PERUBAHAN KOLAGEN PADA PATOFISIOLOGI

PROLAP ORGAN PANGGUL (POP)

oleh

dr. I Wayan Surudarma, M.Si.

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS UDAYANA
2016
 KATA PENGANTAR

Puji syukur ke hadirat Tuhan Yang Maha Esa atas berkah dan rahmat-Nya maka
penyusun dapat menyelesaikan tulisan yang berjudul “Perubahan Kolagen pada
Patofisiologi Prolap Organ Panggul (POP)”. Tulisan ini berisi tentang hubungan
metabolism kolagen dengan patofisiologi terjadinya prolap organ panggul (POP)..
Ucapan terima kasih yang sebesar-besarnya kami sampaikan semua pihak yang
membantu terselesaikannya tulisan ini yang tidak dapat kami sebutkan satu per satu.
Kami menyadari sepenuhnya bahwa review ini masih kurang dari sempurna, karena itu
kami mengharap kritik dan saran yang bersifat membangun dari semua pihak demi
kesempurnaan tulisan ini.
Semoga karya ini dapat berguna dan memberi manfaat serta memenuhi harapan
para pembaca yang selalu haus akan ilmu, khususnya ilmu kedokteran.

Denpasar, Desember 2016

Penyusun

i
 DAFTAR ISI

KATA PENGANTAR……………………………………………………………… i

DAFTAR ISI……………………………………………………………………….. ii

ABSTRAK ………………………………………………………………………… iii

PENDAHULUAN……………………………………………………….................. 1

PERUBAHAN KOLAGEN PADA PATOFISIOLOGI PROLAP ORGAN

PANGGUL (POP)….................................................................................................. 2

A. Jaringan Ikat Dasar Panggul ………………………………………………. 2

B. Kolagen ……………………………………………………………………. 2

C. Struktur Kolagen …………………………………………………………... 3

D. Sintesis Kolagen ………………………………………………………….... 3

E. Maturasi Kolagen ………………………………………………………….. 5

F. Degradasi Kolagen ……………………………………………………….... 6

G. Sintesis dan Subtipe Kolagen pada POP …………………………………… 7

H. Maturitas Kolagen pada POP ……………………………………………..... 7

I. Degradasi Kolagen, MMPs dan TIMPs pada POP ………………………… 8

J. Pengaruh Esterogen terhadap metabolisme Kolagen pada POP …………… 8

RINGKSAN DAN KESIMPULAN ……………………………………………….. 9

A. Ringkasan ………………………………………………………………….. 9

B. Kesimpulan ……………………………………………………………….. 10

DAFTAR PUSTAKA …………………………………………………………….. 11

ii
 PERUBAHAN KOLAGEN PADA PATOFISIOLOGI
PROLAP ORGAN PANGGUL (POP)

dr. I Wayan Surudarma, M.Si.

Bagian Biokimia Fakultas Kedokteran Universitas Udayana

Abstrak

Patofisiologi prolap organ panggul (POP) masih belum banyak diketahui. Hubungan
antara POP dan metabolisme jaringan ikat sudah banyak diungkapkan dan menunjukkan ada
hubungan yang erat antara jaringan ikat dasar panggul dengan POP. Tujuan dari penulisan
paper ini adalah untuk menjelaskan perubahan-perubahan dalam kuantitas dan kualitas
kolagen yang terjadi pada POP. Kolagen merupakan protein yang paling berpengaruh
terhadap sifat biomekanis dari jaringan ikat. Jumlah dan kualitas dari kolagen ditentukan
oleh proses sintesis, maturasi dan degradasinya. Jumlah kolagen pada POP secara umum
menurun. Turnover kolagen imatur meningkat, sehingga jumlah kolagen terglikasi yang sulit
terdegradasi menjadi banyak. Kolagen terglikasi bersifat kaku dan rapuh sehingga mudah
jaringan dasar panggul menjadi mudah ruptur. Terjadi penurunan jumlah kolagen tipe I,
sedangkan kolagen tipe III jumlahnya bertambah, sehingga terjadi penurunan rasio kolagen
tipe I/III. Peningkatan jumlah kolagen tipe III menyebabkan peningkatan fleksibilitas dan
penurunan kekuatan untuk menahan tarikan dari jaringan dasar panggul pada POP. Hal ini
sangat berkaitan erat dengan progresivitas POP.

Kata kunci: jaringan ikat, dasar panggul, kolagen, prolap.

iii
 PENDAHULUAN

POP merupakan kasus terbanyak dari operasi ginekologi pada perempuan setelah

masa reproduktif. Kegagalan operasi juga masih relatif tinggi. Diperkirakan 30% penderita

POP perlu operasi ulang (1). Walaupun kejadian POP cukup tinggi, patofisiologi yang

mendasari POP belum banyak diketahui. Multiparitas, umur, obesitas, tegangan kronis, dan

penyakit paru-paru obstruktif merupakan faktor resiko terpenting dari POP. Faktor genetik

juga berperan penting terhadap kejadian POP (2).

Pada tahun 1996, Jackson menemukan bahwa pasien POP mempunyai penurunan

kandungan kolagen, dengan peningkatan jumlah kolagen ikatan silang imatur bila

bandingkan dengan bukan pasien POP. Kolagen yang baru dibentuk lebih mudah

terdegradasi daripada kolagen lama yang terglikasi, sehingga kandungan kolagen menurun

dengan menyisakan kolagen terglikasi yang rapuh (3). Banyaknya jumlah kolagen terglikasi

menyebabkan jaringan mudah ruptur sehingga menjadi etiologi yang penting dari POP.

Ditemukan juga peningkatan aktivitas matriks metaloproteinase (MMP) yang menandakan

adanya degradasi kolagen pada penderita POP (4).

1
 PERUBAHAN KOLAGEN PADA PATOFISIOLOGI
PROLAP ORGAN PANGGUL (POP)

A. Jaringan Ikat Dasar Panggul

Dinding vagina terdiri dari empat lapisan: lapisan superfisial epitel skuamus berlapis,

jaringan ikat padat subepitelial yang terdiri dari kolagen dan elastin, lapisan otot polos dan

adventisia yang menyusun jaringan ikat longgar. Lapisan subepitelium dan muskularis

membentuk lapisan fibromuskular yang menunjang vagina secara sentral dan longitudinal.

Jaringan ikat vagina mengandung sel adiposa, sel mast dan fibroblast yang

menghasilkan matriks ekstraseluler (ECM). ECM mengandung komponen fibrilar (kolagen

dan elastin) yang terbenam dalam substansi dasar. Substansi dasar merupakan glikoprotein

non kolagen, proteoglikan dan asam hyaluronat (5). Komponen fibrilar paling berpengaruh

terhadap sifat biomekanis dari jaringan. Jumlah dan kualitas dari kolagen dan elastin

ditentukan oleh proses sintesis, maturasi dan degradasinya. Proses tersebut merupakan

proses dinamis dari suatu remodeling yang konstan.

B. Kolagen

Kolagen adalah salah satu protein yang menyusun tubuh. Jumlah kolagen kurang lebih

mencapai 30% dari seluruh protein yang terdapat di tubuh. Serat kolagen memiliki daya tahan yang

kuat terhadap tekanan dan tarikan. Kata kolagen berasal dari bahasa Yunani yang artinya bersifat

lekat atau menghasilkan pelekat.

2
C. Struktur Kolagen

Struktur primer rantai α adalah Glicin-X-Hidroxiprolin atau Glicin-Prolin-X. Kolagen terdiri

dari tiga rantai α yang membentuk struktur triple heliks. Struktur primer rantai α adalah

Glicin-X-Hidroxiprolin atau Glicin-Prolin-X. Struktur tertier kolagen adalah triple helix. Struktur triple

heliks distabilisasi oleh beberapa ikatan hidrogen. Terdapat juga sejumlah ikatan silang

kovalen diantara struktur triple heliks. Perbedaan jumlah ikatan silang diantara triple heliks

kolagen menyebabkan perbedaan maturitas kolagen jaringan.

Gambar 1. Struktur Kolagen

D. Sintesis Kolagen

Sintesis rantai α terjadi di ribosom retikulum endoplasma yang selanjutnya mengalami

modifikasi pasca translasi untuk membentuk prokolagen. Prokolagen merupakan kolagen triple

heliks yang dibentuk intraseluler disekresikan ke cairan ekstraseluler. Prokolagen

selanjutnya membentuk molekul tropokolagen melalui katalisis enzim aminopeptidase dan

3
karboksi peptidase. Tropokolagen membentuk fibril kolagen melalui ikatan silang yang

dikatalisis enzim lisil oksidase.

Gambar 2. Sintesis Kolagen

4
 Terdapat 28 jenis kolagen. Kolagen I, III dan V terdapat dalam vagina. Kolagen I

memberikan fleksibilitas dan kekuatan terhadap tarikan. Kolagen III terutama terdapat pada

jaringan yang memerlukan peningkatan fleksibilitas dan distensi karena tegangan yang

periodik. Kolagen I dan III keduanya ditemukan pada jaringan granulasi pada penyembuhan

luka. Kolagen V memiliki peranan yang lebih kecil secara kuantitas. Peranan kolagen V pada

jaringan penunjang vagina belum diketahui dengan jelas. Kolagen I berkopolimerisasi

dengan kolagen III dan V akan mengontrol diameter dari serat. Peningkatan jumlah kolagen

III dan V akan menurunkan kekuatan mekanis dari jaringan karena penurunan ukuran dari

serat kolagen (6).

E. Maturasi Kolagen

Terdapat dua mekanisme maturasi kolagen. Pertama adalah kontrol enzimatis ikatan

silang lisin aldehid. Ikatan silang divalen, dehidroksi lisinketo-norleusin dan hidroksilisinketo-

norleusin akan diubah menjadi ikatan trivalen yang stabil, histidino-hidroksilisinorleusin dan

hidroksilisil-piridinolil (7). Proporsi relatif dari ikatan silang divalen menjadi ikatan silang

trivalen dapat digunakan untuk menilai maturitas jaringan. Kedua, ikatan silang non

enzimatis atau glikasi karena metabolisme kolagen yang lambat.

Kolagen matur dengan metabolisme lambat mudah mengalami ikatan silang non

enzimatis yang dikenal dengan glikasi atau reaksi Maillard. Reaksi ini melibatkan

penambahan glukosa secara acak pada kolagen. Produk glikasi tersebut akan bereaksi lebih

lanjut membentuk ikatan silang antar molekul. Advance Glycated Endproducts (AGEs) dari

kolagen terakumulasi seiring dengan bertambahnya umur. Kolagen akan menjadi lebih kaku

dan fragil (8).

5
 Gambar 3. Maturasi Kolagen

F. Degradasi Kolagen

Keseimbangan antara sintesis dan degradasi dari kolagen pada remodeling jaringan

yang kontinyu memegang peranan penting untuk mempertahankan integritas dan kekuatan

jaringan. Degradasi tergantung dari kombinasi aktivitas dan pelepasan dari matrix

metaloproteinase (MMP). MMP disintesis intraseluler dan disekresikan dalam bentuk

proenzim. Terdapat 23 famili MMP pada manusia. Interstisial dan neutropil kolagenase

(MMP-1, MMP-8 dan MMP-13) dapat memotong serat kolagen, sedangkan gelatinase

(MMP-2 dan MMP-9) mendegradasi peptida yang sudah terdenaturasi. Katepsin

mendepolimerisasi serat kolagen dengan memotong ikatan silang. Kombinasi dari enzim-

enzim tersebut dapat mendegradasi seluruh komponen dari matriks ekstraseluler.

6
 Aktivitas dari MMP diatur melalui modulasi produksi proenzim untuk membatasi

degradasi dari jaringan ikat (9). Degradasi yang berlebihan juga diatur oleh inhibitor

endogen dari MMP, serum-borne inhibitors dan tissue-derived inhibitor of

metalloproteinases (TIMPs). MMP juga dapat mengalami inaktivasi secara spontan karena

autokatalis.

G. Sintesis dan Subtipe Kolagen pada POP

Terjadi perubahan kuantitas dan rasio subtipe kolagen pada POP. Kandungan

kolagen total menurun (10), disertai dengan peningkatan konsentrasi kolagen tipe III yang

mengindikasikan adanya tissue repair setelah regangan berlebihan pada jaringan penunjang

dasar panggul (11). Aktivitas MMP-9 meningkat secara signifikan pada penderita POP (12).

Peningkatan kolagen III dan aktivitas MMP-9 merupakan tipikal dari perbaikan jaringan

setelah mendapat cidera atau peningkatan beban mekanis secara progresif (13).

H. Maturitas Kolagen pada POP

Maturitas jaringan tergantung pada proporsi relatif dari ikatan silang divalen dengan

ikatan silang trivalen (matur). Kolagen matur yang dimetabolisme lambat akan mudah

mengalami glikasi non enzimatik. Beberapa senyawa yang terbentuk karena glikasi, AGEs

seperti pentosidin menghambat turnover dari kolagen. Pentosidin juga meningkat dengan

bertambahnya umur. Pada POP terjadi peningkatan degradasi kolaagen ikatan silang imatur,

sedangkan ikatan silang piridinolin matur tidak berubah. Pentosidin meningkat secara

signifikan dan lebih tinggi pada wanita dengan usia lebih tua. Peningkatan konsentrasi

pentosidin pada POP menunjukan maturitas dari jaringan (14).

7
I. Degradasi Kolagen, MMPs dan TIMPs pada POP

Terjadi peningkatan aktivitas MMP-9 dan MMP-2 pada POP, yang menunjukkan

bahwa turnover kolagen juga meningkat. Peningkatan aktivitas MMPs pada jaringan dasar

panggul diikuti dengan penurunan TIMPs.

J. Pengaruh Esterogen terhadap metabolisme Kolagen pada POP

Defisiensi esterogen merupakan faktor resiko POP. Terapi pengganti esterogen telah

digunakan untuk meningkatkan integritas jaringan penunjang dasar panggul. Reseptor

esterogen (ER) telah diidentifikasi pada nukleus sel jaringan penunjang pada vagina dan

ligamen uterosakral. Reseptor esterogen ada dua jenis pada manusia, yaitu ER-α dan ER-β.

ER-α merupakan reseptor yang dominan pada uterus orang dewasa. Reseptor tersebut

berpartisipasi dalam mempertahankan sistem penunjang panggul melalui peningkatan

sintesis atau menurunkan degradasi kolagen dan protein matriks ekstaseluler lainnya (15).

Ekspresi mRNA kolagen tipe I dan III meningkat pada terapi esterogen. Esterogen

meningkatkan turnover kolagen pada dasar panggul, namun rasio kolagen tipe I/III tidak

berubah (16).

8
 RINGKASAN DAN KESIMPULAN

A. Ringkasan

Pemecahan kolagen imatur yang baru terbentuk meningkat pada POP. Kandungan

kolagen secara umum juga menurun. Cepatnya turnover kolagen imatur menyebabkan

jumlah kolagen terglikasi yang tidak terdegradasi bertambah banyak. Kolagen terglikasi

bersifat kaku dan rapuh sehingga menyebabkan jaringan mudah ruptur. Peningkatan

turnover kolagen pada POP terlihat dari peningkatan produksi kolagen oleh fibroblas,

peningkatan aktivitas MMP-2 dan MMP-9, serta penurunan aktivitas TIMPs. Kandungan

AGEs seperti pentosidin juga meningkat pada penderita POP. Terjadi pula peningkatan

jumlah kolagen tipe III dan penurunan jumlah kolagen tipe I, sehingga terjadi penurunan

rasio kolagen tipe I/III. Peningkatan ekspresi kolagen tipe III dan MMP-9 menunjukkan

bahwa terjadi remodelling jaringan karena cedera atau penyesuaian jaringan terhadap

beban mekanis yang progresif.

Paritas merupakan faktor terpenting dari perkembangan POP karena terjadi

kerusakan jaringan dasar panggul pada saat melahirkan. Setelah melahirkan akan terjadi

perbaikan jaringan ikat penunjang dasar panggul. POP mungkin berhubungan dengan

perbaikan yang abnormal dari jaringan yang cedera saat melahirkan. Peningkatan

fleksibilitas dan penurunan kekuatan untuk menahan tarikan pada dasar panggul mungkin

berhubungan dengan peningkatan kandungan kolagen tipe III dan penurunan jumlah elastin.

Hal ini sangat berkaitan dengan progresifitas dari POP. Perubahan sifat biomekanis jaringan

juga dapat disebabkan oleh perubahan konsentrasi ikatan silang intermolekul dari kolagen.

9
B. Kesimpulan

1. Kandungan kolagen secara umum menurun pada POP.

2. Turnover kolagen imatur meningkat pada POP.

3. Jumlah kolagen terglikasi meningkat pada POP.

4. Terjadi penurunan jumlah kolagen tipe I disertai dengan peningkatan jumlah kolagen

tipe I, sehingga terjadi penurunan rasio kolagen tipe I/III pada POP.

10
 DAFTAR PUSTAKA

1. Olsen AL, Smith VJ, Bergstrom JO, Colling JC, Clark AL (1997).Epidemiology of surgically

managed pelvic organ prolapse and urinary incontinence. Obstet Gynecol 89:501–506.

2. Bai SW, Choe BH, Kim JY, Park KH (2002) Pelvic organ prolapse and connective tissue

abnormalities in Korean women. J Reprod Med 47:231–234.

3. Soderberg MW, Falconer C, Bystrom B, Malmstrom A, Ekman G (2004) Young women

with genital prolapse have a low collagen concentration. Acta Obstet Gynecol Scand

83:1193–1198.

4. Bhatia NN, Ho MH (2004) Stem cell therapy for urinary incontinence and pelvic floor

disorders: a novel approach. Curr Opin Obstet Gynecol 16:397–398.

5. Goh JT (2003) Biomechanical and biochemical assessments for pelvic organ prolapse.

Curr Opin Obstet Gynecol 15:391–394.

6. Bailey AJ (2001) Molecular mechanisms of ageing in connective tissues. Mech Ageing

Dev 122:735–755.

7. Bailey AJ, Paul RG, Knott L (1998) Mechanisms of maturation and ageing of collagen.

Mech Ageing Dev 106:1–56.

8. Paul RG, Bailey AJ (1996) Glycation of collagen: the basis of its central role in the late

complications of ageing and diabetes. Int J Biochem Cell Biol 28:1297–1310.

9. Curry TE Jr, Osteen KG (2003) The matrix metalloproteinase system: changes, regulation,

and impact throughout the ovarian and uterine reproductive cycle. Endocr Rev 24:428–

465.

11
10. Buchanan S, Robertson GW, Hocking PM (2000) Effects of food restriction or delayed

photostimulation on ovarian follicle number, plasma oestradiol concentration and

vaginal collagen content in male-line turkeys. Br Poult Sci 41:502–507.

11. Moalli PA, Talarico LC, Sung VW, Klingensmith WL, Shand SH, Meyn LA et al (2004)

Impact of menopause on collagen subtypes in the arcus tendineous fasciae pelvis. Am J

Obstet Gynecol 190:620–627.

12. Moalli PA, Shand SH, Zyczynski HM, Gordy SC, Meyn LA (2005) Remodeling of vaginal

connective tissue in patients with prolapse. Obstet Gynecol 106:953–963.

13. Chiquet M (1999) Regulation of extracellular matrix gene expression by mechanical

stress. Matrix Biol 18:417–426.

14. Yamauchi M, Woodley DT, Mechanic GL (1988) Aging and cross-linking of skin collagen.

Biochem Biophys Res Commun 152:898–903.

15. Da Chung J, Bai SW (2006) Roles of sex steroid receptors and cell cycle regulation in

pathogenesis of pelvic organ prolapse. Curr Opin Obstet Gynecol 18:551–554.

16. Falconer C, Ekman-Ordeberg G, Ulmsten U, Westergren-Thorsson G, Barchan K,

Malmstrom A (1996) Changes in paraurethral connective tissue at menopause are

counteracted by estrogen. Maturitas 24:197–204.

12