucosal Immunol. 2013;6(1):189–
199.
225. Matute-Bello G, et al. Neutrophil apoptosis in the acute respiratory distress syndrome. Am J Respir
Crit Care Med. 1997;156(6):1969–1977.
226. Haslett C. Granulocyte apoptosis and its role in the resolution and control of lung inflammation. Am J
Respir Crit Care Med. 1999;160(5 Pt 2):S5–S11.
227. Vandivier RW, Henson PM, Douglas IS. Burying the dead: the impact of failed apoptotic cell removal
(efferocytosis) on chronic inflammatory lung disease. Chest. 2006;129(6):1673–1682.
228. El Kebir, Gjorstrup D, Filep JG. Resolvin E1 promotes phagocytosis-induced neutrophil apoptosis
and accelerates resolution of pulmonary inflammation. Proc Natl Acad Sci U S A.
2012;109(37):14983–14988.
229. Godson C, et al. Cutting edge: lipoxins rapidly stimulate nonphlogistic phagocytosis of apoptotic
neutrophils by monocyte-derived macrophages. J Immunol. 2000;164(4):1663–1667.
230. Morimoto K, et al. Lovastatin enhances clearance of apoptotic cells (efferocytosis) with implications
for chronic obstructive pulmonary disease. J Immunol. 2006;176(12):7657–7665.
231. Frasch SC, et al. Neutrophils regulate tissue neutrophilia in inflammation via the oxidant-modified
lipid lysophosphatidylserine. J Biol Chem. 2013;288(7):4583–4593.
232. Uddin M, Levy BD. Resolvins: natural agonists for resolution of pulmonary inflammation. Prog Lipid
Res. 2011;50(1):75–88.
233. Bonnans C, Levy BD. Lipid mediators as agonists for the resolution of acute lung inflammation and
injury. Am J Respir Cell Mol Biol. 2007;36(2):201–205.
234. Planaguma, A, et al. Lovastatin decreases acute mucosal inflammation via 15-epi-lipoxin A(4).
Mucosal Immunol. 2010;3(3):270–279.
235. Serhan CN, et  al. Design of lipoxin A4 stable analogs that block transmigration and adhesion of
human neutrophils. Biochemistry. 1995;34(44):14609–14615.
236. Serhan CN, Levy BD. Resolvins in inflammation: emergence of the pro-resolving superfamily of
mediators. J Clin Invest. 2018;128(7):2657–2669.
237. Janssen WJ, et  al. Fas determines differential fates of resident and recruited macrophages during
resolution of acute lung injury. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184(5):547–560.
238. Guilliams M, Scott CL. Does niche competition determine the origin of tissue-resident macrophages?
Nat Rev Immunol. 2017;17(7):451–460.
239. D’Alessio FR, et  al. CD4+CD25+Foxp3+ Tregs resolve experimental lung injury in mice and are
present in humans with acute lung injury. J Clin Invest. 2009;119(10):2898–2913.
240. Peteranderl C, et al. Inflammatory responses regulating alveolar ion transport during pulmonary
infections. Front Immunol. 2017;8:446.

241. Buchackert Y, et  al. Megalin mediates transepithelial albumin clearance from the alveolar space of
intact rabbit lungs. J Physiol. 2012;590(20):5167–5181.
242. Vohwinkel CU, et  al. Restoration of megalin-mediated clearance of alveolar protein as a novel
therapeutic approach for acute lung injury. Am J Respir Cell Mol Biol. 2017;57(5):589–602.
243. Mazzocchi LC, et  al. TGF-beta inhibits alveolar protein transport by promoting shedding, regulated
intramembrane proteolysis, and transcriptional downregulation of megalin. Am J Physiol Lung Cell
Mol Physiol. 2017;313(5):L807–L824.
244. Garcia JG, et al. Sphingosine 1-phosphate promotes endothelial cell barrier integrity by Edg-
dependent cytoskeletal rearrangement. J Clin Invest. 2001;108(5):689–701.
245. Ephstein Y, et  al. Critical role of S1PR1 and integrin beta4 in HGF/c-Met-mediated increases in
vascular integrity. J Biol Chem. 2013;288(4):2191–2200.
246. Zhao Y, et al. Protection of LPS-induced murine acute lung injury by sphingosine-1-phosphate lyase
suppression. Am J Respir Cell Mol Biol. 2011;45(2):426–435.
247. Birukov KG. Small GTPases in mechanosensitive regulation of endothelial barrier. Microvasc Res.
2009;77(1):46–52.
248. Gutbier B, et  al. Prognostic and pathogenic role of angiopoietin-1 and -2 in pneumonia. Am J Respir
Crit Care Med. 2018;198(2):220–231.
249. Su G, et  al. Absence of integrin alphavbeta3 enhances vascular leak in mice by inhibiting endothelial
cortical actin formation. Am J Respir Crit Care Med. 2012;185(1):58–66.
250. Jones CA, et  al. Slit2-Robo4 signalling promotes vascular stability by blocking Arf6 activity. Nature
cell biology. 2009;11(11):1325–1331.
251. London NR, et  al. Targeting Robo4-dependent Slit signaling to survive the cytokine storm in sepsis
and influenza. Sci Transl Med. 2010;2(23):23ra19.
252. Kouklis P, et al. Cdc42 regulates the restoration of endothelial barrier function. Circulation research.
2004;94(2):159–166.
253. Mason RJ, Williams MC. Type II alveolar cell. Defender of the alveolus. Am Rev Respir Dis.
1977;115(6 Pt 2):81–91.
254. Adamson IY, Hedgecock C, Bowden DH. Epithelial cellfibroblast interactions in lung injury and
repair. Am J Pathol. 1990;137(2):385–392.
255. Adamson IY, Young L, Bowden DH. Relationship of alveolar epithelial injury and repair to the
induction of pulmonary fibrosis. Am J Pathol. 1988;130(2):377–383.
256. Crapo JD, et  al. Cell number and cell characteristics of the normal human lung. Am Rev Respir Dis.
1982;126(2):332–337. 257. Williams MC. Alveolar type I cells: molecular phenotype and
development. Annu Rev Physiol. 2003;65:669–695.
258. Garat C, et  al. Soluble and insoluble fibronectin increases alveolar epithelial wound healing in vitro.
Am J Physiol. 1996;271(5 Pt 1):L844–L853.
259. Kheradmand F, et  al. Transforming growth factor-alpha enhances alveolar epithelial cell repair in a
new in vitro model. Am J Physiol. 1994;267(6 Pt 1):L728–L738.
260. Atabai K, et al. Keratinocyte growth factor can enhance alveolar epithelial repair by nonmitogenic
mechanisms. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2002;283(1):L163–L169.
261. Gurtner GC, et  al. Wound repair and regeneration. Nature. 2008;453(7193):314–321.
262. Raftopoulou M, Hall A. Cell migration: Rho GTPases lead the way. Dev Biol. 2004;265(1):23–32.
263. Desai LP, et al. RhoA and Rac1 are both required for efficient wound closure of airway epithelial
cells. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2004;287(6):L1134–L1144.
264. Rogel MR, et  al. Vimentin is sufficient and required for wound repair and remodeling in alveolar
epithelial cells. FASEB J. 2011;25(11):3873–3883.
265. Geiser T, et  al. Pulmonary edema fluid from patients with acute lung injury augments in  vitro
alveolar epithelial repair by an IL-1beta-dependent mechanism. Am J Respir Crit Care Med.
2001;163(6):1384–1388.
266. Geiser T, et  al. Interleukin-1beta augments in  vitro alveolar epithelial repair. Am J Physiol Lung Cell
Mol Physiol. 2000;279(6):L1184–L1190.
267. Buckley S, et al. The milieu of damaged alveolar epithelial type 2 cells stimulates alveolar wound
repair by endogenous and exogenous progenitors. Am J Respir Cell Mol Biol. 2011;45(6):1212–1221.
268. Desai LP, Chapman KE, Waters CM. Mechanical stretch decreases migration of alveolar epithelial
cells through mechanisms involving Rac1 and Tiam1. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.
2008;295(5):L958–L965.
269. Mihai C, et al. PTEN inhibition improves wound healing in lung epithelia through changes in cellular
mechanics that enhance migration. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2012;302(3):L287–L299.
270. Flozak AS, et al. Beta-catenin/T-cell factor signaling is activated during lung injury and promotes the
survival and migration of alveolar epithelial cells. J Biol Chem. 2010;285(5):3157–3167.
271. Zemans RL, et al. Role of beta-catenin-regulated CCN matricellular proteins in epithelial repair after
inflammatory lung injury. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2013.
272. Zhu M, et al. Glycogen synthase kinase 3beta and beta-catenin are involved in the injury and repair of
bronchial epithelial cells induced by scratching. Exp Mol Pathol. 2007;83(1):30–38.
273. Tanjore H, et  al. beta-Catenin in the Alveolar Epithelium Protects from Lung Fibrosis following
Intratracheal Bleomycin. Am J Respir Crit Care Med. 2013.
274. Altemeier WA, et  al. Transmembrane and extracellular domains of syndecan-1 have distinct
functions in regulating lung epithelial migration and adhesion. J Biol Chem. 2012;287(42):34927–
34935.
275. Chen P, et  al. MMP7 shedding of syndecan-1 facilitates reepithelialization by affecting
alpha(2)beta(1) integrin activation. PLoS One. 2009;4(8):e6565.
276. Gorissen SH, et  al. Dual oxidase-1 is required for airway epithelial cell migration and bronchiolar
reepithelialization after injury. Am J Respir Cell Mol Biol. 2013;48(3):337–345.
277. Wesley UV, et  al. Airway epithelial cell migration and wound repair by ATP-mediated activation of
dual oxidase 1. J Biol Chem. 2007;282(5):3213–3220.
278. Crosby LM, Waters CM. Epithelial repair mechanisms in the lung. Am J Physiol Lung Cell Mol
Physiol. 2010;298(6):L715–L731.
279. Horan GS, et al. Partial inhibition of integrin alpha(v)beta6 prevents pulmonary fibrosis without
exacerbating inflammation. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177(1):56–65.
280. Hynes RO. Integrins: bidirectional, allosteric signaling machines. Cell. 2002;110(6):673–687.
281. Kim HJ, et  al. Integrin mediation of alveolar epithelial cell migration on fibronectin and type I
collagen. Am J Physiol. 1997;273(1 Pt 1):L134–L141.
282. Kim HJ, Ingbar DH, Henke CA. Integrin mediation of type II cell adherence to provisional matrix
proteins. Am J Physiol. 1996;271(2 Pt 1):L277–L286.
283. Aoshiba K, Rennard SI, Spurzem JR. Fibronectin supports bronchial epithelial cell adhesion and
survival in the absence of growth factors. Am J Physiol. 1997;273(3 Pt 1):L684–L693.
284. Crosby LM, et  al. Balance of life and death in alveolar epithelial type II cells: proliferation,
apoptosis, and the effects of cyclic stretch on wound healing. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.
2011;301(4):L536–L546.
285. Kasper M, Haroske G. Alterations in the alveolar epithelium after injury leading to pulmonary
fibrosis. Histol Histopathol. 1996;11(2):463–483.
286. Rock JR, et al. Multiple stromal populations contribute to pulmonary fibrosis without evidence for
epithelial to mesenchymal transition. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(52):E1475–E1483.
287. Panos RJ, et al. Keratinocyte growth factor and hepatocyte growth factor/scatter factor are heparin-
binding growth factors for alveolar type II cells in fibroblast-conditioned medium. J Clin Invest.
1993;92(2):969–977.
288. Mason RJ, et al. Hepatocyte growth factor is a growth factor for rat alveolar type II cells. Am J Respir
Cell Mol Biol. 1994;11(5):561–567.
289. Leslie CC, et  al. Heparin-binding EGF-like growth factor is a mitogen for rat alveolar type II cells.
Am J Respir Cell Mol Biol. 1997;16(4):379–387.
290. Yano T, et al. KGF regulates pulmonary epithelial proliferation and surfactant protein gene
expression in adult rat lung. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2000;279(6):L1146–L1158.
291. Morikawa O, et  al. Effect of adenovector-mediated gene transfer of keratinocyte growth factor on the
proliferation of alveolar type II cells in vitro and in vivo. Am J Respir Cell Mol Biol. 2000;23(5):626–
635.
292. Mason RJ, et  al. Hepatocyte growth factor is a mitogen for alveolar type II cells in rat lavage fluid.
Am J Physiol. 1996;271(1 Pt 1):L46–L53.
293. Shiratori M, et al. Hepatocyte growth factor stimulates DNA synthesis in alveolar epithelial type II
cells in vitro. Am J Respir Cell Mol Biol. 1995;12(2):171–180.
294. Quantius J, et  al. Influenza virus infects epithelial stem/progenitor cells of the distal lung: impact on
Fgfr2b-driven epithelial repair. PLoS Pathog. 2016;12(6):e1005544.
295. Panos RJ, et  al. Intratracheal instillation of keratinocyte growth factor decreases hyperoxia-induced
mortality in rats. J Clin Invest. 1995;96(4):2026–2033.
296. Ray P, et al. Inducible expression of keratinocyte growth factor (KGF) in mice inhibits lung epithelial
cell death induced by hyperoxia. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100(10):6098–6103.
297. McAuley DF, et  al. Keratinocyte growth factor for the treatment of the acute respiratory distress
syndrome (KARE): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial. Lancet Respir Med.
2017;5(6):484–491.
298. Huffman Reed JA, et al. GM-CSF enhances lung growth and causes alveolar type II epithelial cell
hyperplasia in transgenic mice. Am J Physiol. 1997;273(4 Pt 1):L715–L725.
299. Cakarova L, et al. Macrophage tumor necrosis factor-alpha induces epithelial expression of
granulocyte-macrophage colony-stimulating factor: impact on alveolar epithelial repair. Am J Respir
Crit Care Med. 2009;180(6):521–532.
300. Standiford LR, et al. TLR4-dependent GM-CSF protects against lung injury in gram-negative
bacterial pneumonia. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2012;302(5):L447–L454.
301. Huang FF, et al. GM-CSF in the lung protects against lethal influenza infection. Am J Respir Crit
Care Med. 2011;184(2):259–268.
302. Sturrock A, et al. GM-CSF provides autocrine protection for murine alveolar epithelial cells from
oxidant-induced mitochondrial injury. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2012;302(3):L343–L351.
303. Konigshoff M, et  al. WNT1-inducible signaling protein-1 mediates pulmonary fibrosis in mice and is
upregulated in humans with idiopathic pulmonary fibrosis. J Clin Invest. 2009;119(4):772–787.
304. Zemans RL, et  al. Neutrophil transmigration triggers repair of the lung epithelium via beta-catenin
signaling. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(38):15990–15995.
305. LaCanna R, et al. Yap/Taz regulate alveolar regeneration and resolution of lung inflammation. J Clin
Invest. 2019;129(5):2107–2122.
306. Marsh LM, et  al. Surface expression of CD74 by type II alveolar epithelial cells: a potential
mechanism for macrophage migration inhibitory factor-induced epithelial repair. Am J Physiol Lung
Cell Mol Physiol. 2009;296(3):L442–L452.
307. Liu Y, et al. FoxM1 mediates the progenitor function of type II epithelial cells in repairing alveolar
injury induced by Pseudomonas aeruginosa. J Exp Med. 2011;208(7):1473–1484.
308. Wiener-Kronish JP, Albertine KH, Matthay MA. Differential responses of the endothelial and
epithelial barriers of the lung in sheep to Escherichia coli endotoxin. J Clin Invest. 1991;88(3):864–
875.
309. Matthay MA, Wiener-Kronish JP. Intact epithelial barrier function is critical for the resolution of
alveolar edema in humans. Am Rev Respir Dis. 1990;142(6 Pt 1):1250–1257.
310. Ahdieh M, Vandenbos T, Youakim A. Lung epithelial barrier function and wound healing are
decreased by IL-4 and IL-13 and enhanced by IFN-gamma. Am J Physiol Cell Physiol.
2001;281(6):C2029–C2038.
311. Miyoshi K, et al. Epithelial Pten controls acute lung injury and fibrosis by regulating alveolar
epithelial cell integrity. Am J Respir Crit Care Med. 2013;187(3):262–275.
312. Zhao Y, et al. Lipopolysaccharide-induced phosphorylation of c-Met tyrosine residue 1003 regulates
c-Met intracellular trafficking and lung epithelial barrier function. Am J Physiol Lung Cell Mol
Physiol. 2013.
313. LaFemina MJ, et  al. Keratinocyte growth factor enhances barrier function without altering claudin
expression in primary alveolar epithelial cells. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.
2010;299(6):L724–L734.
314. Wray C, et al. Claudin-4 augments alveolar epithelial barrier function and is induced in acute lung
injury. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2009;297(2):L219–L227.
315. Lochbaum R, et  al. Retinoic acid signalling adjusts tight junction permeability in response to air-
liquid interface conditions. Cell Signal. 2019:109421.
316. Morrison SJ. Stem cell potential: can anything make anything? Curr Biol. 2001;11(1):R7–R9.
317. Engelhardt JF. Stem cell niches in the mouse airway. Am J Respir Cell Mol Biol. 2001;24(6):649–
652.
318. Stripp BR, Reynolds SD. Maintenance and repair of the bronchiolar epithelium. Proc Am Thorac Soc.
2008;5(3):328–333.
319. Salwig I, et  al. Bronchioalveolar stem cells are a main source for regeneration of distal lung epithelia
in vivo. EMBO J. 2019;38(12).
320. Zacharias WJ, et  al. Regeneration of the lung alveolus by an evolutionarily conserved epithelial
progenitor. Nature. 2018;555(7695):251–255.
321. Desai TJ, Brownfield DG, Krasnow MA. Alveolar progenitor and stem cells in lung development,
renewal and cancer. Nature. 2014;507(7491):190–194.
322. Evans MJ, Cabral-Anderson LJ, Freeman G. Role of the Clara cell in renewal of the bronchiolar
epithelium. Lab Invest. 1978;38(6):648–653.
323. Evans MJ, et  al. Quantitation of damage to the alveolar epithelium by means of type 2 cell
proliferation. Am Rev Respir Dis. 1978;118(4):787–790.
324. Evans MJ, et  al. Renewal of the terminal bronchiolar epithelium in the rat following exposure to NO2
or O3. Lab Invest. 1976;35(3):246–257.
325. Evans MJ, et al. Role of nonciliated cells in renewal of the bronchial epithelium of rats exposed to
NO2. Am J Pathol. 1986;123(1):126–133.
326. Leach JP, Morrisey EE. Repairing the lungs one breath at a time: how dedicated or facultative are
you? Genes Dev. 2018;32(23-24):1461–1471.
327. Zepp JA, Morrisey EE. Cellular crosstalk in the development and regeneration of the respiratory
system. Nat Rev Mol Cell Biol. 2019;20(9):551–566.
328. Rock JR, et  al. Basal cells as stem cells of the mouse trachea and human airway epithelium. Proc Natl
Acad Sci U S A. 2009;106(31):12771–12775.
329. Rock JR, et al. Notch-dependent differentiation of adult airway basal stem cells. Cell Stem Cell.
2011;8(6):639–648.
330. Pardo-Saganta A, et al. Injury induces direct lineage segregation of functionally distinct airway basal
stem/progenitor cell subpopulations. Cell Stem Cell. 2015;16(2):184–197.
331. Giangreco A, Reynolds SD, Stripp BR. Terminal bronchioles harbor a unique airway stem cell
population that localizes to the bronchoalveolar duct junction. Am J Pathol. 2002;161(1):173–182.
332. Kim CF, et al. Identification of bronchioalveolar stem cells in normal lung and lung cancer. Cell.
2005;121(6):823–835.
333. Herzog EL, et  al. Knowns and unknowns of the alveolus. Proc Am Thorac Soc. 2008;5(7):778–782.
334. Weibel ER. On the tricks alveolar epithelial cells play to make a good lung. Am J Respir Crit Care
Med. 2015;191(5):504–513.
335. Nabhan AN, et al. Single-cell Wnt signaling niches maintain stemness of alveolar type 2 cells.
Science. 2018;359(6380):1118–1123.
336. Monticelli LA, et  al. Innate lymphoid cells promote lung-tissue homeostasis after infection with
influenza virus. Nat Immunol. 2011;12(11):1045–1054.
337. Riemondy KA, et al. Single cell RNA sequencing identifies TGFbeta as a key regenerative cue
following LPS-induced lung injury. JCI Insight. 2019;5.
338. Plopper CG, et al. Relationship of cytochrome P-450 activity to Clara cell cytotoxicity. III.
Morphometric comparison of changes in the epithelial populations of terminal bronchioles and lobar
bronchi in mice, hamsters, and rats after parenteral administration of naphthalene. Lab Invest.
1992;67(5):553–565.
339. Plopper CG, et al. Relationship of cytochrome P-450 activity to Clara cell cytotoxicity. I.
Histopathologic comparison of the respiratory tract of mice, rats and hamsters after parenteral
administration of naphthalene. J Pharmacol Exp Ther. 1992;261(1):353–363.
340. Buckpitt A, et al. Relationship of cytochrome P450 activity to Clara cell cytotoxicity. II. Comparison
of stereoselectivity of naphthalene epoxidation in lung and nasal mucosa of mouse, hamster, rat and
rhesus monkey. J Pharmacol Exp Ther. 1992;261(1):364–372.
341. Larson SD, et  al. Proximal airway mucous cells of ovalbuminsensitized and -challenged Brown
Norway rats accumulate the neuropeptide calcitonin gene-related peptide. Am J Physiol Lung Cell Mol
Physiol. 2004;287(2):L286–L295.
342. Evans CM, et  al. Mucin is produced by Clara cells in the proximal airways of antigen-challenged
mice. Am J Respir Cell Mol Biol. 2004;31(4):382–394.
343. Tesfaigzi Y. Roles of apoptosis in airway epithelia. Am J Respir Cell Mol Biol. 2006;34(5):537–547.
344. Jeffery PK. Remodeling in asthma and chronic obstructive lung disease. Am J Respir Crit Care Med.
2001;164(10 Pt 2):S28–S38.
345. Chilosi M, et  al. Aberrant Wnt/beta-catenin pathway activation in idiopathic pulmonary fibrosis. Am
J Pathol. 2003;162(5):1495–1502.
346. Voynow JA, et  al. Basal-like cells constitute the proliferating cell population in cystic fibrosis
airways. Am J Respir Crit Care Med. 2005;172(8):1013–1018.
347. Wang H, et  al. Cigarette smoke inhibits human bronchial epithelial cell repair processes. Am J Respir
Cell Mol Biol. 2001;25(6):772–779.
348. Miller YE, et  al. Bronchial epithelial Ki-67 index is related to histology, smoking, and gender, but
not lung cancer or chronic obstructive pulmonary disease. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.
2007;16(11):2425–2431.
349. Szefler SJ. Asthma progression: can we and should we measure it? J Allergy Clin Immunol.
2008;121(3):598–600.
350. Bisgaard H, Szefler S. Prevalence of asthma-like symptoms in young children. Pediatr Pulmonol.
2007;42(8):723–728.
351. Rabinovitch N, Strand M, Gelfand EW. Particulate levels are associated with early asthma worsening
in children with persistent disease. Am J Respir Crit Care Med. 2006;173(10):1098–1105.
352. Chapman HA, et al. Integrin alpha6beta4 identifies an adult distal lung epithelial population with
regenerative potential in mice. J Clin Invest. 2011;121(7):2855–2862.
353. Vaughan AE, et  al. Lineage-negative progenitors mobilize to regenerate lung epithelium after major
injury. Nature. 2015;517(7536):621–625.
354. Kumar PA, et al. Distal airway stem cells yield alveoli in vitro and during lung regeneration following
H1N1 influenza infection. Cell. 2011;147(3):525–538.
355. Zuo W, et al. p63(+)Krt5(+) distal airway stem cells are essential for lung regeneration. Nature.
2015;517(7536):616–620.
356. Taylor MS, et  al. Delayed alveolar epithelialization: a distinct pathology in diffuse acute lung injury.
Am J Respir Crit Care Med. 2018;197(4):522–524.
357. Lee JH, et al. Anatomically and functionally distinct lung mesenchymal populations marked by Lgr5
and Lgr6. Cell. 2017;170(6):1149– 1163 e12.
358. Volckaert T, et  al. Fgf10-Hippo epithelial-mesenchymal crosstalk maintains and recruits lung basal
stem cells. Dev Cell. 2017;43(1):48–59 e5.
359. Zepp JA, et  al. Distinct mesenchymal lineages and niches promote epithelial self-renewal and
myofibrogenesis in the lung. Cell. 2017;170(6):1134–1148 e10.
360. El Agha E, et al. Two-way conversion between lipogenic and myogenic fibroblastic phenotypes
marks the progression and resolution of lung fibrosis. Cell Stem Cell. 2017;20(2):261–273. e3.
361. Lawson WE, et  al. Endoplasmic reticulum stress enhances fibrotic remodeling in the lungs. Proc Natl
Acad Sci U S A. 2011;108(26):10562–10567.
362. Sisson TH, et  al. Targeted injury of type II alveolar epithelial cells induces pulmonary fibrosis. Am J
Respir Crit Care Med. 2010;181(3):254–263.
363. Kuwano K, et al. Essential roles of the Fas-Fas ligand pathway in the development of pulmonary
fibrosis. J Clin Invest. 1999;104(1):13–19.
364. Young LR, et al. The alveolar epithelium determines susceptibility to lung fibrosis in Hermansky-
Pudlak syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2012;186(10):1014–1024.
365. Fernandez IE, Eickelberg O. New cellular and molecular mechanisms of lung injury and fibrosis in
idiopathic pulmonary fibrosis. Lancet. 2012;380(9842):680–688.
366. Serrano-Mollar A, et  al. Intratracheal transplantation of alveolar type II cells reverses bleomycin-
induced lung fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176(12):1261–1268.
367. Kheirollahi V, et  al. Metformin induces lipogenic differentiation in myofibroblasts to reverse lung
fibrosis. Nat Commun. 2019;10(1):2987.
368. Martin C, et al. Pulmonary fibrosis correlates with outcome in adult respiratory distress syndrome. a
study in mechanically ventilated patients. Chest. 1995;107(1):196–200.
369. Marshall RP, et al. Fibroproliferation occurs early in the acute respiratory distress syndrome and
impacts on outcome. Am J Respir Crit Care Med. 2000;162(5):1783–1788.
370. Burnham EL, et al. The Fibroproliferative response in ARDS: mechanisms and clinical significance.
Eur Respir J. 2013.
371. Puchelle E, et al. Airway epithelial repair, regeneration, and remodeling after injury in chronic
obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc. 2006;3(8):726–733.
372. Zoz DF, Lawson WE, Blackwell TS. Idiopathic pulmonary fibrosis: a disorder of epithelial cell
dysfunction. Am J Med Sci. 2011;341(6):435–438.
373. Uhal BD. Epithelial apoptosis in the initiation of lung fibrosis. Eur Respir J Suppl. 2003;44:7s–9s.
374. Yano T, et  al. Keratinocyte growth factor reduces lung damage due to acid instillation in rats. Am J
Respir Cell Mol Biol. 1996;15(4):433–442.
375. Garibaldi BT, et al. Regulatory T cells reduce acute lung injury fibroproliferation by decreasing
fibrocyte recruitment. Am J Respir Cell Mol Biol. 2013;48(1):35–43.
376. Zemke AC, et  al. beta-Catenin is not necessary for maintenance or repair of the bronchiolar
epithelium. Am J Respir Cell Mol Biol. 2009;41(5):535–543.
377. Henderson Jr WR, et al. Inhibition of Wnt/beta-catenin/CREB binding protein (CBP) signaling
reverses pulmonary fibrosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107(32):14309–14314.
378. Zhou B, et  al. Interactions between beta-catenin and transforming growth factor-beta signaling
pathways mediate epithelialmesenchymal transition and are dependent on the transcriptional co-
activator cAMP-response element-binding protein (CREB)- binding protein (CBP). J Biol Chem.
2012;287(10):7026–7038.
379. Tsao PN, et  al. Epithelial Notch signaling regulates lung alveolar morphogenesis and airway
epithelial integrity. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016;113(29):8242–8247.
380. Mahoney JE, et  al. The hippo pathway effector Yap controls patterning and differentiation of airway
epithelial progenitors. Dev Cell. 2014;30(2):137–150.
 VENTILASI, ALIRAN DARAH, DAN PERTUKARAN
GAS

PENDAHULUAN
Bab pertama di bagian fisiologi pernapasan ini dikhususkan untuk fungsi utama paru-
paru yaitu pertukaran gas. Pada bab ini, lebih ditinjau lagi prinsip ventilasi dan aliran darah
yang mendasari pertukaran gas. Meskipun paru-paru memiliki fungsi lain, seperti
memetabolisme beberapa senyawa, menyaring bahan yang tidak diinginkan pada sirkulasi,
dan bertindak sebagai reservoir darah, pertukaran gas adalah fungsi utamanya. Penyakit
pernapasan sering mengganggu ventilasi, aliran darah, dan pertukaran gas dan pada akhirnya
dapat menyebabkan kegagalan pernapasan hingga kematian.

VENTILASI
Anatomi saluran udara dan daerah alveolar paru-paru dibahas di Bab 1. Di sana kita
melihat bahwa saluran udara terdiri dari serangkaian tabung bercabang yang menjadi lebih
sempit, lebih pendek, dan lebih banyak saat menembus lebih dalam ke dalam paru-paru.
Proses ini berlanjut hingga bronkiolus terminal, yang merupakan saluran udara terkecil tanpa
alveoli. Semua bronkus ini membentuk saluran udara konduksi. Fungsinya untuk
menyalurkan gas inspirasi ke daerah pertukaran gas di paru-paru. Karena jalan napas
konduksi tidak mengandung alveoli dan karena itu tidak mengambil bagian dalam pertukaran
gas, merupakan anatomy dead space.
Setiap bronkiolus terminal mengalirkan udara ke unit pernapasan, atau asinus. Asinus
adalah tempat alveolisasi, dan karenanya pertukaran gas, dimulai. Asinus juga dapat disebut
unit pernapasan terminal, menunjukkan peran utamanya dalam pertukaran gas. Bronkiolus
terminal terbagi menjadi bronkiolus respiratorius yang kadang-kadang memiliki alveoli yang
bertunas dari dindingnya, yang kemudian bertransisi ke duktus alveolar, struktur yang
seluruhnya dilapisi alveoli. Daerah paru-paru dimana terjadinya alveolasi sebagai tempat
pertukaran gas dikenal sebagai zona pernapasan. Jarak dari bronkiolus terminal ke alveolus
paling distal hanya kira-kira 5 mm, tetapi zona pernapasan mengisi sebagian besar paru-paru
dalam hal volume gas (sekitar 2-3 L).
Karakteristik morfologis saluran udara manusia diteliti oleh Weibel.1 Dia mengukur
jumlah, panjang, lebar, dan sudut percabangan saluran udara, dan dia mengusulkan model
yang, meskipun diidealkan, membuat aliran tekanan dan analisis lainnya jauh lebih mudah
ditelusuri.
 Gambar 10.1 Idealisasi saluran udara manusia berdasarkan model Weibel A. 16
generasi pertama saluran udara merupakan zona konduksi, tiga generasi berikutnya adalah
bronkiolus pernapasan yang merupakan zona transisi, dan tiga generasi terakhir adalah
saluran alveolar dan kantung alveolar yang merupakan zona pernapasan. Perhatikan bahwa
RBL, AD, dan AS membentuk zona transisi dan pernapasan. AD, alveolar duct; AS, alveolar
sac; BL, bronchiole; BR, bronchus; RBL, respiratory bronchiole; TBL, terminal bronchiole;
Z, airway generation. (Dimodifikasi dari Weibel ER. Morphometry of the Human Lung.
Berlin: Springer-Verlag; 1963.)

Model Weibel yang paling umum digunakan adalah yang disebut model A,
ditunjukkan pada Gambar 10.1. Perhatikan bahwa 16 generasi pertama (Z) membentuk
saluran udara konduksi yang berakhir di bronkiolus terminal. Tiga generasi berikutnya
merupakan bronkiolus pernapasan, di mana tingkat alveolasi terus meningkat. Ini disebut
zona transisi karena daerah nonalveolated dari bronkiolus pernapasan tidak memiliki fungsi
pernapasan. Akhirnya, ada tiga generasi saluran alveolar dan satu generasi kantung alveolar.
Empat generasi terakhir ini merupakan zona pernapasan sejati.
Model jalan napas lainnya telah diusulkan.2 Namun, model Weibel sangat bermanfaat
bagi fisiologi pernapasan, dan contoh penggunaannya ditunjukkan pada Gambar 10.2. Di sini
model mengklarifikasi sifat aliran gas di semua generasi saluran udara di paru-paru. Gambar
10.2 menunjukkan bahwa, jika total luas penampang saluran udara dari setiap generasi
dihitung, ada perubahan yang relatif kecil sampai kita mendekati generasi 16, yaitu
bronkiolus terminal. Mendekati level ini, luas penampang meningkat dengan sangat cepat.
Hal ini menyebabkan beberapa ahli fisiologi menyimpulkan bahwa bentuk saluran udara
gabungan mirip dengan terompet atau bahkan paku payung.
Hasil dari perubahan cepat di daerah ini adalah bahwa mode aliran gas berubah di
daerah bronkiolus terminal. Di dekat titik ini, aliran bersifat konvektif, atau "bulk", yaitu
mirip dengan jenis aliran yang dihasilkan saat bir dituangkan dari kendi. Namun, ketika gas
mencapai daerah yang kira-kira setinggi bronkiolus terminal, kecepatan majunya menurun
drastis karena peningkatan luas penampang yang sangat tiba-tiba. Akibatnya, difusi mulai
mengambil alih sebagai moda transportasi gas yang dominan. Secara alami, tidak ada transisi
yang tajam; aliran berubah secara bertahap dari konvektif primer menjadi difusif primer di
sekitar generasi 16.

Gambar 10.2 Luas penampang zona yang berbeda. Diagram yang menunjukkan
peningkatan yang sangat cepat dalam total luas penampang saluran udara di zona pernapasan
(Resp.) seperti yang diprediksi dari model Weibel pada Gbr. 10.1. (Dimodifikasi dari West
JB. Respirology Physiology: The Essentials. 9th ed. Baltimorez: Lippincott Williams &
Wilkins; 2012.)

Salah satu implikasi dari perubahan mode aliran ini adalah bahwa banyak partikel
aerosol menembus ke daerah bronkiolus terminal dengan aliran konvektif, tetapi mereka tidak
menembus lebih jauh karena massanya yang besar dan menghasilkan laju difusi yang rendah.
Dengan demikian, sedimentasi partikel-partikel ini berat di daerah bronkiolus pernapasan
terminal. Inilah salah satu alasan mengapa bagian paru-paru ini sangat rentan terhadap efek
polutan udara partikulat (lihat Bab 72 dan 102).
Implikasi lain dari pohon jalan nafas yang bercabang secara dikotomi ini adalah
bahwa semakin besar jumlah titik cabang, semakin besar potensi distribusi aliran udara yang
tidak seragam antara jalan nafas distal dan alveoli. Selain itu, perbedaan berulang, mungkin
kecil, dalam distribusi aliran pada setiap titik cabang akan menimbulkan korelasi aliran
spasial; dengan kata lain, daerah yang bersebelahan akan cenderung memiliki aliran yang
lebih mirip daripada daerah yang letaknya berjauhan, dengan faktor lain dianggap sama.
Gambar 10.3 menunjukkan pembagian utama volume paru-paru. Kapasitas paru total
adalah volume gas yang terkandung dalam paru-paru pada inspirasi maksimal. Kapasitas vital
adalah volume gas yang dapat dihembuskan dengan ekspirasi maksimal dari kapasitas paru
total. Volume yang tersisa di paru-paru setelah ekspirasi maksimal adalah volume residu
(RV). Volume tidal mengacu pada ekskursi volume pernapasan normal. Volume paru-paru
pada akhir ekspirasi normal adalah kapasitas residual fungsional (FRC). Gambar 10.3 juga
menunjukkan volume cadangan inspirasi dan volume cadangan ekspirasi. Volume ini
berubah dalam arah yang khas dengan penyakit pernapasan yang berbeda, seperti PPOK dan
fibrosis paru, sehingga pengukurannya menjadi penting (lihat Bab 31 dan 32).
 Gambar 10.3 Pembagian utama volume paru-paru. Nilai-nilai tersebut hanya bersifat
ilustratif; terdapat variasi normal yang cukup besar. (Dimodifikasi dari West JB.
Respiratology Physiology: The Essentials. 9th ed. Baltimore: Lippincott Williams &
Walkins; 2012)

VENTILASI TOTAL DAN ALVEOLAR

Ventilasi Total
Ventilasi total, juga disebut ventilasi dalam menit, adalah total volume gas yang
dihembuskan per menit. Itu sama dengan volume tidal dikalikan frekuensi pernapasan.
(Volume udara yang dihirup sedikit lebih besar daripada volume yang dihembuskan karena
lebih banyak oksigen yang dihirup daripada karbon dioksida yang dihembuskan, tetapi
selisihnya biasanya kurang dari 1%) Ventilasi alveolar adalah jumlah udara segar yang
dihirup (gas non ruang mati) yang memasuki alveoli per menit dan karena itu tersedia untuk
pertukaran gas.
Ventilasi Alveolar
Karena volume tidal (Vt) terdiri dari volume dead space (Vd) dan volume gas yang
masuk (atau berasal dari) alveoli (Va), ventilasi alveolar dapat diukur dari persamaan berikut:
VT = VD +VA Eq. 1
Dikalikan dengan frekuensi pernapasan menjadi
V˙ E =V˙ D +V˙A Eq. 2
Dimana V˙ A adalah ventilasi alveolar, dan V˙ E dan V˙ D masing-masing adalah ventilasi
total ekspirasi dan ventilasi ruang mati.
Karena itu,
V˙ A = V˙ E − V˙ D Eq. 3
Kesulitan dengan metode ini adalah anatomy dead space tidak mudah untuk diukur,
meskipun nilainya dapat diasumsikan dengan sedikit kesalahan. Satu mililiter per pon berat
badan adalah asumsi umum. Perkiraan ini akan melebih-lebihkan dead space pada subjek
obesitas dan karenanya harus diterapkan dengan menggunakan berat badan ideal untuk tinggi
badan.
Cara lain untuk mengukur ventilasi alveolar pada subjek normal adalah dengan
menggunakan persamaan ventilasi alveolar, yang menyatakan kekekalan massa karbon
dioksida dengan mendefinisikan produksi karbon dioksida (V˙ CO2), yang dalam keadaan
stabil sama dengan jumlah CO2 yang dihembuskan dalam waktu tertentu, sebagai hasil dari
ventilasi alveolar (V˙ A) dan konsentrasi karbon dioksida alveolar fraksional (FaCO2).
Karena konsentrasi sebanding dengan tekanan parsial, hubungannya dapat ditulis sebagai:
V˙CO2 = V˙A × FACO2 = V˙A × PACO2/K Eq. 4
Persamaan ini kemudian dapat disusun sebagai berikut:

Dimana V˙ CO2 adalah volume karbon dioksida yang dihembuskan per satuan waktu, PaCO2
adalah Pco2 alveolar, dan K adalah konstanta (0,863 ketika V˙ A dinyatakan dalam L/menit,
V˙ CO2 dalam mL/menit, dan PaCO2 dalam mm Hg). Pada pasien dengan paru normal,
PCO2 gas alveolar dan darah arteri sebenarnya identik. Oleh karena itu, PCO2 arteri dapat
digunakan untuk menentukan ventilasi alveolar dari Persamaan. 5. Persamaannya kemudian
menjadi

Persamaan ini sering digunakan pada pasien dengan penyakit paru, tetapi nilai yang diperoleh
kemudian adalah ventilasi alveolar yang efektif. Ini tidak sama dengan ventilasi alveolar
seperti yang didefinisikan dalam Persamaan. 3. Karena pasien dengan penyakit paru-paru
harus meningkatkan ventilasi totalnya untuk mengatasi inefisiensi pertukaran gas yang
disebabkan oleh ketidaksetaraan ventilasi-perfusi hanya untuk menjaga Pco2 arteri tetap
normal, V˙ A dari Persamaan. 6 akan kurang dari Persamaan. 3.
Ruang Rugi Anatomis
Ruang rugi anatomis adalah volume gas yang terkandung di dalam saluran udara
konduksi. Nilai normal berkisar antara 130 hingga 180 mL dan bergantung pada ukuran dan
postur subjek. Dapat diperkirakan, seperti dijelaskan sebelumnya, sebagai 1 mL per pon berat
badan ideal. Nilainya sedikit meningkat dengan inspirasi besar karena traksi radial yang
diberikan pada bronkus oleh parenkim paru di sekitarnya meningkatkan ukurannya. Ruang
rugi anatomis dapat diukur dengan metode Fowler, 3 dimana satu hembusan oksigen dihirup
dan konsentrasi nitrogen pada ekspirasi berikutnya dianalisis, seperti yang ditunjukkan pada
Gambar 10.4.
Ruang Rugi Fisiologis
Tidak seperti ruang rugi anatomis, yang ditentukan oleh anatomi saluran udara, ruang
rugi fisiologis merupakan pengukuran fungsional berdasarkan kemampuan paru-paru untuk
mengeliminasi karbondioksida. Ini didefinisikan oleh persamaan Bohr:
dimana A dan E masing-masing mengacu pada gas ekspirasi alveolar dan campuran. Pada
subjek dengan paru normal, PCO2 gas alveolar dan darah arteri hampir sama, sehingga
persamaannya sering ditulis sebagai

KETIDAKSEIMBANGAN VENTILASI
Tidak semua alveoli berventilasi sama, bahkan di paru-paru normal. Ada beberapa
alasan untuk ini, terkait dengan pengaruh gravitasi dan non gravitasi pada distribusi gas.

Pengaruh Gravitasi pada Ketidakseimbangan

Pencitraan resonansi helium hiperpolarisasi dan magnetik xenon telah digunakan
untuk mengukur ventilasi regional,4,5 dan studi yang lebih baru telah menggunakan tomografi
terkomputasi emisi foton tunggal ventilasi dan teknik pemindaian tomografi emisi positron.6–8
Pengukuran pada subjek normal dengan posisi tegak menunjukkan bahwa ventilasi
per satuan volume paru paling besar di dekat pangkal paru dan semakin mengecil ke arah
apeks. Saat subjek berbaring terlentang, perbedaan ini menjadi jauh lebih sedikit, tetapi
ventilasi paru-paru dependen (posterior) melebihi ventilasi bagian atas (anterior). Pada posisi
dekubitus lateral, sekali lagi, paru-paru yang bergantung memiliki ventilasi yang lebih baik.
(Hasil ini mengacu pada inspirasi dari FRC.)

Gambar 10.4 Metode Fowler untuk mengukur ruang rugi anatomis dengan penganalisis N2
yang cepat. (A) Setelah uji inspirasi 100% O2, konsentrasi N2 meningkat selama ekspirasi ke level
dataran tinggi yang hampir sama yang mewakili gas alveolar murni. (B) Konsentrasi N 2 diplot
terhadap waktu kedaluwarsa volume, dan ruang rugi adalah volume pada garis putus-putus vertikal
yang membuat area di sebelah kiri dan di sebelah kanan garis vertikal putus-putus (A dan B) adalah
sama. Dalam contoh ini, ruang rugi adalah ≈150 mL (atau 0,15 L). (Dimodifikasi dari West JB.
Respiratology Physiology: The Essentials. 9th ed. Baltimore: Lippincott Williams & Walkins;
2012)
Penjelasan tentang ketimpangan gravitasi ventilasi ini ditunjukkan pada Gambar
10.5A, yang menggambarkan kondisi di FRC.9 Tekanan intrapleural di bagian bawah kurang
negatif daripada di bagian atas paru. Pola ini dapat dikaitkan dengan berat paru-paru, yang
membutuhkan tekanan lebih besar di bawah paru-paru daripada di atasnya untuk
menyeimbangkan gaya berat yang bekerja ke bawah.10 Ada dua konsekuensi dari tekanan
yang mengembang lebih rendah di dasar paru-paru ini. Pertama, volume istirahat alveoli
basal lebih kecil, seperti yang ditunjukkan oleh kurva tekanan-volume. Kedua, perubahan
volume untuk perubahan tekanan intrapleural tertentu lebih besar karena alveoli bekerja pada
bagian kurva tekanan-volume yang lebih curam. Dengan demikian, ventilasi (perubahan
volume per unit volume istirahat) lebih besar di bagian dasar daripada bagian apex. Namun,
jika subjek normal membuat inspirasi kecil dari RV (bukan dari FRC), perubahan yang
menarik terlihat pada distribusi ventilasi. Sebagian besar ventilasi sekarang mengarah ke
apeks paru, sedangkan bagian dasar menjadi sangat buruk ventilasinya. Gambar 10.5B
menunjukkan mengapa pola yang berbeda terlihat dalam kasus ini. Sekarang tekanan
intrapleural negatif, dan tekanan intrapleural di dasar paru sebenarnya melebihi tekanan
atmosfer. Untuk penurunan tekanan intrapleura yang kecil, tidak ada gas yang akan masuk ke
dasar ekstrem paru, dan hanya apeks yang akan diberi ventilasi. Dengan demikian, pola
ventilasi normal dibalik pada fase awal inhalasi ini.
Dengan cara ini, obesitas dapat mengubah distribusi ventilasi; misalnya, faktor terkait
obesitas dapat mengubah distribusi gravitasi dari metakolin yang dihirup, dan dengan
demikian menyebabkan bronkokonstriksi yang diinduksi metakolin. Temuan dari studi
menggunakan modalitas pencitraan dua dimensi dan tiga dimensi menyarankan pengalihan
ventilasi dari dasar ke zona paru atas di antara individu obesitas.6

Gambar 10.5 Perbedaan ventilasi pada paru akibat gravitasi. (A) Inspirasi dari kapasitas
residu fungsional. (B) Situasi pada volume paru-paru yang sangat rendah (lihat teks untuk
detailnya). FRC, functional residual capacity; RV, residual volume. (Dimodifikasi dari West
JB. Respirology Physiology: The Essentials. 9th ed. Baltimorez: Lippincott Williams &
Wilkins; 2012.)
Penutupan Saluran Udara
Pada volume residu, daerah paru yang terkompresi di dasar pada Gambar 10.5B tidak
semua gasnya dikeluarkan dikarenakan saluran udara yang kecil, diperkirakan di daerah
bronkiolus pernapasan, menutup terlebih dahulu dan menjebak gas di alveoli distal. Hal ini
dikenal sebagai penutupan jalan napas. Pada subjek normal muda, saluran udara menutup
hanya pada volume paru di bawah FRC. Namun, pada subjek normal yang lebih tua, volume
di mana saluran udara basal menutup (volume penutupan) meningkat seiring bertambahnya
usia dan dapat mengganggu FRC. Alasan untuk peningkatan ini adalah, dengan
bertambahnya usia, paru-paru kehilangan sebagian elastisitasnya, dan oleh karena itu tekanan
intrapleura menjadi kurang negatif, sehingga mendekati situasi yang ditunjukkan pada
Gambar 10.5B. Dengan kondisi ini, daerah basal paru dapat berventilasi hanya sebentar-
sebentar, dengan akibat pertukaran gas yang rusak. Situasi serupa sering terjadi pada pasien
PPOK di mana rekoil elastisitas paru menurun. Penutupan jalan napas menyebabkan
terperangkapnya udara dan karakteristik hiperinflasi pada asma yang tidak terkontrol dengan
baik. Penutupan jalan nafas yang berlebihan mungkin merupakan ciri dari hiperresponsivitas
jalan nafas pada asma,11 khususnya di antara individu obesitas dengan asma.12,13
Pengaruh Nongravitasi terhadap Ketidakseimbangan
Selain ketidaksetaraan ventilasi yang disebabkan oleh faktor gravitasi (Gambar 10.5),
mekanisme nongravitasi juga ada. Hal ini dibuktikan oleh fakta bahwa bahkan astronot di
ruang angkasa, dengan gaya berat mikro, menunjukkan ventilasi yang tidak merata. 14,15 Hal
ini telah dikonfirmasi oleh penelitian di mana partikel kecil berlabel dalam gas yang diilhami
menunjukkan variabilitas ventilasi pada tingkat horizontal tertentu di mana gaya gravitasi
adalah sama.4 Setidaknya tiga faktor telah diusulkan untuk menjelaskan ventilasi yang tidak
merata di bagian distal, regio paru yang lebih kecil.
Salah satu faktor ini adalah adanya konstanta waktu yang tidak rata. 16 Konstanta
waktu suatu wilayah paru-paru diberikan oleh hasil kali hambatan dan penyesuaiannya
(analog dengan konstanta waktu dalam rangkaian listrik, yang merupakan hasil kali hambatan
listrik dan kapasitansi). Unit paru-paru dengan konstanta waktu yang berbeda mengembang
dan mengempis pada laju aliran yang berbeda. Bergantung pada frekuensi pernapasan, unit
dengan konstanta waktu yang besar tidak menyelesaikan pengisiannya sebelum kedaluwarsa
dimulai dan oleh karena itu berventilasi buruk; semakin cepat frekuensinya, semakin sedikit
waktu untuk ventilasi. Sebaliknya, sebuah unit dengan konstanta waktu kecil, yang mengisi
dengan cepat, dapat menerima sebagian besar gas dari ruang mati anatomi, mengurangi
ventilasi alveolar yang efektif.
Penyebab lain dari ventilasi yang tidak merata pada unit paru kecil adalah asimetri
strukturnya, yang dapat menghasilkan penetrasi gas yang lebih besar melalui difusi ke dalam
unit yang lebih kecil daripada ke unit yang lebih besar. 17 Proses yang agak rumit ini dikenal
sebagai difusi- dan konveksi- tergantung ketidakhomogenan dan juga memainkan peran
penting dalam penyakit paru-paru.
Alasan ketiga yang mungkin untuk ventilasi yang tidak merata adalah adanya gradien
konsentrasi di sepanjang saluran udara kecil, dikenal sebagai ketidaksetaraan seri. Ingatlah
bahwa gas inspirasi mencapai kira-kira daerah terminal distal atau bronkiolus respiratorius
proksimal melalui aliran konvektif, tetapi aliran gas sepanjang sisa jarak ke alveoli dicapai
terutama melalui difusi di dalam saluran napas. Jika ada pelebaran jalan napas yang
abnormal, proses difusi mungkin tidak lengkap dalam siklus pernapasan, dan alveoli distal
akan memiliki ventilasi yang kurang baik dibandingkan alveoli proksimal.
Heterogenitas dalam ventilasi dapat dinilai dengan metode single breath dan multi
breath nitrogen washout (MBNW), yang dijelaskan dalam Bab 31 dan 32. Tiga indeks utama
berasal dari MBNW.18,19 Indeks pembersihan paru adalah ukuran global heterogenitas
ventilasi tetapi tidak memungkinkan lokalisasi anatomi tertentu dari situs heterogenitas.
Semakin tidak rata ventilasi, semakin tinggi indeks pembersihan paru, dan kelainan terlihat
jelas pada penyakit saluran napas obstruktif, seperti asma, PPOK, dan fibrosis kistik. Dua
indeks lainnya, Scond dan Sacin, menggambarkan kontribusi konveksi (didorong oleh
gradien tekanan, yang terjadi di saluran udara konduksi) dan difusi (didorong oleh gradien
konsentrasi, yang terjadi di sisi ekstrim paru-paru, kemungkinan dimulai pada pintu masuk ke
asinus paru) ke heterogenitas keseluruhan ventilasi.

ALIRAN DARAH
Aliran darah sama pentingnya untuk pertukaran gas seperti halnya ventilasi. Hal ini
tidak selalu diperhatikan, sebagian karena proses ventilasi lebih jelas, khususnya pada pasien
dispnea, lebih mudah diukur. Banyak yang telah dipelajari tentang sirkulasi paru dalam
beberapa tahun terakhir, terutama tentang fungsi metabolismenya. Anatomi dan fungsi
sirkulasi pulmonal dijelaskan pada Bab 1 dan 6.
TEKANAN SIRKULASI PARU
Tekanan dalam sirkulasi pulmonal sangat rendah dibandingkan dengan sirkulasi
sistemik. Tekanan normal pada arteri pulmonalis manusia biasanya sekitar 25 mm Hg
sistolik, 8 mm Hg diastolik, dan rata-rata 15 mm Hg. Tekanan arteri pulmonal normal dengan
demikian enam kali lebih rendah dari pada sirkulasi arteri sistemik, yaitu sekitar 100 mm Hg.
Kekuatan evolusioner yang menjaga agar tekanan dalam sirkulasi paru tetap rendah adalah
kerentanan mekanis penghalang gas-darah yang sangat tipis; tekanan yang lebih tinggi pada
kapiler paru akan menyebabkan stress failure pada dinding kapiler.20

Tekanan Pada Pembuluh Darah

Karena tekanan arteri pulmonal sangat rendah, efek hidrostatik akibat gravitasi di
dalam sirkulasi pulmonal menjadi sangat penting. Paru-paru manusia dewasa tegak tingginya
sekitar 30 cm, memberikan perbedaan hidrostatik dalam tekanan darah 30 cm antara puncak
ekstrim dan dasar, yang setara dengan kira-kira 23 mm Hg. Akibatnya, ada perbedaan aliran
yang sangat besar di dalam arteri pulmonalis kecil dan kapiler antara bagian atas dan bawah
paru-paru tegak. Topik ini dibahas lebih lanjut di bagian “Distribusi Aliran Darah Paru.”
 Gambar 10.6 Penurunan tekanan sepanjang sirkulasi pulmonal yang ditentukan oleh
puncture langsung pembuluh darah. Penurunan tekanan normal adalah terbesar di kapiler, dan
tekanan rata-ratanya kira-kira setengahnya antara tekanan arteri pulmonalis (PA) dan tekanan vena
pulmonalis (PV). (Dimodifikasi dari Bhattacharya J, Nanjo S, Staub NC. Factors affecting lung
microvascular pressure. Ann N Y Acad Sci. 1982;384:107-114).

Berbagai teknik telah digunakan untuk menentukan pola penurunan tekanan

sepanjang pembuluh darah paru. Teknik ini termasuk pengukuran tekanan transudasi pada
permukaan pleura dari paru-paru yang terisolasi, pengukuran transien tekanan yang
dihasilkan dari injeksi slug darah dengan viskositas rendah atau tinggi ke dalam arteri
pulmonalis,21 dan tusukan langsung pembuluh darah dengan ukuran berbeda dengan
pengukuran langsung tekanan hidrostatik.22 Pengukuran tusukan langsung menunjukkan
bahwa sebagian besar penurunan tekanan normal dalam sirkulasi pulmonal mungkin terjadi
di kapiler pulmonal (pembuluh darah alveolar), dan rata-rata tekanan kapiler kira-kira
setengah antara tekanan di arteri pulmonal dan vena pulmonalis (Gbr. 10.6). Distribusi
tekanan sepanjang pembuluh darah paru tergantung pada volume paru. Pada keadaan inflasi
paru yang rendah, resistensi pembuluh ekstra-alveolar (lihat bagian selanjutnya) meningkat
dan lebih banyak penurunan tekanan kemudian terjadi di arteri dan vena pulmonalis alih-alih
kapiler. Sebaliknya, terdapat bukti bahwa, pada keadaan inflasi paru yang sangat tinggi,
resistensi lapisan kapiler meningkat, dan oleh karena itu akan terjadi tambahan penurunan
tekanan pada kapiler.
Yang menarik, tekanan dalam sirkulasi pulmonal memanglah highly pulsatile;, jika
tekanan sistolik dan diastolik normal pada arteri pulmonalis utama masing-masing adalah 25
dan 8 mm Hg, ini adalah perubahan proporsional yang jauh lebih besar daripada perbedaan
sistolik-diastolik pada arteri sistemik (masing-masing 120 dan 80 mm Hg). Ada bukti yang
baik bahwa pulsatilitas tekanan, dan karena itu aliran, meluas ke kapiler paru.23
Tekanan Di Luar Pembuluh Darah
Beberapa pembuluh darah paru terkena tekanan alveolar (atau sangat dekat),
sedangkan yang lain berada di luar pengaruh tekanan alveolar tetapi sangat sensitif terhadap
keadaan inflasi paru. Kedua jenis pembuluh ini masing-masing dikenal sebagai alveolar dan
ekstra-alveolar (Gbr. 10.7).
 Gambar 10.7 Diagram pembuluh alveolar dan ekstra alveolar. Pembuluh alveolar
Sebagian besar adalah kapiler dan terpapar dengan tekanan alveolar. Pembuluh ekstra-
alveolar memiliki lumina yang diperbesar oleh tarikan traksi radial (panah yang
berorientasi ke luar) dari parenkim di sekitarnya. (Dimodifikasi dari West JB. Respirology
Physiology: The Essentials. 9th ed. Baltimorez: Lippincott Williams & Wilkins; 2012.)

Pembuluh alveolar sebagian besar adalah kapiler yang mengalir melalui dinding
alveolar. Tekanan yang mereka hadapi hampir sama dengan tekanan alveolar. Namun, dapat
ditunjukkan bahwa, ketika paru mengembang dari volume paru yang sangat rendah, tekanan
perikapiler ini turun di bawah tekanan alveolar karena efek tegangan permukaan pada lapisan
lapisan alveolar.24 Sebaliknya, selama deflasi dari volume paru yang tinggi, permukaan efek
ketegangan jauh berkurang dan tekanan perikapiler sangat dekat dengan tekanan alveolar.
Pembuluh ekstra-alveolar tidak terkena tekanan alveolar. Kaliber pembuluh darah ini
ditentukan oleh traksi radial dari dinding alveolar di sekitarnya dan oleh karena itu
bergantung pada volume paru. Saat paru-paru mengembang, kaliber pembuluh ini meningkat;
ketika paru-paru mengempis, kalibernya menurun karena jaringan elastis di dindingnya dan
juga karena sedikit tonus otot polos. Poin penting adalah bahwa resistensi pembuluh ekstra-
alveolar turun dengan inflasi paru-paru, sedangkan resistensi pembuluh alveolar (kapiler)
meningkat dengan inflasi paru-paru.
Pembuluh kecil (diameter ≈30 μm) di sudut dinding alveolar berperilaku dengan cara
yang berada di tengah antara kapiler alveolar dan pembuluh ekstra alveolar. Pembuluh sudut
ini dapat tetap terbuka saat kapiler ditutup. Memang, ini adalah tampilan normal di zona 1
paru25 (lihat bagian selanjutnya tentang distribusi aliran darah). Namun, bentuk dan
perlekatan pembuluh sudut sangat berbeda dengan pembuluh ekstra alveolar yang lebih besar,
dan tidak mungkin tekanan di luarnya bervariasi dengan cara yang sama ketika paru
mengembang.
Pembuluh ekstra-alveolar dikelilingi oleh ruang perivaskular interstitial, yang
memiliki peran penting dalam pergerakan pasif cairan ekstravaskular di paru-paru. Pembuluh
getah bening mengalir di ruang ini, meskipun pembuluh getah bening ini tidak membuka ke
dalam ruang ini atau mengalirkan cairan ini. Salah satu tanda histologis paling awal dari
edema paru interstisial adalah “pengikatan” ruang perivaskular interstisial di sekitar
pembuluh ekstra-alveolar (lihat Gambar 14.4 dan 14.5).26,27 Terdapat bukti bahwa tekanan
perivaskular sangat rendah dibandingkan dengan tekanan hidrostatik di interstitium dinding
alveolar. Akibatnya, cairan yang bergerak dari kapiler ke ruang interstitial dinding alveolar
akhirnya mengalir ke daerah tekanan rendah perivaskular berdasarkan gradien tekanan
hidrostatik.28 Cairan edema interstitial kemudian bergerak menuju hilus atau menuju ruang
pleura. (lihat Bab 14).
RESISTENSI VASKULAR PARU
Resistensi pembuluh darah paru dijelaskan oleh hubungan berikut:

Karena ketiga variabel bervariasi antara sistole dan diastole, nilai rata-rata umumnya
digunakan. Definisi ini mirip dengan yang digunakan untuk hambatan listrik, yaitu perbedaan
tegangan pada resistor dibagi dengan arus. Namun, sementara resistansi resistor listrik tidak
bergantung pada tegangan di kedua ujung dan arus, tidak demikian halnya dengan resistansi
pembuluh darah paru. Sebagai contoh, peningkatan tekanan arteri pulmonal atau tekanan
vena pulmonal umumnya menyebabkan penurunan resistensi vaskular pulmonal karena, saat
tekanan kapiler meningkat, terjadi perekrutan dan distensi kapiler (lihat nanti). Demikian
pula, jika aliran darah paru meningkat (misalnya dengan meningkatkan tekanan arteri paru),
resistensi pembuluh darah paru biasanya menurun.
Penting untuk dipahami bahwa angka tunggal untuk resistensi pembuluh darah
pulmonal adalah deskripsi yang tidak lengkap dari sifat aliran tekanan dari sirkulasi
pulmonal. Namun, dalam prakteknya, resistensi pembuluh darah paru sering menjadi
pengukuran yang berguna karena, meskipun nilai normal sangat bervariasi, kita sering ingin
membandingkan nilai pada paru normal dengan nilai yang lebih tinggi pada paru abnormal.
Hubungan Tekanan dengan Aliran
Jika aliran darah pulmonal diukur dalam paru yang terisolasi dan perfusi, ketika
tekanan arteri pulmonal dinaikkan (sementara tekanan vena pulmonal, tekanan alveolar, dan
volume paru dipertahankan konstan), maka aliran meningkat relatif lebih besar dibandingkan
dengan tekanan. Gambar 10.8 menunjukkan bahwa resistensi pembuluh darah pulmonal
menurun baik ketika tekanan arteri pulmonal meningkat maupun ketika tekanan vena
pulmonal meningkat (tekanan lain tetap konstan). Penjelasan terpadu untuk penurunan
resistensi pada kedua kasus adalah bahwa peningkatan tekanan intravaskular menginduksi
perekrutan dan distensi vaskular.
 Gambar 10.9 Mekanisme yang bertanggung jawab atas penurunan resistensi pembuluh
darah paru dengan peningkatan tekanan pembuluh darah. (A) Rekrutmen kapiler paru saat
tekanan arteri pulmonalis, tekanan perfusi, dinaikkan. (B) Distensi paru kapiler paru saat tekanannya
meningkat. (A, dimodifikasi dari Warrell DA, Evans JW, Clarke RO, et al. Pattern of filling in the
pulmonary capillary bed. J Appl Physiol. 1972;32:346–356. B, dimodifikasi dari Glazier JB, Hughes
JMB, Maloney JE, West JB. Measurements of capillary dimensions and blood volume in rapidly
frozen lungs. J Appl Physiol. 1969;26:65–76.)

Penurunan resistensi vaskular pulmonal yang ditunjukkan pada Gambar 10.8 membantu
membatasi kerja jantung kanan pada kondisi aliran darah pulmonal yang tinggi. Misalnya, selama
beraktifitas, tekanan arteri dan vena pulmonal meningkat. Meskipun resistensi vaskular pulmonal
normal sangat rendah (aliran darah pulmonal 5 L/menit normal dikaitkan dengan perbedaan tekanan
arteri-vena hanya sekitar 10 mm Hg), resistensi jatuh ke nilai yang bahkan lebih rendah ketika
tekanan arteri dan vena pulmonal naik, seperti saat berolahraga.
Dua mekanisme yang bertanggung jawab atas penurunan resistensi pembuluh darah paru adalah
rekrutmen, pembukaan pembuluh darah yang sebelumnya tertutup, dan distensi, peningkatan kaliber
pembuluh darah. Gambar 10.9A menunjukkan data eksperimen dari sediaan paru-paru anjing yang
telah dibekukan, menunjukkan pentingnya perekrutan karena tekanan arteri pulmonal dinaikkan dari
nilai rendah. Perhatikan bahwa jumlah kapiler terbuka per milimeter panjang dinding alveolar
meningkat dari sekitar 25 menjadi lebih dari 50 karena tekanan arteri pulmonal dinaikkan dari nol
hingga hampir 15 cmH2O. Gambar 10.9B menunjukkan data tentang pentingnya distensi kapiler paru.
Perhatikan bahwa rata-rata lebar kapiler meningkat dari sekitar 3,5 menjadi hampir 7 µm karena
tekanan kapiler meningkat menjadi sekitar 50 cm H2O. Di luar itu, hanya ada sedikit perubahan.

Gambar 10.8 Penurunan resistensi pembuluh darah pulmonal terlihat ketika

tekanan arteri atau vena pulmonal dinaikkan dalam canine lung preparation. Ketika
satu tekanan diubah, tekanan lainnya dipertahankan konstan. (Dimodifikasi dari West JB.
Respirology Physiology: The Essentials. 9th ed. Baltimorez: Lippincott Williams &
Wilkins; 2012.)

Mekanisme perekrutan kapiler paru tidak sepenuhnya dipahami. Telah dikemukakan

bahwa, ketika tekanan arteri pulmonal meningkat, tekanan pembukaan kritis dari berbagai
arteriol berturut-turut dapat diatasi. Namun, telah ditunjukkan bahwa konsentrasi sel darah
merah, yang digunakan sebagai ukuran perfusi, bervariasi di dalam area yang disuplai oleh
arteriol tunggal, menunjukkan bahwa kapiler, bukan arteriol, mungkin bertanggung jawab
atas perfusi yang heterogen.29 Hal ini menunjukkan bahwa pembuluh darah direkrut pada
kapiler daripada tingkat arteri.
Mekanisme distensi kapiler paru tampaknya hanyalah penonjolan dinding kapiler saat
tekanan transmural kapiler meningkat. Perilaku ini kemungkinan disebabkan oleh perubahan
bentuk kapiler daripada peregangan dinding kapiler yang sebenarnya. Gaya tegangan
permukaan dan juga tegangan longitudinal pada dinding alveolar yang berhubungan dengan
inflasi paru cenderung meratakan kapiler pada tekanan transmural kapiler yang rendah; ini
berarti diameternya kemudian dapat meningkat ketika tekanan kapiler meningkat. Dalam
fotomikrograf persiapan paru-paru yang dibekukan dengan cepat, kapiler paru dengan
tekanan intrakapiler yang sangat tinggi menunjukkan penonjolan yang luar biasa.25
Rekrutmen dan distensi juga menghasilkan mekanisme untuk meningkatkan luas
permukaan mikrovaskulatur paru yang bersentuhan dengan gas alveolar dan waktu transit sel
darah merah melalui mikrovaskulatur, yang dapat memfasilitasi pertukaran gas.
Pengaruh dari Volume Paru-paru
Volume paru-paru memiliki pengaruh penting pada resistensi pembuluh darah paru.
Gambar 10.10 menunjukkan bahwa, ketika volume paru meningkat dari nilai yang sangat
rendah, resistensi vaskular mula-mula menurun dan kemudian meningkat. Paru biasanya
bekerja mendekati nilai minimal resistensi vaskular, yaitu, FRC bertepatan dengan resistensi
vaskular yang rendah.

Gambar 10.10 Pengaruh perubahan volume paru pada resistensi pembuluh darah paru.
Pada volume paru yang rendah, resistensi tinggi karena pembuluh ekstra alveolar menyempit (central
circle) dan karena kapiler paru menjadi terlipat dan terdistorsi (pembuluh yang memancar dari central
circle). Pada volume paru yang tinggi, kapiler meregang dan kalibernya berkurang; hal ini mungkin
merupakan kontributor utama peningkatan resistensi pembuluh darah pada volume paru-paru yang
tinggi. (Data dari canine lung preparation). (Dimodifikasi dari West JB. Respirology Physiology: The
Essentials. 9th ed. Baltimorez: Lippincott Williams & Wilkins; 2012.)

Pada volume paru yang sangat rendah, peningkatan resistensi pembuluh darah paru
disebabkan oleh penurunan kaliber pembuluh ekstra alveolar. Karena pembuluh darah ini
normalnya terbuka oleh traksi radial dari parenkim di sekitarnya, kalibernya paling sedikit
pada paru yang kolaps.30 Faktor lain yang dapat menyebabkan tingginya resistensi pembuluh
darah paru pada keadaan inflasi paru rendah adalah pelipatan dan distorsi kapiler paru.31,32
 Pada volume paru yang tinggi, peningkatan resistensi pembuluh darah paru dapat
disebabkan oleh penyempitan kapiler paru. Sebuah analogi adalah sepotong tabung karet tipis
yang sangat menyempit saat direntangkan ke samping, melintasi diameternya. Distorsi ini
meningkatkan resistensi terhadap cairan yang bergerak melewatinya. Pengukuran langsung
pada paru-paru anjing yang membeku dengan cepat menunjukkan bahwa rata-rata lebar
kapiler sangat berkurang pada keadaan inflasi paru-paru yang tinggi.25
Dalam mempertimbangkan efek inflasi paru-paru, perbedaan harus dibuat antara
tekanan inflasi "positif" dan "negatif". Hasil yang ditunjukkan pada Gambar 10.10 ditemukan
dengan inflasi tekanan negatif, yaitu ketika paru-paru mengembang dengan menurunkan
tekanan pleural dan hubungan antara tekanan arteri pulmonal dan tekanan alveolar tetap
konstan. Jika inflasi tekanan positif digunakan (yaitu, tekanan alveolar meningkat
sehubungan dengan tekanan arteri pulmonal), resistensi pembuluh darah pulmonal meningkat
lebih banyak lagi pada keadaan inflasi paru yang tinggi. Alasannya adalah bahwa inflasi
paru-paru kemudian dikaitkan dengan penurunan tekanan transmural dari kapiler dan
efeknya, tergencet oleh peningkatan tekanan alveolar.
Faktor Lain Yang Mempengaruhi Tahanan Pada Pembuluh Darah Paru
Berbagai obat dapat mempengaruhi resistensi pembuluh darah paru. Dalam beberapa
percobaan kasus, efeknya tergantung pada spesies hewan. Namun, secara umum, serotonin,
histamin, dan norepinefrin menyebabkan kontraksi otot polos pembuluh darah paru dan
meningkatkan resistensi pembuluh darah. Obat ini sangat efektif sebagai vasokonstriktor
ketika volume paru kecil dan traksi radial parenkim di sekitar pembuluh darah ekstra alveolar
lemah. Obat yang sering mengendurkan otot polos pada sirkulasi pulmonal antara lain
asetilkolin dan isoproterenol. Namun, pembuluh darah paru normal memiliki tonus istirahat
yang kecil, sehingga derajat relaksasi potensialnya kecil.
Sistem saraf otonom melakukan kontrol yang lemah pada sirkulasi paru. Terdapat bukti
bahwa peningkatan tonus simpatis dapat menyebabkan vasokonstriksi dan pengerasan
dinding arteri pulmonalis yang lebih besar. Terdapat reseptor adrenergik α- dan β.
Peningkatan aktivitas parasimpatis memiliki aksi vasodilator yang lemah. Seperti yang telah
ditunjukkan, setiap perubahan tonus otot polos pembuluh darah jauh lebih efektif pada
keadaan inflasi paru yang rendah, ketika pembuluh ekstra alveolar menyempit atau, pada
keadaan janin, ketika jumlah otot polos dewasa yang ada jauh lebih banyak daripada pada
keadaan saat di kandungan.
Edema paru meningkatkan resistensi vaskular dengan mekanisme yang kurang
dipahami. Mungkin mekanismenya berbeda tergantung pada jenis dan stadium edema. Edema
paru interstitial menyebabkan cuffing yang nyata pada ruang perivaskular pembuluh ekstra
alveolar. Agaknya, edema meningkatkan resistensi vaskular34 karena edema memperlebar
ruang perivaskular dan dengan demikian mengurangi traksi radial dari parenkim sekitarnya
yang biasanya menahan pembuluh tetap melebar. Selain itu, bagaimanapun, edema di
interstitium dinding alveolar dapat mengganggu kapiler paru sampai batas tertentu, sehingga
meningkatkan resistensi vaskular. Edema paru juga dapat meningkatkan resistensi pembuluh
darah paru dengan mengurangi ventilasi ke daerah yang paling terkena, sehingga mengurangi
Po2 alveolar lokal dan merangsang vasokonstriksi paru hipoksia.
DISTRIBUSI ALIRAN DARAH PARU
 Seperti halnya ventilasi, aliran darah tidak terbagi rata ke semua alveoli, bahkan pada
paru normal. Faktor gravitasi dan nongravitasi mempengaruhi distribusi aliran darah.
Distribusi normal
Distribusi aliran darah paru dapat dengan mudah diukur dengan menggunakan bahan
radioaktif. Pada salah satu teknik, xenon radioaktif dilarutkan dalam garam dan disuntikkan
ke pembuluh darah perifer. Ketika xenon mencapai kapiler paru, ia berdifusi ke dalam gas
alveolar karena kelarutannya yang rendah dalam darah. Distribusi hasil radioaktivitas di
dalam paru-paru dapat diukur menggunakan kamera gamma dan mencerminkan distribusi
regional aliran darah. Selanjutnya, distribusi volume alveolar diperoleh dengan meminta
subjek menghirup kembali xenon radioaktif ke keseimbangan. Dengan menggabungkan
kedua pengukuran tersebut, aliran darah per satuan volume alveolar paru dapat diperoleh.
Dalam teknik lain, distribusi aliran darah dapat diukur dengan makroagregat albumin
radioaktif dan dengan berbagai gas radioaktif, seperti karbon dioksida berlabel 15O dan 13N.
Akhirnya, pencitraan resonansi magnetik fungsional dari paru-paru dapat digunakan untuk
menilai distribusi aliran darah paru.36 Teknik non-invasif ini tidak memaparkan subjek pada
radioaktivitas; oleh karena itu, dapat digunakan berulang kali dan menunjukkan harapan
besar untuk masa depan.
Pada paru-paru manusia normal, aliran darah pulmonal berkurang kira-kira secara
linear dengan jarak ke atas paru-paru, mencapai nilai yang sangat rendah di apex. 37 Namun,
jika subjek berbaring telentang, aliran darah apikal dan basal menjadi sama, dan sekarang
aliran darah menjadi sama. lebih sedikit di daerah anterior (paling atas) daripada posterior
(paling bawah) paru-paru. Dengan demikian, distribusi aliran darah sangat bergantung pada
efek gravitasi. Selama beraktifitas dalam posisi, laju aliran darah apikal dan basal meningkat,
dan perbedaan relatif berkurang.
Faktor-faktor yang bertanggung jawab atas distribusi aliran darah yang tidak merata
akibat pengaruh gravitasi dapat dipelajari dengan mudah dalam persiapan paru-paru yang
terisolasi. Studi-studi ini menunjukkan bahwa, dengan adanya tekanan vaskular normal,
aliran darah menurun kira-kira secara linier ke atas paru 38. Namun, jika tekanan arteri
pulmonal berkurang, darah hanya mengalir sampai tingkat di mana tekanan arteri pulmonal
sama dengan tekanan alveolar; di atas titik ini, tidak ada aliran yang dapat dideteksi.
Pengamatan ini dan lainnya telah menghasilkan model aliran darah berikut.
Model Tiga Zona untuk Distribusi Aliran Darah
Gambar 10.11 menunjukkan model sederhana untuk memahami faktor-faktor yang
bertanggung jawab atas ketidaksetaraan aliran darah di paru-paru.38 Paru-paru dibagi menjadi
tiga zona menurut ukuran relatif arteri pulmonal, dan tekanan vena.
Zona 1 adalah daerah paru di atas tingkat tekanan arteri pulmonal sama dengan tekanan
alveolar; dengan kata lain, di wilayah ini, tekanan alveolar melebihi tekanan arteri.
Pengukuran pada paru-paru yang terisolasi menunjukkan bahwa tidak ada aliran darah di
zona 1, penjelasannya adalah kapiler yang dapat dilipat menutup karena tekanan di luar
melebihi tekanan di dalam. Mikrograf paru yang membeku dengan cepat dari zona 1
menunjukkan bahwa kapiler telah kolaps, meskipun kadang-kadang sel darah merah yang
terperangkap dapat terlihat di dalamnya.25 Tingkat aliran darah vertikal juga dapat
dipengaruhi oleh tegangan permukaan lapisan alveolar, seperti yang dibahas lebih awal. Jika
pengukuran dilakukan pada paru-paru segera setelah mengembang dari keadaan hampir
kolaps, aliran darah mencapai 3 atau 4 cm di atas tingkat di mana tekanan arteri dan alveolar
pulmonal sama.24 Hal ini dapat dijelaskan oleh tegangan permukaan, yang menurunkan
tekanan hidrostatik perikapiler hingga di bawah tekanan alveolar dan memungkinkan aliran.
Zona 2 adalah bagian dari paru-paru di mana tekanan arteri pulmonal melebihi tekanan
alveolar, tetapi tekanan alveolar melebihi tekanan vena. Di sini bejana berperilaku seperti
resistor Starling,39 yaitu, sebagai tabung yang dapat dilipat yang dikelilingi oleh ruang
tekanan. Pada kondisi ini, aliran ditentukan oleh perbedaan antara tekanan arteri dan alveolar,
bukan oleh perbedaan antara tekanan arteri dan vena. Salah satu cara untuk melihat ini adalah
bahwa dinding tipis bejana tidak memberikan perlawanan terhadap tekanan runtuh, sehingga
tekanan di dalam bejana di beberapa titik sepanjang panjangnya menjadi sama dengan
tekanan ruang, dan aliran ditentukan oleh tekanan ruang dikurangi arteri. . Perilaku ini telah
banyak disebut sebagai efek waterfall39 atau sluice40 dan dapat didemonstrasikan dalam model
rubbertube di bangku laboratorium. Peningkatan aliran darah ke bawah zona 2 dapat
dijelaskan dengan peningkatan tekanan hidrostatik arteri pulmonal ke bawah zona, sedangkan
tekanan alveolar tetap konstan. Dengan demikian, perbedaan tekanan menentukan aliran
meningkat secara linear dengan jarak ke bawah paru.

Gambar 10.11 Model tiga zona dirancang untuk menjelaskan distribusi gravitasi
aliran darah yang tidak merata pada paru-paru. Pa, tekanan arteri paru; P A, tekanan
alveolar paru; Pv, tekanan vena paru. (Dimodifikasi dari West JB, Dollery CT, Naimark A.
Distribution of blood flow in isolated lung: relation to vascular and alveolar pressures. J
Appl Physiol. 1964;19:713–724.)

Zona 3 adalah bagian paru-paru di mana tekanan vena melebihi tekanan alveolar.
Pengukuran gas radioaktif menunjukkan bahwa aliran darah juga meningkat ketika seseorang
mengukur secara vertikal ke bawah zona ini, meskipun, setidaknya dalam beberapa
persiapan, kecepatan peningkatannya tampak lebih kecil daripada yang ditemukan di zona 2.
Karena perbedaan tekanan yang bertanggung jawab untuk aliran adalah tekanan arteri
dikurangi tekanan vena dan karena kedua tekanan ini meningkat sama dengan jarak ke bawah
zona, peningkatan aliran darah tidak dijelaskan oleh perubahan tekanan perfusi. Alih-alih,
aliran darah meningkat ke bawah zona ini karena resistensi vaskular turun dengan jarak ke
bawah zona, kemungkinan karena distensi progresif (dikonfirmasi secara histologis25) dari
peningkatan tekanan transmural (tekanan intravaskular meningkat ke bawah zona sementara
tekanan alveolar konstan). Namun, resistensi juga dapat dikurangi dengan perekrutan kapiler.
Pengaruh Volume Paru pada Distribusi Aliran Darah—Zona 4
 Model tiga zona pada Gambar 10.11, berdasarkan efek tekanan arteri pulmonal,
alveolar, dan vena, menjelaskan banyak distribusi yang terlihat pada paru normal. Namun,
faktor lain berperan; salah satunya adalah volume paru-paru. Misalnya, dalam sebagian besar
keadaan, zona aliran darah yang berkurang, yang dikenal sebagai zona 4, terlihat di bagian
paling bawah paru-paru manusia yang tegak.41 Zona ini menjadi lebih kecil karena volume
paru-paru meningkat, tetapi pengukuran yang cermat menunjukkan bahwa area yang kecil
penurunan aliran darah masih ada di dasar paru-paru pada kapasitas total paru-paru. Saat
volume paru-paru berkurang, daerah aliran darah yang berkurang ini meluas semakin jauh ke
atas paru-paru sehingga, pada FRC, aliran darah menurun di bagian bawah paru-paru.
Pola ini tidak dapat dijelaskan dengan interaksi tekanan arteri pulmonal, vena, dan
alveolar pada pembuluh alveolar seperti pada Gambar 10.11. Sebaliknya, kita harus
memperhitungkan kontribusi pembuluh ekstra-alveolar. Seperti yang ditunjukkan sebelumnya
(lihat Gambar 10.10), kaliber pembuluh darah ini ditentukan oleh derajat inflasi paru; saat
volume paru berkurang, pembuluh menyempit. Pada paru-paru manusia yang tegak, alveoli di
bagian dasar kurang mengembang dibandingkan di bagian apeks karena distorsi paru elastis
yang disebabkan oleh beratnya (lihat Gambar 10.5). Akibatnya, pembuluh ekstra-alveolar
relatif sempit di bagian dasar, dan kontribusinya yang meningkat terhadap resistensi
pembuluh darah paru mengakibatkan adanya zona aliran darah yang berkurang di wilayah
tersebut. Saat volume paru berkurang, kontribusi pembuluh ekstra-alveolar untuk distribusi
aliran darah meningkat, dan zona 4 meluas lebih jauh ke atas paru.
Obat-obatan vasoaktif dan edema interstisial juga dapat mengubah kontribusi pembuluh
ekstra alveolar terhadap resistensi vaskular paru. Dengan injeksi obat vasokonstriktor seperti
serotonin, peran pembuluh ekstra-alveolar dapat dibesar-besarkan42 dan, dalam kondisi ini,
zona 4 meluas lebih jauh ke paru. Efek sebaliknya terlihat jika obat vasodilator seperti
isoproterenol diinfuskan ke dalam sirkulasi paru. Dengan edema interstisial, kontribusi
pembuluh ekstra-alveolar meningkat karena edema menciptakan manset cairan di sekitar
pembuluh dan pembuluh menyempit. Hal ini dianggap sebagai penyebab peningkatan
resistensi pembuluh darah paru terlihat di dasar paru-paru manusia dalam kondisi edema paru
interstitial,34 di mana distribusi aliran darah sering menjadi terbalik (misalnya, pada stenosis
mitral kronis).43 Di bawah kondisi ini, aliran darah ke apeks paru tegak secara konsisten
melebihi aliran ke daerah basal. Namun, efek edema interstitial pada distribusi aliran darah
masih belum sepenuhnya dipahami.
Faktor Lain Yang Mempengaruhi Distribusi Aliran Darah
Karena pengaruh gravitasi pada distribusi aliran darah di paru-paru normal sangat
penting, tidak mengherankan bahwa selama akselerasi tubuh ke arah atas, distribusi aliran
darah menjadi lebih tidak merata. 44 Misalnya, selama paparan untuk akselerasi +3g, yaitu,
tiga kali akselerasi normal yang dialami oleh seseorang dengan postur tegak, bagian atas
paru-paru sama sekali tidak perfusi.
Sebaliknya, pada astronot pada kondisi tanpa bobot di ruang angkasa, distribusi aliran
darah menjadi lebih seragam.45 Karena tidak mungkin menggunakan gas radioaktif di
lingkungan ini, ketidaksetaraan aliran darah ditentukan secara tidak langsung dari ukuran
osilasi kardiogenik untuk PCO2. Osilasi kardiogenik adalah fluktuasi konsentrasi gas seperti
oksigen, karbon dioksida, dan nitrogen selama ekspirasi tunggal. Mereka memiliki frekuensi
yang sama dengan detak jantung dan dianggap disebabkan oleh tingkat pengosongan yang
berbeda dari bagian paru yang berbeda karena kontraksi dan pelebaran jantung yang
memberikan tekanan langsung pada parenkim paru di dekatnya. Agar osilasi dapat dideteksi,
daerah pengosongan yang berbeda ini juga harus memiliki nilai Po2 dan Pco2 alveolar yang
berbeda; ini terjadi ketika aliran darah dan ventilasi tidak merata di seluruh paru-paru. Tanpa
bobot hampir menghilangkan osilasi kardiogenik, menyiratkan keseragaman yang lebih besar
dalam distribusi aliran darah dan/atau ventilasi. Yang menarik, karena osilasi ini masih dapat
dilihat, meskipun jauh lebih kecil daripada di Bumi, beberapa ketimpangan tetap ada,
menunjukkan efek faktor non gravitasi.
Beberapa faktor non gravitasi dapat menjelaskan distribusi aliran darah yang tidak
merata. Salah satunya adalah mungkin ada perbedaan resistensi vaskular regional, dengan
beberapa wilayah pembuluh darah paru memiliki resistensi vaskular yang secara intrinsik
lebih tinggi daripada yang lain. Ini telah terbukti menjadi kasus di paru-paru anjing yang
terisolasi, 46 dan ada beberapa bukti aliran darah yang lebih tinggi di dorsal daripada daerah
ventral paru-paru pada anjing dan kuda utuh. Faktor lain yang mungkin adalah perbedaan
aliran darah antara daerah sentral dan perifer paru-paru,47 walaupun temuan ini masih
kontroversial. Beberapa pengukuran menunjukkan perbedaan aliran darah di sepanjang
asinus, dengan daerah asinus yang lebih distal memiliki perfusi yang kurang baik daripada
daerah proksimal.48,49 Juga, seperti yang disebutkan sebelumnya, karena kerumitan sirkulasi
pulmonal pada tingkat alveolar, termasuk jumlah segmen kapiler yang sangat besar,
kemungkinan ada ketidakseimbangan aliran darah pada tingkat ini. 50 Ada juga penelitian
yang menyatakan bahwa distribusi aliran darah paru di pembuluh kecil mungkin mengikuti
pola fraktal.51 Istilah fraktal menggambarkan pola percabangan struktur (pembuluh darah)
dan fungsi (aliran darah) yang berulang pada setiap generasi. Ini berarti bahwa setiap
subbagian dari pohon vaskular menunjukkan pola percabangan yang sama dengan seluruh
pohon. Jika gambar sub-bagian seperti itu diperbesar, itu akan melapisi dan mencocokkan
pola keseluruhan pohon. Percabangan pembuluh darah yang berulang berimplikasi pada
bagaimana aliran darah didistribusikan secara independen dari pengaruh gravitasi. Semakin
besar jumlah titik cabang, semakin besar kemungkinan ketidaksetaraan perfusi di antara
alveoli. Hal ini menyiratkan bahwa semakin halus resolusi spasial dari metode yang
digunakan untuk menilai distribusi aliran, semakin besar jumlah ketimpangan yang mungkin
terdeteksi.
Pola Aliran Darah yang Tidak Normal
Distribusi normal aliran darah paru sering diubah oleh penyakit paru dan jantung.
Penyakit paru lokal, seperti fibrosis dan pembentukan kista, biasanya menyebabkan
penurunan aliran lokal. Hal yang sama berlaku untuk emboli paru, di mana penurunan aliran
darah lokal, seperti yang ditentukan dari pemindaian perfusi, biasanya digabungkan dengan
ventilasi normal, dan pola ini memberikan informasi diagnostik yang penting. Kanker paru-
paru dapat mengurangi aliran darah regional, dan kadang-kadang lesi hilar kecil dapat
menyebabkan penurunan aliran darah yang nyata ke satu paru-paru, mungkin melalui
kompresi arteri pulmonalis utama. Penyakit paru-paru umum, seperti COPD dan asma, juga
sering menyebabkan ketidakseimbangan aliran darah.52,53
Penyakit jantung sering mengubah distribusi aliran darah, seperti yang diharapkan dari
faktor-faktor yang bertanggung jawab atas distribusi normal (lihat Gambar 10.11). Sebagai
contoh, pasien dengan peningkatan aliran darah melalui shunt kiri ke kanan atau dengan
hipertensi pulmonal biasanya menunjukkan distribusi aliran darah yang lebih seragam karena
tekanan arteri pulmonal mereka yang lebih tinggi. 54 Penyakit di mana tekanan arteri pulmonal
berkurang, seperti tetralogi Fallot dengan paru-paru oligemik, berhubungan dengan
penurunan perfusi apeks paru. Peningkatan tekanan vena pulmonal, seperti pada stenosis
mitral, pada awalnya menyebabkan distribusi yang lebih seragam dari biasanya. Namun, pada
penyakit lanjut, sering terlihat pembalikan distribusi normal aliran darah, dengan lebih
banyak perfusi ke zona atas daripada zona bawah. Mekanisme pergeseran ini tidak
sepenuhnya dipahami, tetapi, seperti yang ditunjukkan sebelumnya, edema perivaskular yang
menyebabkan peningkatan resistensi vaskular pada pembuluh ekstraalveolar dianggap
sebagai salah satu faktornya.
KONTROL AKTIF SIRKULASI PARU
Distribusi aliran darah pulmonal dan hubungan aliran tekanan dari sirkulasi pulmonal
biasanya didominasi oleh efek pasif dari gradien tekanan hidrostatik yang dijelaskan
sebelumnya. Dengan demikian, peran gravitasi, variasi panjang dan diameter pembuluh
darah, serta rekrutmen dan distensi dapat menjelaskan sebagian besar perilaku sirkulasi
normal. Sirkulasi pulmonal dewasa normal memiliki jumlah otot polos yang terbatas di
dinding pembuluh darah, dan kontrol aktif tonus pembuluh darah lemah. Namun, pada
beberapa kondisi terjadi peningkatan jumlah otot polos. Ini adalah kasus di paru-paru janin,
di tempat tinggal jangka panjang di dataran tinggi, dan hipertensi pulmonal yang
berkepanjangan. Dalam situasi ini, nada otot polos vaskular memainkan peran yang lebih
signifikan. Namun, bahkan di paru-paru normal, beberapa kontrol aktif dari sirkulasi terlihat.
Vasokonstriksi Paru Hipoksik
Pada daerah paru-paru dengan hipoksia alveolar, otot polos vaskular berkontraksi dan
meningkatkan resistensi vaskular lokal, yang dapat mengurangi aliran darah. Mekanisme
yang tepat dari vasokonstriksi paru hipoksia tersebut masih belum diketahui, tetapi karena
dapat diamati pada paru-paru yang dipotong, jelas tidak tergantung pada koneksi sistem saraf
pusat. Studi menunjukkan bahwa saluran kalium tegangan-gated dalam sel otot polos
vaskular terlibat, menyebabkan peningkatan konsentrasi ion kalsium intraseluler. 57-60
Selanjutnya, segmen arteri pulmonalis yang dipotong dapat menyempit jika lingkungannya
dibuat hipoksia, sehingga tampaknya ada aksi lokal hipoksia pada arteri itu sendiri. 55
Diketahui juga bahwa Po2 gas alveolar, bukan darah arteri pulmonal, yang terutama
menentukan respons.56 Hal ini dapat dibuktikan dengan mengalirkan darah ke paru-paru
dengan tekanan darah tinggi. Po2 sambil menjaga Po2 alveolar tetap rendah; dalam kondisi
ini respon vasokonstriksi masih terlihat. Pentingnya faktor-faktor lokal didukung oleh
pengamatan bahwa vasokonstriksi paru hipoksia terjadi pada paru-paru yang
ditransplantasikan, meskipun tidak ada persarafan saraf otonom.55
Untuk diskusi lebih lanjut tentang mekanisme vasokonstriksi paru hipoksia, lihat
ExpertConsult.com dan Bab 6.
Tempat utama vasokonstriksi adalah di arteri pulmonalis kecil. 67 Pada paru-paru
manusia normal, arteri kecil memiliki jumlah otot polos yang sedikit, yang distribusinya
mungkin tidak merata. Ini mungkin menjelaskan mengapa, bahkan pada hipoksia alveolar
global (misalnya, pada dataran tinggi), vasokonstriksi tidak merata. Misalnya, selama
hipoksia alveolar, variasi waktu transit melalui sirkulasi pulmonal lobus paru-paru anjing
hampir dua kali lipat,68 dan distribusi partikel tinta India yang disuntikkan ke dalam sirkulasi
pulmonal menjadi lebih tidak merata.69 Vasokonstriksi yang tidak merata ini mungkin
berperan berperan dalam mekanisme edema paru ketinggian70 (lihat nanti).
Vasokonstriksi paru hipoksia memiliki efek mengarahkan aliran darah menjauh dari
daerah hipoksia paru, redistribusi yang bermanfaat untuk pertukaran gas. Hal lain dianggap
sama, efek ini mengurangi jumlah ketidakseimbangan ventilasi-perfusi pada paru yang sakit
dan membatasi depresi Po2 arteri. Contohnya terlihat pada pasien asma yang diobati dengan
bronkodilator tertentu, yang dapat menurunkan vasokonstriksi paru hipoksia. Ini kadang-
kadang mengurangi Po2 arteri dengan meningkatkan aliran darah ke area yang berventilasi
buruk.71,72
Mungkin peran yang paling penting untuk vasokonstriksi paru hipoksia adalah pada
periode janin. Selama kehidupan janin, ketika paru-paru tidak melakukan pertukaran gas,
resistensi pembuluh darah paru sangat tinggi, sebagian karena vasokonstriksi hipoksia, dan
hanya sekitar 15% dari curah jantung.
Zat vasoaktif yang diturunkan dari endotelium dapat berperan dalam vasokonstriksi
paru hipoksia. Nitric oxide (NO) adalah faktor relaksasi turunan endotelium untuk pembuluh
darah. Itu terbentuk dari l-arginin dan merupakan jalur umum akhir untuk berbagai proses
biologis. NO mengaktifkan soluble guanylate cyclase, yang menyebabkan relaksasi otot polos
melalui sintesis cyclic guanosine monophosphate. Inhibitor sintesis NO menambah
vasokonstriksi paru hipoksia pada sediaan hewan, dan NO inhalasi mengurangi
vasokonstriksi paru hipoksia pada manusia.61 Konsentrasi NO inhalasi yang diperlukan untuk
melihat efeknya sangat rendah (≈20 bagian per juta). Efek NO pada pencocokan ventilasi-
perfusi dan Po2 arteri pada pasien dengan penyakit paru tergantung pada apakah vasodilatasi
meningkatkan perfusi daerah paru yang berventilasi baik atau daerah yang kurang
berventilasi baik.62
Peptida vasokonstriktor, dikenal sebagai endotelin dan dilepaskan oleh pembuluh darah
paru sel endotel, dapat berpartisipasi dalam vasokonstriksi hipoksia juga. 63 Peran mereka
dalam proses fisiologis normal dan penyakit masih dievaluasi, tetapi antagonis endotelin telah
menjadi agen terapi penting dalam hipertensi arteri pulmonal.
Kurva stimulus-respons dari vasokonstriksi pulmonal hipoksia sangat nonlinier
(Gambar 10.1). Ketika Po2 alveolar diubah di wilayah di atas 100 mm Hg, sedikit perubahan
resistensi vaskular terlihat. Namun, ketika Po2 alveolar berkurang menjadi sekitar 70 mm Hg,
vasokonstriksi dimulai dan, pada Po2 yang sangat rendah mendekati darah vena campuran,
aliran darah lokal mungkin hampir hilang. Data yang ditunjukkan pada eGambar 10.1 berasal
dari kucing berdada terbuka yang dianestesi.64 Hasil yang berbeda dapat ditemukan pada
spesies yang berbeda dan preparat yang berbeda. Sebagai contoh, pada coatimundi (mamalia
kecil Amerika Selatan), terjadi penurunan aliran darah yang hampir linier yang ditemukan
antara nilai Po2 alveolar 150 dan 40 mm Hg.65 Dalam penelitian ini, dada ditutup, dan
pengukuran dilakukan di daerah yang sangat kecil dari paru-paru. Kondisi ini mungkin
memberikan informasi terbaik tentang peran fenomena tersebut dalam regulasi lokal aliran
darah.
Tinggal di dataran tinggi menyebabkan vasokonstriksi paru hipoksia, baik pada
pendatang baru maupun pada penduduk tetap. Peningkatan tekanan arteri pulmonal terutama
ditandai selama latihan. Jika oksigen 100% diberikan kepada subjek normal setelah terpapar
hipoksia selama 2 minggu, tekanan arteri pulmonalis tidak segera kembali ke level normal. 66
Hal ini menunjukkan bahwa hipoksia telah menginduksi beberapa perubahan struktural pada
pembuluh darah pulmonal. Ada banyak variasi di antara individu dalam respons tekanan
arteri pulmonal terhadap hipoksia alveolar, membuat beberapa peneliti membagi orang
menjadi "penanggap" dan "bukan penanggap". mengalir melalui paru-paru. Sisanya melewati
paru-paru melalui duktus arteriosus. Vasokonstriksi sangat efektif karena banyaknya otot
polos di arteri pulmonalis. Saat lahir, ketika beberapa napas pertama mengoksigenasi alveoli,
resistensi vaskular turun drastis karena relaksasi otot polos vaskular, dan aliran darah paru
meningkat pesat. Dalam situasi ini, pelepasan vasokonstriksi hipoksia sangat penting untuk
transisi ke pernapasan udara.
KERUSAKAN PADA KAPILER PARU DIKARENAKAN TEGANGAN DINDING
YANG TINGGI
Penghalang darah-gas memiliki beberapa dilema dasar. Di satu sisi, penghalang harus
sangat tipis untuk memungkinkan pertukaran gas yang efisien melalui difusi pasif. Di sisi
lain, penghalang gas darah harus kuat karena tekanan mekanis besar yang berkembang di
dinding kapiler saat tekanan di dalam kapiler meningkat atau saat dinding diregangkan
dengan menggembungkan paru-paru hingga volume tinggi. Ada bukti bahwa penghalang
darah-gas cukup kuat untuk menahan tekanan tertinggi yang biasanya dialaminya. Tekanan
kapiler atau volume paru yang luar biasa tinggi dapat menyebabkan kerusakan ultrastruktural
atau kegagalan tegangan dinding kapiler, yang menyebabkan jenis edema paru dengan
permeabilitas tinggi, atau bahkan perdarahan paru.
Ketika tekanan transmural kapiler dinaikkan pada preparat hewan, kerusakan endotel
kapiler, epitel alveolar, atau seringkali semua lapisan dinding kapiler terlihat. Pada paru-paru
kelinci, perubahan pertama terlihat pada tekanan transmural sekitar 24 mm Hg, dan frekuensi
pecahnya meningkat ketika tekanan dinaikkan.73 Meskipun tekanan kapiler ini tampak sangat
tinggi, terdapat bukti bahwa tekanan kapiler meningkat hingga pertengahan 30-an (mm Hg)
pada paru normal selama latihan berat.74 Hal ini sebagian besar disebabkan oleh peningkatan
tekanan pengisian ventrikel kiri.75
Pada tekanan transmural kapiler yang meningkat ini, tekanan "lingkaran" atau keliling
di dinding kapiler menjadi sangat tinggi. Alasan utama untuk tekanan yang sangat tinggi
adalah ketipisan dinding yang ekstrim, di paru-paru manusia, kurang dari 0,3 μm di beberapa
tempat. Sekarang diyakini bahwa kekuatan penghalang darah-gas di sisi tipis berasal dari
kolagen tipe IV di membran dasar. Ketebalan lapisan kolagen tipe IV hanya sekitar 50 nm.
Kelembutan alveoli dapat diapresiasi dengan pemindaian mikroskop elektron, yang
menunjukkan antarmuka sel epitel alveolar dan jaringan kapiler alveolar (lihat Video 3.1).
Kegagalan stres adalah mekanisme yang mungkin dari beberapa kondisi klinis yang
ditandai dengan edema paru permeabilitas tinggi atau perdarahan. 76 Edema paru neurogenik
dikaitkan dengan tekanan kapiler yang sangat tinggi, edema adalah tipe permeabilitas tinggi,
dan kerusakan ultrastruktural pada kapiler konsisten. dengan stres kegagalan. Edema paru
pada ketinggian tampaknya disebabkan oleh vasokonstriksi paru hipoksia yang tidak merata
(disebut sebelumnya), yang memungkinkan beberapa kapiler terkena tekanan tinggi. Sekali
lagi, edema adalah tipe permeabilitas tinggi, dan perubahan ultrastruktural khas pada kapiler
telah ditunjukkan dalam preparat hewan.78
 Kondisi yang sangat menarik terlihat pada kuda pacu, yang dapat mengalami
pendarahan ke paru-paru saat berlari kencang. Ini adalah masalah umum yang disebabkan
oleh tekanan kapiler paru yang sangat tinggi, yang mendekati 100 mm Hg. Bukti langsung
kegagalan stres kapiler paru telah ditunjukkan pada hewan-hewan ini. 79 Faktanya, ada bukti
bahwa atlet elit manusia mengembangkan beberapa perubahan ultrastruktural dalam sawar
darah-gas mereka selama latihan ekstrim karena konsentrasi sel darah merah, protein total
yang jauh lebih tinggi. , dan leukotriene B4 terlihat pada cairan lavage bronchoalveolar
mereka dibandingkan dengan kontrol yang tidak banyak bergerak.80 Kebocoran ini hanya
terjadi pada tingkat latihan yang sangat tinggi81; kelompok atlet serupa yang berolahraga pada
tingkat submaksimal selama 1 jam tidak menunjukkan perubahan pada cairan lavage
bronkoalveolar.82
Overinflasi paru juga diketahui meningkatkan permeabilitas kapiler paru. Kegagalan
stres rupanya mekanisme karena telah ditunjukkan bahwa, untuk tekanan transmural kapiler
yang sama, volume paru-paru yang tinggi sangat meningkatkan frekuensi kerusakan dinding
kapiler.83 Hal ini karena beberapa peningkatan ketegangan di dinding alveolar terkait dengan
inflasi paru mempengaruhi dinding kapiler. Kerusakan kapiler akibat overinflasi mungkin
merupakan mekanisme penting dalam cedera paru yang diinduksi ventilator.

TRANSPORTASI GAS DARAH

Tekanan parsial gas merupakan konsep penting dalam setiap diskusi tentang pertukaran
gas, seperti yang dijelaskan nanti di bagian pertukaran gas. Tekanan parsial (P) gas
ditemukan dengan mengalikan konsentrasinya dengan tekanan total. Misalnya, Po2 di udara
ruang kering di permukaan laut adalah 159 mm Hg (0,209 × 760 mm Hg), di mana oksigen
adalah 20,9% udara ruangan dan tekanan barometrik adalah 760 mm Hg. Namun, hubungan
antara Po2 dan konsentrasinya dalam darah tidak linier dan biasanya digambarkan dengan
kurva disosiasi oksigen. Pertimbangan serupa berlaku untuk karbon dioksida dalam darah.
Faktor fisiologis yang menentukan kurva disosiasi oksigen dan karbon dioksida
dipertimbangkan nanti.
OKSIGEN
Oksigen dibawa dalam darah dalam dua bentuk. Sejauh ini komponen terpenting adalah
dalam kombinasi dengan hemoglobin. Selain itu, sejumlah kecil oksigen terlarut dalam darah.
Hemoglobin terdiri dari heme, senyawa besi-porfirin, dan protein (globin) yang
memiliki empat rantai polipeptida. Ada dua jenis rantai, α dan β, dan perbedaan urutan asam
aminonya menimbulkan jenis hemoglobin manusia yang berbeda. Ada kondisi unik di mana
perubahan hemoglobin memiliki konsekuensi klinis. Contohnya termasuk hemoglobin
normal F (janin), yang memiliki afinitas tinggi terhadap oksigen, dan hemoglobin S (sabit),
yang memiliki afinitas rendah terhadap oksigen dan, dalam bentuk terdeoksigenasi,
cenderung mengagregasi dan merusak sel darah merah. Methemoglobin, yang terbentuk
akibat paparan berbagai obat atau bahan kimia, tidak berguna untuk membawa oksigen dan
meningkatkan afinitas oksigen dari hemoglobin yang tersisa, sehingga mengganggu
pembongkaran oksigen di jaringan.
 Darah mampu mengangkut oksigen dalam jumlah besar karena oksigen membentuk
kombinasi yang mudah dibalik dengan hemoglobin (Hb) untuk menghasilkan
oksihemoglobin (HbO2):
O2 Hb HbO 2 + 2 Eq. 10

Hubungan antara tekanan parsial oksigen dan jumlah tempat pengikatan hemoglobin
dengan oksigen yang terikat dikenal sebagai kurva disosiasi oksigen (Gambar 10.12). Setiap
gram hemoglobin murni dapat bergabung dengan 1,39 mL oksigen dan, dalam darah normal
dengan 15 g Hb/100 mL, kapasitas oksigen (dicapai ketika semua tempat pengikatan penuh)
adalah 1,39 × 15, atau kira-kira 20,8 mL O2/100 ml darah. Kandungan oksigen total sampel
darah (dinyatakan sebagai mL O2/100 mL darah), yang meliputi oksigen yang digabungkan
dengan hemoglobin dan oksigen terlarut, dinyatakan dengan Hb adalah konsentrasi
hemoglobin dan istilah terakhir adalah oksigen terlarut dalam darah (lihat nanti).

O2 content = (1.39 × Hb) × % saturasi 100 + (0.003 × PO2) Eq. 11

Bentuk karakteristik kurva disosiasi oksigen memiliki beberapa keunggulan fisiologis.

Fakta bahwa bagian atas hampir datar berarti bahwa penurunan 20 sampai 30 mm Hg pada
Po2 arteri pada subjek sehat dengan nilai awalnya normal (misalnya, ≈100 mm Hg) hanya
menyebabkan sedikit penurunan kandungan oksigen arteri. Namun, ini juga berarti bahwa
pemantauan saturasi oksigen non-invasif dengan oksimetri nadi sering gagal untuk
menunjukkan penurunan Po2 arteri yang substansial (lihat Bab 44). Konsekuensi lain dari
bagian atas kurva yang rata adalah bahwa pemuatan oksigen difusif dalam kapiler paru
meningkat. Ini hasil dari perbedaan tekanan parsial yang besar antara gas alveolar dan darah
kapiler yang dipertahankan bahkan ketika sebagian besar oksigen telah terisi. Bagian bawah
kurva disosiasi oksigen yang curam berarti bahwa penurunan Po2 kapiler yang relatif kecil
dapat menyebabkan pelepasan sejumlah besar oksigen. Ini juga mempertahankan Po2 darah
dan membantu difusi O2 ke dalam jaringan. Ukuran yang berguna dari posisi kurva disosiasi
adalah Po2 untuk saturasi oksigen 50%, yang dikenal sebagai P50. Nilai normal darah
manusia adalah sekitar 27 mm Hg.

Gambar 10.12 Kurva disosiasi oksigen menunjukkan nilai tipikal untuk darah arteri dan vena
campuran. Kurva bergeser ke kanan oleh peningkatan suhu, 2,3-difosfogliserat (DPG), Pco2, dan
konsentrasi H+. Pco2, tekanan parsial karbon dioksida; Po2, tekanan parsial oksigen; Sat, saturasi;
Temp, suhu. (Dimodifikasi dari West JB. Respirology Physiology: The Essentials. 9th ed. Baltimorez:
Lippincott Williams & Wilkins; 2012.)

Berbagai faktor mempengaruhi posisi kurva disosiasi oksigen (lihat Gambar 10.12).
Pergeseran ke kanan menunjukkan penurunan afinitas hemoglobin terhadap oksigen. Kurva
digeser ke kanan oleh peningkatan suhu, konsentrasi ion hidrogen, konsentrasi 2,3-
difosfogliserat (2,3-DPG) dalam sel darah merah, dan Pco2. Peningkatan PCO2 mengurangi
afinitas oksigen terutama dengan peningkatan konsentrasi H+ dan meningkatkan pelepasan
oksigen. Kemampuan karbon dioksida untuk mengurangi afinitas hemoglobin terhadap
oksigen disebut efek Bohr. Salah satu konsekuensi dari efek Bohr adalah, karena darah tepi
memuat karbon dioksida, pelepasan oksigen dibantu. Pergeseran ke kanan juga disebabkan
oleh 2,3-DPG, produk akhir dari metabolisme sel darah merah.84,85 Konsentrasi 2,3-DPG
dapat meningkat pada keadaan hipoksia kronis.
Pergeseran kurva disosiasi oksigen ke kiri berarti peningkatan afinitas hemoglobin
terhadap oksigen, seperti yang dapat disebabkan oleh penurunan konsentrasi 2,3-DPG atau
oleh adanya karbon monoksida. Konsentrasi 2,3-DPG jatuh dalam darah yang disimpan, yang
dapat menyebabkan darah dengan afinitas oksigen yang tinggi tetapi dengan kesulitan
melepaskan oksigen ke jaringan. Sejumlah kecil karbon monoksida dalam darah
meningkatkan afinitas oksigen yang tersisa untuk hemoglobin dan karena itu menyebabkan
pergeseran kurva disosiasi ke kiri. Akibatnya, pembongkaran oksigen di jaringan perifer
terhambat. Selain itu, tentu saja kandungan oksigen dalam darah berkurang bersamaan
dengan Po2 karena sebagian hemoglobin terikat pada karbon monoksida. Hal ini sangat
berbahaya karena kemoreseptor arteri merespons penurunan Po2 dan bukan penurunan
kandungan oksigen, sehingga respons fisiologis biasa terhadap hipoksemia mungkin tidak
ada.
Oksigen terlarut, jika dibandingkan dengan oksigen yang dibawa oleh hemoglobin,
berperan kecil dalam pengangkutan oksigen karena kelarutan oksigen sangat rendah (0,003
mL O2/100 mL darah/mm Hg). Jadi, darah arteri normal dengan Po2 sekitar 100 mm Hg
hanya mengandung 0,3 mL oksigen terlarut per 100 mL, sedangkan sekitar 20 mL
digabungkan dengan hemoglobin. Namun, oksigen terlarut dapat menjadi penting dalam
beberapa kondisi. Yang paling umum adalah ketika pasien diberikan oksigen 100% untuk
bernafas. Hal ini biasanya meningkatkan Po2 alveolar menjadi lebih besar dari 600 mm Hg,
dengan hasil bahwa, jika paru-paru normal, oksigen terlarut dapat meningkat dari 0,3 menjadi
sekitar 2 mL/100 mL darah. Oksigen terlarut ini kemudian menjadi proporsi yang signifikan
dari perbedaan kandungan oksigen arteri-vena normal sekitar 5 mL O2/100 mL darah.

KARBON DIOKSIDA

Karbon dioksida diangkut dalam darah dalam tiga bentuk: sebagai bikarbonat (≈90%),
sebagai CO2 terlarut (≈5% dari total), dan dalam kombinasi dengan protein seperti senyawa
karbamino (≈5%). Karena karbon dioksida sekitar 24 kali lebih larut daripada oksigen dalam
darah, karbon dioksida terlarut memainkan peran yang lebih signifikan dalam pengangkutan
karbon dioksida daripada oksigen terlarut dalam pengangkutan oksigen. Sebagai contoh, kira-
kira 10% dari karbon dioksida yang berdifusi ke dalam gas alveolar dari campuran darah
vena berasal dari bentuk terlarut.
Bikarbonat dibentuk dalam darah melalui reaksi hidrasi berikut:

Hidrasi karbon dioksida menjadi asam karbonat (dan sebaliknya) dikatalisis oleh enzim
karbonat anhidrase (CA), terdapat dalam konsentrasi tinggi di sel darah merah tetapi tidak
ada di plasma; beberapa CA tampaknya terletak di permukaan sel endotel kapiler paru.
Karena sebagian besar CA ada di sel darah merah, karbon dioksida sebagian besar terhidrasi
di sana, dan ion bikarbonat keluar dari sel darah merah untuk digantikan oleh ion klorida
untuk menjaga netralitas listrik (pergeseran klorida). Beberapa ion hidrogen yang terbentuk
dalam sel darah merah terikat pada hemoglobin dan, karena hemoglobin terdeoksigenasi
merupakan akseptor proton yang lebih baik daripada bentuk teroksigenasi, darah
terdeoksigenasi dapat membawa lebih banyak karbon dioksida untuk PCO2 tertentu daripada
darah teroksigenasi (Gbr. 10.13). Dengan cara ini, oksigen menurunkan afinitas hemoglobin
terhadap karbon dioksida, sehingga meningkatkan pengiriman karbon dioksida di paru-paru.
Ini dikenal sebagai efek Haldane.
Kurva disosiasi karbon dioksida yang menggambarkan hubungan antara Pco2 dan
konsentrasi total karbon dioksida ditunjukkan pada Gambar 10.13. Perhatikan bahwa kurva
kerjanya jauh lebih linier daripada kurva disosiasi oksigen (lihat Gambar 10.12) dan, seperti
yang telah kita lihat, semakin rendah saturasi hemoglobin dengan oksigen, semakin besar
konsentrasi karbon dioksida untuk Pco2 tertentu. .

Gambar 10.13 Kurva disosiasi karbon dioksida pada darah dengan saturasi oksigen berbeda
(oksihemoglobin [HbO2]). Inset, Kurva fisiologis kurva antara darah arteri (a) dan vena campuran (v),
ditunjukkan dengan dua kurva disosiasi yang mewakili %HbO 2 untuk darah vena (atas) dan untuk
darah arteri (bawah). concn, konsentrasi; Pco2, tekanan parsial karbon dioksida. (Dimodifikasi dari
West JB. Respirology Physiology: The Essentials. 9th ed. Baltimorez: Lippincott Williams & Wilkins;
2012.)

Pengangkutan karbon dioksida oleh darah memainkan peran penting dalam status
asam-basa tubuh. Topik ini dibahas panjang lebar di Bab 12.

PERTUKARAN GAS
Fungsi utama paru-paru adalah pertukaran gas, yaitu memungkinkan oksigen berpindah
dari udara ke dalam darah dan membiarkan karbon dioksida keluar. Sekarang ditetapkan
bahwa pergerakan gas melintasi antarmuka darah-gas adalah dengan difusi pasif sederhana,
yaitu, gerakan acak (kecoklatan) dengan kecepatan yang ditentukan oleh suhu. Difusi
menghasilkan transfer bersih molekul dari area tinggi ke area tekanan parsial rendah, dan
transpor aktif tidak diperlukan. Struktur paru-paru sangat cocok dengan mekanisme
pertukaran gas ini. Penghalang darah-gas sangat tipis (hanya 0,3 μm di sebagian besar
luasnya), dan luasnya antara 50 dan 100 m2. Karena hukum difusi Fick menyatakan bahwa
jumlah gas yang bergerak melintasi selembar jaringan sebanding dengan luasnya dan
berbanding terbalik dengan ketebalannya, penghalang darah-gas sangat ideal untuk fungsi
pertukaran gasnya.
Konsep penting dalam setiap diskusi tentang pertukaran gas adalah tekanan parsial.
Seperti dijelaskan sebelumnya dalam "Transportasi Darah-Gas", tekanan parsial gas adalah
produk dari konsentrasinya dan tekanan totalnya. Misalnya, Po2 = 0,209 × 760 mm Hg = 159
mm Hg di udara kering dengan 20,9% oksigen di permukaan laut, di mana tekanan
barometriknya adalah 760 mm Hg. Ketika udara dihirup ke saluran udara bagian atas, udara
dihangatkan dan dijenuhkan dengan uap air. Tekanan uap air pada suhu 37°C adalah 47 mm
Hg. Dengan kondisi tersebut, total tekanan gas kering hanya 760 − 47 = 713 mm Hg. Oleh
karena itu, Po2 udara inspirasi lembab adalah (20,9/100) × 713 = 149 mm Hg. Secara umum,
hubungan antara tekanan parsial (P) dan konsentrasi fraksional (F) gas ketika terdapat uap air
diberikan oleh Px = Fx (Pb − PH2O), di mana Pb adalah tekanan barometrik dan x adalah
spesies gas .
Gambar 10.14 menunjukkan gambaran kaskade oksigen dari udara yang kita hirup ke
jaringan tempat oksigen digunakan. Garis mewakili situasi ideal yang tidak benar-benar ada
tetapi menjadi latar belakang yang berguna untuk tujuan diskusi. Salah satu kejutan pertama
adalah, pada saat oksigen mencapai alveoli, tekanan parsialnya turun dari sekitar 150 menjadi
100 mm Hg. Alasan penurunan ini adalah karena Po2 dalam gas alveolar ditentukan oleh
keseimbangan antara dua faktor. Di satu sisi, pada dasarnya ada penambahan oksigen terus
menerus melalui proses ventilasi alveolar dan, di sisi lain, ada penghilangan oksigen terus
menerus oleh aliran darah paru. Hasil bersihnya adalah Po2 alveolar mengendap pada kira-
kira 100 mm Hg.
Benar bahwa proses ventilasi terputus-putus dengan setiap napas dan tidak terus
menerus. Dengan cara yang sama, aliran darah kapiler paru diketahui berdenyut. Namun,
volume gas di paru-paru pada FRC cukup untuk meredam kedua osilasi ini, akibatnya Po2
alveolar bervariasi hanya 3 atau 4 mm Hg pada setiap napas dan kurang dari itu pada setiap
detak jantung. Dengan demikian, ventilasi alveolar dan aliran darah kapiler dapat dianggap
sebagai proses yang berkesinambungan dari sudut pandang pertukaran gas. Ini sangat
menyederhanakan pertimbangan pertukaran gas.

Gambar 10.14 Skema tekanan parsial oksigen dari udara ke jaringan .

Pada paru yang ideal (lihat Gambar 10.14), efluen darah vena pulmonal, yang menjadi
darah arteri sistemik, akan memiliki Po2 yang sama dengan gas alveolar, yaitu kira-kira 100
mm Hg. Ini hampir terjadi pada paru-paru normal. Namun, ketika darah arteri mencapai
jaringan perifer, Po2 turun secara substansial dalam perjalanan ke mitokondria. Pergerakan
oksigen di jaringan perifer pada dasarnya juga melalui difusi pasif, dan Po2 mitokondria jauh
lebih rendah daripada di darah arteri atau darah vena campuran. Memang, Po2 di mitokondria
dapat sangat bervariasi di seluruh tubuh, tergantung pada jenis jaringan dan penyerapan
oksigennya. Namun demikian, perlu diingat bahwa mitokondria adalah target sistem
transportasi oksigen dan setiap penurunan Po2 arteri yang disebabkan, misalnya, oleh
pertukaran gas paru yang tidak efisien harus tercermin dalam penurunan Po2 jaringan, faktor
lain adalah setara.
Untuk karbon dioksida, prosesnya dibalik. Pada dasarnya tidak ada karbon dioksida di
udara inspirasi, dan PCO2 alveolar kira-kira 40 mm Hg. Dalam kondisi normal, nilai Pco2
arteri dan alveolar sama, sedangkan Pco2 darah vena campuran berkisar antara 45 sampai 47
mm Hg. PCO2 jaringan mungkin cukup bervariasi, tergantung, misalnya, pada keadaan
metabolisme. Namun demikian, setiap inefisiensi paru untuk pembuangan karbon dioksida
cenderung meningkatkan PCO2 jaringan, faktor lain dianggap sama.

PENYEBAB HIPOKSEMIA (Lihat Bab 44)

Hipoksemia mengacu pada penurunan Po2 arteri di bawah nilai normal. Ada lima
penyebab hipoksemia. Empat proses dari dalam tubuh dapat mengganggu pertukaran gas paru
dan menyebabkan hipoksemia saat menghirup udara ruangan di permukaan laut:
hipoventilasi, pembatasan difusi, shunt, dan ketidaksetaraan ventilasi-perfusi. Ada penyebab
tambahan dari luar tubuh yaitu dari penurunan konsentrasi oksigen inspirasi. Penurunan
konsentrasi fraksional oksigen dalam gas yang dihirup dapat ditemukan pada ketinggian
tinggi atau dengan kecelakaan di mana oksigen dikonsumsi atau dipindahkan di udara yang
dihirup.

Hipoventilasi
Hipoventilasi digunakan di sini untuk merujuk pada kondisi di mana ventilasi alveolar
rendah secara abnormal dalam kaitannya dengan penyerapan oksigen atau pengeluaran
karbon dioksida (lihat juga Bab 45). Ventilasi alveolar adalah volume gas inspirasi segar
yang masuk ke alveoli (yaitu, ventilasi non-dead-space), seperti yang disebutkan sebelumnya.
Seperti yang akan kita lihat, hipoventilasi selalu menyebabkan peningkatan PCO2 arteri dan
juga hipoksemia arteri (kecuali pasien menghirup campuran oksigen yang diperkaya). Perlu
dicatat bahwa kondisi lain (misalnya ketidaksetaraan ventilasi-perfusi) juga dapat
mengakibatkan retensi karbon dioksida, dan beberapa menggunakan istilah hipoventilasi dan
retensi karbon dioksida secara bergantian. Namun, hal ini dapat membingungkan karena
karbon dioksida dapat dipertahankan bahkan saat pasien bernapas lebih dari biasanya, jadi
kami tidak menggunakan istilah tersebut secara bergantian.
Seperti disebutkan sebelumnya, Po2 gas alveolar ditentukan oleh keseimbangan antara
laju penambahan oksigen oleh ventilasi alveolar dan laju pemindahan oleh aliran darah paru
untuk memenuhi kebutuhan oksigen jaringan. Hipoventilasi terjadi ketika ventilasi alveolar
berkurang dan Po2 alveolar mengendap pada tingkat yang lebih rendah dari normal. Untuk
alasan yang sama, Pco2 alveolar, dan juga Pco2 arteri, juga meningkat.
Penyebab hipoventilasi termasuk depresi pusat pernapasan oleh obat-obatan, seperti
opiat, atau penyakit batang otak, seperti ensefalitis; kelainan jalur konduksi sumsum tulang
belakang, seperti dislokasi serviks yang tinggi; penyakit sel tanduk anterior, termasuk
poliomielitis, mempengaruhi saraf frenikus atau memasok otot interkostal; penyakit saraf
hingga otot pernapasan (misalnya, sindrom Guillain-Barré); penyakit pada persimpangan
myoneural, seperti myasthenia gravis; penyakit pada otot pernapasan itu sendiri, seperti
distrofi otot progresif; kelainan sangkar toraks (mis., dada hancur); sumbatan jalan napas atas
(misalnya timoma); hipoventilasi yang terkait dengan obesitas ekstrem (sindrom hipoventilasi
obesitas); dan penyebab lain, seperti alkalosis metabolik dan keadaan idiopatik.
Perhatikan bahwa, dalam semua kondisi ini, paru-parunya normal. Dengan demikian,
kelompok ini dapat dengan jelas dibedakan dari penyakit-penyakit dimana retensi
karbondioksida berhubungan dengan penyakit paru-paru kronis. Pada kondisi terakhir, paru-
paru menjadi abnormal, dan faktor utama peningkatan Pco2 adalah ketidaksetaraan ventilasi-
perfusi yang menyebabkan inefisiensi besar pertukaran gas paru (lihat nanti).

Kenaikan PCO2 alveolar sebagai akibat dari hipoventilasi dapat dihitung menggunakan
persamaan ventilasi alveolar (lihat bagian sebelumnya “Ventilasi Total dan Alveolar” untuk
derivasi):
 Eq. 5
di mana K adalah konstanta. Ini dapat diatur ulang sebagai berikut:

Eq. 13
Karena, pada paru-paru normal, Pco2 alveolar (PaCO2) dan arteri (PaCO2) hampir
identik, kita dapat menulis:

Eq. 14
Persamaan yang sangat penting ini menunjukkan bahwa kadar PCO2 dalam gas
alveolar atau darah arteri berbanding terbalik dengan ventilasi alveolar. Misalnya, jika
ventilasi alveolar dibagi dua, Pco2 menjadi dua kali lipat. Perhatikan, bagaimanapun, bahwa
ini benar hanya setelah keadaan mapan dibangun kembali dan tingkat produksi karbon
dioksida sama seperti sebelumnya. Dalam prakteknya, jika ventilasi alveolar pasien tiba-tiba
menurun (misalnya dengan mengubah pengaturan pada ventilator), PCO2 meningkat selama
10 sampai 20 menit. Kenaikannya cepat pada awalnya dan kemudian lebih bertahap karena
simpanan karbon dioksida tubuh secara bertahap terisi.86

Prinsip yang sama yang digunakan untuk karbon dioksida dapat diterapkan pada
oksigen untuk memahami efek hipoventilasi pada alveolar, dan juga arteri, Po2. Persamaan
kekekalan massa yang sesuai untuk oksigen adalah sebagai berikut, di mana V˙ O2 adalah
serapan oksigen:

Eq. 15
Di sini V˙I adalah ventilasi alveolar yang diilhami, sedangkan V˙A adalah ventilasi
alveolar ekspirasi. Persamaan. 15 menyatakan serapan oksigen sebagai perbedaan antara
oksigen yang dihirup (volume per menit gas inspirasi [V˙ I] × konsentrasi pecahan oksigen
[Fio2]) dan yang dihembuskan (volume per menit ventilasi alveolar [V˙ A] × konsentrasi
pecahan oksigen dalam gas alveolar [FaO2]). Biasanya, karena sedikit lebih banyak oksigen
yang diambil per menit daripada karbon dioksida yang dihembuskan, V˙ I melebihi V˙ A.
Namun, perbedaan ini biasanya tidak lebih dari 1% dari ventilasi, dan secara klinis paling
sering diabaikan. Jika ini dilakukan, V˙ I dapat diganti dengan V˙ A, dan Persamaan. 15
disederhanakan menjadi

Eq. 16
dimana Pio2 adalah tekanan parsial oksigen dalam gas inspirasi. Dengan demikian, saat
ventilasi turun, PaO2 juga harus turun untuk mempertahankan tingkat pengambilan oksigen
yang diperlukan untuk fungsi metabolisme.

Persamaan. 13 (dinyatakan kembali sebagai V˙ CO2 = V˙ A × PACO2/K) dan

Persamaan. 16 dapat digabungkan dengan bermanfaat. Jika Persamaan. 13 dibagi dengan
Persamaan. 16, kita dapatkan
 Eq. 17
Di sini R adalah rasio pertukaran pernapasan (volume karbon dioksida yang
dihembuskan/oksigen yang diambil dalam waktu yang sama). Baik K maupun V˙ A hilang
saat pembagian dilakukan. Setelah diatur ulang persamaan ini menghasilkan

Eq. 18
Ini disebut persamaan gas alveolar, dan secara unik menghubungkan Po2 alveolar
dengan Pco2 untuk nilai Po2 dan R yang diberikan. Ini adalah dasar perhitungan perbedaan
Po2 alveolar-toarterial, indeks efisiensi pertukaran gas paru yang umum digunakan. Karena
kita mengasumsikan bahwa V˙ I= V˙ A dalam menurunkan persamaan ini, persamaan ini
merupakan perkiraan. Dimungkinkan untuk menjelaskan perbedaan antara V˙ I dan V˙ A,
dan, ketika ini dilakukan, persamaan gas alveolar mengandung istilah tambahan:

Eq. 19
Istilah dalam tanda kurung merupakan faktor koreksi untuk perbedaan antara volume
inspirasi dan volume ekspirasi. Biasanya kecil selama pernapasan udara (1 hingga 3 mm Hg)
dan dapat diabaikan di sebagian besar pengaturan klinis jika pasien menghirup udara. Namun,
jika pasien diberi campuran oksigen yang diperkaya, faktor koreksi meningkat. Pada
seseorang dengan paru-paru normal yang menghirup oksigen murni, faktornya kira-kira 10
mm Hg.

Sebagai contoh penggunaan persamaan gas alveolar, anggaplah seorang pasien dengan
paru-paru normal menggunakan obat barbiturat yang overdosis yang menekan ventilasi
alveolar. Pco2 alveolar pasien mungkin meningkat dari 40 menjadi 60 mm Hg (nilai
sebenarnya ditentukan oleh persamaan ventilasi alveolar). Sebelum pemberian obat, Po2
alveolar pasien dapat dihitung dengan asumsi R = 1,0, dan faktor koreksi kecil diabaikan:

Setelah obat, dan membuat asumsi yang sama, dengan peningkatan Pco2 sebesar 20
mm Hg, Po2 alveolar akan turun sebesar 20 mm Hg:

Oleh karena itu, ketika R = 1,0, Po2 alveolar turun 20 mm Hg, yang merupakan jumlah
yang sama dengan kenaikan Pco2. Jika R = 0,8, yang merupakan nilai istirahat yang lebih
umum, dan kita mengabaikan faktor koreksi kecil pada Persamaan. 19, kemudian, ketika
Pco2 alveolar meningkat sebesar 20 mm Hg, Po2 alveolar menurun sebesar 25 mm Hg, dari
99 mm Hg (PaO2 ketika CO2 adalah 40 mm Hg dan R 0,8) menjadi 74 mm Hg.
Kedua contoh menekankan bahwa, dalam istilah praktis, hipoksemia umumnya kurang
penting dibandingkan dengan retensi karbon dioksida dan asidosis respiratorik yang
diakibatkannya. Hal ini diilustrasikan lebih lanjut pada Gambar 10.15, yang menunjukkan
perubahan perhitungan pertukaran gas akibat hipoventilasi. Perhatikan bahwa hipoventilasi
berat yang cukup untuk menggandakan Pco2 dari 40 menjadi 80 mm Hg menurunkan Po2
alveolar dari hanya, katakanlah, 100 menjadi 50 atau 60 mm Hg. Meskipun Po2 arteri
cenderung beberapa milimeter merkuri lebih rendah dari nilai alveolar, saturasi oksigen arteri
masih sekitar 80%. Namun, pada tingkat PCO2 tersebut, terdapat asidosis respiratorik yang
substansial, dengan pH arteri kira-kira 7,2. Fakta ini menekankan bahwa, pada hipoventilasi
murni, hipoksemia biasanya tidak sepenting retensi karbon dioksida dan asidosis respiratorik.
Gambaran penting dari hipoventilasi alveolar adalah meskipun PCO2 arteri selalu
meningkat, PO2 arteri dapat dikembalikan ke normal dengan sangat mudah dengan
memberikan oksigen tambahan. Misalkan pasien dengan keracunan barbiturat yang baru saja
dibahas diberikan 30% oksigen untuk bernafas. Jika kita mengasumsikan bahwa ventilasi
tetap tidak berubah, dapat ditunjukkan (dari Persamaan 19) bahwa Po2 alveolar meningkat
dari 74 menjadi sekitar 140 mm Hg. Dengan demikian, peningkatan Po2 inspirasi yang relatif
kecil sangat efektif dalam menghilangkan hipoksemia arteri hipoventilasi.

Gambar 10.15 Pertukaran gas selama perubahan ventilasi.

Keterbatasan Difusi
Oksigen, karbon dioksida, dan semua gas lainnya melintasi penghalang gas darah
dengan difusi pasif sederhana. Hukum difusi Fick menyatakan bahwa laju perpindahan suatu
gas melalui selembar jaringan sebanding dengan luas jaringan (A) dan perbedaan tekanan
parsial (P1 − P2) antara kedua sisi, dan berbanding terbalik dengan ketebalan (T):

Eq. 20
Seperti yang telah kita lihat, area penghalang darah-gas di paru-paru sangat besar (50-
100 m2), dan ketebalannya kurang dari 0,3 μm di beberapa tempat, sehingga dimensi
penghalang ideal untuk difusi.
Laju difusi juga sebanding dengan konstanta (D), yang bergantung pada sifat jaringan
dan gas tertentu. Konstanta sebanding dengan kelarutan (Sol) gas dan berbanding terbalik
dengan akar kuadrat dari berat molekul (MW):

Eq. 21
Persamaan ini dapat digunakan untuk membandingkan perbedaan laju difusi oksigen
dan karbon dioksida. Untuk setiap milimeter perbedaan merkuri antara tekanan parsial kapiler
dan alveolar, karbon dioksida berdifusi kira-kira 20 kali lebih cepat daripada oksigen melalui
lembaran jaringan karena karbon dioksida memiliki kelarutan yang jauh lebih tinggi (24:1
pada 37°C), sedangkan akar kuadrat dari berat molekul tidak jauh berbeda (1,17:1).
Perhatikan bahwa perhitungan ini hanya berlaku untuk lembaran jaringan dan tidak
sepenuhnya memperhitungkan pengambilan oksigen atau pengeluaran karbon dioksida oleh
paru-paru karena reaksi kimia antara gas dan komponen darah juga berperan (lihat
pembahasan selanjutnya).

Gambar 10.16 Penyerapan oksigen di sepanjang kapiler paru.

Penyerapan Oksigen Sepanjang Kapiler Paru. Gambar 10.16 menunjukkan

perhitungan perubahan Po2 darah sepanjang kapiler paru saat oksigen diambil dalam kondisi
normal. Perhitungan didasarkan pada hukum difusi Fick (lihat Persamaan 20). Salah satu dari
beberapa asumsi adalah bahwa karakteristik difusi penghalang darah-gas adalah seragam
sepanjang kapiler. Perhitungan diperumit oleh fakta bahwa perubahan Po2 darah kapiler
bergantung pada kurva disosiasi oksigen. Ini bukan hanya nonlinier, tetapi juga dipengaruhi
oleh eliminasi karbon dioksida secara simultan. Perhitungan yang menggambarkan hal ini
sering dikenal sebagai integrasi Bohr karena pertama kali dilakukan dalam bentuk yang
disederhanakan oleh Christian Bohr.87 Perhitungan modern memperhitungkan waktu reaksi
oksigen dengan hemoglobin dan juga laju reaksi yang terkait dengan eliminasi karbon
dioksida (lihat pembahasan selanjutnya ).88
Gambar 10.16 menunjukkan bahwa waktu yang dihabiskan oleh darah di kapiler paru
dalam keadaan istirahat normal adalah sekitar 0,75 detik. Angka ini diperoleh dengan
membagi volume darah yang dihitung berada di kapiler paru (75 mL) dengan curah jantung
(6 L/menit).89 Gambar tersebut menunjukkan bahwa Po2 darah kapiler paru hampir mencapai
gas alveolar. setelah sekitar sepertiga dari waktu yang tersedia di kapiler. Ini berarti bahwa
biasanya ada cukup waktu untuk oksigenasi darah yang lengkap atau, seperti yang kadang-
kadang dikatakan, paru-paru normal memiliki cadangan difusi yang cukup besar.
Jika sawar darah-gas menebal, laju transfer oksigen melintasi sawar berkurang sesuai
dengan hukum Fick, dan laju kenaikan Po2 lebih lambat, seperti yang ditunjukkan pada
Gambar 10.16. Dalam keadaan ini, difusi mungkin tidak cukup, dan perbedaan Po2 dapat
terjadi antara gas alveolar dan darah kapiler akhir. Ini berarti bahwa ada beberapa batasan
difusi transfer oksigen. Penting untuk dipahami bahwa, pada sebagian besar kondisi di
permukaan laut, transfer oksigen terbatas pada perfusi, artinya pengambilan oksigen
sepenuhnya bergantung pada aliran darah. Hanya dalam kondisi yang tidak biasa, seperti
penyakit paru interstitial yang parah, ada beberapa batasan difusi. Namun, pada ketinggian
yang tinggi, batasan difusi selama latihan bersifat universal, bahkan dalam kesehatan. Pada
atlet terlatih dengan waktu transit yang sangat cepat melalui kapiler, difusi mungkin terbatas
selama latihan bahkan di permukaan laut.
 Untuk diskusi lebih lanjut tentang batasan difusi dan perfusi serta pengukuran kapasitas
difusi, lihat ExpertConsult.com dan Bab 31.

Shunt
Shunt mengacu pada masuknya darah ke sistem arteri sistemik tanpa melalui area
ventilasi paru-paru. Bahkan sistem cardiopulmonary normal menunjukkan beberapa depresi
Po2 arteri sebagai akibat dari faktor ini. Misalnya, pada paru-paru normal, sebagian darah
arteri bronkial dikumpulkan oleh vena pulmonalis setelah mengaliri bronkus. Karena
kandungan oksigen dalam darah ini telah berkurang, penambahannya pada darah kapiler
akhir yang normal menghasilkan pengurangan Po2 arteri. Sumber shunting normal lainnya
adalah sejumlah kecil darah vena koroner yang mengalir langsung ke rongga ventrikel kiri
melalui vena thebesian. Tentu saja, sebagian besar darah vena koroner berakhir di sinus
koroner, dan hanya sebagian kecil yang langsung mencapai ventrikel kiri. Pirau semacam itu
menekan Po2 arteri hanya sekitar 1 sampai 2 mm Hg.
Pada pasien dengan penyakit jantung bawaan, diperkirakan ada penambahan langsung
darah vena ke darah arteri melintasi defek antara sisi kanan dan kiri jantung. Secara umum,
hal ini membutuhkan peningkatan tekanan di sisi kanan; jika tidak, shunt hanya akan terjadi
dari kiri ke kanan. Pada penyakit paru, mungkin terdapat unit pertukaran gas yang sama
sekali tidak terventilasi karena obstruksi jalan napas, atelektasis, atau pengisian alveolar
dengan cairan atau sel. Darah yang tidak teroksigenasi yang mengalir dari ini merupakan
shunt. Dapat diperdebatkan bahwa unit-unit tersebut hanya berada di ujung ekstrim dari
spektrum ketidaksetaraan ventilasi-perfusi (lihat bagian selanjutnya), tetapi sifat pertukaran
gas dari unit yang tidak berventilasi sangat berbeda (misalnya, dalam responsnya terhadap
oksigen tambahan) sehingga unit tersebut nyaman untuk memisahkan mereka.
Ketika shunt disebabkan oleh penambahan darah vena campuran (arteri pulmonal) ke
darah yang mengalir dari kapiler (vena pulmonal), dimungkinkan untuk menghitung jumlah
aliran shunt. Ini dilakukan dengan menggunakan persamaan pencampuran. Jumlah total
oksigen yang dikirim ke sirkulasi sistemik per menit adalah total aliran darah (Q˙ T), yaitu
curah jantung, dikalikan dengan kandungan oksigen dalam darah arteri sistemik (Cao2), atau
Q˙ T × CaO2. Ini harus sama dengan jumlah oksigen dalam darah yang dishunt (Qs × CvO2)
dan darah nonshunted atau darah kapiler akhir [( ) Q Q T O − × s Cc′ 2]. Juga, diasumsikan
bahwa semua bagian paru-paru yang tidak terkena shunt adalah normal. Dengan demikian,

Eq. 26
di mana Q˙s adalah shunt fisiologis paru (dalam mL/menit), Qt adalah curah jantung
(dalam mL/menit), Cc′O2 adalah kandungan oksigen kapiler akhir paru, Cao2 adalah
kandungan oksigen arteri, dan Cvo‾2 adalah campuran vena kandungan oksigen.
Mengatur ulang, ini memberi

Eq. 27
Kandungan oksigen dari darah kapiler akhir biasanya dihitung dari Po2 alveolar dan
konsentrasi hemoglobin, dengan asumsi saturasi oksihemoglobin 100% (Persamaan 11),
maka asumsi kenormalan semua daerah yang tidak mengalami shunt.
Ketika shunt disebabkan oleh darah yang tidak memiliki kandungan oksigen yang sama
dengan darah vena campuran (misalnya, darah vena bronkial), umumnya tidak mungkin
menghitung besarnya yang sebenarnya. Namun, seringkali berguna untuk menghitung shunt
"seolah-olah", yaitu, seperti apa shunt itu jika penurunan kandungan oksigen arteri yang
diamati disebabkan.
Fitur diagnostik penting dari shunt adalah bahwa Po2 arteri tidak naik ke tingkat
normal, yang secara teori harus 670 mm Hg, ketika pasien diberikan oksigen 100% untuk
bernapas. Alasan untuk hal ini adalah bahwa darah yang dipindai yang melewati alveoli
berventilasi tidak pernah terpajan pada Po2 alveolar yang lebih tinggi. Penambahannya pada
darah kapiler akhir terus menekan Po2 arteri. Namun demikian, Po2 arteri sedikit meningkat
karena oksigen ditambahkan ke darah kapiler paru-paru yang berventilasi. Sebagian besar
oksigen tambahan ini dalam bentuk terlarut daripada melekat pada hemoglobin karena darah
yang mengaliri daerah paru-paru dengan rasio ventilasi-perfusi normal biasanya hampir
sepenuhnya jenuh.
Pemberian oksigen 100% pada pasien dengan shunt adalah metode yang sangat sensitif
untuk mendeteksi sejumlah kecil shunting. Hal ini karena ketika Po2 arteri sangat tinggi,
pengurangan kandungan oksigen arteri (atau saturasi hemoglobin) yang sangat kecil yang
disebabkan oleh penambahan darah yang dishunt menyebabkan penurunan Po2 yang relatif
besar. Ini secara langsung disebabkan oleh kemiringan kurva disosiasi oksigen yang hampir
datar di wilayah ini.
Seorang pasien dengan shunt biasanya tidak mengalami peningkatan Pco2 dalam darah
arteri meskipun darah yang shunt kaya akan karbon dioksida. Alasannya adalah kemoreseptor
merasakan peningkatan PCO2 arteri dan merespons dengan meningkatkan ventilasi. Sebagai
konsekuensinya, PCO2 dari darah yang tidak dialirkan dikurangi dengan hiperventilasi
hingga PCO2 arteri kembali normal. Memang, pada beberapa pasien dengan shunt besar yang
disebabkan, misalnya oleh penyakit jantung bawaan sianotik, PCO2 arteri rendah karena
hipoksemia arteri meningkatkan dorongan pernapasan.

Hubungan Ventilasi dengan Perfusi

Ketidakseimbangan ventilasi dan aliran darah adalah penyebab paling umum dari
hipoksemia pada penyakit paru-paru. Ventilasi dan aliran darah yang tidak merata juga
merupakan penyebab retensi karbon dioksida. Isyarat awal tentang pentingnya subjek
kembali ke Krogh dan Lindhard94 dan Haldane.95 Namun, pada akhir 1940-an, pemahaman
kami meningkat ketika Fenn dan rekan96 serta Riley dan Cournand97 memperkenalkan analisis
grafik pertukaran gas. Ini adalah kemajuan penting karena keterkaitan ventilasi, darah
Dapat ditunjukkan90 bahwa apakah transfer difusif dari setiap gas adalah perfusi atau
difusi terbatas tergantung pada rasio D, konduktansi difusif dari penghalang darah-gas,
dengan produk dari kelarutan gas dalam darah (biasanya disebut sebagai beta [β]) dan laju
aliran darah paru total. Untuk oksigen, β mengacu pada kemiringan kurva disosiasi
oksigenhemoglobin. Kesetimbangan difusi lebih mungkin terjadi pada rasio D/Q˙ β yang
lebih tinggi.
Jelas bahwa untuk oksigen, kemiringan kurva disosiasi darah tidak konstan, yang
membuat rasio ini sulit diterapkan. Itu tergantung pada Po2 dan juga pada tingkat yang lebih
rendah pada faktor-faktor yang menggeser kurva disosiasi, seperti pH, Pco2, suhu, dan
konsentrasi 2,3-DPG sel darah merah. Dalam kondisi hipoksia, ketika paru bekerja pada
bagian kurva disosiasi oksigen yang lebih rendah dan curam, β jauh lebih besar daripada pada
normoksia, ketika Po2 arteri berada pada bagian kurva yang datar. Jadi, dalam hipoksia rasio
D/Q˙ β lebih rendah, dan kesetimbangan difusi menjadi lebih kecil kemungkinannya. Ini
membantu menjelaskan mengapa pembatasan difusi oksigen, yang tidak biasa di permukaan
laut, umum terjadi di dataran tinggi. eGambar 10.2 menunjukkan sejauh mana perfusi dan
difusi membatasi transfer gas dalam berbagai kondisi.90 Meskipun angka tersebut didasarkan
pada sejumlah asumsi yang disederhanakan, angka tersebut secara konseptual berharga.
 Perhatikan bahwa gas inert secara fisiologis, seperti nitrogen dan sulfur heksafluorida
(ujung kanan eGambar 10.2), benar-benar Perfusi terbatas dalam transfernya. (Lembam
secara fisiologis berarti bahwa, dibawa dalam darah hanya dalam larutan fisik, konsentrasi
darah mereka berbanding lurus dengan tekanan parsial; yaitu, mereka mematuhi hukum
kelarutan Henry.) Pembatasan perfusi yang sama berlaku untuk oksigen dalam hiperoksia
karena tinggi pada disosiasi kurva nilai β sangat rendah sehingga D/Q˙ β sangat tinggi dan
batasan difusi tidak terlihat. Namun, seperti yang baru saja dijelaskan, transfer oksigen dalam
kondisi hipoksia dapat menjadi terbatas sebagian difusi karena paru-paru bekerja rendah pada
kurva disosiasi, di mana kemiringan (β) jauh lebih tinggi dari normal. Hal ini terutama
berlaku untuk transfer oksigen selama latihan hipoksia dan menjelaskan mengapa difusi
terbatas pada paru-paru normal selama latihan maksimal pada ketinggian yang ekstrim,
bahkan pada subjek yang teraklimatisasi dengan baik.91,92 Di puncak Gunung Everest,
tampaknya ada difusi keterbatasan bahkan saat istirahat.
Untuk pembahasan pengukuran kapasitas difusi, lihat juga Bab 31.

Laju Reaksi Dengan Hemoglobin. Ketika oksigen (atau karbon monoksida)

ditambahkan ke darah, kombinasinya dengan hemoglobin cukup cepat, hampir selesai dalam
0,2 detik. Laju reaksi tersebut dapat diukur dengan menggunakan peralatan khusus di mana
hemoglobin terdeoksigenasi dan oksigen terlarut dicampur dengan cepat dan laju
pembentukan oksihemoglobin diukur secara fotometrik. Meskipun hemoglobin teroksigenasi
dengan cepat di dalam kapiler paru, bahkan reaksi ini secara signifikan menunda pemuatan
oksigen oleh sel darah merah.
Pemindahan oksigen dari gas alveolar ke sel darah merah oleh karena itu dapat
dianggap dalam dua tahap: (1) difusi oksigen melalui sawar darah-gas, termasuk plasma dan
bagian dalam sel darah merah, dan (2) reaksi oksigen dengan hemoglobin (eGbr. 10.3A).
Meskipun pada pandangan pertama kedua proses ini tampak sangat berbeda, adalah mungkin
untuk memperlakukannya secara matematis dengan cara yang sama dan menganggap masing-
masing sebagai kontribusi ketahanannya sendiri terhadap transfer oksigen. Analisis semacam
itu dilakukan oleh Roughton dan Forster,93 yang menunjukkan bahwa ada hubungan berikut:

Eq. 22
Di mana DL mengacu pada kapasitas difusi paru-paru, Dm adalah kapasitas difusi
membran (yang meliputi plasma dan bagian dalam sel darah merah), θ adalah laju reaksi
oksigen (atau karbon monoksida) dengan hemoglobin (dinyatakan per mililiter dari darah),
dan Vc adalah volume darah dalam kapiler paru.
Pada paru normal, resistensi yang diberikan oleh membran (1/Dm) dan komponen
reaksi darah [1/(θ × Vc)] kira-kira sama. Jika volume darah kapiler berkurang karena
penyakit, kapasitas difusi paru yang terukur akan menurun. Faktanya, persamaan tersebut
dapat digunakan untuk memisahkan kedua komponen tersebut. Untuk melakukan ini,
kapasitas difusi diukur pada nilai Po2 alveolar tinggi dan normal. Peningkatan Po2 alveolar
mengurangi nilai θ untuk karbon monoksida karena karbon monoksida harus bersaing dengan
tekanan oksigen yang tinggi untuk hemoglobin. Jika hasil pengukuran 1/Dl diplot terhadap
1/θ, seperti yang ditunjukkan pada Gambar 10.3B, kemiringan garis adalah 1/Vc, sedangkan
perpotongan pada sumbu vertikal adalah 1/Dm.

Kapasitas Difusi. Karbon monoksida biasanya merupakan gas pilihan untuk mengukur
sifat difusi paru karena transfernya hampir seluruhnya terbatas pada difusi. Memang benar
bahwa sebagian dari batasan itu ada hubungannya dengan laju reaksi karbon monoksida
dengan hemoglobin (lihat eGambar 10.3A), tetapi hal ini termasuk dalam pengukuran sifat
difusi. Meskipun dapat dikatakan bahwa kita benar-benar lebih tertarik pada oksigen dan efek
dari pembatasan difusi pada gas ini, pengambilan oksigen biasanya perfusi terbatas pada
kondisi normoksik dan sebagian perfusi dan difusi terbatas pada kondisi hipoksia. Untuk
alasan ini, pengukuran menggunakan oksigen seringkali sulit untuk diinterpretasikan,
walaupun teknik menggunakan isotop oksigen telah diusulkan. 90 Namun, untuk pengukuran
sifat difusi di laboratorium fungsi paru, karbon monoksida adalah gas terbaik. Seperti
ditunjukkan sebelumnya, hukum Fick menyatakan bahwa jumlah gas yang ditransfer
melintasi selembar jaringan sebanding dengan luas, konstanta difusi, dan perbedaan tekanan
parsial, dan berbanding terbalik dengan ketebalan:

Eq. 20
Paru-paru yang sebenarnya sangat kompleks sehingga tidak mungkin untuk
menentukan luas dan ketebalan penghalang darah-gas selama hidup. Sebaliknya, persamaan
ditulis untuk menggabungkan faktor A, T, dan D menjadi satu konstanta, DL, sebagai
berikut:

Eq. 23
di mana DL adalah kapasitas difusi paru-paru dan akibatnya mencakup luas, ketebalan,
dan sifat difusi lembaran jaringan, serta sifat gas yang menyebar. Dengan demikian, kapasitas
difusi karbon monoksida diberikan oleh:

Eq. 24
di mana P1 dan P2 masing-masing adalah tekanan parsial karbon monoksida dalam gas
alveolar dan darah kapiler, dan V.co didefinisikan sebagai volume karbon monoksida yang
dihembuskan per satuan waktu. Karena tekanan parsial karbon monoksida dalam darah
kapiler sangat kecil, umumnya dapat diabaikan. Dalam hal ini persamaannya menjadi

Eq. 25
atau, dengan kata lain, kapasitas difusi paru-paru untuk karbon monoksida adalah
volume karbon monoksida yang ditransfer (dalam mililiter per menit) pada tekanan parsial
karbon monoksida alveolar (dalam milimeter air raksa).
Beberapa individu, seperti perokok, memiliki cukup karboksihemoglobin dalam
darahnya sehingga tekanan parsial karbon monoksida dalam kapiler paru tidak dapat
diabaikan. Dalam hal ini, perkiraan tekanan parsial karbon monoksida dalam darah kapiler
paru dapat dilakukan dengan menggunakan teknik rebreathing, dan Persamaan. 24 digunakan
untuk menentukan kapasitas difusi.
Beberapa teknik tersedia untuk mengukur kapasitas difusi paru-paru untuk karbon
monoksida. Untuk pembahasan tentang prinsip uji klinis, lihat Bab 31.
Belakangan, komputer digunakan untuk menggambarkan kurva disosiasi oksigen dan
karbon dioksida.98,99 Prosedur ini memungkinkan peneliti untuk menjawab pertanyaan tentang
pertukaran gas yang sebelumnya sangat sulit. Perilaku distribusi rasio ventilasi-perfusi
dianalisis,100 dan Wagner dan rekannya101 memperkenalkan teknik eliminasi gas lembam
ganda, yang memungkinkan, untuk pertama kalinya, informasi tentang dispersi, jumlah
mode, dan bentuk distribusi ventilasi, perfusi, dan rasio mereka untuk diperoleh.
 Pertukaran Gas dalam Unit Paru Tunggal. Po2, Pco2, dan Pn2 di setiap unit pertukaran
gas paru secara unik ditentukan oleh tiga faktor utama: (1) rasio ventilasi-perfusi, (2)
komposisi gas inspirasi dan komposisi campuran darah vena, dan (3) kemiringan dan posisi
kurva disosiasi darah-gas yang relevan.
Secara formal, peran kunci rasio ventilasi-perfusi dapat diturunkan sebagai berikut.
Jumlah karbon dioksida yang dihembuskan ke udara dari gas alveolar per menit diberikan
oleh Persamaan. 4:

V˙ CO2 = V˙ A × PACO2 /K

di mana V˙ CO2 adalah produksi karbon dioksida, V˙A adalah ventilasi alveolar, K konstan,
dan tidak ada karbon dioksida dalam gas inspirasi.

Jumlah karbon dioksida yang berdifusi ke dalam alveolar gas dari darah kapiler per menit
diberikan oleh:

Eq. 28
di mana Q˙ adalah aliran darah, dan CvCO2 dan Cc′Co2 masing-masing adalah konsentrasi
karbon dioksida dalam campuran darah vena dan kapiler akhir. Sekarang, dalam kondisi
stabil, jumlah karbon dioksida yang hilang dari alveoli dan dari darah kapiler harus sama.
Karena itu,

Eq. 29
Dengan demikian, Pco2 alveolar dan konsentrasi karbon dioksida endcapillary yang
sesuai (dengan asumsi Pco2 endcapillary dan alveolar identik) ditentukan oleh (1) rasio
ventilasi-perfusi, (2) konsentrasi karbon dioksida vena campuran, dan (3) karbon dioksida
kurva disosiasi yang menghubungkan Pco2 dengan konsentrasi karbon dioksida.
Walaupun persamaan ini terlihat sederhana, penampilannya menipu karena, ketika rasio
ventilasi-perfusi, misalnya, meningkat, Po2 alveolar meningkat. Ini berarti saturasi oksigen
darah meningkat, dan hubungan antara Pco2 dan konsentrasi karbon dioksida adalah
persamaan. Selain itu, hubungan antara Pco2 dan konsentrasi karbon dioksida dalam darah
bersifat nonlinier.
Sama seperti dalam konteks persamaan ventilasi alveolar (lihat “Hipoventilasi”
sebelumnya), dimungkinkan untuk menulis persamaan yang mirip dengan Persamaan. 29
untuk pertukaran oksigen berdasarkan prinsip yang sama seperti yang diterapkan untuk
karbon dioksida. Sekali lagi, perkiraan dibuat bahwa V˙ I= V˙ A untuk menjaga persamaan
tetap sederhana tetapi, untuk persamaan gas alveolar, fakta bahwa V˙ i sedikit melebihi V˙ A
dapat diperhitungkan secara formal. Dengan menggunakan perkiraan ini, persamaan oksigen
adalah

Eq. 30
Sama seperti untuk karbon dioksida, nilai Po2 alveolar dan kapiler akhir dianggap
identik, menyiratkan kesetimbangan difusi melintasi penghalang darah-gas. Terlihat bahwa
faktor penentu Po2 alveolar, seperti untuk karbon dioksida, adalah tiga kali lipat: (1) rasio
ventilasi-perfusi, (2) kadar oksigen vena inspirasi dan campuran, dan (3) hubungan antara
Po2 dan kandungan oksigen dalam darah. (yaitu, kurva disosiasi oksigen).
Analisis grafis dari hubungan ini dibantu dengan penggunaan diagram oksigen-karbon
dioksida, di mana Po2 berada pada sumbu horizontal dan Pco2 berada pada sumbu vertikal.
Gambar 10.17 adalah contoh penggunaan diagram oksigen-karbon dioksida untuk
menunjukkan bagaimana Po2 dan Pco2 unit paru berubah karena rasio ventilasi-perfusi
menurun di bawah atau meningkat di atas nilai normal. Perhatikan bahwa untuk komposisi
tertentu dari gas inspirasi (I) dan campuran darah vena (v), kemungkinan kombinasi Po2 dan
Pco2 dibatasi pada satu garis yang dikenal sebagai garis rasio ventilasiperfusi. Setiap titik
pada garis tersebut secara unik sesuai dengan nilai rasio ventilasi-perfusi.
Perhatikan juga bahwa, ketika rasio ventilasi-perfusi adalah nol, Po2 dan Pco2 dari
darah kapiler akhir adalah darah vena campuran dan, ketika rasio ventilasi-perfusi tidak
terhingga, Po2 dan Pco2 dari gas alveolar sama dengan dari gas yang diilhami. Pada diagram
ini dan pada bagian selanjutnya, kita mengasumsikan bahwa terdapat kesetimbangan difusi
sempurna antara Po2 dan Pco2 dari gas alveolar dan darah endcapillary. Ini adalah asumsi
yang masuk akal kecuali jika ada tanda penebalan penghalang darah-gas atau seseorang
sedang mempertimbangkan subjek berolahraga dalam keadaan hipoksia.

Gambar 10.17 Diagram oksigen-karbon dioksida menunjukkan bagaimana Po2 dan Pco2 unit
paru berubah ketika rasio ventilasi-perfusi (V˙ A / Q˙ ) berubah.

Gambar 10.18 Perubahan kandungan oksigen Po2, Pco2, dan end-capillary di unit paru-paru
ditunjukkan dengan perubahan rasio ventilasi-perfusi.

Gambar 10.18 menunjukkan kandungan Po2, Pco2, dan oksigen darah kapiler akhir
unit paru-paru saat rasio ventilasi-perfusi meningkat dari nilai yang sangat rendah ke nilai
yang sangat tinggi. Gas inspirasi diasumsikan udara, Po2 dan Pco2 campuran darah vena
adalah normal (masing-masing 40 dan 45 mm Hg), dan konsentrasi hemoglobin adalah 14,8
g/100 mL. Nilai normal dari rasio ventilasi-perfusi berada dalam kisaran 0,8 hingga 1.
Perhatikan bahwa jika rasio diubah di atas atau di bawah nilai tersebut, Po2 sangat berubah.
Sebaliknya, kandungan oksigen meningkat sedikit karena rasio ventilasi-perfusi dinaikkan di
atas nilai normal karena hemoglobin biasanya hampir sepenuhnya tersaturasi. Pco2 turun
secara signifikan saat rasio ventilasi-perfusi meningkat tetapi meningkat relatif sedikit pada
nilai rasio ventilasi-perfusi yang lebih rendah. Informasi kuantitatif dalam gambar ini
konsisten dengan analisis grafik Gambar 10.17.
Pola pada Paru Normal. Ventilasi dan perfusi bervariasi di seluruh paru. Oleh karena
itu, sangat bermanfaat untuk melihat ketimpangan pertukaran gas di berbagai wilayah karena
pengaruh gravitasi pada paru-paru tegak normal. Seperti yang dinyatakan sebelumnya,
ventilasi dan aliran darah per satuan volume menurun dari bawah ke atas paru tegak. Namun,
perubahan aliran darah lebih nyata daripada perubahan ventilasi. Akibatnya, rasio ventilasi-
perfusi meningkat dari nilai rendah di dasar ke nilai tinggi di apeks paru tegak normal (Gbr.
10.19).
Karena rasio ventilasi-perfusi menentukan pertukaran gas di setiap wilayah (lihat
Persamaan 29 dan 30), variasi Po2 dan Pco2 di paru dapat dihitung. Komposisi normal darah
vena campuran diasumsikan. Perhatikan bahwa Po2 meningkat sekitar 40 mm Hg dari dasar
ke puncak, sedangkan Pco2 turun 14 mm Hg. pH tinggi di puncak karena Pco2 di sana rendah
(kelebihan basa sama di seluruh paru). Sangat sedikit pengambilan oksigen total yang terjadi
di puncak, terutama karena aliran darah di sana sangat rendah.

Gambar 10.19 Perbedaan regional pertukaran gas pada paru secara normal dan tegak.

Gambar 10.19 juga membantu menjelaskan mengapa ketimpangan ventilasi-perfusi

mengganggu pertukaran gas secara keseluruhan. Perhatikan bahwa dasar paru-paru memiliki
sebagian besar aliran darah, tetapi Po2 dari darah kapiler akhir paling rendah di sana.
Akibatnya, efluen darah vena pulmonal, yang menjadi darah arteri sistemik, diisi dengan
darah beroksigen sedang dari dasar. Hasil bersihnya adalah penurunan Po2 arteri di bawah
yang akan terlihat jika ventilasi dan aliran darah terdistribusi secara merata.
Argumen yang sama berlaku untuk karbon dioksida. Dalam hal ini, PCO2 dari darah
kapiler akhir paling tinggi di bagian dasar, di mana aliran darah paling besar. Akibatnya,
Pco2 darah arteri meningkat di atas yang akan terlihat jika ada persamaan ventilasi-perfusi.
Dengan kata lain, paru-paru dengan ventilasi dan aliran darah yang tidak serasi kurang efisien
dalam pertukaran gas, baik itu oksigen maupun karbon dioksida. Faktanya, inefisiensi berlaku
untuk semua gas yang dipindahkan oleh paru-paru. Luasnya gangguan pertukaran gas yang
disebabkan oleh ketidaksetaraan perfusi ventilasi dalam jumlah tertentu sebagian besar
bergantung pada kelarutan, atau kemiringan kurva disosiasi darah, dari gas. Misalnya, dalam
distribusi rasio ventilasi-perfusi lognormal, gas dengan kelarutan sedang mengalami
interferensi terbesar dengan transfer pulmonal.104 Pada paru normal, efek ketidaksetaraan
akibat gravitasi pada Po2 arteri dapat dimodelkan, seperti yang ditunjukkan pada Gambar
10.19. Yang menarik, efek keseluruhan dari ketidaksetaraan ventilasi-perfusi normal yang
melekat pada pertukaran gas ternyata sangat kecil, mengurangi Po2 arteri hanya sekitar 4 mm
Hg dari yang ada di paru-paru homogen.
 Penilaian Tradisional Ketimpangan Ventilasi-Perfusi. Sebuah pertanyaan sentral yang
telah menarik perhatian ahli fisiologi dan dokter selama bertahun-tahun adalah cara terbaik
untuk menilai jumlah ketidaksetaraan ventilasi-perfusi. Idealnya, kami ingin mengetahui
distribusi sebenarnya dari rasio ventilasi-perfusi (lihat bagian berikutnya), tetapi prosedur
yang diperlukan terlalu rumit untuk banyak situasi klinis. Secara tradisional, kami bergantung
pada pengukuran Po2 dan Pco2 dalam darah arteri dan gas ekspirasi.
Po2 arteri pasti memberikan beberapa informasi tentang tingkat ketidaksetaraan
ventilasi-perfusi. Secara umum, semakin rendah Po2, semakin ditandai ketidakcocokan
ventilasi dan aliran darah. Manfaat utama dari pengukuran ini adalah kesederhanaannya,
tetapi kerugiannya adalah nilainya peka terhadap keseluruhan ventilasi dan aliran darah paru,
terhadap Po2 yang diinspirasi, dan terhadap penyebab potensial hipoksemia lainnya yang
telah dibahas.
Pco2 arteri sangat sensitif terhadap tingkat ventilasi sehingga hanya memberikan
sedikit informasi tentang tingkat ketidaksetaraan ventilasi-perfusi. Namun, penyebab paling
umum peningkatan Pco2 pada penyakit paru kronis adalah ketidakcocokan ventilasi dan
aliran darah, seperti yang akan dijelaskan nanti di bagian ketidaksetaraan perfusi ventilasi dan
retensi karbon dioksida.
Karena keterbatasan ini, perbedaan Po2 alveolar-arteri sering diukur dan lebih
informatif daripada Po2 arteri saja karena kurang sensitif terhadap tingkat ventilasi
keseluruhan. Untuk memahami pentingnya pengukuran ini, kita perlu melihat lebih detail
bagaimana pertukaran gas diubah oleh pengenaan ketidaksetaraan ventilasi-perfusi.
Gambar 10.20 menunjukkan diagram oksigen-karbon dioksida dengan garis ventilasi-
perfusi yang sama seperti pada Gambar 10.17. Anggaplah awalnya bahwa paru-paru ini tidak
memiliki ketimpangan ventilasi-perfusi. Po2 dan Pco2 dari gas alveolar dan darah arteri
kemudian akan diwakili oleh titik i, yang dikenal sebagai titik ideal. Ini berada di
persimpangan garis rasio pertukaran pernapasan (R) gas dan darah; garis-garis ini
menunjukkan kemungkinan komposisi gas alveolar dan darah arteri yang konsisten dengan
rasio pertukaran pernapasan keseluruhan (keluaran karbon dioksida/penyerapan oksigen)
seluruh paru. Dengan kata lain, paru-paru di mana R = 0,8 harus memiliki titik gas alveolar
campurannya (A) yang terletak di suatu tempat di garis yang menghubungkan titik i dan I.
Pernyataan serupa dapat dibuat untuk titik gas arteri (a).

Gambar 10.20 Pengaruh ketimpangan ventilasi-perfusi pada pertukaran gas

Apa yang terjadi pada komposisi campuran gas alveolar dan darah arteri ketika
ketidaksetaraan ventilasi-perfusi dikenakan pada paru-paru? Jawabannya adalah bahwa kedua
titik menyimpang jauh dari titik ideal (i) sepanjang garis R gas dan darah. Semakin ekstrim
derajat ketimpangan ventilasi-perfusi, semakin jauh divergensinya. Selain itu, jenis
ketimpangan ventilasi-perfusi menentukan seberapa banyak setiap titik akan bergerak.
Sebagai contoh, suatu distribusi yang mengandung sejumlah besar ventilasi ke unit dengan
rasio ventilasi-perfusi yang tinggi terutama memindahkan titik A ke bawah dan ke kanan,
menjauh dari titik i. Dengan cara yang sama, distribusi yang mengandung aliran darah dalam
jumlah besar ke unit dengan rasio ventilasi-perfusi rendah sebagian besar bergerak ke kiri
sepanjang garis R darah.
Jelas bahwa jarak horizontal antara titik A dan a (yaitu, campuran perbedaan Po2
alveolar-arteri) akan menjadi ukuran yang berguna untuk tingkat ketidaksetaraan ventilasi-
perfusi. Sayangnya, indeks ini tidak mungkin diperoleh pada sebagian besar pasien karena A
menunjukkan komposisi gas ekspirasi campuran, tidak termasuk gas ruang mati anatomi.
Pada sebagian besar paru-paru yang sakit, alveoli mengosongkan secara berurutan, dengan
pengosongan alveoli yang berventilasi buruk terakhir, sehingga sampel post-deadspace tidak
mewakili semua campuran gas alveolar ekspirasi. Pada beberapa pasien yang pada dasarnya
memiliki ventilasi seragam tetapi aliran darah tidak merata, indeks ini dapat digunakan, dan
kadang-kadang dilaporkan pada pasien dengan emboli paru. Dalam hal ini, Po2 gas end-tidal
diambil untuk mewakili campuran gas alveolar ekspirasi.
Karena Po2 alveolar ekspirasi campuran biasanya tidak mungkin diperoleh, indeks
yang lebih berguna adalah perbedaan Po2 antara gas alveolar ideal dan darah arteri, yaitu
jarak horizontal antara titik i dan a. Po2 alveolar ideal dihitung dari persamaan gas alveolar
penuh:

Eq. 19
Untuk menggunakan persamaan ini, kita asumsikan bahwa Pco2 gas alveolar ideal
sama dengan Pco2 darah arteri. Alasan untuk hal ini adalah bahwa garis sepanjang titik yang
bergerak (pada Gambar 10.20) hampir horizontal sehingga nilainya cukup dekat untuk tujuan
klinis. Penting untuk dicatat bahwa perbedaan Po2 alveolar-arterial yang ideal ini disebabkan
oleh unit yang terletak pada garis rasio ventilasi-perfusi antara titik i dan v, yaitu unit dengan
rasio ventilasiperfusi rendah yang abnormal. Ini berarti bahwa paru-paru yang sakit mungkin
memiliki ketidaksetaraan ventilasi-perfusi yang substansial tetapi perbedaan Po2 alveolar-
arteri ideal yang hampir normal jika sebagian besar ketidaksetaraan disebabkan oleh unit
dengan rasio ventilasi-perfusi tinggi yang tidak normal.
Shunt fisiologis adalah indeks lain yang berguna untuk ketidaksetaraan ventilasi-
perfusi. Ini mengukur pergerakan titik arteri menjauhi titik ideal sepanjang garis R darah
(lihat Gambar 10.20). Oleh karena itu disebabkan oleh aliran darah ke unit paru-paru dengan
rasio ventilasi-perfusi rendah yang abnormal. Untuk menghitung shunt fisiologis, kita
menganggap bahwa semua gerakan ke kiri dari titik arteri a disebabkan oleh penambahan
campuran darah vena v ke darah ideal i. Hal ini bukannya tidak masuk akal seperti yang
terlihat pada awalnya karena unit dengan rasio ventilasi-perfusi yang sangat rendah
mengeluarkan darah yang pada dasarnya memiliki komposisi yang sama dengan darah vena
campuran (lihat Gambar 10.17 dan 10.18). Persamaan shunt digunakan dalam bentuk berikut:

Eq. 31
di mana Q˙ps mengacu pada shunt fisiologis, Q˙t mengacu pada aliran darah total
melalui paru-paru, dan Cio2, Cao2, dan CvO2 masing-masing mengacu pada kandungan
oksigen dari darah vena ideal, arteri, dan campuran. Kandungan oksigen darah ideal dihitung
dari Po2 ideal dan kurva disosiasi oksigen. Nilai normal untuk shunt fisiologis sebagai rasio
aliran darah total kurang dari 0,05.
Indeks tradisional terakhir yang akan dibahas adalah ruang mati fisiologis (juga dikenal
sebagai ventilasi terbuang). Sementara shunt fisiologis mencerminkan jumlah aliran darah
yang masuk ke unit paru-paru dengan rasio ventilasi-perfusi rendah yang abnormal, ruang
mati fisiologis adalah ukuran jumlah ventilasi yang masuk ke unit dengan rasio ventilasi-
perfusi tinggi yang tidak normal. Dengan demikian, kedua indeks memberikan pengukuran
kedua ujung spektrum rasio ventilasi-perfusi.
Untuk menghitung ruang rugi fisiologis, kita menganggap bahwa semua pergerakan
titik alveolar A menjauhi titik ideal i (Gambar 10.20) disebabkan oleh penambahan gas
inspirasi I ke gas ideal. Sekali lagi, ini tidak terlalu masuk akal karena mungkin pertama kali
muncul karena unit dengan rasio ventilasi-perfusi yang sangat tinggi berperilaku sangat mirip
dengan titik I (lihat Gambar 10.20). Karena, seperti yang ditunjukkan sebelumnya, biasanya
tidak mungkin untuk mendapatkan sampel murni gas kadaluwarsa campuran, kami biasanya
mengumpulkan gas kadaluarsa campuran dan mengukur komposisinya, E. Gas kadaluwarsa
campuran mengandung komponen dari ruang rugi anatomi, yang karenanya memindahkan
komposisinya lebih lanjut menuju titik I. Persamaan Bohr (lihat Persamaan 8) kemudian
digunakan dalam bentuk

Eq. 32
di mana Vdphys adalah ruang mati fisiologis, Vt adalah volume tidal, dan Peco2 adalah
campuran Pco2 kadaluwarsa, dan sekali lagi kami mengeksploitasi fakta bahwa Pco2 gas
ideal dan darah arteri hampir sama. Nilai normal untuk ruang mati fisiologis sebagai rasio
ventilasi total kurang dari 0,3. (Untuk penerapan prinsip-prinsip ini dalam pengujian fungsi
paru, lihat Bab 31.)
Distribusi Rasio Ventilasi-Perfusi. Analisis ketidaksetaraan ventilasi-perfusi yang
dijelaskan secara singkat di bagian terakhir kadang-kadang dikenal sebagai model tiga
kompartemen karena paru-paru secara konseptual dibagi menjadi kompartemen tanpa
ventilasi (shunt), kompartemen tanpa perfusi (ruang mati), dan kompartemen yang biasanya
berventilasi dan perfusi (ideal). Cara melihat penyakit paru-paru ini, yang diperkenalkan oleh
Riley dan Cournand,97 telah terbukti sangat bermanfaat secara klinis dalam menilai efek
ketidakcocokan ventilasi dan aliran darah.
Namun, telah diakui bertahun-tahun yang lalu bahwa paru-paru yang sebenarnya harus
mengandung semacam distribusi rasio ventilasi-perfusi dan oleh karena itu model tiga
kompartemen jauh dari kenyataan. Analisis komputer memfasilitasi kemajuan yang cukup
besar dalam pemahaman tentang perilaku distribusi rasio ventilasi-perfusi.100 Hal ini
memungkinkan teknik eliminasi gas inert multipel menjadi teknik penelitian standar untuk
mengukur pola distribusi ventilasi-perfusi pada subjek normal dan pasien dengan penyakit
paru-paru.101
Untuk pembahasan lebih lanjut tentang pengukuran distribusi rasio ventilasi-perfusi
dengan teknik gas lembam berganda, lihat ExpertConsult.com.

Distribusi pada Penyakit Paru-paru. Hubungan ventilasi-perfusi bervariasi menurut

keadaan penyakit. Gambar 10.21B–C dan eGambar 10.5 menunjukkan distribusi tipikal rasio
ventilasi-perfusi dari pasien PPOK, membandingkan pasien dengan fenotipe emfisematous
dengan pasien dengan fenotip bronkitis kronis. Distribusi tipikal dari pola yang terlihat pada
pasien dengan emfisema yang dominan menunjukkan distribusi bimodal yang luas, dengan
sejumlah besar ventilasi ke unit paru dengan rasio ventilasi-perfusi yang sangat tinggi (ruang
mati alveolar)110 (lihat Gambar 10.21B). Perhatikan shunt kecil 0,7%. Hipoksemia ringan
pada pasien ini sebagian besar dapat dijelaskan dengan sedikit perpindahan mode utama
aliran darah ke kiri normal. Agaknya, mode rasio ventilasi-perfusi yang tinggi mencerminkan
ventilasi ke unit paru-paru di mana banyak kapiler telah dihancurkan oleh proses
emfisematous, mengurangi perfusinya. Pasien PPOK yang lesi utamanya adalah bronkitis
berat umumnya menunjukkan pola yang berbeda (lihat Gambar 10.21C).
Teknik Eliminasi Multiple Inert Gas. Prinsip-prinsip yang mengatur eliminasi gas
inert oleh paru-paru identik dengan oksigen dan karbon dioksida dan ditentukan oleh
persamaan yang sesuai dengan Persamaan. 29 dan 30. Ketika gas lembam yang larut dalam
larutan salin terus diinfuskan ke dalam sirkulasi vena perifer, gas tersebut sampai ke paru-
paru, dan sebagian gas akan dihembuskan. Proporsi gas yang dieliminasi oleh ventilasi dari
darah unit paru tertentu bergantung hanya pada koefisien partisi darah-gas dari gas (λ) dan
rasio ventilasi-perfusi (V˙ A /Q˙ ).105,106 Hubungannya diberikan dengan persamaan
berikut:

Eq. 33
Di mana Pc′ dan Pv masing-masing adalah tekanan parsial gas dalam darah kapiler akhir dan
darah vena campuran. Persamaan.33 terlihat berbeda dari Persamaan. 29 dan 30 hanya karena
gas inert mematuhi hukum Henry, memungkinkan konsentrasi digantikan oleh produk
kelarutan dan tekanan parsial. Ini, pada gilirannya, memungkinkan penataan ulang istilah
yang diakhiri dengan Persamaan 33. Rasio tekanan parsial kapiler akhir dengan vena
campuran dikenal sebagai retensi. Persamaan ini berasal dari pertimbangan keseimbangan
massa yang persis sama seperti yang diterapkan pada karbon dioksida dalam Persamaan. 4.
Dalam praktiknya, campuran enam gas (biasanya, sulfur heksafluorida, etana,
siklopropana, isofluran, eter, dan aseton) dilarutkan dalam larutan garam dan diinfuskan ke
dalam vena lengan perifer dengan laju konstan hingga tercapai pertukaran gas yang stabil.
10–20 menit). Sampel campuran gas ekspirasi dan darah arteri kemudian diambil, dan
konsentrasi gas masing-masing ditentukan dengan kromatografi gas. Pada saat yang sama,
curah jantung diperoleh (misalnya dengan pengenceran indikator, ekokardiografi, atau
metode lain), dan ventilasi total juga diukur. Dari data ini, konsentrasi vena campuran dari
masing-masing gas inert dapat dihitung dan ditentukan retensinya. Pada pasien yang sudah
terpasang kateter arteri pulmonal, sampel darah vena campuran dapat diambil untuk
mengukur kadar gas lembam vena campuran secara langsung.
Sebuah grafik kemudian dibangun, seperti yang ditunjukkan pada eGambar 10.4. Panel
atas menunjukkan titik data retensi gas inert (tekanan parsial arteri dibagi dengan tekanan
parsial vena campuran), yang digabungkan untuk kejelasan dengan garis putus-putus. Di
bawah ini adalah titik data untuk ekskresi (tekanan parsial ekspirasi campuran dibagi dengan
tekanan parsial vena campuran). Keduanya diplot terhadap koefisien partisi. Sekali lagi, titik-
titik tersebut digabungkan dengan garis putus-putus. Sebagai perbandingan, dua garis solid
menunjukkan nilai retensi dan ekskresi untuk paru-paru tanpa ketidaksetaraan ventilasi-
perfusi tetapi dengan keseluruhan ventilasi dan aliran darah yang sama. Sedangkan garis
putus-putus dan padat sangat berdekatan pada eGambar 10.4, perbedaannya lebih mudah
dilihat saat paru-paru sakit (eGambar 10.5) (lihat “Distribusi Penyakit Paru” nanti).
Plot ini, disebut kurva retensi-kelarutan dan ekskresi-kelarutan, berisi informasi tentang
distribusi rasio ventilasi-perfusi di paru-paru. Hubungan antara distribusi rasio ventilasi-
perfusi dan kurva retensi-kelarutan dan ekskresi-kelarutan dapat dinyatakan secara formal
dengan serangkaian persamaan linier simultan.107 Persamaan ini, satu untuk setiap gas inert,
hanya mencerminkan prinsip kekekalan massa dan menghubungkan distribusi ventilasi-
perfusi (yaitu, pasangan aliran darah dan ventilasi unit pertukaran gas) dengan serangkaian
nilai retensi dan ekskresi gas lembam yang diukur. Distribusi rasio ventilasi-perfusi yang
konsisten dengan pola retensi dan ekskresi gas inert kemudian ditentukan dengan
menggunakan program komputer yang menyelesaikan persamaan simultan ini.
 Potensi dan batasan dari transformasi ini telah dieksplorasi dengan sangat rinci.107
Distribusi yang dipulihkan tidak unik, tetapi dalam banyak kasus kisaran kemungkinan
distribusi yang kompatibel dengan data kecil. Tidak lebih dari tiga mode distribusi yang dapat
dipulihkan, dan hanya distribusi yang lancar yang dapat diperoleh. Terlepas dari keterbatasan
ini, bagaimanapun, teknik ini memberikan lebih banyak informasi tentang pola distribusi
rasio ventilasi-perfusi pada pasien dengan penyakit paru daripada yang telah tersedia
sebelumnya.

Gambar 10.21 Rasio ventilasi-perfusi pada paru normal dan pada pasien PPOK dengan
mekanisme yang berbeda.

Abnormalitas utama pada distribusi adalah aliran darah dalam jumlah besar menuju unit
paru dengan rasio ventilasi-perfusi yang sangat rendah, antara 0,005 dan 0,1. Hal ini
menjelaskan hipoksemia yang lebih parah pada pasien jenis ini dan konsisten dengan shunt
fisiologis yang besar. Agaknya, rasio ventilasi-perfusi yang rendah di beberapa unit paru
adalah hasil dari saluran udara yang tersumbat sebagian karena sekresi yang tertahan dan
penyakit saluran napas yang mengurangi diameter saluran napas. Perlu ditekankan bahwa
distribusi yang ditemukan pada bronkitis kronis berat menunjukkan variabilitas yang cukup
besar.
Teknik yang lebih baru sedang dikembangkan untuk mencitrakan dan menghitung
pencocokan ventilasi-perfusi.111–113 Ini memiliki keuntungan karena kurang invasif dan
mungkin tersedia lebih luas di masa depan, memberikan kemampuan untuk mendeteksi
perubahan patologis lebih awal dan untuk meningkatkan pemahaman subkelompok pasien.

Ketidaksetaraan Ventilasi-Perfusi dan Retensi Karbon Dioksida. Penting untuk

diingat bahwa ketidaksetaraan ventilasi-perfusi mengganggu pengambilan dan eliminasi
semua gas oleh paru-paru (oksigen, karbon dioksida, karbon monoksida, dan gas anestetik).
Dengan kata lain, ketidakcocokan ventilasi dan aliran darah mengurangi efisiensi pertukaran
gas secara keseluruhan di paru-paru. Ada banyak kebingungan di bidang ini, khususnya
tentang peran ketidaksetaraan ventilasi-perfusi dalam retensi karbon dioksida.
Bayangkan sebuah paru-paru yang memiliki ventilasi dan perfusi yang seragam dan
mentransfer oksigen dan karbon dioksida dalam jumlah normal. Misalkan pencocokan
ventilasi dan aliran darah tiba-tiba terganggu sementara yang lainnya tetap tidak berubah.
Apa yang terjadi pada pertukaran gas? Dapat ditunjukkan bahwa efek dari ketimpangan
ventilasi-perfusi “murni” ini (yaitu, dengan semua faktor lain dianggap konstan) adalah untuk
mengurangi pengambilan oksigen dan pengeluaran karbon dioksida dari paru-paru.100 Paru-
paru menjadi kurang efisien sebagai gas penukar kedua gas, dan oleh karena itu
ketidakcocokan ventilasi dan aliran darah harus menyebabkan hipoksemia dan hiperkapnia
(retensi karbon dioksida), hal-hal lain dianggap sama.
Namun dalam prakteknya, seperti yang disebutkan sebelumnya untuk shunt, pasien
dengan ketidaksetaraan ventilasi-perfusi sering memiliki PCO2 arteri normal. Alasannya
adalah setiap kali kemoreseptor merasakan peningkatan PCO2, terjadi peningkatan dorongan
ventilasi. Akibat peningkatan ventilasi ke alveoli biasanya mengembalikan PCO2 arteri ke
normal. Namun, pasien tersebut hanya dapat mempertahankan PCO2 normal dengan
mengorbankan peningkatan ventilasi ke alveoli mereka. Ventilasi yang melebihi apa yang
biasanya mereka perlukan kadang-kadang disebut sebagai ventilasi terbuang dan diperlukan
karena unit paru dengan rasio ventilasi-perfusi tinggi yang tidak normal berkontribusi sedikit
untuk mengeliminasi karbon dioksida. Unit-unit tersebut adalah bagian dari ruang mati
alveolar (fisiologis). Pasien dengan ketidaksetaraan rasio ventilasi-perfusi yang menyebabkan
retensi karbon dioksida kadang-kadang dikatakan "hipoventilasi", tetapi sebenarnya mereka
mungkin bernapas lebih dari biasanya.
Meskipun pasien dengan ketidaksesuaian ventilasi dan aliran darah biasanya dapat
mempertahankan PCO2 arteri normal dengan meningkatkan ventilasi ke alveoli, strategi ini
kurang efektif untuk meningkatkan Po2 arteri. Alasan perbedaan perilaku kedua gas ini
terletak pada perbedaan bentuk kurva disosiasi karbon dioksida dan oksigen. Kurva disosiasi
karbon dioksida hampir lurus dalam rentang fisiologis, dengan hasil bahwa peningkatan
ventilasi meningkatkan keluaran karbon dioksida unit paru dengan rasio ventilasi-perfusi
tinggi dan rendah. Sebaliknya, kurva disosiasi oksigen yang nonlinier berarti bahwa tidak
semua unit paru mendapat manfaat dari peningkatan ventilasi dengan meningkatkan
kandungan oksigen dalam darah efluennya. Unit-unit dengan rasio ventilasi-perfusi tinggi,
yang beroperasi tinggi pada bagian datar kurva disosiasi, meningkatkan kandungan oksigen
dalam darah sangat sedikit meskipun peningkatan Po2 besar. Pada unit dengan rasio
ventilasi-perfusi rendah, Po2 dalam darah akan meningkat lebih banyak tetapi hipoksemia
tetap ada.
Singkatnya, retensi karbon dioksida dapat dihasilkan dari dua mekanisme yang jelas
berbeda: hipoventilasi murni dan ketidaksetaraan ventilasi-perfusi. Yang terakhir adalah
penyebab umum dalam praktek klinis.

Pengaruh Perubahan Curah Jantung pada Pertukaran Gas dengan Adanya

Ketidaksetaraan Ventilasi-Perfusi. Pada paru tanpa ketimpangan ventilasi-perfusi, curah
jantung tidak berpengaruh pada Po2 atau Pco2 arteri. Ini mengikuti dari Persamaan. 4 dan 16,
masing-masing persamaan kekekalan massa untuk CO2 dan O2, yang tidak mengandung
curah jantung. Sebaliknya, persamaan ini menunjukkan bahwa tingkat ventilasi total sangat
penting.
Namun, pada paru dengan ketimpangan ventilasi-perfusi, curah jantung dapat memiliki
efek besar pada Po2 arteri dengan mengubah campuran Po2 vena, yang mempengaruhi Po2
arteri melalui shunt melalui paru. Penurunan curah jantung mengurangi Po2 darah vena
campuran; ketika darah vena ini melewati daerah ventilasi-perfusi yang rendah, hal itu
memperburuk hipoksemia. Hal ini kadang-kadang terlihat pada pasien dengan infark
miokard, di mana penurunan Po2 arteri tampaknya tidak sebanding dengan tingkat
ketidaksetaraan ventilasi-perfusi. Kebalikannya kadang-kadang terlihat pada pasien dengan
asma bronkial, yang mungkin memiliki curah jantung yang sangat tinggi dan Po2 vena
campuran yang tinggi, terutama bila diobati dengan beberapa obat agonis β. Hasilnya adalah
bahwa Po2 arteri lebih tinggi daripada yang diharapkan dari derajat ketimpangan ventilasi-
perfusi. Efek modulasi yang penting dari curah jantung pada pertukaran gas ini sering
diabaikan dalam pengaturan klinis.

PENGERTIAN OKSIGEN
Respons tubuh terhadap hipoksia telah sangat diperjelas dengan ditemukannya faktor
induksi hipoksia (HIFs). Temuan awal adalah protein yang berikatan dengan elemen respons
hipoksia dari gen eritropoietin dalam kondisi hipoksia.114 Belakangan menjadi jelas bahwa
HIF sangat penting dalam sejumlah besar respons sel terhadap hipoksia.
Faktanya, sekarang diketahui bahwa, pada hipoksia seluler, transkripsi lebih dari
seratus messenger RNA meningkat, dan ekspresi dari messenger RNA dalam jumlah yang
sama menurun.115
HIF adalah faktor transkripsi heterodimerik yang dipengaruhi oleh jumlah oksigen
dalam sel. Faktor transkripsi adalah protein yang berikatan dengan urutan DNA spesifik
dalam gen dan dengan demikian mengontrol aliran informasi genetik dari DNA ke messenger
RNA. Hipoksia seluler menyebabkan peningkatan konsentrasi HIF-1α, yang kemudian
berikatan dengan HIF-1β yang diekspresikan secara konstitutif, dengan keduanya berikatan
dengan elemen respons hipoksia. Sekarang diketahui bahwa sebagian besar spesies yang
bernapas dengan oksigen mengekspresikan faktor transkripsi ini, yang menunjukkan bahwa
HIF telah sangat terlestarikan. Misalnya, HIF-1 diekspresikan pada hewan yang sangat
primitif, seperti cacing elegans Caenorhabditis, tanpa sistem pernapasan atau peredaran darah
khusus. Ini menyiratkan bahwa HIF kemungkinan besar dikembangkan untuk meningkatkan
kelangsungan hidup sel individu di lingkungan rendah oksigen. Setelah penemuan HIF-1α,
sebuah paralog, HIF-2α, diidentifikasi dengan fungsi yang tumpang tindih dan berbeda.116
Gen yang diatur oleh HIF memiliki banyak fungsi di seluruh spektrum fisiologis. Ini
termasuk gen mitokondria yang terlibat dengan penggunaan energi, gen enzim glikolitik yang
mempengaruhi metabolisme anaerobik, gen yang terkait dengan faktor pertumbuhan endotel
vaskular yang mengendalikan angiogenesis, gen metabolisme NO dan saluran ion pada sel
otot polos yang terlibat dengan kontrol aliran darah paru, gen erythropoietin yang
mempengaruhi darah merah. produksi sel, dan gen yang mengendalikan induksi tirosin
hidroksilase, yang berperan dalam fungsi kemoreseptor tubuh karotis. 117 Yang menarik adalah
kanker, suatu kondisi yang membutuhkan lebih banyak energi, 118 yang dapat disuplai oleh
jalur HIF. Selain itu, peradangan terkait tumor menyebabkan induksi jalur glikolitik 119 yang
menggunakan pensinyalan HIF. Peran jalur HIF telah diidentifikasi dalam memainkan peran
sentral dalam respons adaptif terhadap hipoksia kronis di ketinggian. 120,121 Dengan demikian,
HIF merupakan sakelar utama dalam respons umum tubuh terhadap hipoksia.
DAFTAR PUSTAKA

1. Lorenz RJ. Weibel, ER. Morphometry of the Human Lung. Springer Verlag, Berlin-Göttingen-
Heidelberg 1963; 151 S., 109 Abb., DM 36,-. Biom Z. 1966;8(1-2):143-144.
2. Horsfield K. Pulmonary airways and blood vessels considered as confluent trees. In: Crystal R, West J,
Barnes P, eds. The Lung: Scientific Foundations. 2nd ed. Raven Press; 1997:1073–1079.
3. Fowler WS. Lung function studies. II. The respiratory dead space. Am J Physiol-Leg Content.
1948;154(3):405–416.
4. Petersson J, Glenny RW. Imaging regional PAO2 and gas exchange. J Appl Physiol.
2012;113(2):340–352.
5. Kirby M, Svenningsen S, Kanhere N, et  al. Pulmonary ventilation visualized using hyperpolarized
helium-3 and xenon-129 magnetic resonance imaging: differences in COPD and relationship to
emphysema. J Appl Physiol. 2013;114(6):707–715.
6. Rutting S, Mahadev S, Tonga KO, et al. Obesity alters the topographical distribution of ventilation and
the regional response to bronchoconstriction. J Appl Physiol. 2020;128(1):168–177.
7. Musch G. A Window on the lung: molecular imaging as a tool to dissect pathophysiologic
mechanisms of acute lung disease. Contrast Media Mol Imaging. 2019;2019:1–7.
8. Musch G, Layfield JDH, Harris RS, et al. Topographical distribution of pulmonary perfusion and
ventilation, assessed by PET in supine and prone humans. J Appl Physiol. 2002;93(5):1841–1851.
9. Milic-Emili J, Henderson JA, Dolovich MB, Trop D, Kaneko K. Regional distribution of inspired gas
in the lung. J Appl Physiol. 1966;21(3):749–759.
10. West JB. Distortion of the lung within the chest. Fed Proc. 1979;38(1):11–16.
11. Chapman DG, Berend N, King GG, Salome CM. Increased airway closure is a determinant of airway
hyperresponsiveness. Eur Respir J. 2008;32(6):1563–1569.
12. Kaminsky DA, Chapman DG, Holbrook JT, et al. Older age and obesity are associated with increased
airway closure in response to methacholine in patients with asthma. Respirology. 2019;24(7):638–
645.
13. Peters U, Subramanian M, Chapman DG, et al. BMI but not central obesity predisposes to airway
closure during bronchoconstriction. Respirology. 2019;24(6):543–550.
14. Guy HJ, Prisk GK, Elliott AR, Deutschman RA, West JB. Inhomogeneity of pulmonary ventilation
during sustained microgravity as determined by single-breath washouts. J Appl Physiol.
1994;76(4):1719–1729.
15. Prisk GK, Guy HJ, Elliott AR, Paiva M, West JB. Ventilatory inhomogeneity determined from
multiple-breath washouts during sustained microgravity on Spacelab SLS-1. J Appl Physiol.
1995;78(2):597–607.
16. Otis AB, McKerrow CB, Bartlett RA, et al. Mechanical factors in distribution of pulmonary
ventilation. J Appl Physiol. 1956;8(4):427–443.
17. Paiva M. Uneven ventilation. In: Crystal R, West J, Barnes P, eds. The Lung: Scientific Foundations.
2nd ed. Raven Press; 1997:1403–1413.
18. Kaminsky DA. Multiple breath nitrogen washout profiles in asthmatic patients: what do they mean
clinically? J Allergy Clin Immunol. 2013;131(5):1329–1330.
19. Robinson PD, Latzin P, Verbanck S, et al. Consensus statement for inert gas washout measurement
using multiple- and single-breath tests. Eur Respir J. 2013;41(3):507–522.
20. West JB. Role of the fragility of the pulmonary blood-gas barrier in the evolution of the pulmonary
circulation. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2013;304(3):R171–R176.
21. Brody JS, Stemmler EJ, DuBois AB. Longitudinal distribution of vascular resistance in the
pulmonary arteries, capillaries, and veins. J Clin Invest. 1968;47(4):783–799.
22. Bhattacharya J, Nanjo S, Staub NC. Micropuncture measurement of lung microvascular pressure
during 5-HT infusion. J Appl Physiol. 1982;52(3):634–637.
23. Lee GD, DuBois AB. Pulmonary capillary blood flow in man. J Clin Invest. 1955;34(9):1380–1390.
24. Pain MC, West JB. Effect of the volume history of the isolated lung on distribution of blood flow. J
Appl Physiol. 1966;21(5):1545–1550.
25. Glazier J, Hughes J, Maloney JE. Measurements of capillary dimensions and blood volume in rapidly
frozen lungs. J Appl Physiol. 1969;26:65–76.
26. Drinker C. Pulmonary Edema and Inflammation. Cambridge, MA: Harvard University Press; 1945.
27. Staub N. Pulmonary edema. Physiol Rev. 1974;54:678–811.
28. Taylor A, Adkins W, Khimenko P. Fluid balance. In: Crystal R, West J, Barnes P, eds. The Lung:
Scientific Foundations. 2nd ed. Raven Press; 1997:1549–1566.
29. Warrell DA, Evans JW, Clarke RO, Kingaby GP, West JB. Pattern of filling in the pulmonary
capillary bed. J Appl Physiol. 1972;32(3):346–356.
30. West JB, Dollery CT. Distribution of blood flow and the pressure-flow relations of the whole lung. J
Appl Physiol. 1965;20(2):175–183.
31. Kapanci Y, Burgan S, Pietra GG, Conne B, Gabbiani G. Modulation of actin isoform expression in
alveolar myofibroblasts (contractile interstitial cells) during pulmonary hypertension. 1990;136(4):9.
32. Mazzone RW. Influence of vascular and transpulmonary pressures on the functional morphology of
the pulmonary microcirculation. Microvasc Res. 1980;20(3):295–306.
33. Lock JE, Olley PM, Coceani F. Direct pulmonary vascular responses to prostaglandins in the
conscious newborn lamb. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 1980;238(5):H631–H638.
34. West JB, Dollery CT, Heard BE. Increased pulmonary vascular resistance in the dependent zone of
the isolated dog lung caused by perivascular edema. Circ Res. 1965;17:191–206.
35. Muir AL, Hogg JC, Naimark A, Hall DL, Chernecki W. Effect of alveolar liquid on distribution of
blood flow in dog lungs. J Appl Physiol. 1975;39(6):885–890.
36. Hopkins SR, Prisk GK. Lung perfusion measured using magnetic resonance imaging: new tools for
physiological insights into the pulmonary circulation. J Magn Reson Imaging. 2010;32(6):1287–
1301.
37. West JB, Dollery CT. Distribution of blood flow and ventilationperfusion ratio in the lung, measured
with radioactive CO2. J Appl Physiol. 1960;15(3):405–410.
38. West JB, Dollery CT, Naimark A. Distribution of blood flow in isolated lung; relation to vascular and
alveolar pressures. J Appl Physiol. 1964;19(4):713–724.
39. Permutt S, Bromberger-Barnea B, Bane H. Alveolar pressure, pulmonary venous pressure and the
vascular waterfall. Med Thorac. 1962;19(4):239–260.
40. Banister J, Torrance RW. The effects of the tracheal pressure upon flow: pressure relations in the
vascular bed of isolated lungs. Q J Exp Physiol Cogn Med Sci. 1960;45(4):352–367.
41. Hughes JMB, Glazier JB, Maloney JE, West JB. Effect of lung volume on the distribution of
pulmonary blood flow in man. Respir Physiol. 1968;4(1):58–72.
42. Hughes JM, Glazier JB, Maloney JE, West JB. Effect of extra-alveolar vessels on distribution of
blood flow in the dog lung. J Appl Physiol. 1968;25(6):701–712.
43. Dollery CT, West JB. Regional uptake of radioactive oxygen, carbon monoxide and carbon dioxide
in the lungs of patients with mitral stenosis. Circ Res. 1960;8(4):765–771.
44. Glaister D. Effect of acceleration. In: West J, ed. Regional Differences in the Lung. New York:
Academic Press; 1977:323–379.
45. Prisk GK, Guy HJ, Elliott AR, West JB. Inhomogeneity of pulmonary perfusion during sustained
microgravity on SLS-1. J Appl Physiol. 1994;76(4):1730–1738.
46. Beck KC, Rehder K. Differences in regional vascular conductances in isolated dog lungs. J Appl
Physiol. 1986;61(2):530–538.
47. Hakim TS, Lisbona R, Dean GW. Gravity-independent inequality in pulmonary blood flow in
humans. J Appl Physiol. 1987;63(3):1114–1121.
48. Wagner P, McRae J, Read J. Stratified distribution of blood flow in secondary lobule of the rat lung.
J Appl Physiol. 1967;22(6):1115–1123.
49. Ewan PW, Jones HA, Nosil J, Obdrzalek J, Hughes JMB. Uneven perfusion and ventilation within
lung regions studied with nitrogen-13. Respir Physiol. 1978;34(1):45–59.
50. West JB, Schneider AM, Mitchell MM. Recruitment in networks of pulmonary capillaries. J Appl
Physiol. 1975;39(6):976–984.
51. Glenny RW, Robertson HT. Fractal modeling of pulmonary blood flow heterogeneity. J Appl
Physiol. 1991;70(3):1024–1030.
52. Washko GR, Nardelli P, Ash SY, et  al. Arterial vascular pruning, right ventricular size, and clinical
outcomes in chronic obstructive pulmonary disease. A longitudinal observational study. Am J Respir
Crit Care Med. 2019;200(4):454–461.
53. Ash SY, Rahaghi FN, Come CE, et al. Pruning of the pulmonary vasculature in asthma. The Severe
Asthma Research Program (SARP) Cohort. Am J Respir Crit Care Med. 2018;198(1):39–50.
54. Dollery CT, West JB, Goodwin JF, Hugh-Jones P. Regional pulmonary blood flow in patients with
circulatory shunts. Heart. 1961;23(3):225–235.
55. Robin ED, Theodore J, Burke CM, et  al. Hypoxic pulmonary vasoconstriction persists in the human
transplanted lung. Clin Sci. 1987;72(3):283–287.
56. Duke HN. The site of action of anoxia on the pulmonary blood vessels of the cat. J Physiol.
1954;125(2):373–382.
57. Post JM, Hume JR, Archer SL, Weir EK. Direct role for potassium channel inhibition in hypoxic
pulmonary vasoconstriction. Am J Physiol Cell Physiol. 1992;262(4):C882–C890.
58. Yuan XJ, Goldman WF, Tod ML, Rubin LJ, Blaustein MP. Hypoxia reduces potassium currents in
cultured rat pulmonary but not mesenteric arterial myocytes. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.
1993;264(2):L116–L123.
59. Sweeney M, Yuan JX-J. Hypoxic pulmonary vasoconstriction: role of voltage-gated potassium
channels. Respir Res. 2000;1(1):40–48.
60. Mandegar M, Remillard CV, Yuan JX-J. Ion channels in pulmonary arterial hypertension. Prog
Cardiovasc Dis. 2002;45(2):81–114.
61. Frostell C, Fratacci M-D, Wain JC, Jones R, Zapol W. Inhaled nitric oxide. A selective pulmonary
vasodilator reversing hypoxic pulmonary vasoconstriction. Circulation. 1991;83(6):2038–2047.
62. Melsom MN, Flatebø T, Nicolaysen G. Low concentrations of inhaled nitric oxide do not improve
oxygenation in patients with very severe chronic obstructive pulmonary disease. Acta Anaesthesiol
Scand. 2007;51(5):559–564.
63. Miyauchi T, Masaki T. Pathophysiology of endothelin in the cardiovascular system. Annu Rev
Physiol. 1999;61(1):391–415.
64. Barer GR, Howard P, Shaw JW. Stimulus-response curves for the pulmonary vascular bed to hypoxia
and hypercapnia. J Physiol. 1970;211(1):139–155.
65. Grant BJ, Davies EE, Jones HA, Hughes JM. Local regulation of pulmonary blood flow and
ventilation-perfusion ratios in the coatimundi. J Appl Physiol. 1976;40(2):216–228.
66. Groves BM, Reeves JT, Sutton JR, et al. Operation Everest II: elevated high-altitude pulmonary
resistance unresponsive to oxygen. J Appl Physiol. 1987;63(2):521–530.
67. Kato M, Staub NC. Response of small pulmonary arteries to unilobar hypoxia and hypercapnia. Circ
Res. 1966;19(2):426–440.
68. Dawson CA, Bronikowski TA, Linehan JH, Hakim TS. Influence of pulmonary vasoconstriction on
lung water and perfusion heterogeneity. J Appl Physiol. 1983;54(3):654–660.
69. Lehr DE, Tuller MA, Fisher LC, Ellis K, Fishman AP. Induced changes in the pattern of pulmonary
blood flow in the rabbit. Circ Res. 1963;13(2):119–131.
70. Hultgreen H. High altitude pulmonary edema. In: Staub N, ed. Lung Water and Solute Exchange.
Vol. 7. Marcel Dekker; 1978:437–469.
71. Tai E, Read J. Response of blood gas tensions to aminophylline and isoprenaline in patients with
asthma. Thorax. 1967;22(6):543–549.
72. Knudson RJ, Constantine HP. An effect of isoproterenol on ventilation-perfusion in asthmatic versus
normal subjects. J Appl Physiol. 1967;22(3):402–406.
73. Tsukimoto K, Mathieu-Costello O, Prediletto R, Elliott AR, West JB. Ultrastructural appearances of
pulmonary capillaries at high transmural pressures. J Appl Physiol. 1991;71(2):573–582.
74. West JB, Mathieu-Costello O. Structure, strength, failure, and remodeling of the pulmonary blood-
gas barrier. Annu Rev Physiol. 1999;61(1):543–572.
75. West JB. Left ventricular filling pressures during exercise. Chest. 1998;113(6):1695–1697.
76. West J, Mathieu-Costello O. Stress failure of pulmonary capillaries. In: Crystal R, West J, Barnes P,
eds. The Lung: Scientific Foundations. 2nd ed. Raven Press; 1997:1493–1501.
77. West J, Mathieu-Costello O. High altitude pulmonary edema is caused by stress failure of pulmonary
capillaries. Int J Sports Med. 1992;13:54–58.
78. West JB, Colice GL, Lee Y-J, Namba Y, Kurdak SS, Fu Z. Pathogenesis of high-altitude pulmonary
oedema: direct evidence of stress failure of pulmonary capillaries. Eur Respir J. 1995;8(4):523–529.
79. West JB, Mathieu-Costello O, Jones JH, et  al. Stress failure of pulmonary capillaries in racehorses
with exercise-induced pulmonary hemorrhage. J Appl Physiol. 1993;75(3):1097–1109.
80. Hopkins SR, Schoene RB, Henderson WR, Spragg RG, Martin TR, West JB. Intense exercise impairs
the integrity of the pulmonary blood-gas barrier in elite athletes. Am J Respir Crit Care Med.
1997;155(3):1090–1094.
81. West JB. Vulnerability of pulmonary capillaries during exercise. Exerc Sport Sci Rev.
2004;32(1):24–30.
82. Hopkins SR, Schoene RB, Henderson WR, Spragg RG, West JB. Sustained submaximal exercise
does not alter the integrity of the lung blood-gas barrier in elite athletes. J Appl Physiol.
1998;84(4):1185–1189.
83. Fu Z, Costello ML, Tsukimoto K, et al. High lung volume increases stress failure in pulmonary
capillaries. J Appl Physiol. 1992;73(1): 123–133.
84. Benesch R, Benesch RE. Intracellular organic phosphates as regulators of oxygen release by
haemoglobin. Nature. 1969;221(5181):618–622.
85. Chanutin A, Curnish RR. Effect of organic and inorganic phosphates on the oxygen equilibrium of
human erythrocytes. Arch Biochem Biophys. 1967;121(1):96–102.
86. Farhi LE, Rahn H. Gas stores of the body and the unsteady state. J Appl Physiol. 1955;7(5):472–484.
87. Bohr C. Über die spezifische Tätigkeit der Lungen bei der respiratorischen Gasaufnahme und ihr
Verhalten zu der durch die Alveolarwand stattfindenden Gasdiffusion. Skand Arch Für Physiol.
1909;22(2):221–280.
88. Wagner PD, West JB. Effects of diffusion impairment on O2 and CO2 time courses in pulmonary
capillaries. J Appl Physiol. 1972;33(1):62–71.
89. Roughton FJW. The average time spent by the blood in the human lung capillary and its relation to
the rates of CO uptake and elimination in man. Am J Physiol Leg Content. 1945;143(4):621–633.
90. Scheid P, Piiper J. Diffusion. In: Crystal R, West J, Barnes P, eds. The Lung: Scientific Foundations.
2nd ed. Raven Press; 1997:1681–1691.
91. West JB, Lahiri S, Gill MB, Milledge JS, Pugh LGCE, Ward MP. Arterial oxygen saturation during
exercise at high altitude. J Appl Physiol. 1962;17(4):617–621.
92. Wagner PD, Sutton JR, Reeves JT, Cymerman A, Groves BM, Malconian MK. Operation Everest II:
pulmonary gas exchange during a simulated ascent of Mt. Everest. J Appl Physiol. 1987;63(6):2348–
2359.
93. Roughton FJW, Forster RE. Relative importance of diffusion and chemical reaction rates in
determining rate of exchange of gases in the human lung, with special reference to true diffusing
capacity of pulmonary membrane and volume of blood in the lung capillaries. J Appl Physiol.
1957;11(2):290–302.
94. Krogh A, Lindhard J. The volume of the dead space in breathing and the mixing of gases in the lungs
of man. J Physiol. 1917;51(1–2):59–90.
95. Haldane J. Respiration. Yale University Press; 1922.
96. Fenn WO, Rahn H, Otis AB. A theoretical study of the composition of the alveolar air at altitude. Am
J Physiol Leg Content. 1946;146(5):637–653.
97. Riley RL, Cournand A. “Ideal” alveolar air and the analysis of ventilation-perfusion relationships in
the lungs. J Appl Physiol. 1949;1(12):825–847.
98. Kelman GR. Calculation of certain indices of cardio-pulmonary function using a digital computer.
Respir Physiol. 1966;1(3):335–343.
99. Olszowka AJ, Farhi LE. A system of digital computer subroutines for blood gas calculations. Respir
Physiol. 1968;4(2):270–280.
100. West JB. Ventilation-perfusion inequality and overall gas exchange in computer models of the lung.
Respir Physiol. 1969;7(1):88–110.
101. Wagner PD, Saltzman HA, West JB. Measurement of continuous distributions of ventilation-
perfusion ratios: theory. J Appl Physiol. 1974;36(5):588–599.
102. Rahn H, Fenn WO. A Graphical Analysis of the Respiratory Gas Exchange. Washington, DC:
American Psychological Society; 1955.
103. West J. Ventilation/blood flow and gas exchange. In: West JB, ed. Ventilation/Blood Flow and Gas
Exchange. 5th ed. Oxford-Philadelphia: Blackwell Scientific Publications–Lippincott; 1990:1–120.
104. West JB. Effect of slope and shape of dissociation curve on pulmonary gas exchange. Respir
Physiol. 1969;8(1):66–85.
105. Kety S. The theory and applications of the exchange of inert gas at the lungs and tissues. Pharmacol
Rev. 1951;3:1–41.
106. Farhi LE. Elimination of inert gas by the lung. Respir Physiol. Respir Physiol. 1967;3(1):1–11.
107. Evans JW, Wagner PD. Limits on VA/Q distributions from analysis of experimental inert gas
elimination. J Appl Physiol. 1977;42(6):889–898.
108. Wagner PD, Laravuso RB, Uhi RR, West JB. Continuous distributions of ventilation-perfusion
ratios in normal subjects breathing air and 100% O2. J Clin Invest. 1974;54(1):54–68.
109. Young I, Mazzone RW, Wagner PD. Identification of functional lung unit in the dog by graded
vascular embolization. J Appl Physiol. 1980;49(1):132–141.
110. Wagner PD, Dantzker DR, Dueck R, Clausen JL, West JB. Ventilationperfusion inequality in
chronic obstructive pulmonary disease. J Clin Invest. 1977;59(2):203–216.
111. Henderson AC, Sá RC, Theilmann RJ, Buxton RB, Prisk GK, Hopkins SR. The gravitational
distribution of ventilation-perfusion ratio is more uniform in prone than supine posture in the normal
human lung. J Appl Physiol. 2013;115(3):313–324.
112. Ciaffoni L, O’Neill DP, Couper JH, Ritchie GAD, Hancock G, Robbins PA. In-airway molecular
flow sensing: a new technology for continuous, noninvasive monitoring of oxygen consumption in
critical care. Sci Adv. 2016;2(8):e1600560.
113. Petousi N, Talbot NP, Pavord I, Robbins PA. Measuring lung function in airways diseases: current
and emerging techniques. Thorax. 2019;74(8):797–805.
114. Semenza GL, Wang GL. A nuclear factor induced by hypoxia via de novo protein synthesis binds to
the human erythropoietin gene enhancer at a site required for transcriptional activation. Mol Cell
Biol. 1992;12(12):5447–5454.
115. Semenza GL. Hypoxia-inducible factors in physiology and medicine. Cell. 2012;148(3):399–408.
116. Choudhry H, Harris AL. Advances in hypoxia-inducible factor biology. Cell Metab.
2018;27(2):281–298.
117. Ball MK, Waypa GB, Mungai PT, et  al. Regulation of hypoxiainduced pulmonary hypertension by
vascular smooth muscle hypoxia-inducible factor-1α. Am J Respir Crit Care Med. 2014;189(3):314–
324.
118. Purkayastha BPD, Roy JK. Cancer cell metabolism and developmental homeodomain/POU domain
transcription factors: a connecting link. Cancer Lett. 2015;356(2):315–319.
119. Atsumi T, Singh R, Sabharwal L, et  al. Inflammation amplifier, a new paradigm in cancer biology.
Cancer Res. 2014;74(1): 8–14.
120. Bigham AW, Lee FS. Human high-altitude adaptation: forward genetics meets the HIF pathway.
Genes Dev. 2014;28(20):2189– 2204.
121. Bigham AW. Genetics of human origin and evolution: high-altitude adaptations. Curr Opin Genet
Dev. 2016;41:8–13
 MEKANIKA DAN ENERGI SISTEM PERNAPASAN

PENDAHULUAN
Pergerakkan gas masuk dan keluar dari sistem pernapasan dapat dijelaskan oleh hukum fisika
yang mengatur tekanan, volume, dan aliran gas. Studi mengenai hubungan ini disebut
mekanika pernapasan, dan studi tentang biaya energi pergerakan gas disebut energi.
Bab ini mengulas terminologi dasar, mekanika pernapasan dalam kondisi statis dan
dinamis, dan energi, termasuk pengukuran kerja pernapasan. Bab ini juga menyoroti
bagaimana prinsip fisiologis dapat diterapkan pada masalah klinis tertentu.

TERMINOLOGI

Aliran
Aliran didefinisikan sebagai volume gas yang melewati titik tetap per satuan waktu. Aliran
biasanya diukur dengan pneumotachograph (flowmeter), yang terdiri dari tabung dengan
resistansi tetap yang diketahui. Aliran dapat dihitung dengan mengukur penurunan tekanan
melintasi resistor.
Kecepatan gas adalah jarak yang ditempuh oleh molekul gas per satuan waktu dan
jangan disamakan dengan aliran. Pada aliran konstan, kecepatan gas akan lebih besar dalam
tabung sempit.

VOLUME
Volume ditentukan oleh ruang yang ditempati oleh gas. Volume yang ditempati oleh
sejumlah molekul gas dipengaruhi oleh suhu dan tekanan.
Volume gas yang masuk dan keluar paru dapat ditentukan dengan spirometer yang
mengukur perpindahan volume atau dengan mengintegrasikan sinyal aliran yang diukur
dengan pneumotachograph. Pembagian volume paru ditunjukkan pada Gambar 11.1 (lihat
juga Bab 31 dan 32). Beberapa subdivisi ini dapat diukur dengan spirometri saja (kapasitas
vital, volume tidal [Vt]), sedangkan yang lain memerlukan penggunaan pengenceran helium
atau plethysmography. Total lung capacity (TLC) adalah volume paru-paru pada akhir
inspirasi maksimal. Volume residu (RV) adalah volume pada akhir upaya ekspirasi
maksimal. Kapasitas residu fungsional (FRC) mengacu pada volume di paru-paru pada akhir
ekshalasi tidal normal, di mana biasanya ada relaksasi otot inspirasi dan ekspirasi.
 Gambar 11.1 Distribusi volume paru-paru.

Volume gas total di paru-paru biasanya diukur menggunakan metode plethysmographic

atau dengan metode pengenceran gas inert, dan masing-masing teknik ini memiliki kelebihan
dan kekurangan.1 Dalam plethysmography tubuh, subjek benar-benar tertutup dalam wadah
kedap gas. Volume paru-paru dapat dihitung dengan membandingkan perubahan tekanan
alveolar (Palv) (diukur di mulut saat pasien terengah-engah terhadap corong yang tersumbat)
dengan perubahan tekanan dalam wadah.2 Plethysmography tubuh tersedia secara luas dan
akurat tetapi mungkin melebih-lebihkan volume paru-paru karena itu akan mencakup
pengukuran gas perut jika gas itu dikompresi dan didekompresi selama manuver terengah-
engah. Selain menggunakan body plethysmography untuk memperkirakan FRC, teknik
pengenceran gas inert atau penilaian radiologis dapat digunakan. Secara historis, metode gas
inert biasanya menggunakan helium. Untuk metode ini, subjek di FRC menghirup
konsentrasi dan volume helium yang diketahui dari kantong. Helium bercampur dengan dan
diencerkan oleh gas yang sudah ada di paru-paru. Sampel gas yang dihembuskan dianalisis
untuk konsentrasi helium, memungkinkan perhitungan FRC sebagai berikut:

C1 × V1 = C2 × (V1 +FRC)

Di mana C1 adalah konsentrasi helium awal (yang diketahui) di dalam kantong, C2 adalah
konsentrasi helium akhir (terukur), dan V1 adalah volume awal gas di dalam kantong. Karena
itu:

FRC = [(C1 × V1)/C2] – V1

Dengan prinsip yang sama, gas non-pernafasan lainnya, seperti sulfur heksafluorida,
dapat digunakan untuk menghitung FRC. Secara umum, pengukuran pengenceran gas inert
cenderung meremehkan volume paru total, terutama pada pasien dengan obstruksi jalan napas
substansial yang mungkin memiliki gas yang terperangkap di unit paru yang tidak bercampur
dengan gas inspirasi.
Gas pernapasan yang secara alami ada di paru-paru subjek (seperti nitrogen) juga
dapat digunakan untuk penentuan FRC. Beberapa teknik telah dijelaskan yang bergantung
pada penggunaan pengenceran nitrogen atau "pencucian". Dalam tes ini, subjek menghirup
oksigen 100%, memungkinkan nitrogen dalam sistem pernapasan untuk "menghilang".
Selama manuver ini, volume nitrogen ekspirasi dihitung dan digunakan untuk
memperkirakan FRC.3 Serupa dengan pengukuran pengenceran gas inert, teknik pencucian
nitrogen mungkin meremehkan volume paru pada pasien dengan penyakit paru obstruktif.
Modalitas pencitraan seperti radiografi dada, computed tomography, dan magnetic
resonance imaging dapat memberikan penilaian FRC yang akurat. 3-7 Computed tomography
dapat melebih-lebihkan volume gas alveolar yang tersedia untuk pertukaran gas karena
mengukur seluruh volume gas di paru-paru, apakah atau tidak bahwa gas berpartisipasi dalam
pertukaran gas.8 Singkatnya, memahami keuntungan dan keterbatasan masing-masing
metode sangat penting untuk interpretasi nilai yang tepat.
 Gambar 11.2 Tekanan pada sistem pernapasan

TEKANAN
Tekanan gas dihasilkan dari momentum molekul yang bertabrakan dengan permukaan
dan dinyatakan sebagai gaya per satuan luas. Tekanan, berbeda dengan gaya, sama ke segala
arah. Tekanan sistem pernapasan biasanya dilaporkan relatif terhadap tekanan atmosfer.
Tekanan yang relevan dengan sistem pernapasan ditunjukkan pada Gambar 11.2.
Meskipun mungkin untuk mengukur tekanan pleural (Ppl) secara langsung, tekanan esofagus
adalah pengganti yang kurang invasif. Tekanan esofagus dapat diukur menggunakan balon
berisi udara yang dimasukkan ke sepertiga tengah esofagus, kira-kira 35 sampai 45 cm dari
nares.9–11 Nilai yang diperoleh balon esofagus hanya mencerminkan tekanan pada satu
tingkat paru, berdekatan dengan esofagus, dan dapat dipengaruhi oleh pergerakan leher, berat
mediastinum dari posisi pasien, elastisitas esofagus, dan volume udara di dalam balon.12–14

Hukum Boyle
Untuk gas ideal pada suhu konstan, hubungan antara volume dan tekanan dijelaskan oleh
hukum Boyle:

P1 × V1 = P2 × V2

di mana P1 adalah tekanan absolut gas dan V1 adalah volumenya. Karena jumlah partikel
dalam gas ideal tetap konstan, P2 dan V2 adalah tekanan dan volume yang dihasilkan jika ada
parameter yang diubah. Hukum gabungan gas menjelaskan bagaimana perubahan volume
alveoli paru (melalui kontraksi otot pernapasan) menyebabkan perubahan tekanan dan dengan
demikian mendorong ventilasi. Meskipun persamaan ini secara teoritis hanya berlaku untuk
gas ideal atau sempurna, ini merupakan perkiraan yang memadai untuk tujuan klinis.

Gambar 11.3 Analogi Balloon-and-tube dari sistem pernapasan.

 Gambar 11.4 Konstanta waktu

PENYESUAIAN, RESISTENSI, DAN KONSTAN WAKTU

Sistem pernapasan dapat dianggap sebagai kombinasi antara balon dan tabung (Gbr. 11.3).
Saat tekanan di dinding balon meningkat (disebut tekanan transmural, atau tekanan di dalam
dikurangi tekanan di luar), volume di dalam balon meningkat. Rasio antara perubahan
volume dan perubahan tekanan transmural adalah penyesuaian balon. Satuan kepatuhan
adalah volume/tekanan. Kepatuhan yang lebih besar menunjukkan bahwa volume berubah
lebih banyak untuk setiap perubahan tekanan. Kebalikan dari kepatuhan adalah elastisitas,
dengan elastisitas yang lebih besar menunjukkan sistem yang lebih kaku.
Perlawanan adalah ukuran tekanan yang diperlukan untuk menghasilkan aliran
melalui tabung. Semakin sempit tabung, semakin besar tekanan yang dibutuhkan dan
semakin tinggi hambatannya. Satuan hambatan adalah tekanan/aliran. Konduktansi jalan
napas, kebalikan dari resistensi, mewakili aliran per satuan tekanan. Dengan asumsi bahwa
semua faktor lainnya adalah konstan, konduktansi yang lebih besar menunjukkan jalan napas
yang lebih melebar.
Ketika tekanan diterapkan pada unit paru-paru (Gbr. 11.4), waktu yang dibutuhkan
untuk mengisi unit tergantung pada penyesuaian dan resistensinya. Artinya, pengisian akan
memakan waktu lebih lama jika resistansi tinggi karena aliran akan rendah. Demikian pula,
akan membutuhkan waktu lebih lama untuk mengisi unit jika kepatuhan tinggi karena akan
membutuhkan lebih banyak volume untuk mencapai tekanan yang diberikan. Hasil kali
resistensi dan komplians unit paru adalah konstanta waktu dan menyatakan waktu yang
dibutuhkan unit paru untuk mengisi hingga 63% volume akhir jika tekanan konstan
diterapkan. Area paru-paru dengan konstanta waktu kecil (yaitu resistensi rendah dan/atau
kepatuhan rendah) akan terisi lebih cepat daripada area dengan konstanta waktu lebih besar.

Gambar 11.5 Kurva tekanan volume paru-paru dan dinding dada.

Konsep ini memiliki implikasi klinis ketika terdapat konstanta waktu heterogen antara
unit paru paralel, seperti pada pasien dengan obstruksi aliran udara kronis atau edema
alveolar/atelektasis yang tidak rata seperti yang ditemukan pada sindrom gangguan
pernapasan akut (ARDS). Selama laju pernapasan rendah, semua unit akan terisi penuh.
Namun, jika laju pernapasan meningkat sehingga waktu inspirasi menjadi kurang dari
konstanta waktu beberapa unit, unit ini akan menerima lebih sedikit ventilasi dan
menyebabkan ketidaksesuaian ventilasi-perfusi.

MEKANIKA PERNAPASAN SAAT KONDISI STATIS

Kami pertama-tama mempertimbangkan paru-paru selama kondisi statis, ketika sistem
pernapasan dipertahankan pada volume tetap tanpa aliran gas. Bahkan dalam kondisi statis
atau tanpa aliran, gradien tekanan masih diperlukan untuk menggelembungkan sistem
pernapasan. Energi yang digunakan untuk menggelembungkan sistem pernapasan selama
inhalasi (kerja elastis) disimpan sebagai energi potensial. Karena energi yang tersimpan ini,
ekshalasi normal tidak memerlukan kerja dan merupakan proses pasif. Pekerjaan elastis yang
digunakan untuk mengembang sistem pernapasan memiliki komponen paru-paru dan dinding
dada.

RECOIL ELASTIS PADA PARU-PARU

Jika dikeluarkan dari tubuh, paru-paru yang terisolasi akan mengempis menjadi volume
minimal yang hanya berisi gas yang terperangkap, karena daya rekoilnya yang elastis. Karena
saluran udara menutup sebelum pengosongan alveolar lengkap, penerapan tekanan negatif
pada pembukaan saluran udara tidak akan menghilangkan gas yang terperangkap. Hubungan
antara volume paru dan tekanan transpulmoner selama inflasi ditunjukkan pada Gambar 11.5.
Kepatuhan paru-paru cukup tinggi pada volume paru-paru yang berhubungan dengan
pernapasan normal, tetapi kemudian menurun drastis di dekat TLC. Pada volume ini,
peningkatan tekanan transmural yang sangat besar menghasilkan perubahan volume yang
kecil.
Dua faktor utama yang bertanggung jawab atas daya rekoil elastis paru: (1) jaringan
ikat paru dan (2) tegangan permukaan yang berhubungan dengan antarmuka udara-cair pada
permukaan alveolar.

Jaringan ikat paru-paru

Sebuah jaringan serat jaringan ikat, terutama terdiri dari kolagen dan elastin, menyediakan
kerangka untuk alveoli dan integritas struktural untuk paru-paru (lihat juga Bab 5). Serat
kolagen menunjukkan kekuatan tarik yang tinggi tetapi relatif tidak sesuai, sedangkan elastin,
yang memiliki kekuatan tarik lebih rendah, lebih sesuai.15
Pada volume paru yang rendah, serat elastin adalah kontributor utama pada hubungan
volume-tekanan, memfasilitasi inflasi dan stabilitas paru, sedangkan serat kolagen tetap
melengkung dan tidak tertekan.16,17 Pada volume paru yang tinggi, serat kolagen mengurai
dan meluruskan untuk memberikan efek kaku di paru-paru. Penghancuran jaringan ikat paru-
paru, seperti dari emfisema akibat merokok, secara substansial dapat meningkatkan
kepatuhan paru-paru.18

Kekuatan Permukaan Alveolar dan Surfaktan

Ketika paru-paru terisi penuh dengan air, kepatuhan jauh lebih besar daripada ketika diisi
dengan udara.19 Hal ini menunjukkan bahwa rekoil elastis paru-paru sebagian besar
disebabkan oleh tegangan permukaan pada antarmuka udara-cair yang melapisi alveoli
daripada dari jaringan ikat elastin dan kolagen. serat jaringan.
Karena ada gaya tarik-menarik antarmolekul antara molekul-molekul cairan,
permukaan antarmuka udara-cair berada di bawah tegangan. Sedangkan molekul di bagian
dalam cairan mengalami gaya yang sama ke segala arah, molekul di permukaan ditarik ke
arah satu sama lain dan ditarik ke bawah oleh molekul di bawah permukaan. Gaya-gaya ini,
disebut sebagai tegangan permukaan, menyebabkan gelembung berisi gas runtuh.
 Karena adanya tegangan permukaan, tekanan positif harus ada untuk mencegah
pecahnya gelembung cairan yang berisi gas. Tekanan gas di dalam gelembung berhubungan
dengan tegangan permukaan (T) dan jari-jari kelengkungan (r) gelembung menurut hukum
Laplace (P = 2T/r). Alveolus dapat diibaratkan gelembung dengan radius kurang lebih 0,1
mm pada FRC. Jika tegangan permukaan sama dengan air (72 mN/m), paru-paru akan sangat
tidak patuh, dan ventilasi dengan tekanan transpulmoner dalam kisaran fisiologis (3 sampai 5
cm H2O) tidak mungkin dilakukan. Selanjutnya, tegangan permukaan yang tinggi akan
menyebabkan ketidakstabilan alveolar. Alveoli yang lebih kecil dengan jari-jari
kelengkungan yang lebih kecil, berdasarkan hukum Laplace, akan menghasilkan tekanan
alveolar yang lebih tinggi daripada alveoli yang lebih besar. Karena gas bergerak dari area
bertekanan lebih tinggi ke area bertekanan lebih rendah, alveoli yang lebih kecil cenderung
mengosongkan alveoli yang lebih besar, yang akhirnya menghasilkan satu alveolus besar
berisi udara.
Banyak faktor yang berkontribusi terhadap stabilitas alveolar pada paru normal.
Pertama, surfaktan paru, campuran lipid dan protein yang disekresikan oleh sel epitel alveolar
tipe 2, mengurangi tegangan permukaan (lihat Bab 3).20 Komponen lipid dari surfaktan
bersifat amfifilik, mengandung gugus hidrofobik dan hidrofilik. Pada antarmuka udara-cair,
sifat amfifilik fosfolipid menciptakan lapisan tunggal dan menggantikan molekul air.
Kejenuhan gugus asil memungkinkan fosfolipid dalam surfaktan membentuk lapisan tunggal
yang teratur dan memberikan kemampuan untuk dikompresi (selama ekspirasi), yang penting
untuk menurunkan tegangan permukaan pada volume paru yang rendah. 21 Kedua, alveoli
saling berhubungan (alveolar interdependence) oleh dinding dan struktur umum. Oleh karena
itu, jika salah satu alveolus mulai kolaps, dinding alveolus yang berdekatan akan meregang,
menciptakan efek tethering pada unit yang kolaps. Ketiga, perancah jaringan ikat membatasi
overdistensi alveoli.

Histeresis dan Adaptasi Stres

Selama inflasi paru, tekanan yang dibutuhkan pada setiap volume paru tertentu lebih
besar daripada selama deflasi (Gbr. 11.6). Perbedaan antara kurva inflasi dan deflasi
disebabkan oleh histeresis dan adaptasi stres.
Histeresis mengacu pada perubahan sifat mekanik karena sejarah volume paru-paru
dan disebabkan oleh beberapa faktor. Pertama, efek surfaktan pada tegangan permukaan
bergantung pada riwayat volume, dengan surfaktan kurang efektif dalam menurunkan
tegangan permukaan selama inspirasi dibandingkan selama ekspirasi. Hal ini disebabkan
pergerakan molekul surfaktan dari bawah permukaan cairan ke permukaan cairan selama
inhalasi. Kedua, tekanan yang jauh lebih tinggi diperlukan untuk membuka saluran udara atau
alveoli yang kolaps daripada yang dibutuhkan untuk membuatnya tetap terbuka. Pada
keadaan penyakit yang ditandai dengan kolapsnya alveoli (misalnya, ARDS), histeresis yang
signifikan dari kurva tekanan-volume dapat dilihat (lihat Gambar 11.6) dan tekanan inflasi
yang lebih tinggi seringkali diperlukan untuk ventilasi.22
Sebaliknya, adaptasi stres mengacu pada perubahan sifat mekanik dari waktu ke
waktu. Ketika jaringan paru-paru diregangkan ke panjang tertentu, ketegangan yang
diperlukan untuk mempertahankan panjang secara bertahap berkurang karena sifat surfaktan
yang tergantung waktu dan deformasi jaringan viskoelastik paru-paru. Oleh karena itu,
setelah inflasi paru-paru yang berkelanjutan, tekanan yang diperlukan untuk mempertahankan
volume paru-paru akan berkurang.

RECOIL ELASTIS DINDING DADA

 Pergerakan dinding dada oleh otot-otot ventilasi menghasilkan gradien tekanan antara
alveoli dan udara di sekitarnya, memungkinkan gas bergerak masuk dan keluar dari paru-
paru.

Gambar 11.6 Histeresis pada paru normal dan paru yang cedera akut

Penyesuaian Pada Dinding Dada

Kesesuaian dinding dada dapat ditentukan dengan mengukur perubahan tekanan
transmural di seluruh dada (tekanan dinding dada trans, Ppl – Pbs) relatif terhadap perubahan
volume (lihat Gambar 11.5). (Tekanan permukaan tubuh adalah tekanan yang bekerja pada
permukaan tubuh, biasanya tekanan atmosfer.) Volume istirahat dari dinding dada yang rileks
kira-kira 1 L di atas FRC. Perbedaan antara volume istirahat dinding dada dan paru-paru
dapat diketahui pada pasien dengan pneumotoraks atau efusi pleura, ketika dinding dada
mundur ke luar dan paru-paru mundur ke dalam. Ketika dinding dada diregangkan ke volume
di atas volume istirahatnya, dinding dada mundur ke dalam; ketika ditarik ke volume di
bawah volume istirahatnya, ia mundur ke luar. Pemenuhan dinding dada normal adalah
sekitar 200 mL/cm H2O, tetapi menjadi semakin kaku pada volume paru yang lebih rendah.
Kekakuan ini secara dominan menentukan RV pada subjek muda normal.23
Faktor-faktor seperti kyphoscoliosis parah, luka bakar pada kulit, dan perut kembung
dapat mengurangi kepatuhan dinding dada. Pemenuhan dinding dada lebih tinggi pada posisi
duduk daripada posisi terlentang, tetapi efek keseluruhan biasanya sederhana.24

INTEGRASI MEKANIKA PARU DAN DINDING DADA

Dinding dada dan paru disandingkan dan, dengan tidak adanya penyakit pleura
(misalnya, pneumotoraks atau efusi pleura), perubahan volume dinding dada pada dasarnya
identik dengan perubahan volume paru (Gbr. 11.7). Integrasi mekanika paru-paru dan dinding
dada dapat direpresentasikan secara grafis dengan memplot Ppl terhadap volume santai paru-
paru dan dinding dada (diagram Campbell) (Gbr. 11.8A). Plot ini membantu menjelaskan
faktor penentu volume statis paru-paru yang biasa diukur. Pada FRC (volume relaksasi),
tekanan rekoil ke luar dinding dada diimbangi dengan rekoil paru ke dalam. Ppl di mana
tekanan rekoil seimbang adalah negatif (sekitar −3 hingga −4 cm H2O) pada subjek normal.
Perubahan kepatuhan paru-paru atau dinding dada dapat mengubah volume relaksasi (lihat
Gambar 11.8A).

Gambar 11.7 Perubahan tekanan pleural (Ppl) dengan penerapan positif

tekanan akhir ekspirasi (PEEP).

Peningkatan komplians paru (misalnya karena emfisema) akan cenderung menggeser

kurva tekanan volume paru ke atas dan ke kiri. Jika kepatuhan dinding dada tetap konstan,
FRC akan meningkat. Sebaliknya, jika komplians paru berkurang (misalnya, fibrosis paru),
kurva tekanan volume paru akan bergeser ke bawah dan ke kanan, menyebabkan penurunan
FRC. Demikian pula, perubahan kepatuhan dinding dada dapat menyebabkan peningkatan
atau penurunan FRC. FRC diyakini mewakili keseimbangan kekuatan dalam keadaan rileks
tanpa aktivasi otot. Namun, ada penurunan FRC dengan kelumpuhan dibandingkan dengan
keadaan rileks. Hal ini menunjukkan bahwa tonus otot inspirasi dari otot tulang rusuk dan
diafragma dapat berkontribusi pada penurunan "pasif" pada kepatuhan dinding dada dan
dengan demikian meningkatkan FRC.25

Gambar 11.8 Integrasi mekanika paru dan dinding dada.

Dengan aktivasi otot inspirasi dan ekspirasi, konfigurasi dinding dada berubah (Gbr.
11.8B). Aktivasi otot-otot inspirasi secara efektif menggeser kurva volume-tekanan dinding
dada, sehingga pada Ppl tertentu, volume dinding dada meningkat relatif terhadap keadaan
rileks. Perbedaan horizontal antara kurva relaksasi dan kurva dengan aktivasi otot inspirasi
mewakili tekanan bersih yang dihasilkan oleh otot inspirasi.
TLC ditentukan oleh keseimbangan antara rekoil paru ke dalam ditambah rekoil
dinding dada ke dalam dan kekuatan otot inspirasi. Namun, pada subjek normal, TLC
sebagian besar ditentukan oleh peningkatan kekakuan paru-paru pada volume paru-paru yang
tinggi, daripada rekoil dinding dada atau kekuatan otot pernapasan. Untuk mendukung
konsep ini, latihan otot inspirasi pada subjek normal meningkatkan kekuatan. secara
substansial (55% peningkatan tekanan inspirasi maksimal) tetapi menghasilkan perubahan
TLC dan kapasitas vital yang sangat sederhana (sekitar 4%).27 Situasi pada pasien dengan
penyakit neuromuskuler sangat berbeda; pada individu tersebut, penurunan TLC sebagian
besar disebabkan oleh kelemahan otot pernapasan dan dapat ditingkatkan sampai batas
tertentu dengan latihan otot inspirasi.28
Aktivasi otot ekspirasi menggeser kurva volume-tekanan dinding dada ke arah lain,
dan derajat pergeseran adalah ukuran tekanan bersih yang diberikan oleh otot-otot ekspirasi.
Pada subjek muda, RV ditentukan oleh keseimbangan gaya statis antara rekoil dinding dada
ke luar, rekoil paru ke dalam (komponen kecil), dan kekuatan otot ekspirasi.26 Pada subjek
yang lebih tua atau pasien dengan penyakit paru obstruktif, RV ditentukan oleh gas trapping
selama penutupan jalan napas pada pernafasan sebelum keseimbangan statis tercapai.26

Perhitungan Sistem Pernapasan Total dari Komplians Paru dan Dinding Dada
Sifat mekanis paru-paru dapat dibandingkan dengan model Newton, yang terdiri dari
resistor dan kapasitor. Resistensi jalan napas bertindak sebagai resistor dan kepatuhan
pernapasan bertindak sebagai kapasitor. Karena dua komponen komplians pernapasan, yaitu
dinding dada dan paru, disusun secara seri, maka hubungan antara komplians sistem
pernapasan total (CRS), komplians paru (CL), dan komplians dinding dada (CW) adalah:
 1/CRS = 1/CL + 1/CW

Alternatifnya, karena elastisitas = 1/kesesuaian,

ElastanceRS =ElastanceL +ElastanceW

Sebagai contoh, pada subjek lumpuh terlentang, komplians paru kira-kira 150 mL/cm
H2O tekanan dan komplians dinding dada kira-kira 200 mL/cm H2O tekanan29; kepatuhan
yang dihitung dari sistem pernapasan kira-kira akan menjadi:

1/(1/150 +1/200) = 85.7 mL/cmH2O

APLIKASI KLINIS
Tekanan Ekspirasi Akhir Positif dan Dampaknya pada Tekanan Pleura

Pasien dengan penyakit yang menurunkan komplians paru menerima ventilasi

mekanis tekanan positif untuk mempertahankan tekanan positif pada akhir ekshalasi untuk
mencegah kolaps alveolar. Beberapa—tetapi tidak semua—tekanan akhir ekspirasi positif
(PEEP) ini ditransmisikan dari ruang alveolar ke ruang rongga pleura (lihat Gambar 11.7B).
Selama ventilasi mekanis, perubahan Ppl dan tekanan transpulmoner bergantung pada
hubungan antara elastansi dinding dada (EW), elastansi paru (EL), dan elastansi sistem
pernapasan total (ERS, jumlah EW dan EL) , hubungan yang dapat dijelaskan dengan
persamaan:

∆Ppl = ∆Paw × EW/ERS

Di mana Paw mewakili tekanan jalan napas di ujung tabung endotrakeal pada pasien
yang berventilasi mekanis. Pada individu sehat, EW dan EL kira-kira sama, dan EW/ERS
memiliki nilai kira-kira 0,5, dalam kisaran ventilasi normal.31 Dalam situasi ini, masuk akal
untuk menyimpulkan nilai Ppl dari Paw. Namun, pada penyakit, baik EW maupun EL
menunjukkan variabilitas yang besar, sehingga rasio EW terhadap ERS tidak dapat
diprediksi.32 Dalam situasi ini, Ppl tidak dapat diasumsikan berhubungan langsung dengan
Paw.33 Jika komplians paru jauh lebih besar daripada dinding dada kepatuhan (misalnya, pada
pasien dengan emfisema dan kyphoscoliosis), sebagian besar PEEP akan ditransmisikan ke
rongga pleura. Pada individu sehat, seperti yang dijelaskan, komplians dinding dada dan paru
sama sehingga peningkatan Ppl kira-kira sama dengan setengah dari PEEP yang diterapkan
(misalnya, tekanan 5 cm H2O jika PEEP adalah tekanan 10 H2O). Sebaliknya, jika
komplians paru rendah dan komplians dinding dada tinggi (seperti pada pasien kurus dengan
ARDS berat), sangat sedikit Palv yang akan ditransmisikan ke rongga pleura, dan dengan
demikian Ppl akan berubah minimal dengan PEEP.
PEEP memiliki dua manfaat utama. PEEP membantu merekrut unit alveolar dan
dengan demikian meningkatkan ketidakcocokan ventilasi-perfusi dan pertukaran gas dengan
mengurangi atelektasis. PEEP juga membantu mengurangi shear stress dari pembukaan dan
penutupan alveolar berulang (atelektrauma), yang dapat berkontribusi pada cedera paru. 34
Sementara penambahan PEEP mungkin bermanfaat untuk perekrutan alveolar, jumlah PEEP
yang ditransmisikan ke setiap unit alveolar mungkin tidak homogen. dalam keadaan sakit
(lihat “PEEP Optimization and Recruitment Maneuvers” nanti).
PEEP memiliki sejumlah konsekuensi yang merugikan. Pertama, jika PEEP
meningkatkan Ppl, yang dapat menyebabkan peningkatan tekanan perikardial dan
mengurangi aliran balik vena dan curah jantung.35 Kedua, jika PEEP meningkatkan Ppl, ini
akan meningkatkan tekanan vena sentral dan tekanan oklusi arteri pulmonalis dengan besaran
yang sama, yang mana, jika tidak diperhitungkan, dapat mengakibatkan kesalahan saat
menggunakan parameter ini untuk menilai status volume intravaskular. Akhirnya, PEEP
bertindak sebagai beban ambang inspirasi yang membutuhkan otot inspirasi untuk melawan
PEEP intrinsik ini (lihat nanti) untuk menghasilkan aliran udara.

Tekanan Tinggi pada Pasien dengan Ventilasi Mekanik Tekanan Positif

Pada pasien yang menerima ventilasi mekanis tekanan positif, tekanan dataran tinggi (Pplat)
adalah tekanan distensi sistem pernapasan pada inspirasi akhir ketika tidak ada aliran. Bila
memungkinkan, Pplat harus dibatasi maksimal 30 sampai 35 cm H2O karena tekanan yang
lebih tinggi dapat merusak paru melalui overdistensi. Pada TLC pada subjek normal, tekanan
distensi pada paru (Palv − Ppl) kira-kira 35 cm H2O. Oleh karena itu, membatasi Pplat
hingga kurang dari 35 cm H2O harus membatasi ekspansi paru di bawah TLC dan
menghindari overdistensi. Menghindari Pplat tinggi mungkin bahkan lebih penting dalam
pengaturan di mana parenkim paru tidak homogen karena unit paru yang sangat patuh
mungkin lebih berisiko mengalami overdistensi daripada unit paru yang kurang patuh.
Penggunaan Vt rendah selama ventilasi mekanis untuk ARDS telah meningkatkan hasil
klinis, mungkin karena penurunan distensi alveolar dan volutrauma, istilah yang mengacu
pada cedera yang disebabkan oleh overdistensi alveoli.37,38
Selama ventilasi mekanis, Pplat sering digunakan sebagai pengganti tekanan
transpulmoner (tekanan yang digunakan untuk melebarkan paru-paru), padahal Pplat
sebenarnya merupakan ukuran tekanan sistem transpirasi (tekanan yang digunakan untuk
melebarkan paru-paru dan dinding dada). Ketika komplians paru jauh lebih sedikit daripada
komplians dinding dada (yaitu, paru cukup kaku), ini merupakan asumsi yang masuk akal,
karena selama ventilasi mekanis sebagian besar tekanan akan digunakan untuk mendistensi
paru, bukan dinding dada. Namun, dalam kondisi di mana dinding dada kaku (misalnya,
obesitas, asites, kyphoscoliosis), Pplat mungkin secara substansial melebih-lebihkan tekanan
distensi paru.39
Manometri esofagus dapat digunakan untuk memisahkan kontribusi tekanan jalan
napas ke dalam komponen yang melebarkan paru (tekanan transpulmoner = Paw – Ppl) atau
dinding dada (Ppl). Balon kecil berisi udara ditempatkan di midesofagus dan ditempelkan
pada transduser tekanan. Dengan asumsi bahwa tekanan di sekitar esofagus ditransmisikan
dengan benar, esophageal balloon pressure (Pes) dapat digunakan sebagai pengganti untuk
memperkirakan Ppl pada akhir inspirasi.12 Pada pasien dengan ventilasi mekanis pada mode
kontrol volume, Paw sama dengan Pplat pada akhir -inspirasi. Pertimbangkan pasien
berventilasi yang mengalami asites. Untuk mempertahankan tekanan transpulmoner,
peningkatan Ppl (diukur dengan Pes) akan disesuaikan dengan peningkatan Pplat. Dalam
contoh ini, peningkatan Pplat terkait dengan berkurangnya kepatuhan dinding dada akibat
asites. Peningkatan Pplat seperti dalam contoh ini mungkin kurang berbahaya bagi paru
dibandingkan pada pasien dengan Pplat yang sama tetapi Ppl rendah (lihat pembahasan
selanjutnya tentang tekanan penggerak). Dengan demikian, balon esofagus dapat memberikan
pengukuran yang bermanfaat secara klinis. Namun, ada keterbatasan dalam penggunaan
balon esofagus, termasuk pergerakan balon, pemompaan yang tidak memadai, dan posisi
pasien.12–14

STRES DAN KETEGANGAN

Diskusi tentang mekanisme tegangan dan regangan tersedia di ExpertConsult.com.

SISTEM PERNAPASAN DALAM KONDISI DINAMIS

Pekerjaan untuk meregangkan dinding dada dan paru-paru selama inhalasi disimpan sebagai
energi potensial (kerja elastis). Kerja juga harus dilakukan untuk mengatasi inersia gas (yang
dapat diabaikan ketika menghirup udara pada frekuensi pernapasan normal dan tekanan
atmosfer) dan resistansi nonelastis (kerja resistif), yang tidak dapat disimpan tetapi
dihamburkan sebagai panas. Pekerjaan resistif memiliki dua komponen yang harus
diperhatikan.
FUNGSI TAHANAN AKIBAT ALIRAN GAS MELALUI SALURAN UDARA
Ketika gas mengalir melalui saluran udara, gaya gesekan menyebabkan hilangnya energi dan
penurunan tekanan di sepanjang saluran udara. Besarnya penurunan tekanan ini bergantung
pada resistensi terhadap aliran gas, sifat fisik gas (misalnya densitas dan viskositas), dan sifat
aliran (laminar versus turbulen).

Laminar versus Aliran Turbulen

Penurunan tekanan akibat gesekan paling rendah dengan aliran laminar murni, di
mana molekul gas bergerak dalam garis lurus. Profil kecepatan gas bersifat parabola, dengan
molekul yang lebih dekat ke dinding bergerak lebih lambat daripada molekul di tengah jalan
napas. Ketika aliran gas adalah laminar, aliran sebanding dengan gradien tekanan (ΔP) di
sepanjang jalan napas dan berbanding terbalik dengan resistensi (R).

Flow = ΔP/R

Untuk saluran udara lurus dalam kondisi aliran laminar, tahanan tabung berhubungan dengan
viskositas, panjang, dan jari-jari tabung dengan persamaan Poiseuille:

Karena hubungan ini, aliran melalui tabung secara dramatis dipengaruhi bahkan oleh
perubahan kecil pada diameter tabung (yaitu, mengurangi setengah jari-jari menyebabkan
penurunan aliran gas 16 kali lipat). Jika dimensi tabung dipertahankan konstan, variabel
terpenting dalam menentukan aliran gas laminar adalah viskositas.
Dalam aliran turbulen, pergerakan teratur molekul gas menjadi serampangan. Ketika
aliran gas turbulen, aliran sebanding dengan akar kuadrat dari gradien tekanan (berlawanan
dengan hubungan linear yang terlihat pada aliran laminar)43:

Aliran = konstanta × (ΔP)1/2

Karena resistansi didefinisikan sebagai gradien tekanan dibagi dengan laju aliran, “resistansi”
untuk aliran turbulen tidak konstan tetapi meningkat sebanding dengan aliran. Berbeda
dengan aliran laminar, aliran turbulen berbeda dalam hal (1) ΔP yang lebih tinggi diperlukan
untuk aliran gas, (2) aliran gas bergantung pada densitas gas, bukan viskositas, dan (3) ΔP
sebanding dengan pangkat lima jari-jari saluran udara.

Bilangan Reynold
Bilangan Reynolds adalah koefisien tak berdimensi yang memprediksi apakah aliran melalui
tabung tak bercabang akan dominan laminar, turbulen, atau campuran. Persamaannya adalah
sebagai berikut:

Re = ρDV/μ
 Di mana ρ adalah densitas gas, D adalah diameter jalan napas, V adalah kecepatan
rata-rata gas, dan μ adalah viskositas. Secara umum, bilangan Reynolds kurang dari 2000
dikaitkan dengan aliran laminar, sedangkan nilai yang lebih besar dari 4000 dikaitkan dengan
aliran turbulen. Nilai menengah dikaitkan dengan pola aliran campuran. Densitas gas yang
meningkat, kecepatan gas yang meningkat, dan diameter tabung yang meningkat menjadi
predisposisi aliran turbulen.43

Aliran udara melalui saluran udara paru-paru lebih kompleks daripada aliran melalui
tabung teoritis. Diameter penampang jalan napas perifer kecil (misalnya, bronkiolus) jauh
lebih kecil daripada jalan napas sentral (misalnya, trakea). Namun, karena jumlah saluran
udara perifer yang lebih banyak, jumlah luas penampang seluruh saluran udara perifer jauh
melebihi jumlah dari saluran udara sentral. Oleh karena itu, saat gas bergerak dari saluran
udara perifer ke sentral selama ekshalasi, kecepatan gas meningkat. Laju aliran yang berbeda
di sepanjang saluran udara menghasilkan aliran laminar yang dominan di pinggiran dan aliran
turbulen di saluran udara sentral yang lebih besar (kecuali pada laju aliran yang sangat
rendah).

Efek Klinis Heliox

Heliox adalah campuran oksigen dan helium. Heliox memiliki kerapatan lebih kecil
dari udara karena helium memiliki kerapatan lebih rendah daripada nitrogen yang
digantikannya. Misalnya, campuran 20% oksigen dan 80% helium memiliki densitas 0,33
relatif terhadap udara.44 Pada pasien yang mengalami penyempitan saluran napas atas (mis.,
obstruksi trakea parsial),45 mengganti heliox dengan udara mengurangi densitas gas,
menurunkan Reynolds nomor, dan membantu untuk mengubah aliran turbulen menjadi
laminar. Ini mengurangi tekanan yang diperlukan untuk memindahkan gas dan mengurangi
kerja pernapasan, menurunkan otot pernapasan. Heliox mungkin berguna pada pasien dengan
asma atau PPOK, meskipun hal ini kontroversial karena hasil klinis campuran. 46-48 Manfaat
klinis heliox hilang ketika campuran gas mengandung kurang dari 70% helium; dengan
demikian heliox bukanlah pilihan yang baik untuk pasien yang membutuhkan lebih dari 30%
suplementasi oksigen.

Batasan Aliran
Pada subjek normal, peningkatan upaya ekspirasi akan meningkatkan aliran udara
hingga ambang batas tercapai. Setelah ambang upaya ini terlampaui, aliran ekspirasi tidak
akan meningkat dengan peningkatan upaya lebih lanjut, yang mengakibatkan keterbatasan
aliran (Gambar 11.9).49 Sebaliknya, pasien dengan upaya yang sangat buruk atau kelemahan
otot ekspirasi yang nyata mungkin tidak dapat menghasilkan ekspirasi yang cukup. tekanan
untuk mencapai batas aliran. Jika aliran maksimum relatif tidak bergantung pada upaya,
tindakan seperti volume ekspirasi paksa dalam 1 detik akan memiliki kegunaan yang kecil
dalam memantau pasien karena upaya variabel akan menghasilkan hasil yang buruk.

Gambar 11.9 Pembatasan aliran ekspirasi.

 Konsep pembatasan aliran ekspirasi penting dan berkaitan dengan sifat saluran udara.
Untuk kesederhanaan, saluran udara sering disamakan dengan tabung yang kaku, tetapi pada
kenyataannya saluran udara sebagian dapat dilipat. Selama inhalasi, Ppl negatif, dan saluran
udara intrathoracic cenderung terbuka. Selama ekshalasi paksa, Ppl menjadi positif,
meningkatkan tekanan di sekitar jalan napas intrathoraks dan menjadi predisposisi untuk
kolapsnya.
Beberapa teori telah dikembangkan untuk menjelaskan batasan aliran pada ekspirasi,
dimana aliran maksimal tidak dapat ditingkatkan bahkan dengan peningkatan usaha. Teori-
teori tersebut antara lain teori titik tekan sama, efek Bernoulli, dan teori kecepatan
gelombang.
Teori Titik Tekanan Sama. Pertimbangkan sistem pernapasan yang digambarkan
sebagai balon (paru-paru) di dalam kotak (dinding dada) yang dihubungkan oleh tabung yang
memanjang melalui kotak (saluran napas intrathoracic) (Gbr. 11.10). Tekanan di dalam paru
sama dengan Ppl (diciptakan oleh aktivasi otot ekspirasi) ditambah tekanan rekoil paru. Saat
udara mengalir ke jalan napas, tekanan di jalan napas menurun, terutama karena hilangnya
gesekan. Suatu titik akhirnya dicapai di mana Ppl di dalam kotak setara dengan tekanan di
dalam tabung, disebut titik tekanan yang sama (EPP). 50,51 Di bagian hilir (mulut) dari EPP ini,
tekanan di luar jalan napas, dan jalan napas cenderung kolaps. Peningkatan lebih lanjut dalam
upaya meningkatkan Ppl, tetapi ini hanya menyebabkan penyempitan jalan napas yang lebih
besar di hilir EPP sehingga aliran tetap konstan. Dalam kondisi ini, jalan napas bertindak
sebagai penghambat Starling; aliran sekarang tidak sebanding dengan perbedaan antara Palv
dan tekanan mulut, melainkan sebanding dengan perbedaan antara Palv dan tekanan di EPP.
Dalam hal ini, tekanan hilir dari EPP tidak berpengaruh pada aliran ekspirasi.

Konsep ini dapat dinyatakan secara matematis sebagai berikut:

Karena
Palv = Ppl+Lung recoil pressure
Dan
Pressure at EPP= Ppl
Dan
Driving pressure = Palv − Pressure at EPP
Karena itu
Driving pressure = Lung recoil pressure

Gambar 11.10 Teori titik tekanan yang sama

Oleh karena itu, peningkatan usaha lebih lanjut akan meningkatkan Palv dan tekanan
pada EPP secara seimbang, sehingga tidak ada perbedaan dalam tekanan penggerak dan
aliran udara.
Efek Bernoulli dan Teori Kecepatan Gelombang. Itu
 Efek Bernoulli memberikan penjelasan alternatif untuk pembatasan aliran.52 Saat gas
mengalir melalui tabung, tekanan intraluminal menurun, dan tekanan lateral yang diberikan
oleh gas kurang dari tekanan yang menggerakkan aliran dengan jumlah yang sebanding
dengan kecepatan gas. Jika tabung dapat dilipat, dengan meningkatnya kecepatan gas, ada
kecenderungan tabung untuk runtuh, yang menyebabkan berkurangnya aliran udara.

Teori kecepatan gelombang adalah penjelasan lain untuk pembatasan aliran

ekspirasi.53 Ketika cairan didorong melalui tabung yang dapat dilipat, gelombang tekanan
disebarkan di sepanjang dinding tabung. Kecepatan gelombang tekanan ini tergantung pada
karakteristik tabung dan kerapatan gas daripada tekanan penggerak. Kecepatan gas di dalam
tabung tidak boleh melebihi kecepatan gelombang tekanan; dengan demikian kecepatan
gelombang ini merupakan "batas kecepatan" untuk gas di dalam tabung.
Menariknya, aliran maksimal gas yang dihasilkan menggunakan teori efek Bernoulli
dan kecepatan gelombang identik, seperti yang ditunjukkan oleh rumus berikut:

Di mana A mewakili luas penampang dinding saluran napas dan dP/dA mewakili
kemiringan hubungan antara perubahan tekanan transmural tabung dan perubahan luas
tabung. Oleh karena itu, aliran maksimal harus meningkat jika luas tabung bertambah,
densitas gas berkurang, atau kekakuan tabung meningkat.
Mekanisme yang berbeda untuk pembatasan aliran dapat mendominasi pada volume
paru yang berbeda. Ketika volume paru-paru meningkat, ada penurunan proporsional dalam
resistensi saluran napas dan peningkatan volume saluran udara. Aliran udara di saluran udara
yang lebih besar sering bergolak dan dipengaruhi oleh perubahan densitas gas, bukan
viskositas (lihat pembahasan sebelumnya tentang aliran laminar versus aliran turbulen). Pada
volume paru yang tinggi, efek Bernoulli mungkin lebih penting dalam pembatasan aliran
karena juga berhubungan dengan densitas gas. Sebaliknya, aliran di saluran udara yang lebih
kecil bersifat laminar dan dipengaruhi oleh viskositas gas, bukan densitas. Jadi pada volume
paru yang rendah, efek kecepatan gelombang mungkin kurang signifikan, sedangkan
mekanisme EPP mungkin lebih penting dalam menentukan batasan aliran.54

FUNGSI RESISTIF LAINNYA

Selain kerja elastis yang dilakukan oleh otot-otot pernapasan pada paru-paru dan
dinding dada, komponen kerja tambahan dikeluarkan untuk mengatasi apa yang kadang-
kadang disebut "ketahanan jaringan". Ini adalah energi yang dibutuhkan untuk mendistorsi
paru-paru dan dinding dada selama inhalasi dan dihamburkan sebagai panas.

Persamaan Gerak
Selama ventilasi, gas bergerak menuruni gradien tekanan (ΔP). Perbedaan tekanan ini
harus diciptakan oleh upaya otot pasien sendiri (Pmus) atau ventilator mekanik (Paw).
Kehilangan energi yang diwakili oleh penurunan tekanan ini digunakan untuk mengatasi
resistensi terhadap aliran udara dan deformasi jaringan, untuk mengembangkan paru-paru dan
dinding dada, dan untuk mengatasi inertansi gas (resistensi terhadap perubahan kecepatan
atau arah aliran gas). Persamaan gerak linier orde pertama menggambarkan hubungan antara
variabel-variabel ini sebagai:

ΔP = Paw + Pmus = V˙ × R +VT/C + I × V˙˙ + (PEEPi+PEEPset)

 Usaha yang dilakukan untuk mengatasi hambatan aliran udara dan jaringan
dinyatakan dengan (V˙ × R), di mana V. adalah aliran gas dan R adalah hambatan; kerja yang
dilakukan untuk memperluas sistem pernapasan diwakili oleh Vt/C, di mana Vt adalah
volume tidal dan C adalah kepatuhan; dan usaha yang dilakukan untuk mengatasi
kelembaman gas dilambangkan dengan I × V˙˙ di mana I merepresentasikan kelembaman dan
V˙˙ merepresentasikan percepatan aliran gas. PEEPi mewakili PEEP intrinsik di atas
PEEPset, dan PEEPset mewakili PEEP yang disediakan oleh ventilator. Dalam kebanyakan
situasi praktis yang melibatkan orang dewasa, kelambanan diabaikan karena kontribusinya
yang kecil terhadap pekerjaan.

PEEP INTRINSIK SELAMA VENTILASI TEKANAN POSITIF COPD

Apresiasi terhadap dinamika sistem pernapasan membantu dalam memahami skenario
klinis, seperti untuk pasien PPOK yang dirawat dengan ventilasi tekanan positif karena
kegagalan pernapasan. Karena resistensi dan kepatuhan paru bervariasi pada pasien ini,
heterogenitas konstanta waktu akan menghasilkan waktu pengosongan yang bervariasi. Jika
waktu tidak cukup untuk pengosongan total unit paru-paru, hasilnya akan menjadi Palv rata-
rata positif di alveoli pada akhir ekshalasi atau PEEP intrinsik (PEEPi; juga dikenal sebagai
auto-PEEP). Palv ekspirasi ujung tinggi bertindak sebagai beban ambang inspirasi. Untuk
menghasilkan tekanan negatif yang cukup besar untuk memicu ventilator dan memulai aliran
inspirasi, otot pernapasan inspirasi harus memberikan tekanan yang cukup untuk menangkal
PEEPi dan mengurangi Palv ke nilai subatmosfer sebelum aliran inspirasi dapat dimulai.55
PEEPi juga dapat berkembang di tidak adanya obstruksi aliran udara jika waktu ekspirasi
terlalu pendek (misalnya, dalam pengaturan ventilasi menit tinggi). Seperti disebutkan,
PEEPi yang tinggi dapat menyebabkan upaya inspirasi yang tidak efektif dalam memicu
ventilator jika otot pernapasan tidak dapat mengurangi Palv hingga kurang dari PEEP yang
diterapkan (Gbr. 11.11).56 Hal ini dapat menyebabkan disinkroni ventilator pasien dan
menempatkan otot inspirasi di kerugian mekanis,57 yang dapat menyebabkan kegagalan
penyapihan dari ventilasi mekanis.

Gambar 11.11 Kegagalan untuk memicu ventilator pada pasien PPOK.

Penatalaksanaan PEEPi harus mencakup pengobatan gangguan yang mendasarinya,

seperti PPOK akut atau eksaserbasi asma, serta upaya untuk mengurangi menit ventilasi dan
manuver ventilator untuk meningkatkan waktu ekspirasi. Pada pasien dengan keterbatasan
aliran ekspirasi, kolaps jalan napas dinamis bertindak sebagai titik tekanan yang sama yang
menyebabkan keterbatasan aliran dan ketidakmampuan untuk meningkatkan aliran ekspirasi
pada akhir ekspirasi (lihat pembahasan sebelumnya tentang pembatasan aliran). Peningkatan
upaya ekspirasi meningkatkan tekanan pleura dan alveolar tetapi tidak meningkatkan aliran
udara ekspirasi. Jika pasien tidak dapat ekspirasi ke FRC karena keterbatasan aliran, volume
paru ekspirasi akhir meningkat dan menyebabkan hiperinflasi dinamis, atau PEEPi.
 Jika pembatasan aliran ekspirasi menghasilkan perkembangan PEEPi, maka
peningkatan PEEPset agar sesuai dengan PEEPi akan menurunkan gradien antara mulut dan
alveoli pada akhir ekspirasi (yaitu, beban ambang inspirasi). Hal ini dapat meningkatkan
sinkronisasi ventilator.58 Tekanan hilir dari titik tekanan yang sama tidak akan berpengaruh
pada aliran ekspirasi, sehingga penerapan PEEPset tidak akan menghasilkan hiperinflasi lebih
lanjut atau mengurangi aliran ekspirasi jika PEEPset kurang dari atau sama dengan PEEPi. 59
Sebaliknya, PEEPi mungkin bukan karena keterbatasan aliran ekspirasi, misalnya
pada tingkat pernapasan yang sangat tinggi, jika paru-paru tidak memiliki cukup waktu untuk
mengosongkan FRC. Dalam hal ini, masih ada perbedaan tekanan antara mulut dan alveoli
untuk memungkinkan aliran ekspirasi. Jika ada PEEPi, tanpa bukti pembatasan aliran
ekspirasi, aplikasi tambahan PEEP akan memperburuk mekanika pernapasan.60
Metode oklusi akhir ekspirasi biasanya digunakan untuk mengukur PEEPi statis (Gbr.
11.12A). Garis ekspirasi di ventilator tersumbat pada akhir pernafasan; dengan aliran
sekarang nol, tekanan dapat diukur.60 Jika ada PEEPi, Paw akan meningkat hingga dataran
tinggi tercapai, biasanya dalam 2 hingga 4 detik. Mengingat waktu yang cukup untuk unit
paru-paru untuk menyeimbangkan, ini merupakan ukuran "rata-rata" dari PEEPi karena
volume akan didistribusikan kembali dari beberapa alveoli ke alveoli lainnya tergantung pada
kepatuhan regional.
PEEPi dapat diukur dalam kondisi dinamis. Hal ini dapat dilakukan dengan
menentukan perubahan tekanan yang diperlukan untuk memulai inflasi paru, atau perbedaan
antara Paw pada aliran nol dan tekanan akhir ekspirasi. Dynamic PEEPi, yang diukur sesaat
sebelum inisiasi aliran inspirasi, biasanya lebih kecil dari yang diukur pada kondisi statis,
yaitu pada akhir eksprasi. Aliran inspirasi dimulai ketika tekanan jalan napas melebihi
tekanan alveolar akhir ekspirasi; udara mengalir pertama ke daerah paru-paru dengan
konstanta waktu terpendek. Oleh karena itu, PEEPi dinamis sesuai dengan PEEPi terendah di
jaringan paru regional dengan konstanta waktu terpendek dibandingkan dengan jumlah
PEEPi rata-rata.60
PEEPi tidak terbatas pada pasien dengan ventilasi mekanis. Pasien PPOK yang
bernapas secara spontan dapat mengembangkan PEEPi, terutama ketika mereka
meningkatkan laju inspirasi selama aktivitas, sebuah fenomena yang disebut hiperinflasi
dinamis. PEEPi dan hiperinflasi meningkatkan kerja pernapasan (lihat nanti) dan
berkontribusi pada keterbatasan olahraga pada pasien ini.

PENGUKURAN KOMPLIANSI STATIS DAN RESISTENSI SELAMA VENTILASI

MEKANIK
Di unit perawatan intensif, pengukuran kepatuhan dan resistensi sistem pernapasan
dapat membantu dalam menilai penyapihan dari ventilasi mekanis. CRS normal pada subjek
terlentang sekitar 100 mL/cm H2O. Kepatuhan yang menurun secara nyata harus segera
mencari penyebab berkurangnya CL (misalnya, edema) dan/atau Cw (misalnya, distensi
abdomen) yang berpotensi reversibel. Demikian pula, resistensi yang meningkat secara nyata
harus segera mencari penyebab yang reversibel, termasuk bronkospasme, atau obstruksi
parsial pipa endotrakeal akibat kinking atau sekresi.
Perhitungan kepatuhan dan resistensi harus dilakukan dengan pola aliran gelombang
persegi setelah jeda inspirasi. Pasien perlu rileks atau lumpuh untuk mendapatkan
pengukuran yang akurat. Jika ada upaya pernapasan, Paw mungkin tidak mencerminkan
tekanan transmural di seluruh sistem pernapasan.
Pertimbangkan pasien lumpuh yang dibius yang dirawat dengan ventilasi mekanis
tekanan positif dalam mode bantuan kontrol. Perubahan aliran, volume, dan tekanan dari
waktu ke waktu ditunjukkan pada Gambar 11.12B. Asumsikan laju aliran inspirasi konstan (1
L/detik) dan Vt 500 mL (0,5 detik waktu inspirasi). Karena aliran konstan, volume meningkat
secara linear dari waktu ke waktu. Tekanan puncak adalah 40 cm H2O, Pplat adalah 35 cm
H2O, dan PEEP diatur pada 5 cm H2O.

Gambar 11.12 Tekanan yang diukur pada pasien dengan ventilasi mekanis

Dengan menggunakan analogi balon dan tabung dari sistem pernapasan (lihat Gambar
11.3), komponen tekanan yang diperlukan untuk ventilasi adalah sebagai berikut:

Tekanan total = Tekanan untuk melebarkan sistem pernapasan + Tekanan untuk

mempertahankan aliran gas + Kehilangan tekanan inersia

Karena komponen inersia dapat diabaikan pada laju pernapasan yang biasa digunakan:

Tekanan total = Tekanan untuk melebarkan sistem pernapasan + Tekanan untuk

mempertahankan aliran gas = Δ Volume/kesesuaian + Aliran × resistensi

Perbedaan antara Pplat (diukur selama menahan inspirasi) dan PEEP mewakili tekanan yang
diperlukan untuk menggelembungkan sistem pernapasan pada aliran 0.
Karena itu,

Pplat−PEEP = ΔVolume/Compliance +Aliran × Resistensi

Karena aliran = 0, mengatur ulang persamaan menghasilkan:
Kompliansi = ΔVolume/(Pplat−PEEP)

Perbedaan antara tekanan puncak (a) dan Pplat (b) menunjukkan tekanan yang
diperlukan untuk mengatasi resistensi sistem pernapasan. Ini terutama mewakili resistensi
aliran, tetapi juga termasuk kontribusi dari resistensi jaringan, relaksasi stres, dan
heterogenitas konstan waktu di dalam paru-paru (yaitu, pendelluft).
Karena itu,

Tekanan puncak−PEEP = ΔVolume/Kepatuhan + Aliran × Resistensi [2]

Mengatur Ulang Persamaan 1 dan 2: Tekanan puncak−Pplat= Aliran × Resistensi

Karena aliran diketahui: Perlawanan = (Tekanan puncak−Pplat)/Aliran

 Kembali ke pasien:

Kompliansi = 500 mL/(30 cm H2O) = 16 . 7 ml/cmH2O

Dengan kata lain, resistensi pasien relatif rendah tetapi kepatuhannya sangat
berkurang, menunjukkan sistem pernapasan yang sangat kaku (seperti yang disebutkan di
atas, kepatuhan sistem pernapasan normal pada subjek terlentang sekitar 100 mL/cm H2O).

MEKANIKA PERNAPASAN DALAM ARDS

ARDS adalah keadaan penyakit inflamasi yang mengakibatkan perubahan parenkim
heterogen, unit paru yang kurang sesuai, penurunan FRC dari atelektasis, dan shunting dari
pengisian ruang udara yang mengakibatkan hipoksemia berat.61 Untuk mempertahankan
pertukaran gas yang layak, diperlukan ventilasi mekanis, tetapi itu dikaitkan dengan potensi
cedera paru yang diinduksi ventilator (VILI).62
Secara konseptual, istilah paru-paru bayi telah diciptakan untuk mencerminkan
volume kecil parenkim paru-paru yang relatif terhindar dari penyakit yang menunjukkan
mekanika yang relatif normal.63 Meskipun mekanika paru-paru kecil ini mungkin normal,
potensi VILI mungkin terjadi jika secara tidak sengaja berventilasi. dengan volume tinggi
(lihat nanti). Cedera paru-paru juga mungkin terjadi karena paru-paru aerasi pada ARDS
menunjukkan perubahan permeabilitas dan kerentanan terhadap peradangan. Penggunaan
ventilasi pelindung paru-paru pada ARDS terutama untuk menyelamatkan paru-paru bayi dari
cedera tambahan sambil mempertahankan pertukaran gas yang memadai (lihat Bab 135 untuk
lebih jelasnya).

MANUVER PERBAIKAN DI ARDS

ARDS juga dianggap menyebabkan disfungsi surfaktan. Disfungsi surfaktan
meningkatkan tegangan permukaan pada antarmuka udara-cair alveoli, menyebabkan kolaps,
pirau intrapulmoner, dan hipoksemia.74
Manuver rekrutmen dengan tekanan tinggi untuk membuka alveoli telah digunakan
pada pasien ARDS berventilasi yang tetap hipoksemia meskipun PEEP tingkat sedang. 75-79
Manuver rekrutmen terdiri dari inflasi berkelanjutan pada tekanan tinggi konstan, yang
membuka alveoli yang kolaps. Karena tekanan penutupan jauh lebih sedikit daripada tekanan
pembukaan, alveoli tetap terbuka (setidaknya untuk sementara) setelah inflasi berkelanjutan
berakhir selama paru tidak dibiarkan kembali ke volume rendah. Meskipun manuver
rekrutmen mungkin berguna untuk mengobati hipoksemia, rekrutmen yang sering dan agresif
dengan PEEP tinggi telah menyebabkan komplikasi pernapasan dan hemodinamik.80

VENTILASI ARDS MENGGUNAKAN TEKANAN PLATEAU, VOLUME TIDAL,

DAN DRIVING PRESSURE
Sebuah studi tengara di ARDS menyimpulkan bahwa ventilasi pelindung paru
menggunakan Vt kecil (6 mL/kg berat badan yang diprediksi) dan meminimalkan Pplat (<30
cm H2O) meningkatkan hasil klinis, mungkin karena penurunan distensi alveolar dan
volutrauma pada area paru yang lebih normal. (lihat Bab 135 untuk diskusi lebih lanjut). 37,38,81
Meskipun membatasi Pplat dan Vt selama ventilasi mekanis telah menunjukkan manfaat
dalam mengurangi cedera paru terkait ventilator, tidak diketahui apakah pengurangan
tambahan akan meningkatkan hasil lebih jauh lagi.82 Mungkin tidak ada tingkat tekanan atau
volume tidal yang aman pada pasien dengan ARDS.
Driving Pressure
Driving pressure (DP) adalah perbedaan antara Pplat dan PEEP mengikuti Vt yang
dikirim secara mekanis. Ini mencerminkan tekanan distensi paru-paru. Pada pasien dengan
ventilasi mekanik, CRS adalah rasio antara Vt/(Pplat – PEEP) atau alternatifnya, DP =
Vt/CRS. DP dengan demikian menggambarkan hubungan antara Vt dan paru-paru fungsional
yang tersedia untuk ventilasi. Pplat yang berlebihan, dan dengan demikian DP yang
berlebihan, meningkatkan risiko cedera paru-paru sedangkan manfaat potensial dari PEEP
tingkat tinggi tergantung pada perekrutan paru-paru dan menghasilkan perubahan
kepatuhan.83 Pemeriksaan ulang uji klinis acak pasien ARDS menunjukkan bahwa DP adalah
variabel mekanik paru paling prediktif untuk mortalitas 60 hari. 84 Membatasi DP hingga 14
cm H2O atau kurang dapat mengurangi cedera paru.85
Penting untuk diingat bahwa CRS mencerminkan tekanan distensi paru tetapi tidak
mewakili tekanan sebenarnya pada paru-paru, yang diwakili oleh tekanan transpulmoner.
Tekanan transpulmoner mewakili Paw – Ppl. Mengingat balon esofagus dapat digunakan
untuk mengukur tekanan pleura, maka transpulmonary driving pressure (TPDP) sama dengan

(Pplat−PEEP) − (Tekanan dataran esofagus − Tekanan esofagus akhir ekspirasi)

Tidak seperti DP, TPDP mempertimbangkan efek elastansi dinding dada.86 Seorang
pasien dengan elastansi dinding dada tinggi dan elastansi paru normal (seperti pada edema
dinding dada) akan memiliki DP besar dan TPDP rendah dengan tekanan minimal di seluruh
parenkim paru. Pasien ini mungkin kurang rentan terhadap cedera paru dibandingkan pasien
dengan DP besar dan TPDP tinggi yang memiliki elastisitas paru dan dinding dada tinggi
(misalnya, ARDS dengan edema dinding dada). Hal ini mungkin menjelaskan mengapa DP
tidak dikaitkan dengan penurunan angka kematian pada pasien ARDS obesitas. 87
Keterbatasan lain dari DP termasuk perkiraan yang terlalu rendah pada pasien yang bernapas
secara pontan, perkiraan yang berlebihan pada pasien yang rawan, dan kurangnya uji coba
kontrol acak yang mendukung manfaat DP untuk memandu strategi ventilator. .88–89

ENERGI DAN FISIOLOGIS PERNAPASAN

Ketika suatu gaya diterapkan pada suatu objek dari jarak jauh, energi diperlukan;
usaha yang dilakukan sama dengan:

Usaha = Gaya × Jarak

Demikian pula, karena tekanan adalah gaya pada suatu luasan dan volume adalah
luasan yang dikalikan dengan jarak, kerja dalam sistem fluida dapat didefinisikan sebagai
integral dari tekanan yang diberikan pada perubahan volume:

Usaha = ʃ PdV

Selama inspirasi, kerja harus dilakukan untuk meregangkan sistem pernapasan (kerja
elastis), yang disimpan sebagai energi potensial. Juga, kerja nonelastis harus dilakukan untuk
menghasilkan aliran melalui saluran udara (untuk mengatasi resistensi terhadap aliran gas),
untuk mengatasi resistensi jaringan paru-paru dan dinding dada, dan untuk mempercepat gas
(untuk menghasilkan komponen inersia). Pekerjaan ini tidak dapat disimpan sebagai energi
potensial dan hilang sebagai panas. Komponen inersia minimal dan biasanya diabaikan dalam
mengukur kerja total.
MENGUKUR KERJA PERNAPASAN YANG DILAKUKAN OLEH VENTILATOR
TEKANAN POSITIF PADA PASIEN DENGAN PARALISIS
Pertimbangkan pasien lumpuh yang menerima ventilasi mekanis tekanan positif, yang
seluruh pekerjaan pernapasannya dilakukan oleh ventilator (Gbr. 11.13A). Pada plot volume-
tekanan, tekanan yang diterapkan pada jalan napas akan mengikuti ke kanan kurva tekanan
volume statis sistem pernapasan karena tekanan tambahan diperlukan untuk mengatasi gaya
resistif. Pada Gambar 11.13A, area yang diarsir biru mewakili kerja elastis yang dilakukan
oleh ventilator selama satu inhalasi, sedangkan area yang diarsir abu-abu mewakili pekerjaan
resistif yang dikeluarkan untuk menghasilkan aliran dan mengatasi resistensi jaringan.
Dengan pernafasan, energi elastis yang tersimpan dapat digunakan untuk mengempiskan
paru-paru sehingga pernafasan biasanya merupakan proses pasif. Peningkatan resistensi atau
penurunan kepatuhan dapat meningkatkan kerja pernapasan secara signifikan.

MENGUKUR KERJA PERNAPASAN PADA PASIEN BERNAPAS SPONTAN

Pada pasien yang bernapas secara spontan, kerja dilakukan oleh otot-otot inspirasi
daripada oleh ventilator. Grafik karakteristik tekanan-volume paru-paru dan dinding dada
terhadap Ppl mengilustrasikan pekerjaan yang dilakukan oleh otot-otot inspirasi (Gambar
11.13B). Selama inspirasi, Ppl menurun untuk mengembangkan paru-paru (lihat Gambar
11.13B). Jarak antara kedua kurva pada setiap volume paru menunjukkan tekanan yang harus
diberikan oleh otot-otot inspirasi untuk mengatasi gaya elastis paru-paru dan dinding dada.
Pada Gambar 11.13B, area yang diarsir biru menunjukkan kerja elastis pernapasan terhadap
paru-paru dan dinding dada. Untuk mengatasi gaya resistif, diperlukan tekanan dan kerja
tambahan, seperti yang ditunjukkan oleh area yang diarsir abu-abu.
Dalam kondisi normal, pernafasan bersifat pasif, karena energi potensial yang
tersimpan dari kerja elastis lebih dari cukup untuk mengatasi kerja resistif. Namun, dengan
adanya obstruksi aliran udara yang parah (misalnya, serangan asma), kerja resistif yang
diperlukan dapat melebihi energi yang tersimpan ini, membutuhkan pembangkitan kekuatan
aktif oleh otot ekspirasi dan kerja tambahan untuk ekshalasi.

OXYGEN COST PADA PERNAPASAN

Oxygen cost pada pernafasan merupakan indikator jumlah total energi yang
dibutuhkan oleh otot-otot pernapasan untuk ventilasi. Saat istirahat, biaya oksigen untuk
bernapas rendah pada 0,25 hingga 0,5 mL/L ventilasi, atau 1–2% dari total konsumsi oksigen
tubuh. Namun, pada latihan maksimal pada subjek normal, biaya oksigen untuk bernapas
mewakili sekitar 10-15% dari total konsumsi oksigen. 90 Biaya oksigen untuk bernapas dapat
meningkat tajam seiring dengan peningkatan menit ventilasi (eGbr. 11.2).
Pasien PPOK mengalami peningkatan biaya oksigen untuk bernapas sebagai fungsi
ventilasi (lihat eGambar 11.2). Ini mungkin terkait dengan kombinasi peningkatan kerja
pernapasan dan penurunan efisiensi otot pernapasan karena hiperinflasi dinamis. Hiperinflasi
dinamis adalah peningkatan volume paru ekspirasi akhir yang terlihat ketika pasien dengan
obstruksi aliran udara mengembangkan PEEPi. PEEPi disebabkan ketika ekspirasi udara dari
paru-paru tidak lengkap karena konstanta waktu yang lama untuk distribusi gas dan
peningkatan laju pernapasan.91 Hiperinflasi dinamis dapat diperburuk oleh aktivitas otot
inspirasi tonik pada akhir ekspirasi.
Meskipun peningkatan dinamis dalam volume paru dapat memiliki efek yang
menguntungkan dengan melebarkan jalan napas intraparenkim untuk mengurangi kerja
resistif, tekanan alveolar akhir ekspirasi bertindak sebagai beban ambang inspirasi, yang
meningkatkan kerja napas. Selain itu, efisiensi mekanis otot inspirasi terganggu oleh
hiperinflasi karena zona aposisi diafragma berkurang dan otot inspirasi lebih pendek dari
panjang optimal untuk menghasilkan gaya. Efisiensi pernapasan (didefinisikan sebagai rasio
antara laju kerja mekanis yang dicapai dan laju konsumsi energi) dapat semakin berkurang
jika otot postural atau otot penstabil lainnya (batang, leher, bahu) perlu direkrut.

Gambar 11.13 Kerja pernapasan.

DAFTAR PUSTAKA
1. Kendrick AH. Comparison of methods of measuring static lung volumes. Monaldi Arch Chest Dis.
1996;51:431–439.
2. Paré PD, Wiggs BJ, Coppin CA. Errors in the measurement of total lung capacity in chronic
obstructive lung disease. Thorax. 1983;38:468–471.
3. Wanger J, Clausen JL, Coatest A, et al. Standardisation of the measurement of lung volumes. Eur
Respir J. 2005;26:511–522.
4. Cooper ML, Friedman PJ, Peters RM, et al. Accuracy of radiographic lung volume using new
equations derived from computed tomography. Crit Care Med. 1986;14:177–181.
5. Kauczor HU, Heussel CP, Fischer B, et  al. Assessment of lung volumes using helical CT at
inspiration and expiration: comparison with pulmonary function tests. AJR Am J Roentgenol.
1998;171:1091–1095.
6. Kumar P, Leonidas JC, Ashtari M, et al. Comparison of lung area by chest radiograph, with
estimation of lung volume by helium dilution during prone and supine positioning in mechanically
ventilated preterm infants: a pilot study. Pediatr Pulmonol. 2005;40:219–222.
7. Clarenbach CF, Senn O, Brack T, et al. Monitoring of ventilation during exercise by a portable
respiratory inductive plethysmograph. Chest. 2005;128:1282–1290.
8. Heinze H, Eichler W. Measurements of functional residual capacity during intensive care treatment:
the technical aspects and its possible clinical applications. Acta Anaesthesiol Scand. 2009;53:1121–
1130.
9. Baydur A, Behrakis PK, Zin WA, et al. A simple method for assessing the validity of the esophageal
balloon technique. Am Rev Respir Dis. 1982;126:788–791.
10. Zin W, Milic–Emili J. Esophageal pressure measurement. In: Hamid Q, Shannon J, Martin J, eds.
Physiologic Basis of Respiratory Disease. Hamilton, Ontario: BC Decker; 2005:639–647.
11. Paré PD, Harvey K, Mildenberger M, et al. Effects of balloon volume and position on the pressure
volume curve of the lung. Clin Invest Med. 1983;6:143–146.
12. Yoshida T, Amato MBP, Grieco DL, et al. Esophageal Manometry and Regional Transpulmonary
Pressure in Lung Injury. Am J Respir Crit Care Med. 2018;197:1018–1026.
13. Akoumianaki E, Maggiore SM, Valenza F, et  al. The application of esophageal pressure
measurement in patients with respiratory failure. Am J Respir Crit Care Med. 2014;189:520–531.
14. Hedenstierna G. Esophageal pressure: benefit and limitations. Minerva Anestesiol. 2012;78:959–
966.
15. Stromberg DD, Wiederhielm CA. Viscoelastic description of a collagenous tissue in simple
elongation. J Appl Physiol. 1969;26:857–862.
16. Snider GL, Sherter CB, Koo KW, et al. Respiratory mechanics in hamsters following treatment
with endotracrael elastase or collagenase. J Appl Physiol. 1977;42:206–215.
17. Stamenović D. Micromechanical foundations of pulmonary elasticity. Physiol Rev. 1990;70:1117–
1134.
18. Hogg JC. Pathophysiology of airflow limitation in chronic obstructive pulmonary disease. Lancet.
2004;364:709–721.
19. Hoppin F, Stothert J, Greaves I, et al. Lung recoil: elastic and rheologic properties. In: Macklem P,
Mead J, eds. Handbook of Physiology. Section III. The Respiratory System. Mechanics of
Breathing (part 1). Vol III. Bethesda, MD: American Physiological Society; 1986:195–216.
20. Frerking I, Günther A, Seeger W, et al. Pulmonary surfactant: functions, abnormalities and
therapeutic options. Intensive Care Med. 2001;27:1699–1717.
21. Veldhuizen EJA, Haagsman. Henk PRole of pulmonary surfactant components in surface film
formation and dynamics. Biochim Biophys Acta. 2000;1467:255–270.
22. Hickling KG. The pressure–volume curve is greatly modified by recruitment: a mathematical model
of ARDS lungs. Am J Respir Crit Care Med. 1998;158:194–202.
23. Leith DE, Mead J. Mechanisms determining residual volume of the lungs in normal subjects. J
Appl Physiol. 1967;23:221–227.
24. Barnas GM, Green MD, Mackenzie CF, et al. Effect of posture on lung and regional chest wall
mechanics. Anesthesiology. 1993;78:251–259.
25. Wahba RW. Perioperative functional residual capacity. Can J Anaesth. 1991;38:384–400.
26. Leith DE, Brown R. Human lung volumes and the mechanisms that set them. Eur Respir J.
1999;13:468–472.
27. Leith DE, Bradley M. Ventilatory muscle strength and endurance training. J Appl Physiol.
1976;41:508–516.
28. Rutchik A, Weissman AR, Almenoff PL, et  al. Resistive inspiratory muscle training in subjects
with chronic cervical spinal cord injury. Arch Phys Med Rehabil. 1998;79:293–297.
29. Lumb AB. Elastic forces and lung volumes. In: Nunn’s Applied Respiratory Physiology. 8th ed.
Italy: Elsevier; 2017:17–32.
30. Brower RG, Lanken PN, MacIntyre N, et al. Higher versus lower positive end–expiratory pressures
in patients with the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med. 2004;351:327–336.
31. Gattinoni L, Chiumello D, Carlesso E, et al. Bench–to–bedside review: chest wall elastance in acute
lung injury/acute respiratory distress syndrome patients. Crit Care. 2004;8:350–355.
32. Gattinoni L, Pelosi P, Suter P. Acute respiratory distress syndrome caused by pulmonary and
extrapulmonary disease. Different syndromes? Am J Respir Crit Care Med. 1998;158:3–11.
33. Loring SH, O’Donnell CR, Behazin N, et  al. Esophageal pressures in acute lung injury: do they
represent artifact or useful information about transpulmonary pressure, chest wall mechanics, and
lung stress? J Appl Physiol. 2010;108:515–522.
34. Mols G, Priebe HJ, Guttman J. Alveolar recruitment in acute lung injury. BJA. 2005;96:156–166.
35. Luecke T, Pelosi P. Clinical review: positive end–expiratory pressure and cardiac output. Crit Care.
2005;9:607–621. 36. Rahn H, Otis AB. The pressure–volume diagram of the thorax and lung. Am J
Physiol. 1946;146:161–178.
37. Albaiceta GM, Blanch L. Beyond volutrauma in ARDS: the critical role of lung tissue deformation.
Crit Care. 2011;15:304.
38. Malhotra A. Low–tidal–volume ventilation in the acute respiratory distress syndrome. N Engl J
Med. 2007;357:1113–1120.
39. Pelosi P, Gattinoni L. Acute respiratory distress syndrome of pulmonary and extra–pulmonary
origin: fancy or reality? Intensive Care Med. 2001;27:457–460.
40. Wilson TA. Solid mechanics. In: Macklem P, Mead J, eds. Handbook of Physiology. Section III.
The Respiratory System. Bethesda, MD: American Physiological Society; 1986:35–39.
41. Mattingley JS, Holets SR, Oeckler R, et al. Sizing the lung of mechanically ventilated patients. Crit
Care. 2011;15:R60.
42. Protti A, Cressoni M, Santini A, et al. Lung stress and strain during mechanical ventilation: any
safe threshold? Am J Respir Crit Care Med. 2011;183:1354–1362.
43. Lumb AB. Respiratory system resistance. In: Nunn’s Applied Respiratory Physiology. 8th ed.
Philadelphia: Elsevier; 2017:33–50.
44. Hess DR, Fink JB, Venkataraman ST, et al. The history and physics of heliox. Respir Care.
2006;51:608–612.
45. Curtis JL, Mahlmeister M, Fink JB, et al. Helium–oxygen gas therapy: use and availability for the
emergency treatment of inoperable airway obstruction. Chest. 1986;90:455–457.
46. Colebourn CL, Barber V, Young JD. Use of helium–oxygen mixture in adult patients presenting
with exacerbations of asthma and chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review.
Anaesthesia. 2007;62:34–42.
47. Rodrigo GJ, Rodrigo C, Pollack CV, et al. Use of helium–oxygen mixtures in the treatment of acute
asthma: a systematic review. Chest. 2003;123:891–896.
48. Maggiore SM, Richard J–CM, Abroug F, et al. A multicenter, randomized trial of noninvasive
ventilation with helium–oxygen mixture in exacerbations of chronic obstructive lung disease. Crit
Care Med. 2010;38:145–151.
49. Hyatt RE. Expiratory flow limitation. J Appl Physiol. 1983;55:1–7.
50. Wilson T, Rodarte J, Butler J. Wave–speed and viscous flow limitation. In: Macklem P, Mead J,
eds. Handbook of Physiology. Bethesda, MD: American Physiological Society; 1986:55–61.
51. Mead J, Turner JM, Macklem PT, et al. Significance of the relationship between lung recoil and
maximum expiratory flow. J Appl Physiol. 1967;22:95–108.
52. Pedley T, Drazen J. Aerodynamic theory. In: Macklem P, Mead J, eds. Handbook of Physiology.
Section III. The Respiratory System. Bethesda, MD: American Physiological Society; 1986:41–54.
53. Dawson SV, Elliott EA. Wave–speed limitation on expiratory flow–a unifying concept. J Appl
Physiol. 1977;43:498–515.
54. Pedersen OF, Butler JP. Expiratory flow limitation. Compr Physiol. 2011;1:1861–1882.
55. MacIntyre NR, Cheng KC, McConnell R. Applied PEEP during pressure support reduces the
inspiratory threshold load of intrinsic PEEP. Chest. 1997;111:188–193.
56. Thille AW, Rodriguez P, Cabello B, et  al. Patient–ventilator asynchrony during assisted
mechanical ventilation. Intensive Care Med. 2006;32:1515–1522.
57. Garcia–Pachon E. Paradoxical movement of the lateral rib margin (Hoover sign) for detecting
obstructive airway disease. Chest. 2002;122:651–655.
58. Petrof BJ, Legaré M, Goldberg P, et  al. Continuous positive airway pressure reduces work of
breathing and dyspnea during weaning from mechanical ventilation in severe chronic obstructive
pulmonary disease. Am Rev Respir Dis. 1990;141:281–289.
59. Ranieri VM, Dambrosio M, Brienza N. Intrinsic PEEP and cardiopulmonary interaction in patients
with COPD and acute ventilatory failure. Eur Respir J. 1996;9:1283–1292.
60. Blanch L, Bernabé F, Lucangelo U. Measurement of air trapping, intrinsic positive end–expiratory
pressure, and dynamic hyperinflation in mechanically ventilated patients. Respir Care.
2005;50:110–123.
61. Ranieri VM, Rubenfeld GD, Thompson BT, et al. Acute respiratory distress syndrome: the berlin
definition. JAMA. 2012;307:2526–2533.
62. Slutsky AS, Ranieri VM. Ventilator–Induced Lung Injury. N Engl J Med. 2013;369:2126–2136.
63. Gattinoni L, Pesenti A. The concept of “baby lung”. Intensive Care Med. 2005;31:776–784.
64. Slutsky AS. Lung injury caused by mechanical ventilation. Chest. 1999;116:9S–15S.
65. Sahetya SK, Goligher EC, Brower RG. Fifty Years of Research in ARDS. Setting positive end–
expiratory pressure in acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2017;195:
1429–1438.
66. Talmor D, Sarge T, Malhotra A, et  al. Mechanical ventilation guided by esophageal pressure in
acute lung injury. N Engl J Med. 2008;359:2095–2104.
67. Beitler JR, Sarge T, Banner–Goodspeed VM, et  al. Effect of Titrating Positive End–Expiratory
Pressure (PEEP) with an esophageal pressure–guided strategy vs an empirical high PEEP–Fio2
strategy on death and days free from mechanical ventilation among patients with acute respiratory
distress syndrome: a randomized clinical trial. JAMA. 2019;321:846–857.
68. Walkey AJ, Del Sorbo L, Hodgson CL, et al. Higher PEEP versus lower PEEP strategies for
patients with acute respiratory distress syndrome. a systematic review and meta–analysis. Ann Am
Thorac Soc. 2017;14:S297–S303.
69. Mercat A, Richard J–CM, Vielle B, et  al. Positive end–expiratory pressure setting in adults with
acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: a randomized controlled trial. JAMA.
2008;299:646–655.
70. Meade MO, Cook DJ, Guyatt GH, et al. Ventilation strategy using low tidal volumes, recruitment
maneuvers, and high positive end–expiratory pressure for acute lung injury and acute respiratory
distress syndrome: a randomized controlled trial. JAMA. 2008;299:637–645.
71. Grasso S, Terragni P, Mascia L, Fanelli V. Airway pressure–time curve profile (stress index)
detects tidal recruitment/hyperinflation in experimental acute lung injury. Crit Care Med.
2004;32:1018–1027.
72. Terragni PP, Filippini C, Slutsky AS, et al. Accuracy of plateau pressure and stress index to identify
injurious ventilation in patients with acute respiratory distress syndrome. Anesthesiol J Am Soc
Anesthesiol. 2013;119:880–889.
73. Formenti P, Graf J, Santos A, et al. Non–pulmonary factors strongly influence the stress index.
Intensive Care Med. 2011;37:594–600.
74. Kollef MH, Schuster DP. The acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med. 1995;332:27–37.
75. Reiss LK, Kowallik A, Uhlig S. Recurrent recruitment manoeuvres improve lung mechanics and
minimize lung injury during mechanical ventilation of healthy mice. PLoS One. 2011;6:e24527.
76. Santiago VR, Rzezinski AF, Nardelli LM, et al. Recruitment maneuver in experimental acute lung
injury: the role of alveolar collapse and edema. Crit Care Med. 2010;38:2207–2214.
77. Valente Barbas CS. Lung recruitment maneuvers in acute respiratory distress syndrome and
facilitating resolution. Crit Care Med. 2003;31:S265–S271.
78. Brower RG, Morris A, MacIntyre N, et  al. Effects of recruitment maneuvers in patients with acute
lung injury and acute respiratory distress syndrome ventilated with high positive end–expiratory
pressure. Crit Care Med. 2003;31:2592–2597.
79. Hodgson C, Keating JL, Holland AE, et al. Recruitment manoeuvres for adults with acute lung
injury receiving mechanical ventilation. Cochrane Database Syst Rev. 2009; CD006667.
80. Writing Group for the Alveolar Recruitment for Acute Respiratory Distress Syndrome Trial (ART)
Investigators , Cavalcanti AB, Suzumura ÉA et al: Effect of Lung Recruitment and Titrated Positive
End–Expiratory Pressure (PEEP) vs low PEEP on mortality in patients with acute respiratory
distress syndrome: a randomized clinical trial. JAMA. 2017;318:1335–1345.
81. Acute Respiratory Distress Syndrome Network, Brower RG, Matthay MA, et al. Ventilation with
lower tidal volumes as compared with traditional tidal volumes for acute lung injury and the acute
respiratory distress syndrome. N Engl J Med. 2000;342:1301–1308.
82. Hager DN, Krishnan JA, Hayden DL, et al. Tidal volume reduction in patients with acute lung
injury when plateau pressures are not high. Am J Respir Crit Care Med. 2005;172:1241–1245.
83. Henderson WR, Chen L, Amato MBP, et al. Fifty Years of Research in ARDS. Respiratory
mechanics in acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2017;196:822–833.
84. Amato MBP, Meade MO, Slutsky AS, et  al. Driving pressure and survival in the acute respiratory
distress syndrome. N Engl J Med. 2015;372:747–755.
85. Bellani G, Laffey JG, Pham T, et  al. Epidemiology, patterns of care, and mortality for patients with
acute respiratory distress syndrome in intensive care units in 50 countries. JAMA. 2016;315:788–
800.
86. Chiumello D, Carlesso E, Brioni M, et al. Airway driving pressure and lung stress in ARDS
patients. Crit Care. 2016;20:276.
87. De Jong A, Cossic J, Verzilli D, et  al. Impact of the driving pressure on mortality in obese and
non–obese ARDS patients: a retrospective study of 362 cases. Intensive Care Med. 2018;44:1106–
1114.
88. Yoshida T, Fujino Y, Amato MBP, et  al. Fifty Years of Research in ARDS. Spontaneous breathing
during mechanical ventilation. Risks, mechanisms, and management. Am J Respir Crit Care Med.
2016;195:985–992.
89. Kumaresan A, Gerber R, Mueller A, et  al. Effects of prone positioning on transpulmonary
pressures and end–expiratory volumes in patients without lung disease. Anesthesiol J Am Soc
Anesthesiol. 2018;128:1187–1192.
90. Aaron EA, Seow KC, Johnson BD, et  al. Oxygen cost of exercise hyperpnea: implications for
performance. J Appl Physiol. 1992;72:1818–1825.
91. O’Donnell DE, Laveneziana P. Dyspnea and activity limitation in COPD: mechanical factors.
COPD. 2007;4:225–236.
 KESEIMBANGAN ASAM-BASA

KONSEP DASAR
Perawatan pasien dengan sakit kritis membutuhkan pemahaman menyeluruh tentang
keseimbangan asam-basa. Pemeliharaan pH normal arteri (7,35-7,45 dalam plasma)
merupakan faktor penting dalam mempertahankan cairan ekstraseluler yang stabil dan
homeostasis asam-basa intraseluler. PH arteri dijaga ketat oleh mekanisme paru dan ginjal,
yang masing-masing juga mengatur proses lain, seperti pertukaran gas di paru-paru dan
keseimbangan cairan dan elektrolit oleh ginjal. Meskipun, dalam banyak kasus gangguan
asam-basa, penyimpangan pH arteri dimoderatori oleh respon kompensasi spesifik untuk
mempertahankan homeostasis asam-basa, prioritas fisiologis lain mungkin ikut campur.
Misalnya, hipoksemia merangsang badan karotis, mengakibatkan hiperventilasi dan alkalosis
pernapasan. Dalam kasus alkalosis metabolik yang dihasilkan oleh muntah hebat, alkalosis
akan dipertahankan oleh kebutuhan utama ginjal untuk mempertahankan volume
ekstraseluler. Berikut ini adalah ulasan dari beberapa konsep dan gangguan keseimbangan
asam-basa yang lebih penting.

KIMIA ASAM-BASA
pH, fungsi logaritmik dari konsentrasi H+ ([H+], biasanya 35–45 nanomole/L [nmol/L atau
nM] dalam plasma; Persamaan 1), digunakan untuk merepresentasikan rentang konsentrasi
yang luas dalam cairan tubuh dari 1 dalam asam lambung menjadi 8 dalam urin alkali dan
cairan pankreas dan empedu.

pH =−log10 [H+ ] [1]

Menggunakan persamaan Henderson-Hasselbalch (Persamaan 2), pH dapat dihitung dari dua

variabel, tekanan parsial karbon dioksida (Pco2) dan bikarbonat (HCO3−), tanpa
mempertimbangkan pasangan asam-basa lain dalam plasma.

[2]
Pendekatan Kassirer-Bleich (Persamaan 3) adalah alat yang lebih praktis yang
memungkinkan penentuan pH ketika Pco2 dan HCO3- diketahui.

H+ = 24 PCO2 / [HCO3 −] [3]

Dalam persamaan ini, satuan H+, Pco2, dan HCO3− masing-masing adalah nmol/L, mm Hg,
dan mEq/L. [H+] yang dihitung kemudian dapat dikonversi menjadi pH, dengan [H+] 25, 40,
dan 63 secara kasar berkorelasi dengan pH masing-masing 7,6, 7,4, dan 7,2. Ini adalah
pemeriksaan yang berguna untuk konsistensi internal dari nilai yang dilaporkan laboratorium.

KARBON DIOKSIDA DAN BIKARBONAT

Sistem penyangga meminimalkan perubahan pH setelah penambahan asam atau basa dan
karena itu sangat penting untuk fungsi enzimatik normal dan struktur protein. Sistem buffer
HCO3− sangat penting dalam menjaga pH arteri sekitar 7,4 (Persamaan 4 dan 5).

[4]

[5]
Pertukaran gas oleh paru-paru menjaga konsentrasi HCO3− 20 kali lebih besar daripada
karbon dioksida terlarut (CO2), mendukung konsumsi H+ dan produksi CO2. Pco2 yang
rendah merupakan prasyarat untuk fungsi optimal dari sistem buffer HCO3−. Jalur dominan
untuk membentuk HCO3− dari CO2 ditunjukkan pada Persamaan. 4, dengan jalur alternatif
yang ditunjukkan pada Persamaan. 5. Namun, pembentukan HCO3− melalui salah satu jalur
berjalan lambat tanpa adanya katalis karbonat anhidrase (CA), yang terdapat dalam eritrosit,
endotelium vaskular, epitel alveolar, dan sebagian besar organ lain, termasuk ginjal.1–3

pH Versus H+, Asam dan Basa Konjugat

Dalam larutan air, ion hidrogen (proton) “bebas” diasosiasikan dengan kelompok molekul air,
tetapi untuk kemudahan ini disebut sebagai H+ atau H3O+. Seperti yang ditetapkan oleh
Brønsted-Lowry, asam adalah donor proton (H+), sedangkan basa adalah akseptor H+.
Karena pH cairan ekstraseluler biasanya sekitar 7,4, beberapa interpretasi kimia asam basa
mengkategorikan banyak asam organik (dengan konstanta disosiasi di bawah ≈4,0) sebagai
asam “kuat” karena lebih dari 99,9% asam ini terdisosiasi pada pH ekstraseluler. dari 7.4.

Gambar 12.1 Hubungan antara bikarbonat (HCO3) dan PCO2 pada berbagai gangguan klinis.

Kelebihan Basa
Meskipun HCO3− adalah parameter metabolik yang paling umum digunakan dalam menilai
status asam/basa, HCO3− meremehkan jumlah asam (atau basa) yang harus digunakan untuk
mentitrasi sampel darah, plasma, atau tubuh secara keseluruhan hingga pH 7,4. . Ini
mencerminkan adanya pasangan penyangga lain yang dititrasi dengan penambahan asam dan
basa kuat. Masalah kedua dengan menggunakan HCO3− sebagai parameter metabolik adalah
dipengaruhi oleh perubahan Pco2 arteri.
 Base Excess (BE) adalah persamaan kompleks yang dikembangkan sebagai respons
terhadap keterbatasan ini. Ini memperkirakan berapa banyak asam kuat atau basa yang harus
ditambahkan untuk mentitrasi darah yang teroksigenasi penuh hingga pH 7,4 pada 37°C dan
pada konsentrasi hemoglobin dalam sampel tersebut. Istilah defisit basa hanyalah negatif dari
BE. Standar BE disediakan oleh sebagian besar mesin gas darah arteri (ABG) dan biasanya
digunakan sebagai indikator asidosis metabolik dalam keadaan trauma.

ANALISA GAS DARAH ARTERI DAN VENA

Analisis gas darah arteri (ABG) adalah standar untuk menilai oksigenasi dan konsentrasi CO2
dalam darah arteri. Tekanan parsial oksigen (Po2), Pco2, dan pH diukur langsung dengan
elektroda dalam sampel darah dan plasma, sedangkan HCO3− dihitung dari nilai pH dan
Pco2. Acidemia dan alkalemia mengacu pada penyimpangan pH plasma arteri dari pH
plasma normal. Asidosis dan alkalosis mengacu pada proses mendorong pH ke arah asam
atau basa tetapi tidak menunjukkan pH yang sebenarnya.
pH dan PCO2 darah rentan terhadap kesalahan jika sampel darah terpapar udara,
secara tidak sengaja diencerkan, atau diukur tanpa koreksi suhu untuk hipotermia atau
hipertermia. Paparan udara menurunkan Pco2, meningkatkan pH, dan secara bertahap
menurunkan kandungan CO2. Pengenceran sampel dengan salin atau cairan lain dalam
kateter yang menetap menyebabkan Pco2 dan HCO3− turun secara seimbang. Kegagalan
suhu yang tepat untuk hipotermia menyebabkan Pco2 yang lebih tinggi, pH yang lebih
rendah, dan Po2 yang lebih tinggi; sebaliknya terlihat dengan hipertermia.4
Pengukuran gas darah vena (VBG) kurang invasif dibandingkan pengukuran ABG
dan dapat digunakan jika dokter tidak memerlukan pengukuran Po2 arteri. Rata-rata,
dibandingkan nilai arteri, pH vena lebih rendah 0,05 unit, dan PCO2 vena lebih tinggi 5 mm
Hg. Pada keadaan curah jantung rendah, produksi CO2 tinggi atau penghambatan karbonat
anhidrase sel darah merah, perbedaan arteriovenosa dapat meningkat sebanyak 10 kali lipat.5
Sebagai alternatif, [HCO3−] dapat diperkirakan dari kandungan CO2 total yang
diukur sebagai bagian dari profil metabolisme dasar dalam darah vena. Ini cenderung berjalan
kira-kira 5% lebih tinggi (2–3 mmol/L) daripada HCO3− arteri karena darah vena
mengandung CO2 yang dihasilkan dari aktivitas metabolisme seluler yang belum
diekskresikan oleh paru. Ini juga termasuk asam karbonat (H2CO3), CO2 terlarut, karbonat,
dan CO2 yang terikat pada asam amino (karbamat).

NOMENKLATUR GANGGUAN ASAM-BASA

Prosedur penamaan gangguan asam-basa menjadi cukup sederhana jika CO2 dan HCO3−
digunakan sebagai parameter respirasi dan metabolik. Asumsi tambahan dibuat bahwa
kompensasi tidak lengkap, terutama dengan gangguan asam basa yang parah. Jika pH arteri
rendah, gangguan primernya pasti asidosis dan, jika tinggi, gangguan primernya adalah
alkalosis. Berdasarkan pendekatan ini, kombinasi pH, PCO2, dan HCO3− yang abnormal
dapat ditetapkan sebagai gangguan primer dan kompensasi apa pun yang mungkin ada.
Gambar 12.1 menunjukkan kisaran di mana perubahan HCO3− dan Pco2 telah
diamati pada orang normal yang mengalami perubahan pernapasan atau metabolisme akut
atau kronis. Gambar 12.1 didasarkan pada asumsi sederhana bahwa perubahan Pco2
mencerminkan peristiwa pernapasan, sedangkan perubahan HCO3− mencerminkan peristiwa
metabolik. Perhatikan bahwa jika parameter pernapasan dan metabolisme berubah secara
proporsional, pH tidak berubah. Nilai pasien dasar untuk PCo2 dan HCO3− sangat membantu
dalam memahami respons kompensasi. Ketika tidak ada nilai dasar yang tersedia, kurangnya
kompensasi yang tepat untuk asidosis metabolik primer dapat menunjukkan gangguan
pernapasan yang mendasarinya; sebagai catatan, pasien ini mungkin tampak bernapas dengan
nyaman tanpa takipnea. Demikian pula, kurangnya respons ginjal setelah 48 hingga 72 jam
dapat mengindikasikan gangguan ginjal bersamaan. “Gangguan rangkap tiga” juga dapat
ditemui, yang melibatkan asidosis anion gap, asidosis non-anion gap atau alkalosis metabolik,
dan gangguan pernapasan primer.
Beberapa peringatan harus diperhatikan dalam interpretasi status asam-basa.
Perbedaan antara gangguan primer dan kompensasi hanya didasarkan pada perubahan mana
yang secara proporsional lebih besar pada saat darah diambil daripada urutan kejadian yang
terlibat. Misalnya, pasien PPOK sering dirawat di rumah sakit dengan asidosis respiratorik
terkompensasi. Dengan terapi, PCO2 dapat menurun, menunjukkan apa yang dapat
diinterpretasikan sebagai “alkalosis metabolik primer dengan kompensasi pernapasan
sekunder” jika riwayat klinis tidak diketahui.

PERAN VENTILASI: ARTERI Pco2

PCO2 arteri ditentukan oleh laju produksi CO2 relatif terhadap laju ventilasi alveolar.
Jika PCO2 arteri melebihi kisaran normal (35-45 mm Hg), maka pasien mengalami
hipoventilasi; sebaliknya, jika PCO2 arteri lebih rendah, pasien mengalami hiperventilasi.
Istilah ini berbeda dari hiperpnea dan hipopnea, yang mengacu pada peningkatan atau
penurunan ventilasi (ventilasi menit tinggi dan rendah) untuk memenuhi kebutuhan
pernapasan, dan dari takipnea dan bradipnea, yang masing-masing menunjukkan laju
pernapasan cepat dan lambat. Dengan demikian Pco2 arteri dapat diinterpretasikan sebagai
parameter “ventilasi” yang mencerminkan kecukupan ventilasi relatif terhadap laju produksi
CO2.
Kegunaan PCO2 arteri sebagai parameter ventilasi mudah diilustrasikan dengan
beberapa contoh singkat. PCO2 arteri biasanya normal selama latihan sedang, dan subjek
tidak mengalami hiperventilasi atau hipoventilasi, meskipun hiperpnea dan takipnea jelas
terlihat. Pasien dengan penyakit paru berat sering mengalami hipoventilasi meskipun terjadi
hiperpnea dan takipnea saat istirahat karena sebagian besar udara yang dihirup dialirkan ke
ruang mati fisiologis yang membesar karena shunting dan daerah dengan rasio V/Q A yang
rendah. Terlepas dari alasan mengapa ventilasi gagal mengimbangi produksi CO2,
peningkatan PCO2 arteri secara bersamaan diklasifikasikan sebagai hipoventilasi.

PERAN GINJAL
Ginjal sangat penting dalam menjaga keseimbangan asam-basa dalam kondisi
fisiologis dan mengoreksi penyimpangan dalam kondisi patologis. Secara umum, untuk
mempertahankan homeostasis, ginjal mengambil kembali HCO3− yang disaring di tubulus
proksimal dan mengeluarkan asam makanan di tubulus pengumpul kortikal (Gbr. 12.2).

Alkalosis Metabolik
Sebanyak 80-90% dari HCO3− yang disaring secara tidak langsung diklaim kembali
di tubulus proksimal oleh sekresi H+ melalui Na+, H+–exchanger 3 (NHE3) pada membran
luminal. Kekuatan pendorong untuk penukar ini adalah konsentrasi Na+ intraseluler yang
rendah yang dihasilkan oleh pompa basolateral Na+, K+- adenosine triphosphatase (ATPase).
Nefron distal bertanggung jawab atas reabsorpsi sejumlah kecil HCO3−. Dalam keadaan
alkalosis, kapasitas tubulus proksimal untuk merebut kembali HCO3− kewalahan, dan
HCO3− diekskresikan dalam urin, membantu resolusi alkalosis metabolik.

Asidosis Metabolik
Dalam kondisi asidosis, beban asam yang meningkat diekskresikan terutama sebagai
amonium klorida (NH4Cl) di saluran pengumpul. NH4+ diproduksi dari glutamin oleh sel
tubulus proksimal; proses ini dapat dirangsang oleh asidosis kronis dan hipokalemia. Melalui
jalur kompleks sekresi dan reabsorpsi, amonia (NH3) hadir dalam tubulus pengumpul
kortikal, di mana ia dapat menerima proton yang disekresikan oleh sel tubulus pengumpul
kortikal. Karena cairan duktus pengumpul cenderung sangat asam, NH3 menjadi
“terperangkap” sebagai NH4+ dan diekskresikan dalam urin.11,12 Sekresi asam tubulus distal
dimediasi oleh K+, H+-ATPase dan H+-ATPase pada permukaan luminal kortikal
mengumpulkan sel-sel tubulus.

KOMPENSASI
Asidosis Respiratorik
Meskipun peningkatan akut HCO3− relatif sedang setelah onset hiperkapnia, HCO3−
terus meningkat jika hiperkapnia berlanjut dan mencapai nilai puncak setelah kira-kira 5 hari
(Tabel 12.1). Peningkatan HCO3– kira-kira 4 mEq/L dapat diharapkan ketika PCO2
meningkat secara bertahap sebesar 10 mm Hg. Peningkatan HCO3− plasma memerlukan
kehilangan H+ bersih awal, yang dimungkinkan oleh hilangnya peningkatan jumlah NH4+
dalam urin. Mekanisme mencerminkan mekanisme yang muncul dengan peningkatan asam
eksogen. Asidosis respiratorik kronis dapat menurunkan aktivitas HCO3− apikal, pendrin
penukar Cl− di tubulus distal. Setelah HCO3− plasma mencapai keadaan stabil yang baru,
sekresi H+ hanya perlu cukup untuk menyerap kembali HCO3− dari cairan tubulus. , dan
ekskresi NH4+ dan H+ biasanya kembali normal.

Alkalosis Respiratorik
Hipokapnia menyebabkan penurunan ekskresi asam ginjal dan penurunan HCO3−
yang menjadi jelas dalam 2 sampai 3 hari. Seperti ditunjukkan pada Tabel 12.1, HCO3−
menurun sebesar 2,5 mEq/L untuk setiap penurunan 10 mm Hg pada Pco2 14 dan umumnya
tidak turun jauh di bawah 16 mEq/L pada alkalosis respiratorik kecuali terdapat asidosis
metabolik independen. Pita kepercayaan untuk kompensasi kronis ditunjukkan pada Gambar
12.1.

Asidosis Metabolik
Kompensasi pernapasan untuk gangguan metabolisme cukup cepat (dalam hitungan
menit) dan mencapai nilai maksimal dalam waktu 24 jam. Pada asidosis metabolik,
penurunan Pco2 dari 1 sampai 1,5 mm Hg harus diamati untuk setiap penurunan mEq/L
HCO3−.15 Aturan sederhana untuk memutuskan apakah penurunan Pco2 sesuai untuk derajat
asidosis metabolik adalah bahwa Pco2 harus sama dengan dua digit terakhir pH. Sebagai
contoh, kompensasi cukup jika PCO2 turun menjadi 28 ketika pH 7,28. Formula lain yang
bermanfaat adalah formula Winter (Persamaan 6),15 yang dapat digunakan asalkan pH > 7,1.

Expected PCO2 = 1.5 (HCO−3) +8±2 [6]

 Gambar 12.2 Kompensasi asam basa oleh ginjal.

Alkalosis Metabolik
Kompensasi untuk alkalosis metabolik menghasilkan penurunan volume tidal,
menghasilkan peningkatan Pco2 sekitar 0,6 hingga 0,7 mm Hg untuk setiap peningkatan
mEq/L HCO3−. Hipoventilasi kompensasi ini umumnya tidak melebihi Pco2 sebesar 55 mm
Hg karena penurunan Po2 arteri menyebabkan peningkatan ventilasi untuk mempertahankan
oksigenasi tubuh. Aturan umum ini mungkin tidak berlaku pada alkalosis metabolik berat, di
mana nilai kompensasi Pco2 lebih besar dari 60 mm Hg telah didokumentasikan.16
Kompensasi pernapasan untuk alkalosis metabolik, seperti asidosis metabolik, dapat memiliki
efek kontraproduktif pada transpor H+ ginjal: meningkat dalam Pco2 terkait dengan alkalosis
metabolik menurunkan pH intraseluler di ginjal, sehingga mendorong sekresi asam dan
selanjutnya meningkatkan kadar HCO3− serum.17

ASIDOSI METABOLIK
KONSEP ANION GAP
Klasifikasi asidosis metabolik yang paling berguna didasarkan pada konsep anion gap,
yang dihitung dengan mengurangkan jumlah konsentrasi plasma Cl− dan HCO3− dari Na+
(eGambar 12.1). Perbedaan ini memberikan indeks yang sesuai untuk konsentrasi relatif
anion plasma selain Cl− dan HCO3−. Biasanya anion gap adalah antara 8 dan 16 mEq/L,
meskipun nilai yang agak lebih rendah (5-11 mEq/L) telah diamati ketika teknik yang lebih
baru untuk mengukur aktivitas ion daripada konsentrasi total digunakan. 6,18 Anion gap
menyumbang anion hadir dalam plasma yang tidak termasuk dalam persamaan, termasuk
albumin (yang biasanya merupakan kira-kira setengah dari celah), laktat, piruvat, sulfat, dan
fosfat.
Peningkatan anion gap umumnya disertai dengan penurunan serupa pada HCO3−
(“anion gap asidosis”). Sebaliknya, kehilangan natrium bikarbonat (NaHCO3) menyebabkan
asidosis tanpa peningkatan celah anion (asidosis hiperkloremik). GOLDMARK mnemonik
dapat digunakan untuk mengingat banyak penyebab asidosis celah anion: glikol termasuk
etilen glikol dan propilen glikol, 5-oksoprolin [asam piroglutamat], asidosis laktat, asidosis d-
laktat, metanol, aspirin, gagal ginjal, dan ketoasidosis.
Setelah adanya celah anion telah ditetapkan, langkah selanjutnya adalah menilai
gangguan metabolisme lainnya. Hal ini dicapai dengan menghitung celah delta, yang
merupakan selisih celah anion dari nilai awal pasien atau dari nilai normal 12. Pada asidosis
celah anion murni, celah delta harus sama dengan defisit HCO3−. Jadi, ketika celah delta
ditambahkan ke CO2 total, jumlahnya adalah 24. Jika jumlahnya jauh lebih besar dari 24,
terjadi alkalosis metabolik bersamaan. Jika jumlahnya lebih rendah dari 24, maka terjadi
asidosis hiperkloremik. Nilai sebenarnya adalah perkiraan karena baik H+ atau basa konjugat
dapat meninggalkan ruang ekstraseluler, mengubah hubungan 1:1 ini. Misalnya, pada
asidosis laktat, celah delta seringkali melebihi penurunan HCO3−, sedangkan pada
ketoasidosis diabetik sebaliknya terjadi (lihat bagian selanjutnya).

Celah anion yang rendah mencerminkan peningkatan kation selain Na+ (misalnya,
kalsium [Ca2+], magnesium [Mg2+], litium [Li+], dan protein kationik abnormal, seperti
pada multiple myeloma) atau penurunan anion yang tidak terukur, biasanya albumin .
Hipoalbuminemia menurunkan anion gap sekitar 2,5 mEq/L untuk setiap penurunan
konsentrasi albumin sebesar 1 g/dL.18 Alkalemia cenderung menurunkan ikatan H+ dengan
albumin, sehingga meningkatkan jumlah gugus bermuatan negatif dan anion gap.

PENYEBAB ASIDOSIS ANION GAP

Asidosis Laktat
Sekitar 1400 mEq laktat diproduksi secara normal setiap hari.8 Pada saat istirahat,
produksi diimbangi dengan konsumsi dan diatur dengan tepat sehingga kadar serum
dipertahankan sekitar 1 mEq/L. Sebagian besar laktat diproduksi oleh kontraksi otot rangka,
tetapi dengan berbagai tekanan, seperti iskemia, hipoksemia berat, sepsis, dan tonus simpatik
yang tinggi, jaringan lain juga dapat menghasilkan laktat karena metabolisme anaerobik.
Pada individu sehat yang beristirahat, hati dan, pada tingkat yang lebih rendah, ginjal
bertanggung jawab atas sebagian besar konsumsinya,8 dengan oksidasi pada otot rangka
merah untuk sisanya. Pada keadaan asidosis, metabolisme laktat ginjal meningkat, dan
metabolisme laktat hati menurun.9
Seperti disebutkan sebelumnya, celah delta pada asidosis laktat dapat melebihi
penurunan HCO3−. Laktat dibersihkan dengan buruk oleh ginjal dan cenderung tetap berada
di ruang ekstraseluler, sedangkan H+ bergerak secara intraseluler dan disangga oleh buffer
non-HCO3−. Perbedaan ini mungkin lebih besar pada asidosis berat karena kapasitas
buffering intraseluler meningkat seiring dengan penurunan HCO3− serum. Jadi, ketika gap
delta ditambahkan ke total CO2, jumlahnya bisa lebih besar dari 24. Hal ini sering terlihat
pada asidosis laktat dan tidak boleh disalahartikan sebagai bukti adanya alkalosis metabolik.
Selain itu, asidosis laktat dapat menyebabkan hiperkalemia akibat disfungsi ginjal dan
iskemia seluler.
Asidosis laktat dapat dibagi menjadi dua jenis: tipe A, di mana hipoksia jaringan
terbukti, dan tipe B, di mana Po2 jaringan tampaknya cukup untuk metabolisme aerobik.
Gangguan tipe A mencakup semua bentuk syok, hipoksemia akut, dan berbagai kondisi yang
mengganggu pengiriman oksigen, seperti keracunan karbon monoksida dan anemia berat.
Gangguan tipe B termasuk penyakit seperti penyakit hati, berbagai obat dan racun, dan
defisiensi enzim metabolisme bawaan (Tabel 12.2).
Pada pasien diabetes, kadar insulin yang rendah mengurangi metabolisme piruvat oleh
piruvat dehidrogenase, menghasilkan peningkatan konsentrasi laktat. Akumulasi keton dalam
plasma dapat menghambat pompa asam monokarboksilat yang bertanggung jawab untuk
pengambilan laktat oleh hati.20 Pada beberapa pasien dengan ketoasidosis diabetik (DKA),
peningkatan laktat dapat disebabkan oleh penurunan volume cairan ekstraseluler karena
diuresis osmotik yang diinduksi oleh hiperglikemia.
Keganasan, terutama gangguan limfoproliferatif dan mieloproliferatif, dapat
menyebabkan produksi asam laktat berlebih, yang dapat mengganggu pengawasan tumor
imun normal. Fenomena ini dihasilkan dari ketergantungan sel kanker pada glikolisis aerobik
sebagai sumber ATP daripada fosforilasi oksidatif mitokondria, yang disebut efek Warburg,
sebagai sarana untuk menghasilkan perantara karbon yang diperlukan untuk pertumbuhan sel
yang cepat. Gagal ginjal atau hati dapat mengganggu metabolisme laktat. , menunda
pembersihannya setelah perfusi dipulihkan.
Meskipun l-laktat biasanya menyebabkan asidosis laktat, akumulasi d-laktat karena
metabolisme bakteri usus telah didokumentasikan pada pasien dengan sindrom usus pendek,
iskemia usus, atau obstruksi. Bakteri di usus besar memetabolisme karbohidrat menjadi asam
d-laktat, yang diserap secara sistemik. Karena d-laktat tidak dapat diubah menjadi piruvat
oleh l-laktat dehidrogenase, maka dapat terakumulasi. Ini dapat diobati dengan menghindari
makanan yang mengandung lactobacilli (misalnya yogurt dan sauerkraut), dengan
mengurangi diet karbohidrat, dan dengan pemberian antibiotik oral.
Yang menarik, asidosis laktat tidak sering diamati pada pasien dengan insufisiensi
pernapasan berat atau penyakit jantung sianotik. Asidosis laktat jauh lebih mungkin
berkembang ketika perfusi jaringan terganggu daripada ketika kandungan oksigen darah
arteri berkurang secara moderat. Beberapa kompensasi untuk hipoksemia arteri kronis
membantu meminimalkan hipoksia jaringan: curah jantung meningkat, hematokrit meningkat
dan, jika pH menurun pada mereka dengan retensi CO2, afinitas oksigen hemoglobin turun
karena peningkatan produksi 2,3-difosfogliserat, memungkinkan lebih banyak oksigen
dilepaskan pada tingkat jaringan.
Ketoasidosis diabetik
Ketoasidosis mengacu pada akumulasi asetoasetat, β-hidroksibutirat, dan aseton
(“badan keton”) di dalam tubuh. Perkembangan ketoasidosis memerlukan peningkatan
mobilisasi asam lemak bebas dari simpanan lipid dan konversinya yang berlebihan di dalam
hepatosit menjadi badan keton (lihat Gambar 12.3). Trigliserida dalam lemak biasanya
dipecah oleh lipase menjadi asam lemak bebas dan gliserol. Aktivitas lipase ditingkatkan oleh
konsentrasi insulin yang rendah dan peningkatan konsentrasi glukagon, katekolamin, dan
hormon pertumbuhan. Asam lemak bebas yang dilepaskan dari adiposit diambil oleh hati dan
dihubungkan dengan koenzim A (CoA) untuk membentuk asil CoA. Asil KoA diubah oleh
esterifikasi menjadi trigliserida dan lipoprotein atau ditransfer ke dalam mitokondria,
terdegradasi menjadi asetil KoA, dan kemudian dimetabolisme menjadi CO2 dan air melalui
siklus Krebs atau diubah menjadi badan keton. Di DKA, asetil KoA yang dihasilkan melebihi
kapasitas penanganan oleh mitokondria dan diubah menjadi badan keton. Asam keto biasanya
diambil dan dimetabolisme menjadi CO2 dan air oleh otot dan ginjal daripada oleh hati,
tetapi proses ini dapat dikurangi pada DKA.22
Pada subjek normal, rasio β-hidroksibutirat terhadap asetoasetat adalah 2:1. Dengan
DKA, rasio ini meningkat menjadi 2,5:1 hingga 3:1 dan, dengan perfusi jaringan yang buruk
dan terkait asidosis laktat, dapat melebihi 8:1.23 Tes urin nitroprusside mendeteksi
asetoasetat tetapi tidak mendeteksi βhidroksibutirat. Oleh karena itu, saat pasien membaik
dengan terapi yang tepat, konversi β-hidroksibutirat menjadi asetoasetat dapat disalahartikan
sebagai perburukan ketoasidosis.23 Tes darah kapiler serum dan titik perawatan sekarang
tersedia yang secara langsung mengukur kadar βhidroksibutirat.
Penurunan HCO3− mungkin lebih rendah dari gap delta selama pengobatan DKA.
Selama resusitasi volume, anion asam keto diekskresikan melalui ginjal bersama Na+ dan
K+. Ekskresi asam keto menghilangkan anion konjugat dari ruang ekstraseluler, sehingga
mengurangi celah anion. Jadi, ketika celah delta ditambahkan ke CO2 total, jumlahnya bisa
kurang dari 24. Seperti disebutkan sebelumnya, ini tidak boleh ditafsirkan sebagai gangguan
asam-basa tambahan.
Hiperkalemia yang teramati pada DKA disebabkan oleh defisiensi insulin seluler yang
mencegah ambilan K+ oleh seluler. Hiperosmolaritas juga menyebabkan penghabisan air dari
sel, suatu proses yang memindahkan K+ secara ekstraseluler dengan tarikan zat terlarut.
Namun, meskipun terjadi hiperkalemia, sebagian besar pasien dengan KAD mengalami
deplesi total kalium tubuh dan memerlukan suplementasi kalium selama pengobatan, karena
asidosis dan hiperosmolaritas teratasi dan kalium bergeser ke dalam sel.

Starvation Ketoacidosis
Kelaparan sering menyebabkan ketoasidosis dalam 1 atau 2 hari, terutama setelah
olahraga, tetapi kadar HCO3− jarang turun di bawah 18 mEq/L. Ketoasidosis kelaparan dapat
menurunkan konsentrasi insulin, tetapi insulin tidak turun ke tingkat serendah yang ditemui
pada DKA. Selain itu, terdapat bukti bahwa ketosis menstimulasi sekresi insulin pada mereka
yang memiliki fungsi pankreas normal. Pecandu alkohol yang makan berlebihan dan
kemudian tiba-tiba berhenti minum dan makan dapat berkembang menjadi ketoasidosis
berat,24,25 yang mungkin diremehkan karena peningkatan β-hidroksibutirat yang tidak
proporsional. Mereka biasanya mengalami dehidrasi akibat muntah sebelum masuk rumah
sakit, dan dapat berkembang menjadi asidosis berat, seringkali disertai asidosis laktat.
Konsentrasi glukosa seringkali rendah, dan glukosa (diberikan dengan tiamin untuk
menghindari sindrom Wernicke-Korsakoff dari beri-beri serebral) merangsang sekresi insulin
dan memperbaiki ketoasidosis. Suplementasi dengan K+, fosfat, dan Mg2+ sering
dibutuhkan.
Asidosis Uremik
Cedera ginjal akut biasanya tidak menghasilkan asidosis celah anion sampai laju
filtrasi glomerulus (GFR) turun di bawah 20 mL/menit. Namun, karena perbedaan pola
makan dan lokasi kerusakan ginjal, ada beberapa variasi ambang filtrasi di mana terjadi
asidosis celah anion.23 Hilangnya nefron disertai dengan penurunan kemampuan untuk
mengekskresi NH4+ dan anion. Banyak anion yang biasanya dijaga rendah oleh pembersihan
ginjal berkontribusi pada celah anion, termasuk sulfat, fosfat, dan laktat.

Bentuk Beracun dari Anion Gap Acidosis

Salisilat. Asupan salisilat dalam jumlah besar, seperti aspirin, menyebabkan
gangguan campuran dengan asidosis metabolik celah anion dan alkalosis pernapasan primer
karena stimulasi sistem saraf pusat (SSP). Meskipun salisilat itu sendiri adalah anion,
sebagian besar asidosis yang diamati setelah overdosis terkait dengan pembentukan asam
organik, terutama asam laktat dan keton.26 Gejala terkait termasuk tinitus, mual/muntah, dan
vertigo. Konsekuensi yang paling parah adalah neurotoksisitas, yang dapat bermanifestasi
sebagai perubahan status mental, kejang, dan edema serebral. Salisilat menurunkan
konsentrasi glukosa serebral, menghasilkan neuroglikopenia meskipun konsentrasi glukosa
serum normal.27 Kadar salisilat di atas 40 mg/dL dikaitkan dengan peningkatan toksisitas,
dan kadar di atas 100 mg/dL dikaitkan dengan peningkatan morbiditas dan mortalitas. Terapi
lini pertama adalah NaHCO3− intravena, yang mendorong ekskresi asam salisilat dalam urin
dan fluks dari SSP ke dalam plasma dengan menjebak anion salisilat secara ionik.
Alkohol yang Mudah Menguap. Ingesti metanol, isopropil etanol, dan etilen glikol
sering menjadi penyebab asidosis metabolik anion gap. Metanol (alkohol gosok) diubah
menjadi asam format, dan etilen glikol (antibeku, cairan radiator) diubah menjadi asam
glikosalat dan asam oksalat oleh alkohol dehidrogenase. Baik metanol dan etilen glikol
berkontribusi pada osmolaritas serum tetapi tidak terwakili dalam osmolaritas yang dihitung
(Persamaan 7):

[7]

Pada ingesti akut, perbedaan osmolaritas serum yang diukur dan osmolaritas serum
yang dihitung (celah osmolar) lebih besar dari 10. Namun, karena alkohol ini dimetabolisme
menjadi asam, celah osmolar dapat berkurang dengan meningkatnya celah anion. Konsumsi
etanol juga akan meningkatkan celah osmolar. Selain itu, setiap penyakit kritis yang parah
dapat meningkatkan celah osmolar menjadi lebih besar dari 10 karena peningkatan
permeabilitas membran dan kebocoran zat terlarut intraseluler.31 Meskipun demikian, celah
osmolal yang besar dan tidak dapat dijelaskan sangat mengarah pada konsumsi alkohol
volatil yang beracun.
Pengobatan dengan fomepizole,28 penghambat alkohol dehidrogenase, mencegah
akumulasi metabolit toksik, seperti asam format, asam glikoksalat, dan asam oksalat. Obat
induk akhirnya dibersihkan oleh ginjal. Hemodialisis adalah metode yang sangat efektif
untuk menghilangkan obat induk dan metabolit toksik, terutama dalam pengaturan kerusakan
organ akhir.

ASIDOSIS HIPERKLOREMIK
Asidosis metabolik dengan tidak adanya anion gap yang tinggi biasanya berhubungan
dengan hiperkloremia. Langkah pertama dalam pemeriksaan asidosis hiperkloremik adalah
menentukan apakah ginjal menangani ekskresi asam dengan tepat. Respon normal terhadap
asidosis metabolik adalah peningkatan ekskresi NH4+ urin, yang dapat diperkirakan dengan
menggunakan anion gap urin (Persamaan 8).

[8]
Celah anion urin normal lebih besar dari 20. Ketika ginjal mengeluarkan lebih banyak
asam, karena sebagian besar NH4+ diekskresikan dengan Cl− sebagai NH4Cl, UCl− akan
meningkat dan celah anion urin akan menurun. Oleh karena itu, dalam pengaturan asidosis,
anion gap urin lebih besar dari 20 menunjukkan bahwa ginjal tidak mengeluarkan kelebihan
asam dan dengan demikian asidosis tubulus ginjal adalah penyebab asidosis hiperkloremik.
Ciri utama dari semua jenis asidosis tubulus ginjal adalah tingkat ekskresi NH4+ yang rendah
dalam pengaturan asidosis metabolik kronis, di luar proporsi GFR.29

Asidosis Tubulus Ginjal Tipe 1

Tipe 1 (distal) renal tubular acidosis (RTA) melibatkan defek pada sekresi asam
tubulus distal, menghasilkan pH urin > 6,5. Hipokalemia juga merupakan fitur yang menonjol
dari tipe 1 RTA. Seperti ditunjukkan pada Tabel 12.3, banyak gangguan yang berhubungan
dengan RTA tipe 1, yang paling sering mempengaruhi aktivitas karbonat anhidrase II atau
pompa proton (H+-ATPase) dari saluran pengumpul kortikal ginjal. Amfoterisin B dapat
menginduksi RTA dengan membuat pori-pori pada membran sel luminal yang
memungkinkan kebocoran H+ dari cairan tubulus kembali ke sel interkalasi.

Asidosis kronis menyebabkan osteopenia dengan kehilangan Ca2+, Mg2+, dan PO4
2– dalam urin. Penurunan sekresi sitrat tubular meningkatkan pengendapan Ca2+ dan PO4
2–, yang berkontribusi terhadap perkembangan nefrolitiasis dan nefrokalsinosis pada pasien
dengan RTA tipe 1.
Jika tidak diobati, asidosis berkembang tanpa henti karena asam yang dihasilkan
secara normal tidak dapat diekskresikan pada tingkat produksinya. Koreksi hipokalemia dan
pengobatan dengan 1 mEq/kg NaHCO3− setiap hari (kurang lebih sama dengan laju
pembentukan asam tubuh) biasanya cukup untuk menormalkan status asam-basa pada orang
dewasa.
Asidosis Tubulus Ginjal Tipe 2
Pada RTA tipe 2 (proksimal), reabsorpsi HCO3− terganggu karena defek pada
membran apikal tubulus proksimal NHE3. Normalnya, HCO3− direabsorpsi sempurna dari
filtrat glomerulus, dan laju reabsorpsi maksimal tidak terlihat hingga konsentrasinya sekitar
28 mEq/L. Pada RTA proksimal, nilai reabsorpsi maksimal dapat mencapai puncak pada
konsentrasi serum kira-kira 18 mEq/L. Tubulus distal tidak dapat menyerap lebih dari 15-
20% muatan HCO3− yang disaring, sehingga terjadilah bikarbonaturia. Jika level serum
HCO3− turun di bawah ambang pemulihan HCO3−, maka kehilangan HCO3− urin berhenti,
pH urin turun, dan asidosis tidak berlanjut. Seorang pasien tipikal akan memiliki nilai serum
HCO3− kondisi mapan dalam kisaran 12 hingga 20 mEq/L. Ketika serum HCO3−
dinormalisasi menjadi 24 mmol/L dengan infus HCO3−, lebih dari 15% HCO3− yang
disaring hilang dalam urin pada RTA tipe 2, dibandingkan dengan kurang dari 5% pada
subjek normal dan pada subjek dengan tipe 1 RTA. Oleh karena itu, pasien dengan RTA tipe
2 cenderung memiliki pH urin 5 sampai 6 dalam kondisi kondisi mapan kronis, dengan
peningkatan mendekati 7 dengan infus NaHCO3.
 RTA tipe 2 (proksimal) mungkin merupakan lesi tubular yang terisolasi, tetapi lebih
sering dikaitkan dengan defek tubulus proksimal lainnya yang menyebabkan hilangnya
glukosa, fosfat, asam amino, dan protein dengan berat molekul rendah (sindrom Fanconi)
(lihat Tabel 12.3). Jika defek pengasaman dikaitkan dengan hilangnya kalsium dan fosfat,
pasien rentan terhadap osteomalasia dan rakhitis. Berbeda dengan RTA distal, nefrolitiasis
dan nefrokalsinosis bukan karakteristik RTA proksimal. Pengobatan RTA proksimal
membutuhkan lebih banyak NaHCO3 (10-15 mEq/kg/hari) untuk memperbaiki asidosis
daripada pengobatan RTA distal. Selain itu, sejumlah besar NaHCO3 memperburuk
kehilangan K+, dan suplemen kalium dan/atau diuretik hemat kalium umumnya diperlukan.

Asidosis Tubulus Ginjal Tipe 4

RTA tipe 4 dibedakan dari RTA lain dengan adanya hiperkalemia dan asidosis yang
tidak terlalu parah. Hal ini secara klasik terkait dengan hipoaldosteronisme, tetapi data yang
lebih baru menunjukkan penghambatan amoniagenesis yang diinduksi hiperkalemia juga
dapat menjadi penyebab.30 Aldosteron meningkatkan jumlah saluran natrium epitel terbuka
(ENaCs) di membran luminal sel tubulus pengumpul kortikal, yang merangsang sekresi distal
H+ dan K+. Hiperkalemia sendiri juga menekan produksi NH3 proksimal, menghasilkan
ekskresi NH4+ yang rendah. Karena NH3 tidak dapat menyangga H+ yang disekresikan oleh
H+-ATPase, pH urin mungkin masih kurang dari 5,5. Berbagai macam gangguan
menyebabkan rendahnya produksi aldosteron (lihat Tabel 12.3), tetapi, dalam praktik klinis,
gangguan ini paling sering terlihat pada penyakit ginjal diabetik karena hipoaldosteronisme
hiporeninemik. Diuretik hemat kalium, penghambat enzim pengubah angiotensin, dan
heparin, yang dapat menghambat produksi aldosteron, juga dapat menyebabkan hiperkalemia
dan RTA tipe 4

Asidosis Gagal Ginjal Progresif

RTA hiperkloremik tanpa hiperkalemia adalah karakteristik dari banyak penyakit
ginjal kronis yang berhubungan dengan hilangnya jaringan ginjal dan penurunan GFR.
Retensi asam pada pasien ini disebabkan oleh penurunan kemampuan ginjal untuk
mengeluarkan NH4+. Meskipun penurunan serum HCO3− relatif sedang, direkomendasikan
bahwa konsentrasi serum HCO3− harus dipertahankan di atas 22 mEq/L, dengan
suplementasi NaHCO3 untuk meminimalkan reabsorpsi tulang, katabolisme protein, dan
perkembangan penyakit ginjal kronis.31

Penyebab Gangguan Gastrointestinal pada Asidosis Hiperkloremik

Diare adalah penyebab umum asidosis hiperkloremik. Di usus, Cl− diserap secara
selektif sebagai ganti HCO3−. Dalam keadaan diare, sejumlah besar HCO3− dapat hilang:
setiap liter cairan diare dapat mengakibatkan hilangnya 200 mEq HCO3−. Asidosis
diperburuk oleh penyerapan NH4+ yang dihasilkan oleh bakteri usus. Ureterosigmoidostomy
atau ureteroileostomy juga dapat menghasilkan asidosis hiperkloremik karena Cl− dalam urin
yang dialihkan ke usus cenderung diserap alih-alih HCO3−. Kehilangan cairan pankreas atau
empedu yang parah, yang mengandung 50 hingga 100 mEq HCO3− per liter, dapat
menyebabkan asidosis hiperkloremik yang parah. Akhirnya, penurunan volume ekstraseluler
meningkatkan sekresi aldosteron, yang pada gilirannya meningkatkan kehilangan K+ urin.
Asidosis kronis meningkatkan sekresi NH4+ ginjal, membedakannya dari RTA. Penyebab
asidosis nonrenal dapat disimpulkan dari anion gap urin kurang dari 20.

Beberapa Penyebab Asidosis Hiperkloremik

Penyebab umum hiperkloremia pada pasien rawat inap adalah pemberian normal
saline dalam jumlah besar. Penyebab lain penyebab hiperkloremia termasuk beberapa cairan
hiperalimentasi dan pemberian NH4Cl, atau CaCl2. Karena alkalosis respiratorik kronis
biasanya dikompensasi oleh penurunan reabsorpsi HCO3− proksimal, koreksi alkalosis
respiratorik yang mendasarinya dapat menghasilkan asidosis hiperkloremik secara sementara.
Inhalasi toluena juga dapat menyebabkan asidosis hiperkloremik karena konversinya menjadi
asam benzoat dan hippurat, yang dengan cepat diekskresikan melalui ginjal dengan kation.32

MANIFESTASI KLINIS
Tanda klasik asidosis metabolik adalah respirasi Kussmaul, yang terdiri dari napas
dalam dan lambat. Respirasi Kussmaul sangat efektif karena fraksi ruang mati dan
kontribusinya terhadap ventilasi diminimalkan. Namun, sebagian besar pasien dengan
asidosis metabolik kronis seringkali tidak bergejala, dan hiperventilasinya mungkin tidak
terlihat secara klinis. Dengan asidosis yang lebih parah, pasien mungkin mengeluh sesak saat
beraktivitas, disertai sakit kepala, mual, dan muntah. Meskipun asidosis menurunkan
kontraktilitas miokard dan respons inotropik in vitro dan pada model hewan,33 tidak ada data
yang meyakinkan bahwa asidosis menurunkan resistensi perifer total atau respons
vasokonstriktor terhadap vasopresor.

TATALAKSANA
Tatalaksana asidosis metabolik harus fokus pada koreksi gangguan metabolisme yang
mendasari yang bertanggung jawab atas kemunculannya dan gangguan hemodinamik,
oksigenasi, dan elektrolit yang terjadi, daripada asidemia itu sendiri.
 Pemberian NaHCO3 diindikasikan pada pasien dengan asidosis metabolik kronis,
seperti asidosis hiperkloremik yang signifikan (misalnya, RTA) untuk mencegah katabolisme
tulang dan otot, meredakan dispnea saat aktivitas, dan meningkatkan pertumbuhan pada
anak-anak. Pada asidosis metabolik berat akut (terutama asidosis anion gap endogen),
pemberian HCO3− tidak selalu membantu atau efektif. Pada KAD berat, bahkan dengan pH
arteri serendah 6,8, pemberian HCO3− tidak mengubah laju koreksi glukosa atau klirens
ketoasid jika dibandingkan dengan pemberian NaCl yang ekuivalen. Demikian pula, tidak
ada manfaat yang jelas dari pemberian HCO3− untuk sepsis, hipoksemia berat, dan syok
kardiogenik, dan bahkan saran hasil yang lebih buruk pada pasien yang diobati dengan
HCO3− (untuk ulasan, lihat Swenson35). Meskipun sering diklaim bahwa ketika pH lebih
rendah dari 7,2, infus NaHCO3 dapat menyelamatkan nyawa dengan meningkatkan
kontraktilitas jantung dan respon terhadap vasopresor, data pendukung tidak meyakinkan.
Setiap manfaat hemodinamik sementara dari pemberian HCO3− mungkin hanya merupakan
hasil dari ekspansi volume oleh cairan yang mengandung natrium. Kelemahan potensial
alkalisasi serum dalam kondisi ini termasuk pergeseran kurva disosiasi oksigen-hemoglobin
yang dapat mengganggu pengiriman oksigen pada jaringan yang sudah hipoksia, penurunan
kalsium terionisasi, dan pembentukan CO2 nonmetabolik.
dari HCO3− dengan asidosis intraseluler paradoks.36–38 Seiring dengan membaiknya
gangguan yang mendasari, baik badan keton maupun laktat dapat dimetabolisme menjadi
HCO3−, menghasilkan perkembangan alkalosis pascaterapi.
Agen alkalinisasi dapat diindikasikan untuk mengobati hiperkalemia berat terkait atau
untuk meningkatkan ekskresi metabolit asam dari toksin tertentu. Infus NaHCO3 harus dijaga
serendah mungkin (biasanya <200 mmoL) untuk menghindari kelebihan volume, yang
sebagai alternatif dapat dikelola dengan hemodialisis terhadap larutan NaHCO3. Jika
NaHCO3 diindikasikan secara akut, penentuan Po2 darah arteri, Pco2, HCO3−, pH, glukosa,
dan elektrolit harus diulang pada interval yang sering untuk memantau respon terhadap
terapi.

ALKALOSIS METABOLIK
PERTIMBANGAN UMUM
Untuk alasan diagnostik dan terapeutik, akan sangat membantu untuk membagi
penyebab alkalosis metabolik menjadi penyebab yang terkait dengan penurunan volume
ekstraseluler atau klorida (sensitif klorida) dan yang terkait dengan volume ekstraseluler
normal atau meningkat (resistensi klorida)40 ( Tabel 12.4). Secara umum, pemeliharaan
alkalosis metabolik membutuhkan adanya peningkatan aldosteron dan pengiriman Na+ distal.
Penipisan klorida yang parah dan hipokalemia juga dapat secara independen berkontribusi
pada pemeliharaan alkalosis metabolik. Nilai klorida urin kurang dari 20 mEq/L
menunjukkan proses yang responsif terhadap klorida, sedangkan kadar yang lebih besar dari
40 mEq menunjukkan proses yang resisten terhadap klorida. Bikarbonaturia mungkin ada
pada alkalosis metabolik, yang dapat menarik kation seperti Na+ di dalam urin, sehingga Na+
urin tidak berguna dalam menentukan status volume dalam pengaturan ini. Alkalosis
metabolik dapat dikaitkan dengan peningkatan anion gap akibat peningkatan muatan anion
negatif pada albumin, tetapi anion gap tidak membantu dalam menentukan penyebabnya.

CHLORIDE-RESPONSIVE ALKALOSIS
Gangguan pada Gastrointestinal
Kehilangan asam saluran pencernaan bagian atas menghasilkan alkalosis yang
awalnya dikaitkan dengan peningkatan ekskresi Na+ ginjal. Penipisan volume cairan
ekstraseluler (ECF) menyebabkan GFR turun dan berhubungan dengan peningkatan sekresi
aldosteron. Hal ini meningkatkan reabsorpsi HCO3−, dan alkalosis tetap ada bahkan setelah
semua faktor pencetus (misalnya, muntah berkepanjangan dan pengisapan nasogastrik terus
menerus) telah mereda. Pada pasien ini, Cl− dengan rajin diserap kembali dari tubulus, dan
konsentrasi urin tetap kurang dari 10 mEq/L. Meskipun diare biasanya menghasilkan asidosis
hiperkloremik (lihat pembahasan sebelumnya), alkalosis jarang terlihat dengan pertukaran
Cl−-HCO3− melintasi mukosa ileum42 dan pada sebagian kecil pasien dengan adenoma vili
usus besar. Secara umum, koreksi alkalosis metabolik bergantung pada penggantian
kehilangan Cl−, yang diberikan dalam bentuk salin dalam pengaturan penurunan volume.

Diuretik
Agen ini adalah penyebab paling umum dari kehilangan cairan ginjal yang berlebihan.
Ketika pengiriman Na+ ke nefron distal berlanjut meskipun CES berkurang (misalnya,
setelah terapi diuretik), sekresi H+ oleh segmen ini ditingkatkan. Dalam kondisi ini,
konsentrasi Cl− dalam urin mungkin cukup besar. Kedua diuretik loop (furosemide,
bumetanide, asam ethacrynic) dan tiazid dapat meningkatkan sekresi H+ dan K+ dari segmen
nefron yang lebih distal. Hal ini sering menyebabkan alkalosis hipokalemia berat.

Keringat
Alkalosis metabolik dilaporkan pada pasien dengan cystic fibrosis, yang kehilangan
lebih banyak Cl− daripada HCO3− secara proporsional dalam keringat mereka.

Ventilasi Mekanik
Pada pasien dengan asidosis respiratorik kronis dan kompensasi metabolik kronis,
inisiasi ventilasi mekanis dengan peningkatan akut pada menit ventilasi untuk
"menormalkan" PCO2 dapat menyebabkan alkalosis metabolik yang mengancam jiwa. PH
arteri dan kadar plasma HCO3− dari orang-orang ini mungkin tetap tinggi dan menghambat
ventilasi spontan kecuali Cl− dipulihkan, umumnya dalam bentuk KCl. Pertimbangan
tambahan adalah bahwa menormalkan CO2 saat menggunakan ventilasi mekanis dapat
mengakibatkan pembalikan kompensasi metabolik kronis. Setelah pasien dibebaskan dari
ventilator dan mengasumsikan CO2 dasar mereka, pH serum akan jauh lebih rendah daripada
garis dasar mereka.
CHLORIDE-RESISTANT ALKALOSIS
Alkalosis metabolik dapat dikaitkan dengan volume CES yang normal atau
meningkat, terutama dengan adanya sekresi aldosteron yang berlebihan. Mineralokortikoid
meningkatkan retensi Na+ oleh nefron distal, menghasilkan pemborosan H+ dan K+. Tidak
seperti situasi di mana CES menurun, Cl− hilang dalam urin dengan alkalosis metabolik yang
disebabkan oleh sekresi mineralokortikoid yang berlebihan (urine Cl− > 40 mEq/L).
Pemeliharaan alkalosis metabolik adalah hasil dari sekresi mineralokortikoid berlebih yang
persisten serta hipokalemia.
Setiap perubahan pada aksis renin-angiotensin-aldosteron yang mendorong sekresi
aldosteron juga menyebabkan alkalosis metabolik (lihat Tabel 12.4). Pasien dengan edema
akibat penyakit hati, sindrom nefrotik, atau gagal jantung kongestif dapat mengeluarkan
aldosteron berlebihan karena volume darah arteri efektifnya berkurang, meskipun volume
CES totalnya meningkat. Perkembangan alkalosis hipokalemik sangat mungkin terjadi ketika
mereka menerima diuretik.
Patogenesis beberapa bentuk hipokalemik kongenital, alkalosis metabolik
hipokloremik yang tidak terkait dengan hiperaldosteronisme (sindrom Bartter dan Gitelman)
telah ditelusuri ke kelainan pada transporter tubulus ginjal.43 Pada pasien yang volumenya
habis, garam natrium penisilin atau anion lain yang tidak dapat diserap kembali oleh tubulus
ginjal menarik natrium ke arah distal, yang menyebabkan kehilangan asam dan K+ dan
mengakibatkan asidosis metabolik.

ASUPAN ALKALI YANG BERLEBIHAN

Meskipun ginjal secara normal dapat mengekskresikan HCO3− dalam jumlah besar,
alkalosis metabolik kadang-kadang dihasilkan oleh asupan berlebihan HCO3− atau anion lain
yang dimetabolisme menjadi HCO3−, terutama pada pasien dengan insufisiensi ginjal.
Misalnya, alkalosis metabolik dapat diamati setelah konsumsi HCO3− dan susu dalam jumlah
yang sangat besar (sindrom alkali susu, yang berhubungan dengan kalsifikasi ginjal,
penurunan GFR, dan penurunan kemampuan untuk menyaring HCO3− untuk ekskresi),
setelah puasa (karena untuk konversi keton menjadi HCO3−), 44 dan setelah transfusi darah
dalam jumlah besar (konversi sitrat menjadi HCO3−). 45 Dengan tidak adanya penurunan
volume atau penyakit ginjal, alkalosis karena peningkatan asupan HCO3− dengan cepat
sembuh setelah asupannya dibatasi.
Kontraksi Cairan Ekstraseluler
Kehilangan cairan dari plasma dapat menyebabkan alkalemia sederhana yang kadang-
kadang disebut sebagai alkalosis "kontraksi" dan terkait dengan peningkatan HCO3− yang
relatif lebih besar dibandingkan dengan Pco2. Akan lebih tepat untuk menunjuk ini sebagai
alkalosis konsentrasi untuk membedakannya dari alkalosis kontraksi yang disebabkan oleh
penipisan cairan CES, yang mempromosikan ekskresi asam ginjal dan alkalemia.

MANIFESTASI KLINIS
Alkalosis metabolik sering tetap asimtomatik dan sering tidak diobati bahkan setelah
ditemukan. Namun demikian, hal ini mungkin berhubungan dengan kematian yang
signifikan, terutama ketika pH > 7,5 dan [HCO3−] > 45 mmol/L. 46–48 Alkalosis meningkatkan
afinitas hemoglobin terhadap oksigen, sehingga mengurangi pengiriman oksigen ke jaringan.
Ini juga menurunkan ventilasi dengan menekan badan karotis dan dapat menyempitkan
pembuluh darah perifer, selanjutnya membatasi suplai oksigen ke jaringan. Hiperritabilitas
neuromuskuler dapat diamati pada alkalosis dan sebagian dikaitkan dengan peningkatan
pengikatan kalsium ke albumin. Mata kedutan dan tetanus dapat didahului oleh tanda
Chvostek dan Trousseau, dan kejang dapat terjadi. Miokardium juga dapat menjadi mudah
terinterupsi, menyebabkan aritmia ventrikel.47 Oleh karena itu, diagnosis dan tatalaksana yang
cepat diperlukan.

TERAPI
Tatalaksana alkalosis metabolik tergantung pada status volume CES. Pasien dengan
kehilangan volume CES dapat dibedakan dari mereka yang kelebihan volume berdasarkan
urin Cl−. Untuk pasien yang mengalami kehilangan volume yang parah, cairan yang
mengandung Na+, Cl−, K+, dan Mg2+ sering diindikasikan.
Pemberian cairan pada pasien edematous dengan alkalosis biasanya tidak tepat, dan
KCl dapat mengatasi alkalosis metabolik tanpa pemberian Na+. 41 Spironolakton berguna
dengan adanya sekresi mineralokortikoid yang berlebihan. Inhibitor anhidrase karbonat,
acetazolamide, dapat membantu pada pasien dengan alkalosis pasca-hiperkapnia, meskipun
dapat meningkatkan kehilangan K+ dan terkadang menyebabkan ensefalopati hepatik pada
pasien dengan sirosis dengan mengganggu detoksifikasi NH4+ menjadi retensi urea dan CO2
pada pasien dengan penyakit paru berat .
Infus HCl (pada konsentrasi 100-200 mEq/L) diperkirakan lebih aman daripada
NH4Cl pada pasien dengan gangguan hati dan ginjal, tetapi cairan ini memerlukan akses
sentral dikonfirmasi secara radiologis dengan lokasi ujung kateter di vena kava superior
untuk meminimalkan kemungkinan nekrosis jaringan dan hemolisis yang disebabkan oleh
infus asam. Atau, intubasi dan hipoventilasi yang disengaja untuk meningkatkan PCO2,
sehingga menurunkan pH arteri, dapat digunakan.

ASIDOSIS PERNAPASAN
PERTIMBANGAN SECARA UMUM
Asidosis respiratorik sering terjadi pada pasien dengan insufisiensi pernapasan berat,
umumnya ketika fungsi paru turun di bawah 25% dari nilai prediksi. Kemoreseptor yang
terletak di medula (kemoreseptor sentral) dan di badan karotis (kemoreseptor perifer)
biasanya menjaga Pco2 dalam batas yang sempit. Normalnya, PCO2 arteri dikontrol terutama
oleh kemoreseptor sentral, yang mungkin meningkatkan sensitivitas karena masukan
kemoreseptor perifer hiperkapnia bersamaan. Namun, kemoreseptor sentral dapat ditekan
oleh hiperkapnia kronis karena generasi ginjal kompensasi HCO3− meningkatkan pH cairan
serebrospinal dan mengurangi besarnya perubahan pH dengan fluktuasi PCO2 arteri.
Menumpulkan respon kemoreseptor sentral ini terlihat kebanyakan pada pasien dengan
PPOK berat. Ketika hal ini terjadi, ventilasi dipertahankan oleh badan karotid sebagai respon
terhadap perubahan Po2 dan pH. Dalam pengaturan ini, jika Po2 dinaikkan secara berlebihan,
keluaran tubuh karotis dapat ditekan, menyebabkan hiperkapnia dan narkosis progresif.
Peningkatan akut Pco2 disangga oleh buffer non-HCO3− untuk membentuk HCO3−,
tetapi konsentrasi HCO3− jarang melebihi 30 mEq/L selama 24 jam pertama hiperkapnia.
Peningkatan PCO2 juga mengakibatkan asidosis intraseluler di dalam sel tubulus ginjal yang
mendukung ekskresi asam dan, selama beberapa hari berikutnya, ekskresi asam dipercepat
dengan peningkatan pembentukan NH4+, sebagai kompensasi asidosis respiratorik.

PENYEBAB
Setiap proses yang mengganggu ventilasi dapat menyebabkan asidosis respiratorik
(Tabel 12.5). PPOK adalah penyebab paling sering dari masalah ini, terutama terkait dengan
kondisi mekanis yang menurunkan ventilasi alveolar dan menyebabkan kelemahan otot
pernapasan, baik dari penurunan kekuatan intrinsik atau kelemahan efektif karena hiperinflasi
menempatkan otot pernapasan pada posisi yang tidak menguntungkan dalam hubungan
tegangan panjangnya. Penyakit paru interstisial cenderung meningkatkan Pco2 hingga
menjadi parah dan peningkatan kerja pernapasan tidak dapat dipertahankan. Proses infiltratif
yang luas, termasuk pneumonia dan segala bentuk edema paru, dan efusi pleura yang besar
dapat menurunkan ventilasi alveolar. Dengan obstruksi emboli arteri pulmoner akut yang
signifikan, ventilasi yang terbuang karena peningkatan ruang mati alveolar dapat menjelaskan
peningkatan ventilasi yang tiba-tiba; hiperkapnia dapat terjadi jika ventilasi tidak dapat
ditingkatkan secara memadai. Dalam situasi seperti itu, ventilasi ruang mati terhadap rasio
volume tidal (Vd/Vt) dapat diukur dengan mengambil sampel darah arteri dan gas ekspirasi
campuran. Diafragma yang lumpuh atau patah tulang rusuk yang luas yang menyebabkan
flail chest unilateral dapat menghasilkan mode ventilasi yang tidak efisien dan menyebabkan
hipoventilasi.
Hipoventilasi adalah komplikasi paling serius dari berbagai gangguan neuromuskuler.
Pusat pernapasan sentral dapat tertekan secara akut atau kronis oleh narkotika atau oleh
proses apa pun yang melukai batang otak, termasuk hipoksemia kronis dan hiperkapnia.
Gangguan kompleks pada pusat pernapasan dapat ditemui pada pasien dengan sindrom
obesitas-hipoventilasi. Episode apnea selama tidur sering terjadi pada orang-orang ini dan
berhubungan dengan obstruksi jalan napas atau kegagalan pusat untuk memulai ventilasi,
atau keduanya.
Jika curah jantung rendah, anemia parah, dan/atau jika obat-obatan tertentu digunakan
yang mengganggu efisiensi transpor dan pertukaran CO2 sel darah merah yang normal,
retensi CO2 dalam jaringan dapat terjadi namun tidak tercermin dalam darah. PCO2 arteri.
Faktanya, saat CO2 meningkat di sekitar kemoreseptor sentral, ventilasi dapat distimulasi
secara cukup untuk menyebabkan hipokapnia arteri paradoks yang dapat disalahartikan
sebagai bukti alkalosis respiratorik primer. Jika Pco2 diukur dalam sirkulasi vena (Pco2 vena
campuran), seseorang akan menemukan peningkatan Pco2 dan pH yang lebih rendah,
mengungkapkan keadaan homeostasis CO2 yang sebenarnya.

MANIFESTASI KLINIS
Jika hipoventilasi disebabkan oleh masalah neuromuskular atau mekanik, pasien akan
mengalami dispnea dan takipnea. Sebaliknya, jika pusat pernapasan terganggu, ventilasi
dapat berkurang tanpa adanya sensasi sesak napas.
 Konsekuensi fisiologis dan klinis asidosis respiratorik cenderung lebih serius pada
keadaan akut daripada keadaan kronis. Peningkatan PCO2 menyebabkan vasodilatasi
sistemik yang terlihat jelas pada sirkulasi serebral. Aliran darah serebral dan tekanan
intraserebral meningkat dan dapat menyebabkan gambaran pseudotumor serebri dengan
papilledema, distensi vena retina, dan perdarahan retina. Pasien mungkin mengeluh dispnea
dan tersentak mioklonik, asteriksis, tremor, gelisah, dan kebingungan. Koma dapat diamati
pada nilai Pco2 70 hingga 100 mm Hg saat onset hiperkapnia tiba-tiba. Kadar yang lebih
tinggi secara signifikan dapat ditoleransi dengan baik pada pasien dengan asidosis
respiratorik kronis, yang memiliki konsentrasi HCO3− jauh lebih tinggi dari kompensasi
ginjal. Vasodilatasi perifer dan peningkatan curah jantung menyebabkan kulit menjadi
hangat, memerah dan denyut nadi meningkat. Aritmia diamati sesekali. Peningkatan ringan
serum fosfat dan K+ serta penurunan laktat dan piruvat telah dijelaskan pada asidosis
respiratorik akut, dan Na+ serum dapat meningkat sedikit pada hiperkapnia akut dan kronis.

TERAPI
Tatalaksana asidosis respiratorik tergantung pada pemulihan ventilasi yang adekuat.
Pada PPOK, perhatian harus difokuskan pada bronkodilatasi, suplementasi oksigen yang
adekuat, dan menghilangkan kecemasan atau penyebab lain dari peningkatan laju
metabolisme. Penggunaan oksigen tambahan yang bijaksana untuk memperbaiki hipoksemia
diperlukan untuk menghindari fenomena hiperkapnia yang diinduksi oksigen pada pasien ini.
Koreksi tiba-tiba hipoksemia arteri menyebabkan hiperkapnia lebih lanjut dengan kombinasi
tiga mekanisme: (1) dengan menghilangkan vasokonstriksi paru hipoksia di daerah paru-paru
yang berventilasi buruk yang selanjutnya mengurangi kemampuan paru-paru untuk
menghilangkan CO2 karena perfusi lokal ke daerah berventilasi buruk meningkat. 2) dengan
saturasi hemoglobin dengan oksigen yang menyebabkan proton buffer sebelumnya pada
deoksihemoglobin dilepaskan dengan generasi CO2 baru selanjutnya dari simpanan HCO3−
(efek Haldane) dan dari hemoglobin karbamat, dan (3) dengan depresi kemoreseptor perifer
yang dipicu oleh hipoksia dorongan yang menyebabkan lebih banyak hipoventilasi. Oksigen
aliran rendah umumnya cukup untuk meningkatkan Po2 ke tingkat yang memuaskan (60 mm
Hg dan saturasi oksigen arteri [SO 2 arteri] sekitar 90%); elevasi yang lebih besar tidak
diperlukan atau disarankan. Jika ventilasi mekanis diperlukan, harus diperhatikan agar PCO 2
tidak menurun lebih dari 10 mm Hg setiap jam untuk menghindari alkalosis metabolik yang
mengancam jiwa. Jika opiat menyebabkan depresi pernapasan sentral, asidosis pernapasan
dapat dikurangi dengan nalokson. Aminofilin bertindak sebagai stimulan pusat pernapasan,
tetapi kadar darah harus dipantau dengan hati-hati. Bikarbonat umumnya dikontraindikasikan
karena cenderung menurunkan dorongan pernapasan dan meningkatkan kadar CO2 dalam
jaringan.
“Hiperkapnia permisif” dengan peningkatan PCO2 bertahap sebesar 10% per jam
hingga level setinggi 100 mm Hg dapat membantu mengurangi kerusakan paru-paru akibat
barotrauma yang terkait dengan ventilasi mekanis. Pendekatan ini sering digunakan pada
pasien dengan sindrom distres pernapasan akut, gagal napas neonatus, atau asma akibat
hipoventilasi dengan volume tidal kurang dari 7 mL/kg dan tekanan dataran tinggi kurang
dari 30 hingga 35 cm H2O. Nilai infus HCO 3− untuk membalikkan asidosis pada pasien ini
masih belum pasti. Hiperkapnia permisif harus dihindari pada pasien dengan trauma kepala,
peningkatan tekanan intraserebral, insufisiensi ginjal akut, atau disfungsi jantung.

ALKALOSIS RESPIRASI
PERTIMBANGAN UMUM
Alkalosis respiratorik merupakan gangguan umum, tetapi jarang berdampak
signifikan pada status klinis pasien. Perubahan pH yang berhubungan dengan hiperventilasi
dengan cepat dimoderasi oleh penyangga jaringan dan, pada tingkat yang lebih rendah, oleh
pembentukan asam laktat, seperti yang dijelaskan sebelumnya. Namun, konsentrasi HCO3−
biasanya tidak turun di bawah 18 mEq/L secara akut dan, bahkan dengan kompensasi ginjal,
konsentrasi HCO3− di bawah 16 mEq/L seharusnya meningkatkan kemungkinan asidosis
metabolik independen. Meskipun alkalosis respiratorik mungkin memiliki implikasi
prognostik, umumnya hanya memerlukan sedikit terapi khusus untuk membalikkan
hiperventilasi secara langsung.

PENYEBAB
Sangat mudah membagi penyebab alkalosis respiratorik menjadi tiga kategori utama:
stimulasi SSP, penyakit paru, dan hipoksia (lihat Tabel 12.5).
Stimulasi SSP adalah salah satu penyebab paling umum dari alkalosis pernapasan.
Kecemasan dapat memicu hiperventilasi (sindrom hiperventilasi). Stimulasi pusat pernapasan
juga umum terjadi pada berbagai cedera intraserebral. Banyak obat dan hormon (terutama
salisilat, teofilin, tiroksin, dan progesteron) merangsang ventilasi, dan hiperventilasi dapat
menjadi tanda awal sepsis dan insufisiensi hati akibat akumulasi amonia dan amina diketahui
bertanggung jawab untuk stimulasi pusat pernapasan. Banyak gangguan paru berhubungan
dengan hiperventilasi. Hipoksia tentu memainkan peran tetapi, sebagai tambahan, reseptor
telah dijelaskan dalam jaringan paru-paru yang diaktifkan oleh rangsangan iritan lokal dan
akumulasi cairan dan tetap aktif bahkan setelah hipoksemia dikoreksi.
Hipoksia sentral (arteri) dan perifer (kapiler) adalah penyebab hiperventilasi.
Penurunan Po2 arteri merangsang badan karotis secara langsung. Sebaliknya, hipoksia
jaringan yang disebabkan oleh penurunan curah jantung, syok, anemia berat, atau afinitas
oksigen hemoglobin yang berlebihan menghasilkan produksi asam laktat dan rangsangan
lainnya, yang dirasakan dalam darah oleh kemoreseptor karotis dan oleh kemoreseptor lain
yang kurang jelas. jaringan yang terkena itu sendiri. Pendakian akut ke ketinggian lebih dari
8000 kaki diperkirakan menyebabkan hipokapnia sebagai akibat dari stimulasi pernapasan
hipoksia.

MANIFESTASI KLINIS
Manifestasi dari alkalosis respiratorik dapat terkait sebagian dengan penurunan Ca2+
serum bebas karena peningkatan ikatan kalsium dengan protein serum. Fosfat juga dapat
sedikit menurun dan terkadang turun ke konsentrasi yang agak rendah pada pasien yang
mengalami alkalosis pernapasan berat yang berkepanjangan. Penurunan fosfat mungkin
terkait dengan aktivasi glikolisis dan fosforilasi metabolit glukosa yang dihasilkan. Beberapa
perubahan SSP dari alkalosis pernapasan akut dapat disebabkan oleh vasokonstriksi serebral
hipokapnia yang menyebabkan penurunan aliran darah dan hipoksia jaringan. Seringkali,
hiperventilasi yang disengaja digunakan untuk mengurangi aliran darah serebral dalam
keadaan herniasi otak yang akan datang dari tekanan intrakranial yang tinggi, tetapi bukti
semakin meningkat bahwa ini berguna hanya untuk beberapa jam sebagai tindakan sementara
untuk memungkinkan pengurangan tekanan yang lebih pasti dengan cara lain.
Panik, lemas, dan perasaan akan datangnya malapetaka adalah hal biasa, begitu pula
parestesia dan kelemahan atau kram otot. Seperti pada alkalosis metabolik, tanda-tanda
Trousseau dan Chvostek sering ditimbulkan, dan tetani atau kejang dapat terjadi, terutama
pada pasien dengan diatesis kejang sebelumnya. Penglihatan dan ucapan dapat terganggu
hingga peristiwa sinkop dapat terjadi. Perubahan elektrokardiografi sementara dapat
menyerupai iskemia miokard; temuan ini bisa sangat menyesatkan karena tidak jarang pasien
hiperventilasi mengeluhkan ketidaknyamanan dada. Memang, hipokapnia akut, misalnya
dengan ventilasi mekanis, dapat menginduksi vasospasme arteri koroner, angina, aritmia
jantung yang tidak menyenangkan, dan elevasi ST pada pasien dengan penyakit arteri
koroner. Alkalosis respiratorik akut dapat meningkatkan laktat dan menurunkan konsentrasi
K+ serum.

TATALAKSANA
Pengendalian hiperventilasi yang terkait dengan serangan kecemasan sangatlah
penting. Pada kasus yang lebih parah, penghambat β-adrenergik terbukti bermanfaat, dan
terapi spesifik untuk kecemasan dapat diindikasikan. Koreksi alkalosis respiratorik pada
kondisi lain, seperti koma hepatik dan gangguan paru, bergantung dengan pengobatan pada
gangguan primer. Inhalasi CO2 oleh pasien dengan koma hepatik tidak membantu.
DAFTAR PUSTAKA

1. Maren TH. Carbonic anhydrase: chemistry, physiology, and inhibition. Physiol Rev.
1967;47(4):595–781. 1967.
2. Meldrum NU, Roughton FJ. Carbonic anhydrase. Its preparation and properties. J Physiol.
1933;80(2):113–142.
3. Effros R, Chang R, Silverman P. Acceleration of plasma bicarbonate conversion to carbon dioxide
by pulmonary carbonic anhydrase. Science. 1978;199(4327):427.
4. Albert TJ, Swenson ER. Circumstances when arterial blood gas analysis can lead us astray. Respir
Care. 2016;61(1):119.
5. Adrogué HJ, Rashad MN, Gorin AB, Yacoub J, Madias NE. Assessing acid-base status in circulatory
failure. Differences between arterial and central venous blood. N Engl J Med. 1989;320(20):1312–
1316.
6. Gamble JL. Chemical Anatomy, Physiology and Pathology of Extracellular Fluid: A Lecture
Syllabus. Harvard University Press; 1954.
7. Mehta AN, Emmett JB, Emmett M. Gold mark: an anion gap mnemonic for the 21st century. Lancet.
2008;372(9642):892.
8. Vernon C, Letourneau JL. Lactic acidosis: recognition, kinetics, and associated prognosis. Crit Care
Clin. 2010;26(2):255–283. Table of contents.
9. Bellomo R. Bench-to-bedside review: lactate and the kidney. Crit Care. 2002;6(4):322–326.
10. Fernandez PC, Cohen RM, Feldman GM. The concept of bicarbonate distribution space: the crucial
role of body buffers. Kidney Int. 1989;36(5):747–752.
11. Palmer B, Alpern R, Seldin D. Metabolic acidosis. In: Comprehensive Clinical Nephrology. 4th ed.
St. Louis: Saunders; 2011.
12. Stanton B, Koeppen B. Elements of renal function. In: Koeppen BM, Stanton BA, eds. Berne and
Levy Physiology. 6th ed. St. Louis: Mosby; 2009.
13. de Seigneux S, Malte H, Dimke H, Frøkiær J, Nielsen S, Frische S. Renal compensation to chronic
hypoxic hypercapnia: downregulation of pendrin and adaptation of the proximal tubule. Am J
Physiol Renal Physiol. 2007;292(4):F1256–F1266.
14. Gennari FJ, Goldstein MB, Schwartz WB. The nature of the renal adaptation to chronic
hypocapnia. J Clin Invest. 1972;51(7):1722–1730.
15. Albert MS, Dell RB, Winters RW. Quantitative displacement of acid-base equilibrium in metabolic
acidosis. Ann Intern Med. 1967;66(2):312–322.
16. Javaheri S, Kazemi H. Metabolic alkalosis and hypoventilation in humans. Am Rev Respir Dis.
1987;136(4):1011–1016.
17. Feldman M, Alvarez NM, Trevino M, Weinstein GL. Respiratory compensation to a primary
metabolic alkalosis in humans. Clin Nephrol. 2012;78(5):365–369.
18. Kraut JA, Madias NE. Serum anion gap: its uses and limitations in clinical medicine. Clin J Am
Soc Nephrol. 2007;2(1):162–174. 19. Cohen R. Clinical and Biochemical Aspects of Lactic
Acidosis. Illustrated edition. Oxford, England: Philadelphia: distributed by J. B. Lippincott; 1976.
20. Metcalfe HK, Monson JP, Welch SG, Cohen RD. Inhibition of lactate removal by ketone bodies in
rat liver. Evidence for a quantitatively important role of the plasma membrane lactate transporter in
lactate metabolism. J Clin Invest. 1986;78(3):743–747.
21. Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB. Understanding the warburg effect: the metabolic
requirements of cell proliferation. Science. 2009;324(5930):1029–1033.
22. Oh MS, Uribarri J, Alveranga D, Lazar I, Bazilinski N, Carroll HJ. Metabolic utilization and renal
handling of d-lactate in men. Metab Clin Exp. 1985;34(7):621–625.
23. Wildenhoff KE. Blood ketone body disappearance rate in diabetics and normals after rapid infusion
of dl-3-hydroxybutyrate. Studies before and after diabetic treatment. Acta Med Scand. 1976;200(1–
2):79–86.
24. Grey NJ, Karl I, Kipnis DM. Physiologic mechanisms in the development of starvation ketosis in
man. Diabetes. 1975;24(1):10–16.
25. Fulop M, Hoberman HD. Alcoholic ketosis. Diabetes. 1975;24(9): 785–790.
26. Smith PK, Gleason HL, Stoll CG, Ogorzalek S. Studies on the pharmacology of salicylates. J
Pharmacol Exp Ther. 1946;87(3):237–255.
27. Thurston JH, Pollock PG, Warren SK, Jones EM. Reduced brain glucose with normal plasma
glucose in salicylate poisoning. J Clin Invest. 1970;49(11):2139–2145.
28. Brent J. Fomepizole for ethylene glycol and methanol poisoning. N Engl J Med.
2009;360(21):2216–2223.
29. Halperin ML, Goldstein MB, Kamel KS. Fluid, Electrolyte and AcidBase Physiology: A Problem-
Based Approach. 4th ed. Philadelphia, PA: Saunders; 2010.
30. Harris AN, Grimm PR, Lee H-W, et al. Mechanism of hyperkalemiainduced metabolic acidosis.
JASN (J Am Soc Nephrol). 2018: 2017111163. ASN.
31. Łoniewski I, Wesson DE. Bicarbonate therapy for prevention of chronic kidney disease
progression. Kidney Int. 2014;85(3):529–535.
32. Carlisle EJ, Donnelly SM, Vasuvattakul S, Kamel KS, Tobe S, Halperin ML. Glue-sniffing and
distal renal tubular acidosis: sticking to the facts. JASN (J Am Soc Nephrol). 1991;1(8):1019–1027.
33. Kimmoun A, Novy E, Auchet T, Ducrocq N, Levy B. Hemodynamic consequences of severe lactic
acidosis in shock states: from bench to bedside. Crit Care. 2015;19(1):175.
34. Aronson PS, Giebisch G. Effects of pH on potassium: new explanations for old observations. JASN
(J Am Soc Nephrol). 2011;22(11):1981–1989.
35. Swenson ER. Metabolic acidosis. Respir Care. 2001;46(4):342–353.
36. Stacpoole PW. Lactic acidosis: the case against bicarbonate therapy. Ann Intern Med.
1986;105(2):276–279.
37. Weil MH, Rackow EC, Trevino R, Grundler W, Falk JL, Griffel MI. Difference in acid-base state
between venous and arterial blood during cardiopulmonary resuscitation. N Engl J Med.
1986;315(3):153–156.
38. Stacpoole PW, Wright EC, Baumgartner TG, et al. A controlled clinical trial of dichloroacetate for
treatment of lactic acidosis in adults. The dichloroacetate-lactic acidosis study group. N Engl J Med.
1992;327(22):1564–1569.
39. Jaber S, Paugam C, Futier E, et  al. Sodium bicarbonate therapy for patients with severe metabolic
acidaemia in the intensive care unit (BICAR-ICU): a multicentre, open-label, randomised
controlled, phase 3 trial. Lancet. 2018;392(10141):31–40.
40. Soifer JT, Kim HT. Approach to metabolic alkalosis. Emerg Med Clin North Am. 2014;32(2):453–
463.
41. Luke RG, Galla JH. It is chloride depletion alkalosis, not contraction alkalosis. J Am Soc Nephrol.
2012;23(2):204–207.
42. Bieberdorf FA, Gorden P, Fordtran JS. Pathogenesis of congenital alkalosis with diarrhea.
Implications for the physiology of normal ileal electrolyte absorption and secretion. J Clin Invest.
1972;51(8):1958–1968.
43. Naesens M, Steels P, Verberckmoes R, Vanrenterghem Y, Kuypers D. Bartter’s and Gitelman’s
syndromes: from gene to clinic. Nephron Physiol. 2004;96(3):p65–78.
44. Stinebaugh BJ, Schloeder FX. Glucose-induced alkalosis in fasting subjects. Relationship to renal
bicarbonate reabsorption during fasting and refeeding. J Clin Invest. 1972;51(6):1326–1336.
45. Litwin MS, Smith LL, Moore FD. Metabolic alkalosis following massive transfusion. Surgery.
1959;45(5):805–813.
46. Anderson LE, Henrich WL. Alkalemia-associated morbidity and mortality in medical and surgical
patients. South Med J. 1987;80 (6):729–733.
47. Sliwiński M, Hoffman M, Biederman A, Wangin H, Holdrowicz M. Association between
hypokaliaemic alkalosis and development of arrhythmia in early postoperative period. Anaesth
Resusc Intensive Ther. 1974;2(3):193–204.
48. Galla JH. Metabolic alkalosis. JASN (J Am Soc Nephrol). 2000;11(2):369–375.
49. Adrogué HJ, Rashad MN, Gorin AB, Yacoub J, Madias NE. Arteriovenous acid-base disparity in
circulatory failure: studies on mechanism. Am J Physiol. 1989;257(6 Pt 2):F1087–F1093.