Journal Reading

ADDITIONAL MOSAPRIDE TO PROTON PUMP INHIBITOR FOR

GASTROESOPHAGEAL REFLUX DISEASE: A META-ANALYSIS

Disusun Oleh:
Juwaida Hasibuan
2211901019

Pembimbing:
dr. Fitrach Desfiyanda Sp.PD

KEPANITERAAN KLINIK SENIOR

BAGIAN ILMU PENYAKIT DALAM RSUD KOTA DUMAI
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ABDURRAB
2023

i
 KATA PENGANTAR

Puji dan syukur kehadirat Tuhan Yang Maha Kuasa atas segala rahmat yang
diberikan-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan Journal Reading yang
berjudul “Additional Mosapride to Proton Pump Inhibitor for
Gastroesophageal Reflux Disease: A Meta-Analysis”. Journal Reading ini
dibuat sebagai persyaratan untuk mengikuti KKS pada ilmu penyakit dalam di
RSUD Kota Dumai.
Dalam kesempatan ini, penulis mengucapkan terimakasih kepada dr.
Fitrach Desfiyanda Sp.PD dan segenap staff bagian ilmu penyakit dalam di
RSUD Kota Dumai atas bimbingan dan pertolongannya selama menjalani
kepaniteraan klinik bagian Ilmu Penyakit Dalam. Penulis memohon maaf apabila
terdapat banyak kesalahan pada penulisan maupun penyusunan makalah. Kritik
dan saran pembaca yang dimaksud untuk mewujudkan kesempurnaan Journal
Reading sangat kami hargai.

Demikian, semoga makalah ini dapat bermanfaat. Terimakasih

Dumai, 5 Juli 2023

Penulis

ii
 DAFTAR ISI

JUDUL
KATA PENGANTAR ........................................................................................ ii

DAFTAR ISI ..................................................................................................... iii

DAFTAR TABEL ............................................................................................. iv

DAFTAR GAMBAR .......................................................................................... v

1. Pendahuluan .............................................................................................. 1

2. Metode ...................................................................................................... 2

3. Hasil ......................................................................................................... 3

4. Diskusi .................................................................................................... 10

DAFTAR PUSTAKA ....................................................................................... 12

iii
 DAFTAR TABEL

Tabel 1. Karakteristik Penelitian termasuk dalam tinjauan sistematis ............................... 5

Tabel 2. Evaluasi bias RCT termasuk dalam tinjauan sistematis ....................................... 5

iv
 DAFTAR GAMBAR

Gambar 1. Diagram alur pencarian literature secara sistematis ............................ 4

Gambar 2. Plot hutan dari perbedaan rata-rata standar (SMD) dengan interval
kepercayaan 95% (CI) untuk mosapride yang dikombinasikan dengan PPI versus
PPI saja untuk penyakit reflux gastroesofagusl. (A): Perubahan skor gejala. (B):
Skor gejala setelah pengobatan............................................................................. 6
Gambar 3. Plot corong dari RCT yang disertakan untuk skor gejala setelah
pengobatan………………………………………………………..………………..7
Gambar 4. Plot hutan dari perbedaan risiko (RD) dengan 95% CI untuk mosapride
dikombinasikan dengan PPI versus PPI saja untuk penyakit gastroesophageal
reflux. (A): Respon terhadap pengobatan. Peristiwa mewakili kegagalan
pengobatan. (B): Efek samping. ........................................................................... 8
Gambar 5. Analisis sub-kelompok antara penyakit refluks gastroesofagus non-
erosif (GERD) dan esofagitis erosif. ( A) Plot hutan dari perbedaan rata-rata
standar (SMD) dengan interval kepercayaan 95% (CI) dari perubahan skor gejala
untuk mosapride yang dikombinasikan dengan PPI versus PPI saja untuk
esofagitis erosif. (B): Plot hutan SMD dengan 95% CI perubahan skor gejala
untuk mosapride yang dikombinasikan dengan PPI versus PPI saja untuk GERD
non-erosif. (C): Forest plot of the risk difference (RD) dengan 95% CI tingkat
respons untuk mosapride yang dikombinasikan dengan PPI versus PPI saja untuk
esofagitis erosif. Peristiwa mewakili kegagalan pengobatan. (D): Petak hutan RD
dengan tingkat respons 95% CI untuk mosapride yang dikombinasikan dengan
PPI versus PPI saja untuk GERD non-erosif. Peristiwa mewakili kegagalan
pengobatan........................................................................................................... 9

v
 Tambahan Mosapride ke Proton Pump Inhibitor untuk Penyakit Refluks
Gastroesofageal: Meta-Analysis

Toshihiro Nishizawa1,2, Kiyoto Mori1, Shuntaro Yoshida2,3, Hirotoshi

Ebinuma1, Osamu Toyoshima2,3 dan Hidekazu Suzuki4, *

1. Departemen Gastroenterologi dan Hepatologi, Universitas Internasional

Kesehatan dan Kesejahteraan, Rumah Sakit Narita, Narita 286-8520,
Jepang; nisizawa@kf7.so-net.ne.jp (TN); kmrz2000@gmail.com(KM);
ebinuma@me.com (HE)
2. Gastroenterologi, Klinik Endoskopi Toyoshima, Tokyo 157-0066, Jepang;
yoshidash-int@hu-tokyo.ac.jp (SY); t@ichou.com (PL)
3. Departemen Gastroenterologi, Pascasarjana Kedokteran, Universitas
Tokyo, Tokyo 113-0033, Jepang
4. Divisi Gastroenterologi dan Hepatologi, Departemen Penyakit Dalam,
Fakultas Kedokteran Universitas Tokai, Isehara 259-1193, Jepang
* Korespondensi: hsuzuki@tokai.ac.jp ; Telp.: +81-463-93-1121

Diterima: 29 Mei 2020; Diterima: 19 Agustus2020; Diterbitkan: 21Agustus2020

Abstrak: Latar Belakang dan Tujuan: Pada penyakit refluks gastroesofagus

(GERD), efek aditif mosapride terhadap penghambat pompa proton (PPI) masih
kontroversial. Meta-analisis ini terintegrasi uji coba terkontrol secara acak (RCT)
di mana mosapride dikombinasikan dengan PPI dibandingkan dengan PPI saja
dalam pengobatan GERD.

Metode: Pencarian literature secara sistematis dicari dengan menggunakan

PubMed, perpustakaan Cochrane, Web of Science, dan database Igaku-Chuo-
Zasshi. Kami menggabungkan data dari RCT dengan model efek acak,
menghitung perbedaan rata-rata standar (SMD) dan menggabungkan perbedaan
risiko (RD) dengan interval kepercayaan 95% (CI).

Hasil: Kami memasukkan sembilan RCT dalam meta-analisis ini. Dalam

mosapride yang dikombinasikan dengan kelompok PPI,p=0,0007). Pada
kelompok mosapride yang dikombinasikan dengan PPI, skor gejala setelah
pengobatan secara signifikan lebih rendah dibandingkan dengan kelompok PPI
saja (SMD: -0,24, 95% CI: -0,42 hingga -0,06,p=0,007).

Kesimpulan: Mosapride dikombinasikan dengan PPI secara signifikan

meningkatkan skor gejala refluks dibandingkan dengan PPI saja.

Kata kunci: Mosapride; GERD; Meta-analisis; PPI

vi
1. Pendahuluan
Gastroesophageal reflux disease (GERD) sering ditemui dalam praktek
klinis. Ciri-cirinya adalah gejala refluks seperti regurgitasi asam dan nyeri ulu hati
[1,4]. Patofisiologi GERD meliputi gangguan fungsi motorik [5,6]. GERD sering
menyebabkan gejala yang mengganggu, dan mengganggu kualitas hidup (QOL)
[7-9]. Pompa Proton Inhibitor (PPI) meningkatkan kualitas hidup pada pasien
GERD [10]. Namun, PPI terkadang tidak efektif melawan GERD.
Pendekatan alternatif untuk mengelola GERD simptomatik adalah dengan
mencegah refluks asam. Ada teori bahwa agen prokinetik akan efektif melawan
GERD, karena mereka dapat meningkatkan tekanan sfingter esofagus bagian
bawah, dan meningkatkan peristaltik esofagus, pembersihan asam esofagus, dan
pengosongan lambung [11]. Mosapride sitrat adalah obat prokinetik yang
merangsang reseptor 5-hydroxytryptamine 4 (5-HT4). Mosapride meningkatkan
pelepasan asetilkolin dari saraf parasimpatis dan meningkatkan motilitas
gastrointestinal dan pengosongan lambung. Sebuah uji coba terkontrol secara acak
(RCT) oleh Madan et al. menunjukkan bahwa mosapride yang dikombinasikan
dengan PPI memberikan efek yang lebih menguntungkan daripada PPI saja [12]. .
Namun, RCT lain melaporkan efek mosapride yang terbatas [13–15]. Pada tahun
2013, tinjauan sistematis menyimpulkan bahwa mosapride yang dikombinasikan
dengan PPI tidak lebih efektif daripada PPI saja [16]. Sejak itu, beberapa RCT
telah dilakukan [17–21], dan sebagian besar RCT menunjukkan bahwa
peningkatan pada pasien GERD yang menerima mosapride tidak signifikan secara
statistik, meskipun mosapride tampaknya memberikan hasil yang menguntungkan
pada pasien. Alasannya adalah ukuran sampel tidak cukup besar untuk mencapai
signifikansi statistik. Jika data dari semua RCT terintegrasi secara sistematis, hasil
konklusif secara statistik dapat dicapai dalam kemanjuran mosapride. Oleh karena
itu, kami memperbarui meta-analisis RCT yang mengevaluasi efek tambahan
mosapride ke PPI untuk GERD.

1
2. Metode
2.1 Strategi Pencarian
Literatur dicari secara sistematis menggunakan PubMed, perpustakaan
Cochrane, Web of Science, dan database Igaku-Chuo-Zasshi di Jepang (hingga
Mei 2020) [22]. Kata pencarian dalam tinjauan sistematis kami adalah:
(mosapride) dan (penghambat pompa proton) dan (refluks) dan (acak). Tidak ada
batasan dalam bahasa.
2.2 Kriteria Inklusi dan Eksklusi
Kriteria inklusi adalah: (1) desain studi: RCT; (2) peserta RCT: pasien yang
menderita GERD; (3) intervensi: mosapride dikombinasikan dengan PPI; (4)
kontrol: PPI; (5) hasil: efek terapeutik mosapride untuk GERD.
Kriteria eksklusi adalah: (1) tidak digunakannya PPI oleh subjek dalam
kelompok kontrol; (2) rapat abstrak; (3) duplikasi; (4) ulasan artikel.
2.3 Ukuran Hasil
Hasil utama adalah peningkatan skor gejala dalam meta-analisis kami. Hasil
sekunder termasuk skor gejala setelah pengobatan, tingkat respon yang terkait
dengan pengobatan, dan tingkat efek samping.
2.4 Ekstraksi Data
Kami mengekstrak data berikut dari RCT yang memenuhi syarat: penulis
utama, tahun penerbitan, negara, detail pasien (jumlah, usia, dan jenis kelamin),
metode penilaian gejala refluks, durasi terapi, obat dan dosis untuk pengobatan,
dan hasil. Skor gejala refluks berbeda di antara studi yang disertakan. Kami
mengkonversi skor menjadi skala 0-10. Dua peneliti (KM dan TN) secara
independen memeriksa semua artikel untuk kelayakan. Peninjau ketiga (HS)
menyelesaikan perbedaan pendapat dalam konsultasi. Kami menghubungi penulis
yang menanggapi untuk mengklarifikasi rincian penelitian.
2.5 Penilaian Kualitas Metodologis
Kami menilai kualitas literatur yang disertakan dengan alat risiko bias
menurut Cochrane Handbook for Systematic Review of Interventions (versi 5.1.0)
[23]. Dua pengulas (HE dan OT) meneliti semua penelitian. Enam item untuk
penilaian kualitas RCT adalah: (1) Pembuatan urutan acak; (2) penyembunyian

2
alokasi; (3) menyembunyikan peserta dan penilaian hasil; (4) penilaian data hasil
yang tidak lengkap; (5) kelengkapan pelaporan hasil; (6) potensi bias lainnya.
2.6 Analisis Statistik
Kami melakukan analisis statistik dengan Manager peninjauan (RevMan;
The Cochrane Collaboration, 2008; The Nordic Cochrane Centre, Copenhagen,
Denmark) [24–26]. Model efek acak dan metode Mante-Haenszel digunakan
untuk menghitung perbedaan risiko (RD). Variasi terbalik untuk data kontinu
digunakan untuk memperkirakan perbedaan rata-rata standar (SMD) dengan
interval kepercayaan (CI) 95%. Heterogenitas antara studi dinilai dengan Q dan I2
Cochran tes. Nilai P<0.1 dianggap sebagai heterogenitas yang signifikan karena
kekuatan uji Q rendah. Skor I2≥50% dianggap sebagai tingkat heterogenitas
sedang [27]. Analisis sensitivitas ditambahkan untuk mengevaluasi stabilitas
meta-analisis ini. Kami membagi semua percobaan yang memenuhi syarat
menjadi kelompok GERD non-erosif dan kelompok esofagitis erosif, dan analisis
subkelompok juga dilakukan. Akhirnya, bias publikasi diperiksa oleh asimetri plot
corong. Tes regresi Egger juga memeriksa asimetri alur corong [28–31].
3. Hasil
3.1 Hasil Pencarian
Enam puluh dua kutipan terlibat dalam proses tinjauan sistematis
(Gambar1). Di antara mereka, kami mengecualikan 50 studi sesuai dengan kriteria
eksklusi (12 topik yang tidak terkait, 7 abstrak pertemuan, 25 duplikasi, 4 artikel
ulasan, dan 2 protokol untuk RCT). 12 studi yang tersisa diteliti, setelah itu tiga
studi lagi ditolak, [32–34] karena subjek dalam kelompok kontrol tidak
menggunakan PPI. Akhirnya, kami memasukkan sembilan RCT dalam meta-
analisis kami [12–15,17–21]. Rincian RCT yang disertakan disajikan pada Tabel
1.

3
 Gambar 1. Diagram alur pencarian literature secara sistematis
3.2 Penilaian Kualitas
Tabel 2 menunjukkan risiko ringkasan bias. Dalam satu RCT,
penyembunyian alokasi tidak dijelaskan. Dalam dua RCT, penilaian pasien dan
hasil tidak dibutakan. Di semua RCT, hasil yang tidak lengkap dinilai secara
memadai, dan pelaporan hasil selektif dihindari. Semua RCT tidak memiliki bias
lain. Secara umum, kualitas RCT sangat baik.

4
Tabel 1. Karakteristik Penelitian termasuk dalam tinjauan sistematis

Tabel 2. Evaluasi bias RCT termasuk dalam tinjauan sistematis

5
3.3 Hasil Meta-Analisis
3.3.1 Peningkatan dalam Skor Gejala
Perubahan skor gejala dijelaskan dalam enam penelitian. Pada kelompok
mosapride yang dikombinasikan dengan PPI, peningkatan skor gejala secara
signifikan lebih besar daripada pada kelompok PPI saja (SMD: −0.28, 95% CI:
−0.45 hingga −0.12,P=0,0007, Gambar 2A). Heterogenitas tidak terdeteksi antara
RCT (P=0,70, saya2= 0%). Analisis sensitivitas secara berurutan mengecualikan
satu percobaan pada satu waktu, dan tidak mengubah hasil meta-analisis.

Gambar 2. Plot hutan dari perbedaan rata-rata standar (SMD) dengan

interval kepercayaan 95% (CI) untuk mosapride yang dikombinasikan
dengan PPI versus PPI saja untuk penyakit reflux gastroesofagusl. (A):
Perubahan skor gejala. (B): Skor gejala setelah pengobatan.
3.3.2 Skor Gejala setelah Pengobatan
Skor gejala setelah pengobatan dijelaskan dalam tujuh penelitian. Pada
kelompok mosapride yang dikombinasikan dengan PPI, skor gejala setelah
pengobatan secara signifikan lebih rendah dibandingkan pada kelompok PPI saja
(SMD: −0.24, 95% CI: −0.42 hingga −0.06,P=0,007, Gambar 2B). Heterogenitas
tidak terdeteksi antara tujuh studi (P=0,36, saya2= 9%). Analisis sensitivitas
secara berurutan mengecualikan satu percobaan pada satu waktu, dan tidak

6
mengubah hasil meta-analisis. Plot corong hampir simetris (Gambar 3). Tes
regresi Egger menegaskan tidak ada bukti bias publikasi yang sub-stansial
(P=0,694).
3.3.3 Respon terhadap Pengobatan
Tingkat respon gejala dijelaskan dalam tiga penelitian. Miwa et al.
mendefinisikan responden sebagai mereka yang mendapat skor kurang dari satu
pada skala analog visual (kisaran 0–10). Madan et al. mendefinisikan responden
sebagai mereka yang melaporkan skor gejala≤4 (kisaran 0–18). Cho et al.
mendefinisikan responden sebagai mereka yang mengalami penurunan gejala dari
tingkat yang cukup parah atau lebih besar, menjadi ringan atau tidak ada sama
sekali. Karena jumlah yang terbatas, RCT yang menggunakan kriteria berbeda
dimasukkan dalam meta-analisis ini. Tidak ada perbedaan yang signifikan secara
statistik dalam respons gejala antara kelompok PPI saja dan mosapride yang
dikombinasikan dengan kelompok PPI (kumpulan RD: −0,09, 95% CI: −0,20
hingga 0,02,P=0,12, Gambar 4A).

Gambar 3. Plot corong dari RCT yang disertakan untuk skor gejala setelah
pengobatan

7
 Gambar 4. Plot hutan dari perbedaan risiko (RD) dengan 95% CI untuk
mosapride dikombinasikan dengan PPI versus PPI saja untuk penyakit
gastroesophageal reflux. (A): Respon terhadap pengobatan. Peristiwa
mewakili kegagalan pengobatan. (B): Efek samping.
3.3.4 Efek Samping
Efek samping dijelaskan dalam enam studi. Efek samping serupa antara
kelompok PPI saja dan mosapride yang dikombinasikan dengan kelompok PPI
(Kumpulan RD: 0.00, 95% CI: −0.10 – 0.40,P=0,84, Gambar 4B).
3.3.5 Analisis sub-kelompok
Dua penelitian (Hsu et al. dan Lee et al.) termasuk pasien dengan esofagitis
erosif, dan satu penelitian (Miwa et al.) termasuk pasien dengan GERD non-
erosif. Madan et al. memiliki analisis sub-kelompok antara GERD non-erosif dan
esofagitis erosif. Dalam studi oleh Sirinawastien et al., mayoritas adalah GERD
non-erosif (86,4%). Analisis sub-kelompok antara GERD non-erosif dan
esofagitis erosif dilakukan dalam penelitian oleh Sirinawastien et al. sebagai studi
GERD non-erosif, karena terbatasnya jumlah laporan. Analisis sub-kelompok
menunjukkan bahwa mosapride dikombinasikan dengan PPI secara signifikan
meningkatkan skor gejala refluks dibandingkan dengan PPI saja untuk kelompok
esofagitis erosif (P=0,05), tetapi tidak ada perbedaan yang ditemukan untuk

8
kelompok GERD non-erosif (Gambar 5A,B). Selanjutnya, mosapride
dikombinasikan dengan PPI secara signifikan meningkatkan tingkat respon
dibandingkan dengan PPI saja untuk kelompok esophagitis erosif (P=0,001),
tetapi tidak ada perbedaan yang ditemukan untuk kelompok GERD non-erosif
(Gambar 5C,D).

Gambar 5. Analisis sub-kelompok antara penyakit refluks gastroesofagus

non-erosif (GERD) dan esofagitis erosif. ( A) Plot hutan dari perbedaan rata-
rata standar (SMD) dengan interval kepercayaan 95% (CI) dari perubahan
skor gejala untuk mosapride yang dikombinasikan dengan PPI versus PPI
saja untuk esofagitis erosif. (B): Plot hutan SMD dengan 95% CI perubahan
skor gejala untuk mosapride yang dikombinasikan dengan PPI versus PPI
saja untuk GERD non-erosif. (C): Forest plot of the risk difference (RD)
dengan 95% CI tingkat respons untuk mosapride yang dikombinasikan
dengan PPI versus PPI saja untuk esofagitis erosif. Peristiwa mewakili
kegagalan pengobatan. (D): Petak hutan RD dengan tingkat respons 95% CI
untuk mosapride yang dikombinasikan dengan PPI versus PPI saja untuk
GERD non-erosif. Peristiwa mewakili kegagalan pengobatan.

9
4. Diskusi
Secara keseluruhan, kami menemukan bahwa kombinasi mosapride dengan
PPI secara signifikan meningkatkan skor gejala refluks dibandingkan dengan PPI
saja.
Tinjauan sistematis sebelumnya oleh Liu et al. tidak menemukan
keuntungan dari penambahan mosapride ke PPI pada pasien GERD [16]. Tinjauan
sistematis sebelumnya mencakup empat RCT dan menganalisis tingkat respons.
Di sisi lain, meta-analisis kami menyertakan sembilan RCT, dan menganalisis
tidak hanya tingkat respons tetapi juga skor gejala. Tingkat respons dijelaskan
hanya dalam tiga studi, sehingga tidak mencapai signifikansi dalam tinjauan
sistematis sebelumnya atau meta-analisis kami. Namun, kami telah menemukan
bahwa kombinasi mosapride dengan PPI secara signifikan meningkatkan skor
gejala.
Agonis reseptor 5-HT4 antara lain cisapride, mosapride, dan tegaserod.
Cisapride dipasarkan di seluruh dunia pada 1990-an, dan menjadi populer sebagai
agen prokinetik. Pada tahun 2000, cisapride telah dihapus dari pasar global karena
efek samping jantung yang serius [35]. Mosapride adalah agonis reseptor 5-HT4
selektif, dan tidak berpengaruh pada reseptor 5-HT1 dan 5-HT2 [16]. Mosapride
tidak mempengaruhi saluran kalium, sebagai lawan dari cisapride [36]. Dalam
beberapa studi relawan sehat yang menerima mosapride, tidak ada perubahan
yang terdeteksi pada hasil elektrokardiogram [37,38]. Mosapride diyakini aman
dan tanpa risiko efek samping jantung. Di sisi lain, pada tahun 2007, tegaserod
dikeluarkan dari pasar karena peningkatan risiko efek samping kardiovaskular.
Pada 2019, tegaserod disetujui lagi untuk sindrom iritasi usus dengan konstipasi
pada wanita. Namun, penggunaannya terbatas pada wanita yang berusia <65 tahun
dan beresiko rendah untuk kejadian kardiovaskular [35].
Mosapride tidak hanya mempercepat pembersihan asam esofagus tetapi juga
dapat meningkatkan farmakokinetik PPI. PPI tidak stabil dalam asam lambung.
Retensi PPI yang lama di lambung dapat merusak efek penekan asam. Arai et al.
menunjukkan bahwa farmakokinetik PPI ditingkatkan dengan mosapride.
Penambahan mosapride secara signifikan meningkatkan area di bawah kurva

10
waktu-konsentrasi (AUC), dan konsentrasi plasma maksimum [39]. Oleh karena
itu, pemberian bersama mosapride dapat memfasilitasi transit PPI yang cepat ke
dalam usus dan memberikan efek terapeutik yang lebih baik.
Dalam analisis sub-kelompok kami antara GERD non-erosif dan esofagitis
erosif, kombinasi mosapride dengan PPI secara signifikan meningkatkan skor
gejala refluks dan tingkat respons dibandingkan dengan PPI saja untuk kelompok
esofagitis erosif, tetapi tidak ada perbedaan yang ditemukan untuk kelompok
GERD non-erosif. RCT oleh Madan et al. memiliki analisis sub-kelompok antara
GERD non-erosif dan esofagitis erosif [12]. Mosapride dikombinasikan dengan
PPI secara signifikan meningkatkan tingkat respon dibandingkan dengan PPI saja
untuk kelompok esofagitis erosif (P=0,003), tetapi tidak ada perbedaan yang
ditemukan untuk kelompok GERD non-erosif. Diketahui bahwa PPI bekerja lebih
baik pada pasien dengan esofagitis erosif dibandingkan pada pasien tanpa erosi.
Mosapride juga dapat bekerja lebih baik pada pasien dengan esofagitis daripada
mereka yang tidak mengalami erosi.
Harga esomeprazole adalah 235 yen ($2,2) untuk 40 mg (dosis harian).
Biaya mosapride adalah 43 yen ($0,4) untuk 15 mg (dosis harian). Mosapride
dikombinasikan dengan PPI meningkatkan biaya sebesar 18%. Kami menganggap
bahwa kenaikan biaya ini dapat diterima untuk pasien yang menerima PPI dengan
kontrol gejala yang tidak lengkap. Meta-analisis kami mencakup beberapa
keterbatasan. Berbagai metode untuk penilaian gejala refluks dapat dianggap
sebagai sumber heterogenitas. Berbagai dosis PPI juga dapat dianggap sebagai
sumber heterogenitas. Selain itu, kami tidak melakukan analisis sub-kelompok
untuk metode penilaian dan dosis PPI, karena terbatasnya jumlah RCT yang
memenuhi syarat. Tidak ada RCT Eropa karena mosapride tidak tersedia di Eropa.
Tingkat respons yang terkait dengan pengobatan tidak mencapai signifikansi
statistik. Studi selanjutnya diperlukan untuk mengklarifikasi kemanjuran
mosapride untuk GERD.
Kesimpulannya, penambahan mosapride ke PPI memperbaiki gejala refluks,
terutama untuk esofagitis erosif. Mosapride bisa menjadi pilihan yang

11
menjanjikan untuk pasien yang menerima agen penekan asam dengan kontrol
gejala yang tidak lengkap.

Kontribusi Penulis: TN, menganalisis data; TN dan HS, menulis naskah; HS,
mengawasi penelitian; KM, melakukan pencarian literatur secara sistematis; SY,
mengumpulkan data; HE dan OT, dilakukan penilaian kualitas. Semua penulis
telah membaca dan menyetujui versi naskah yang diterbitkan.
Pendanaan: Penelitian ini didanai oleh Grant-in-Aid for Scientific Research B
[20H036672, to HS], dari Japan Society for the Promotion of Science.
Konflik kepentingan: Penulis HS menerima dana beasiswa untuk penelitian dari
Daiichi-Sankyo, Otsuka Pharmaceutical Co, Ltd., MSD Co., Mylan EPD, Tanabe,
dan Takeda Pharmaceutical Co. dan menerima honorarium jasa dari Astellas
Pharm, Astrazeneca KK, EA Phama Co, Ltd., Mylan EPD, Otsuka Pham, Takeda
Pharm, Tsumura Co.

Daftar Pustaka
1. Boeckxstaens, G.; El-Serag, HB; Smout, AJ; Kahrilas, PJ Penyakit refluks
simtomatik: Masa kini, masa lalu, dan masa depan.Usus2014,63, 1185–1193.
[CrossRef] [PubMed]
2. Iwasaki, E.; Suzuki, H.; Sugino, Y.; Iida, T.; Nishizawa, T.; Masaoka, T.;
Hosoda, H.; Kangawa, K.; Hibi, T. Penurunan kadar adiponektin pada pasien
obesitas dengan gastroesophageal reflux dievaluasi dengan
videoesophagography: Kemungkinan hubungan antara gastroesophageal
reflux dan sindrom metabolik.J. Gastroenterol. Hepatol.2008,23, 216–221.
[CrossRef]
3. Suzuki, H.; Matsuzaki, J.; Okada, S.; Hirata, K.; Fukuhara, S.; Hibi, T.
Validasi kuesioner GerdQ untuk penatalaksanaan penyakit refluks
gastroesofagus di Jepang.Uni Eropa. Gastroenterol. J.2013,1, 175–183. [
CrossRef] [PubMed]
4. Eguaras, N.; Rodriguez-Lopez, ES; Lopez-Dicastillo, O.; Franco-Sierra, MA;
Ricard, F.; Oliva-Pascual-Vaca, A. Efek pengobatan visceral osteopatik pada
pasien dengan gastroesophageal reflux: uji coba terkontrol secara acak.J.Clin.
Kedokteran2019,8, 1738. [CrossRef] [PubMed]
5. Futagami, S.; Iwakiri, K.; Shindo, T.; Kawagoe, T.; Horie, A.; Shimpuku, M.;
Tanaka, Y.; Kawami, N.; Gudis, K.; Sakamoto, C. Efek prokinetik dari
mosapride citrate dikombinasikan dengan terapi omeprazole memperbaiki
gejala klinis dan pengosongan lambung pada pasien NERD yang resisten

12
 terhadap PPI dengan pengosongan lambung yang tertunda.J.
Gastroenterol.2010,45, 413–421. [CrossRef]
6. Matsuzaki, J.; Suzuki, H.; Kobayakawa, M.; Inadomi, JM; Takayama, M.;
Makino, K.; Iwao, Y.; Sugino, Y.; Kanai, T. Asosiasi area lemak visceral,
merokok, dan konsumsi alkohol dengan refluks esofagitis dan esofagus barrett
di Jepang.PLo SATU2015,10, e0133865. [CrossRef]
7. Kinoshita, Y.; Hongo, M.; Kusano, M.; Furuhata, Y.; Miyagishi, H.; Ikeuchi,
S. Respon terapi terhadap rabeprazole dua kali sehari pada kualitas hidup dan
gejala yang berhubungan dengan kesehatan pada pasien dengan refluks
esofagitis refrakter: studi observasi multisenter.Magang. Kedokteran2017,56,
1131–1139. [CrossRef]
8. Kwon, YS; Choi, JW; Lee, HS; Kim, JH; Kim, Y.; Lee, JJ Pengaruh
penghambat pompa proton pra operasi dan penyakit refluks gastroesofageal
pada mual dan muntah pasca operasi.J.Clin. Kedokteran2020,9, 825. [
CrossRef]
9. Hirata, K.; Suzuki, H.; Matsuzaki, J.; Masaoka, T.; Saito, Y.; Nishizawa, T.;
Iwasaki, E.; Fukuhara, S.; Okada, S.; Hibi, T. Peningkatan kualitas hidup
terkait gejala refluks setelah terapi pemberantasan Helicobacter pylori. J.Clin.
Biokimia. Nutr.2013,52, 172–178. [CrossRef]
10. Miwa, H.; Igarashi, A.; Teng, L.; Uda, A.; Deguchi, H.; Tango, T. Tinjauan
sistematis dengan meta-analisis jaringan: Perbandingan tidak langsung dari
kemanjuran vonoprazan dan penghambat pompa proton untuk pengobatan
pemeliharaan penyakit refluks gastroesofageal.J. Gastroenterol.2019,54, 718–
729. [CrossRef]
11. Ren, LH; Chen, WX; Qian, LJ; Li, S.; Gu, M.; Shi, RH Penambahan
prokinetik pada terapi PPI pada penyakit gastroesophageal reflux: Sebuah
meta-analisis.Dunia J. Gastroenterol.2014,20, 2412–2419. [CrossRef] [
PubMed]
12. Madan, K.; Ahuja, V.; Kashyap, PC; Sharma, MP Perbandingan kemanjuran
pantoprazole saja versus pantoprazole plus mosapride dalam terapi penyakit
gastroesophageal reflux: A randomized trial.Dis. Kerongkongan2004,17, 274–
278. [CrossRef] [PubMed]
13. Hsu, YC; Yang, TH; Hsu, WL; Wu, HT; Cheng, YC; Chiang, MF; Wang, CS;
Lin, HJ Mosapride sebagai tambahan untuk lansoprazole untuk meredakan
gejala refluks esofagitis.Sdr. J.Clin. Farmasi.2010,70, 171–179. [ CrossRef]
14. Miwa, H.; Inoue, K.; Ashida, K.; Kogawa, T.; Nagahara, A.; Yoshida, S.;
Tano, N.; Yamazaki, Y.; Wada, T.; Asaoka, D.; et al. Uji klinis acak: Khasiat
penambahan prokinetik, mosapride sitrat, ke omeprazole dalam pengobatan
pasien dengan penyakit refluks non-erosif - studi double-blind, terkontrol
plasebo.Makanan. Farmasi. Ada.2011,33, 323–332. [CrossRef] [PubMed]
15. Cho, YK; Choi, MG; Taman, EY; Lim, CH; Kim, JS; Taman, JM; Lee, IS;
Kim, SW; Choi, KY Pengaruh mosapride dikombinasikan dengan
esomeprazole meningkatkan fungsi peristaltik esofagus pada pasien dengan
penyakit gastroesophageal reflux: Sebuah studi menggunakan manometri
resolusi tinggi.Menggali. Dis. Sains.2013,58, 1035–1041. [CrossRef]

13
16. Liu, Q.; Feng, CC; Wang, EM; Yan, XJ; Chen, SL Khasiat mosapride plus
penghambat pompa proton untuk pengobatan penyakit refluks gastroesofagus:
Tinjauan sistematis.Dunia J. Gastroenterol.2013,19, 9111–9118. [ CrossRef]
17. Lim, HC; Kim, JH; Youn, YH; Lee, EH; Lee, BK; Park, H. Efek penambahan
mosapride pada pasien penyakit gastroesophageal reflux pada penghambat
pompa proton: Sebuah studi prospektif acak, double-blind.J.
Neurogastroenterol. Motil.2013,19, 495–502. [CrossRef]
18. Sirinawasatien, A.; Kantathavorn, N. Kemanjuran pengobatan empat minggu
terapi kombinasi omeprazole plus mosapride dibandingkan dengan monoterapi
omeprazole pada pasien dengan penyakit refluks gastroesophageal refraktori
penghambat pompa proton: Uji coba terkontrol secara acak.Klinik. Exp.
Gastroenterol. 2019,12, 337–347. [CrossRef]
19. Yamaji, Y.; Isomura, Y.; Yoshida, S.; Yamada, A.; Hirata, Y.; Koike, K. Uji
coba terkontrol secara acak membandingkan kemanjuran terapi kombinasi
mosapride plus omeprazole dengan monoterapi omeprazole pada penyakit
gastroesophageal reflux.J. Gali. Dis.2014,15, 469–476. [CrossRef]
20. Lee, JY; Kim, SK; Cho, KB; Taman, KS; Kwon, JG; Jung, JT; Kim, EY;
Jang, BI; Lee, SHA Uji klinis double-blind, acak, multicenter menyelidiki
kemanjuran dan keamanan terapi tunggal esomeprazole versus terapi
kombinasi mosapride dan esomeprazole pada pasien dengan penyakit refluks
esofagus.J. Neurogastroenterol. Motil.2017,23, 218–228. [CrossRef]
21. Xiao, F.; Mao, J. Pengobatan batuk terkait refluks gastoesofagus dengan
penghambat pompa proton dan agen prokinetik.Acta. Kedokteran
Mediterr.2019,35, 3131–3137.
22. Nishizawa, T.; Suzuki, H.; Akimoto, T.; Maehata, T.; Morizane, T.; Kanai, T.;
Yahagi, N. Efek administrasi inhibitor pompa proton pra operasi pada
perdarahan setelah diseksi submukosa endoskopi lambung: Tinjauan
sistematis dan meta-analisis.Uni Eropa. Gastroenterol. J.2016,4, 5–10.
[CrossRef] [PubMed]
23. Higgins, J.; Hijau, S .Cochrane Handbook for Systematic Review of
Interventions, Versi 5.1.0 [diperbarui Maret 2011]; Kolaborasi Cochrane:
Hoboken, NJ, AS, 2011; Tersedia daring:www.cochrane-handbook.org.
(diakses 20 Maret 2011).
24. Murata, M.; Sugimoto, M.; Mizuno, H.; Kanno, T.; Satoh, K. Clarithromycin
versus metronidazole dalam terapi pemberantasan tiga helicobacter pylori lini
pertama berdasarkan resistensi terhadap agen antimikroba: meta-analisis.
J.Clin. Kedokteran2020,9, 543. [CrossRef] [PubMed]
25. Horibe, M.; Nishizawa, T.; Suzuki, H.; Minami, K.; Yahagi, N.; Iwasaki, E.;
Kanai, T. Waktu pemberian makan ulang oral pada pankreatitis akut: Tinjauan
sistematis dan meta-analisis.Uni Eropa. Gastroenterol. J.2016,4, 725–732. [
CrossRef] [PubMed]
26. Nishizawa, T.; Suzuki, H.; Higuchi, H.; Ebinuma, H.; Toyoshima, O. Efek
perangkat kompresi perut yang dilingkari dalam kolonoskopi: Sebuah meta-
analisis.J.Clin. Kedokteran2019,9, 11. [CrossRef]

14
27. Nishizawa, T.; Suzuki, H.; Sagara, S.; Kanai, T.; Yahagi, N.
Dexmedetomidine versus midazolam untuk endoskopi gastrointestinal:
Sebuah meta-analisis.Menggali. Endosc.2015,27, 8–15. [CrossRef]
28. Nishizawa, T.; Suzuki, H.; Pergi juga.; Ogata, H.; Kanai, T.; Yahagi, N.
Pengaruh kliping profilaksis pada reseksi endoskopik kolorektal: Sebuah
meta-analisis dari studi terkontrol acak.Uni Eropa. Gastroenterol. J. 2017,5,
859–867. [CrossRef]
29. Egger, M.; Davey Smith, G.; Schneider, M.; Minder, C. Bias dalam meta-
analisis dideteksi dengan uji grafis sederhana.BMJ1997,315, 629–634.
[CrossRef]
30. Ng, QX; Jadi, AYS; Loke, W.; Venkatanarayanan, N.; Lim, DY; Yeo, WS
Sebuah meta-analisis penggunaan klinis kurkumin untuk sindrom iritasi usus
besar (IBS).J.Clin. Kedokteran2018,7, 298. [CrossRef]
31. Nishizawa, T.; Suzuki, H.; Fujimoto, A.; Ochiai, Y.; Kanai, T.; Naohisa, Y.
Efek insuflasi karbon dioksida pada enteroskopi berbantuan balon: Tinjauan
sistematis dan meta-analisis.Uni Eropa. Gastroenterol. J.2016,4, 11–17. [
CrossRef]
32. Sakurai, K.; Nagahara, A.; Inoue, K.; Akiyama, J.; Mabe, K.; Suzuki, J.;
Habu, Y.; Araki, A.; Suzuki, T.; Satoh, K.; et al. Khasiat omeprazole,
famotidine, mosapride dan teprenone pada pasien dengan gejala
gastrointestinal bagian atas: Sebuah studi acak terkontrol omeprazole (J-
FOCUS).BMC Gastroenterol. 2012 ,12, 42. [CrossRef] [PubMed]
33. Sakaguchi, M.; Takao, M.; Hashimoto, T.; Muroya, M.; Muroya, M.;
Mashima, K.; Kiyota, K.; Shiomi, M. Khasiat inhibitor sekresi asam untuk
gejala FD: Studi multisenter.Menggali. Kedokteran2009,48, 430–438
34. Konda, Y.; Iwano, M.; Chiba, T. Perbandingan PPI dan prokinetik untuk
pasien dengan penyakit refluks non erosif. Dign. Merawat.2007,95, 149–152.
35. Taktik, J.; Camilleri, M.; Chang, L.; Chey, WD; Galligan, JJ; Berenda, BE;
Muller-Lissner, S.; Quigley, EM; Schuurkes, J.; De Maeyer, JH; et al.
Tinjauan sistematik: Profil keamanan kardiovaskular agonis 5-HT(4)
dikembangkan untuk gangguan gastrointestinal.Makanan. Farmasi.2012,35,
745–767. [CrossRef]
36. Carlsson, L.; Amos, GJ; Anderson, B.; Drews, L.; Duker, G.; Wadstedt, G.
Karakterisasi elektrofisiologi agen prokinetik cisapride dan mosapride in vivo
dan in vitro: Implikasi untuk potensi proaritmia?J. Farmasi. Exp. 1997,282,
220–227.
37. Katoh, T.; Saitoh, H.; Ohno, N.; Tateno, M.; Nakamura, T.; Dendo, saya.;
Kobayashi, S.; Nagasawa, K. Interaksi obat antara mosapride dan eritromisin
tanpa perubahan elektrokardiografi.Jpn. Hati J.2003, 44, 225–234. [ CrossRef]
38. Endo, J.; Nomura, M.; Morishita, S.; Uemura, N.; Inoue, S.; Kishi, S.;
Kawaguchi, R.; Iga, A.; Ito, S.; Nakaya, Y. Pengaruh mosapride citrate pada
motilitas lambung dan fungsi saraf otonom: Evaluasi dengan analisis spektral
denyut jantung dan variabilitas tekanan darah, dan dengan elektrogastrografi.J.
Gastroenterol.2002,37, 888–895. [CrossRef]

15
39. Arai, K.; Takeuchi, Y.; Watanabe, H.; Tsukurimichi, A.; Uchida, N.; Imawari,
M. Prokinetik mempengaruhi farmakokinetik rabeprazole.Pencernaan2008,78,
67–71. [CrossRef]

16