Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Hindawi Publishing Corporation International

Journal of Endocrinology Volume 2015, ID
Artikel 591729, 9 halaman http://dx.doi.org/
10.1155/2015/591729

Mengulas artikel
Dampak Gangguan Tidur dan Sirkadian terhadap
Hormon dan Metabolisme

Tae Won Kim, Jong-Hyun Jeong, and Seung-Chul Hong

Departemen Psikiatri, Fakultas Kedokteran, Universitas Katolik Korea, Suwon, Seoul 442723, Republik Korea

Korespondensi harus ditujukan kepada Jong-Hyun Jeong; anton3@catholic.ac.kr

Diterima 31 Desember 2014; Revisi 24 Februari 2015; Diterima 24 Februari 2015

Editor Akademik: Michael Horowitz

Hak Cipta © 2015 Tae Won Kim dkk. Ini adalah artikel akses terbuka yang didistribusikan di bawah Lisensi Atribusi Creative Commons, yang
mengizinkan penggunaan, distribusi, dan reproduksi tanpa batas dalam media apa pun, asalkan karya asli dikutip dengan benar.

Tingkat beberapa hormon berfluktuasi sesuai dengan siklus terang dan gelap dan juga dipengaruhi oleh tidur,
makan, dan perilaku umum. Regulasi dan metabolisme beberapa hormon dipengaruhi oleh interaksi antara efek
tidur dan sistem sirkadian intrinsik; hormon pertumbuhan, melatonin, kortisol, leptin, dan kadar ghrelin sangat
berkorelasi dengan tidur dan ritme sirkadian. Ada juga mekanisme sirkadian endogen yang berfungsi untuk
mengatur metabolisme glukosa dan ritme serupa yang berkaitan dengan metabolisme lipid, diatur melalui aksi
berbagai gen jam. Gangguan tidur, yang berdampak negatif pada ritme hormonal dan metabolisme, juga terkait
dengan obesitas, ketidakpekaan insulin, diabetes, ketidakseimbangan hormon, dan disregulasi nafsu makan.
Gangguan sirkadian, biasanya disebabkan oleh kerja shift,

1. Perkenalan Interaksi proses yang dijelaskan oleh model dua proses

Manusia tidur kira-kira sepertiga dari hidup mereka, tetapi
mekanisme endogen yang mendasari tidur dan perannya dalam
homeostasis masih harus dijelaskan sepenuhnya. Jam sirkadian
adalah mekanisme otonom yang mempersiapkan organisme
untuk berinteraksi dengan rangsangan eksternal pada tingkat
sel, organ, dan organisme, menurut loop umpan balik
transkripsi-translasi [1]. Sistem sirkadian dicirikan oleh ritme
endogen (yaitu, osilasi independen) dan kemampuan untuk
mengubah waktunya sesuai dengan faktor eksternal. Inti
suprachiasmatic (SCN), yang terletak di hipotalamus anterior di
atas kiasma optik, merupakan situs utama regulasi ritme
sirkadian. Penembakan neuron dalam SCN menyebarkan ritme
sirkadian dan juga terlibat dalam mengoordinasikan sistem jam
periferal. Selain sistem waktu sirkadian, tahap tidur, tingkat
gairah, gerakan mata cepat (REM), dan tidur gelombang lambat
merupakan faktor penting lainnya dalam ritme sirkadian. Model
Proses S dan Proses C mewakili upaya untuk menggambarkan
mekanisme yang mendasari pengaturan tidur [2]. Dalam model
Proses S, dorongan homeostatis untuk tidur meningkat selama
bangun dan menurun selama tidur. Model Proses C mengacu
pada kecenderungan modulasi sirkadian selama tidur.
menentukan kualitas dan durasi tidur serta tingkat gairah
dan kinerja. Tingkat beberapa hormon berfluktuasi sesuai
dengan siklus terang dan gelap dan juga dipengaruhi oleh
tidur, makan, dan perilaku umum. Regulasi hormon-hormon
ini dipengaruhi oleh interaksi antara efek tidur dan sistem
sirkadian intrinsik sehingga efek kesehatan yang merugikan
karena ketidakseimbangan hormon atau metabolisme
dapat terjadi ketika siklus tidur dan sistem pengaturan
waktu intrinsik tidak sinkron. Dalam ulasan ini, kami
membahas hubungan antara tidur, metabolisme, dan kadar
berbagai hormon, khususnya dalam kaitannya dengan efek
gangguan tidur dan gangguan sirkadian pada fungsi
hormonal dan metabolisme.
2. Tidur dan Hormon
Beberapa hormon terlibat dalam tidur dan ritme
sirkadian.
Kadar hormon pertumbuhan meningkat selama tidur dan mencapai
puncaknya segera setelah onset tidur.3,4]. Dalam penelitian sebelumnya,
kadar hormon pertumbuhan, yang diukur setiap 30 detik selama tidur,
meningkat secara signifikan selama tidur gelombang lambat
2 Jurnal Internasional Endokrinologi
(SWS) dibandingkan dengan tahap 1 dan 2 dan tidur REM [5]. Hormon
pertumbuhan disekresikan sebentar-sebentar selama tidur, yang dapat
berhubungan dengan sifat siklik SWS [6]. Pasien gangguan stres pasca
trauma yang ditandai dengan tidur yang sering terganggu menunjukkan
kadar plasma hormon pertumbuhan malam hari yang lebih rendah
dibandingkan dengan subyek sehat [7]. Terapi penggantian hormon
pertumbuhan, untuk pasien anak dengan defisiensi hormon
pertumbuhan, peningkatan osilasi lambat EEG [8].
Melatonin menunjukkan ritme sirkadian yang kuat. Studi
yang menggunakan protokol desynchrony rutin dan paksa yang
konstan menunjukkan bahwa tingkat melatonin tinggi selama
malam biologis dibandingkan siang hari [9,10]. Proyek jalur
sekresi melatonin dari SCN ke nukleus paraventrikular (PVN)
dan ke sumsum tulang belakang toraks atas, ganglion servikal
superior, dan kelenjar pineal.11]. Melatonin memainkan peran
penting dalam mengatur tidur manusia. Pemberian melatonin
rilis berkelanjutan atau formulasi transdermal mengurangi
latensi tidur, meningkatkan waktu tidur total, dan
meningkatkan pemeliharaan tidur [12,13]. Pemberian melatonin
meningkatkan frekuensi gelendong tidur pada EEG [13]. Beta-
blocker memiliki sifat penekan melatonin; pada pasien yang
memakai atenolol bersamaan dengan melatonin, total waktu
bangun dan tidur meningkat [14]. Dalam sebuah studi
menggunakan subjek dengan cedera tulang belakang leher dan
gangguan produksi melatonin, efisiensi tidur meningkat
dibandingkan dengan kelompok kontrol dengan tingkat
melatonin normal [15]. Dalam penelitian lain, efisiensi tidur
rata-rata subjek sehat yang diberikan melatonin eksogen
meningkat sebesar 88% selama malam sirkadian, saat
melatonin endogen hadir. Melatonin tidak memengaruhi inisiasi
tidur atau suhu inti tubuh. Kemanjuran melatonin bertahan
selama penelitian dan tidak secara signifikan mempengaruhi
proporsi tidur SWS atau REM [16]. Melatonin juga memberikan
efek kronobiotik dan dapat memfasilitasi pemeliharaan siklus
bangun tidur yang optimal.17,18]. Subjek tunanetra dengan
gangguan irama sirkadian yang berjalan bebas mengikuti irama
24 jam setelah pemberian melatonin.
Dengan menggunakan protokol rutin yang konstan,
konsentrasi thyroid-stimulating hormone (TSH) mencapai
maksimum dan minimum masing-masing di tengah malam
biologis dan siang biologis [19,20]. Total konsentrasi
triiodotironin (T3) dan tiroksin (T4) tidak berhubungan
dengan ritme sirkadian [19]. Korelasi negatif antara kadar
TSH dan SWS telah dilaporkan [21,22].
Kortisol menunjukkan ritme sirkadian; tingkatnya naik
dengan cepat di tengah malam biologis dan memuncak
pada pagi biologis [23,24]. Kortisol dilepaskan secara
pulsatil sepanjang 24 jam dengan ritme ultradian sirkoral.
Sekresi pulsatil hormon pelepas gonadotropin mencegah
desensitisasi reseptor.25,26]. SCN berada di pusat spektrum
pengaturan ritme ini. Jalur hormonal yang mendasari
regulasi ini diproyeksikan dari SCN ke sub-PVN dan nukleus
dorsomedial dari hipotalamus (DMH) dan kemudian
diproyeksikan ke bagian parvoselular medial dari PVN, yang
merangsang hormon pelepas kortikotropin (CRH).27]. Jalur
saraf yang terlibat dalam proyek regulasi kortisol dari SCN
ke PVN dan kemudian ke korteks adrenal melalui sumsum
tulang belakang.27]. Tingkat kortisol berkurang selama
SWS; sementara
hubungan antara SWS dan penurunan kadar kortisol juga telah
dilaporkan. Infus kortisol intravena meningkatkan SWS dan
menurunkan tidur REM; mengenai mekanisme yang mendasari
efek ini, Steiger melaporkan bahwa infus kortisol menekan CRH,
sehingga menurunkan SWS sesuai dengan mekanisme umpan
balik negatif [28].
Ghrelin dan leptin masing-masing meningkatkan dan
menekan asupan makanan [29,30]. Tingkat ghrelin meningkat
sebelum waktu makan biasa dan menurun setelahnya [31,32].
Beberapa penelitian telah mengevaluasi hubungan antara tidur
dan kadar hormon.24]. Peningkatan kadar hormon
pertumbuhan dan proporsi SWS dan penurunan tidur REM
diamati setelah injeksi ghrelin intravena.33]. Dalam studi hewan
pengerat, SWS meningkat dan tidur REM menurun setelah infus
leptin [34]. Laki-laki lanjut usia yang diberikan ghrelin
selanjutnya ditandai dengan peningkatan proporsi tidur tahap 2
dan SWS dan penurunan tahap 1 dan tidur REM [35].
Peningkatan kadar ghrelin selama tidur tahap awal dan respon
ghrelin tumpul selama kurang tidur juga dilaporkan [36].
Namun, dalam penelitian lain tidak ada hubungan yang
signifikan antara tingkat ghrelin dan tahap tidur yang
dilaporkan [37]. Mengenai leptin, dalam satu penelitian,
kadarnya meningkat pada malam biologis dan memuncak pada
pagi biologis [38]. Tapi Scheer et al. melaporkan tidak ada
fluktuasi kadar leptin menurut ritme sirkadian [24].
3. Regulasi Sirkadian Karbohidrat
Osilasi harian dalam metabolisme glukosa telah dilaporkan
secara konsisten. Pemanfaatan glukosa meningkat sepadan
dengan aktivitas fisik dan lebih besar saat bangun dibandingkan
saat tidur. Bukti menunjukkan bahwa faktor lain juga dapat
dikaitkan dengan osilasi dalam metabolisme glukosa, termasuk
mekanisme pengaturan sirkadian. Tikus dengan nukleus
suprakiasmatik tidak menunjukkan variasi ritme 24 jam dalam
konsentrasi glukosa basal [39]. Dalam tinjauan sistemik baru-
baru ini, sumbu sistem saraf otonom SCN-PVN memainkan
peran penting dalam ritme harian keluaran glukosa hepatik [40
]. Homeostasis glukosa melibatkan koordinasi mekanisme
eksogen (pencernaan dan penyerapan) dan endogen
(glukoneogenesis dan pemanfaatan). Jam sirkadian hepatosit
diketahui mengatur homeostasis glukosa. Beberapa penelitian
telah menyelidiki gen yang terkait dengan ritme sirkadian
seluler yang terlibat dalam metabolisme glukosa. Tikus mutan
ClockΔ19 ditandai dengan penurunan osilasi pada kadar
glikogen hati dan ekspresi dan aktivitas glikogen sintase [41].
Pada tikus knockout BMAL1, ekspresi ritmis dari gen pengatur
glukosa hati seperti PEPCK tidak ada, dan pembersihan glukosa
yang berlebihan diamati [42]. Cryptochrome CRY1 dan
cryptochrome CRY2 secara ritmis diekspresikan di hati, yang
memodulasi glukoneogenesis hati. Ekspresi CRY1 yang
meningkat selama transisi malam hari mengurangi ekspresi
gen glukoneogenik puasa yang sepadan dengan peningkatan
konsentrasi cAMP intraseluler [43]. Hubungan antara melatonin
dan metabolisme glukosa juga telah dilaporkan. Tikus knockout
reseptor melatonin terus mengekspresikan PER1 sirkadian dan
menunjukkan peningkatan sekresi insulin dari pulau dan diubah
Jurnal Internasional Endokrinologi
transkrip insulin irama sirkadian [44]. Lainin vivo Danin vitro
penelitian mengungkapkan bahwa inkubasi melatonin
meningkatkan ekspresi dan sekresi glukagon; pemberian melatonin
oral jangka panjang menyebabkan peningkatan glukagon plasma
pada tikus [45].
4. Regulasi Sirkadian Lipid
Metabolisme lipid juga memiliki ritme harian. Pada tikus,
penyerapan kolesterol dan lipid meningkat dan menurun
selama periode aktivitas tinggi (yaitu, fase gelap) dan rendah;
variasi diurnal dalam penyerapan lipid tidak diamati pada tikus
mutan ClockΔ19 [46]. Beberapa gen berbeda yang terlibat
dalam metabolisme lipid di usus, pengkodean apolipoprotein B
(Apob), protein pengikat asam lemak usus (Fabp), dan protein
transpor trigliserida mikrosomal usus (Mtp), menunjukkan ritme
sirkadian.47,48]. Penghambatan jam dan PER2 meningkatkan
hiperpermeabilitas usus yang diinduksi alkohol, yang
menunjukkan peran gen sirkadian dalam regulasi permeabilitas
usus [49]. Tikus mutan jam sirkadian menunjukkan kadar asam
lemak bebas dan gliserol plasma yang rendah dan tidak
berirama, penurunan lipolisis, dan peningkatan kepekaan
terhadap puasa. Gangguan jam sirkadian meningkatkan
akumulasi trigliserida dalam jaringan adiposa putih dan
hipertrofi adiposit [50]. Jam tikus mutan menunjukkan
hiperlipidemia, steatosis hati, hipertrigliseridemia, dan
hiperkolesterolemia [51]. Osilasi harian trigliserida plasma
terganggu pada tikus mutan BMAL1 [52]. BMAL1 juga
memainkan peran penting dalam diferensiasi adiposit dan
lipogenesis dalam studi hewan pengerat [53]. Tikus mutan
BMAL1 menunjukkan peningkatan nilai respirasi quotient, yang
mengindikasikan bahwa BMAL1 terlibat dalam penggunaan
lemak sebagai sumber energi.54]. Tikus knockout Nocturnin (a
clock-regulated deadenylase) telah mengurangi transit
kilomikron ke dalam plasma setelah menelan lipid diet [55].
5. Dampak Gangguan Tidur terhadap
Hormon dan Metabolisme
Peningkatan asupan makanan dan penurunan aktivitas fisik merupakan
faktor utama dalam perkembangan obesitas; studi epidemiologi
menunjukkan bahwa prevalensi obesitas di seluruh dunia terus
meningkat. Durasi tidur juga dapat dikaitkan dengan perkembangan
obesitas [56]. Hutang tidur pada manusia dapat meningkatkan risiko
obesitas [57]. Menurut jajak pendapat oleh National Sleep Foundation,
rata-rata durasi tidur orang dewasa Amerika adalah 6 jam 40 menit pada
tahun 2008 dibandingkan dengan 8 jam 30 menit pada tahun 1960 [58].
Studi cross-sectional menunjukkan korelasi positif antara kurang tidur
dan risiko obesitas [59, 60]. Beberapa studi prospektif memberikan bukti
kuat untuk hubungan kausal antara kurang tidur dan obesitas. Dalam
sebuah penelitian di Inggris, durasi tidur yang dipersingkat pada balita
(<10,5 jam/hari) dapat meningkatkan risiko obesitas pada usia 7 tahun.61
]. Sugimori dkk. mengevaluasi tidur dan indeks massa tubuh (BMI) pada
pasien anak pada usia 3 dan 6 tahun; <9 jam tidur dikaitkan dengan
peningkatan risiko obesitas pada laki-laki [62]. Dalam studi tindak lanjut 5
tahun, kurang tidur dikaitkan dengan BMI yang lebih tinggi 5 tahun
kemudian pada remaja saat itu [63]. Durasi tidur pendek di
3
anak dikaitkan dengan kelebihan berat badan 3 tahun kemudian [64
]. Dalam studi longitudinal, hubungan antara durasi tidur dan
perubahan jangka panjang pada adipositas visceral diselidiki.
Jaringan adiposa visceral (VAT) dinilai menggunakan computed
tomography selama 6 tahun follow-up. Baseline short (<6 h/day) dan
long (>9 h/day) sleeper memperoleh PPN yang jauh lebih tinggi;
lebih jauh lagi, berubah dari tidur pendek menjadi rata-rata
terlindung dari kenaikan PPN [65]. Studi ini menunjukkan bahwa
ada hubungan antara kurang tidur dan risiko obesitas. Dalam studi
lain, durasi tidur dan kualitas diet pada remaja berkorelasi; kurang
tidur menunjukkan skor indeks kualitas diet yang lebih rendah
dibandingkan dengan mereka yang tidur untuk durasi yang optimal
(≥9 jam) [66].
Kurang tidur merupakan salah satu faktor risiko diabetes
melitus. Sebuah studi epidemiologi dengan sampel orang dewasa
menunjukkan hubungan antara durasi tidur pendek dan risiko
diabetes mellitus.67]. Demikian pula, dalam artikel tinjauan sistemik,
durasi tidur yang dibatasi merupakan faktor risiko diabetes [68].
Sebuah studi laboratorium mengungkapkan efek hutang tidur pada
fungsi metabolisme dan endokrin.69]. Laki-laki muda yang sehat
dibatasi untuk 4 jam per malam waktu tidur selama enam malam
(kondisi hutang tidur) diikuti dengan periode pemulihan waktu tidur
tujuh malam 12 jam (kondisi pemulihan tidur). Toleransi glukosa dan
konsentrasi tirotropin secara signifikan diturunkan selama kurang
tidur. Selain itu, konsentrasi kortisol malam hari dan aktivitas sistem
saraf simpatik meningkat selama kurang tidur, di mana kadar leptin
juga berada pada titik terendah. HOMA (penilaian model
homeostatis; insulin [mIU/L] ∗ respon glukosa [mmol/L]/22.5) secara
signifikan lebih tinggi pada kondisi utang versus pemulihan [70].
Peningkatan kadar HOMA menunjukkan penurunan toleransi
glukosa dan/atau sensitivitas insulin. Dalam sebuah penelitian yang
membandingkan efek kondisi tidur 4,5 dan 8,5 jam pada orang
dewasa yang sehat, Akt terfosforilasi dan respons Akt total, yang
merupakan langkah penting dalam jalur pensinyalan insulin,
diturunkan selama kurang tidur.71]. Studi ini juga menyiratkan
bahwa pembatasan tidur menghasilkan resistensi insulin pada
tingkat pensinyalan sel. Hubungan antara durasi tidur dan sindrom
metabolik dieksplorasi dalam sebuah penelitian di Jepang. Pasien
diabetes tipe 2 dibagi menjadi lima kelompok menurut durasi tidur.
Orang yang tidur lebih pendek dan lebih lama menunjukkan
sindrom metabolik yang jauh lebih parah dan faktor risiko
kardiovaskular lainnya (kurva berbentuk U) [72]. Untuk menyelidiki
dampak dari pembatasan tidur pada pasien anak-anak, dalam
subjek, diimbangi, desain crossover digunakan, dengan subjek
menambah atau mengurangi waktu di tempat tidur sebesar 1,5 jam
per malam. Dalam asupan makanan kelompok durasi tidur yang
meningkat, kadar leptin puasa, dan berat badan semuanya
diturunkan [73]. Dalam studi tidur menggunakan actigraphy, subjek
tidur selama 1,4 jam per malam selama 3 minggu, setelah itu
sensitivitas insulin awalnya menurun dan kemudian pulih ke awal.
Konsentrasi leptin berkurang dan berat badan tidak berubah [74].
Pembatasan tidur akut, misalnya, 4 jam selama 3 malam berturut-
turut, mengurangi sensitivitas insulin pada pria remaja dengan
berat badan normal yang sehat [75]. Ketika subjek dewasa dibatasi
hingga dua pertiga dari waktu tidur biasanya, asupan kalori mereka
meningkat tanpa adanya perubahan dalam pengeluaran energi atau
konsentrasi leptin dan ghrelin.76]; 5 hari dari 4 jam tidur dikaitkan
dengan peningkatan glukosa, insulin, kortisol,
4 Jurnal Internasional Endokrinologi
dan leptin, penurunan trigliserida, dan tidak ada perubahan kadar
testosteron [77]. Dalam penelitian lain, pembatasan tidur, hingga 4 jam
per malam selama 4 hari, tidak berpengaruh pada profil glukosa, insulin,
atau leptin, tanpa bukti peningkatan resistensi insulin.78].
Dalam studi klinis crossover acak yang dilakukan oleh Spiegel et
al., kadar leptin dan ghrelin plasma diukur dan penilaian rasa lapar
dan nafsu makan subyektif selama kurang tidur dan pemulihan
diperoleh [57]. Subjek menunjukkan penurunan leptin (hormon
anoreksigenik) 18%, peningkatan ghrelin (hormon oreksigenik) 24%,
peningkatan rasa lapar 24%, dan peningkatan nafsu makan 23%
saat tidur dibatasi hingga 4 jam. Nafsu makan tinggi karbohidrat
meningkat sebesar 32% selama kurang tidur; data ini menunjukkan
bahwa orang akan mengonsumsi lebih banyak kalori saat kurang
tidur karena meningkatnya rasa lapar dan berkurangnya rasa
kenyang. Studi lain mengeksplorasi efek kurang tidur pada asupan
energi. Dalam desain crossover acak, relawan sehat tidur selama 5,5
atau 8,5 jam per malam selama 14 hari [79]. Subjek yang dibatasi
tidur menunjukkan asupan yang sama selama makan biasa tetapi
peningkatan konsumsi kalori dari makanan ringan dibandingkan
dengan kelompok 8,5 jam. Peningkatan rata-rata kalori yang berasal
dari makanan ringan adalah sekitar 220 kkal/hari, menunjukkan
bahwa pembatasan tidur yang terus-menerus dapat mengubah
jumlah, komposisi, dan distribusi asupan makanan manusia.
Pembatasan waktu tidur 6,5 jam pada remaja dikaitkan dengan
peningkatan konsumsi makanan berkalori tinggi dan indeks
glikemik.80]. Mekanisme saraf yang mendasari efek pembatasan
tidur pada asupan makanan baru-baru ini diselidiki dalam
paradigma pencitraan resonansi magnetik fungsional. Setelah lima
malam dari waktu tidur 4 jam, subjek sehat diberi makanan sehat
atau tidak sehat selama puasa. Respons terhadap rangsangan
makanan yang tidak sehat lebih besar pada penghargaan otak dan
daerah sensitif makanan selama kurang tidur.81]. Dalam studi
pencitraan lain, subjek yang kurang tidur menunjukkan penurunan
aktivitas di daerah sensitif nafsu makan dari korteks frontal dan
insular dan peningkatan aktivitas amigdala selama tugas
pemeringkatan keinginan makanan [82].
Bahkan kurang tidur total satu malam pun dapat
memengaruhi pengeluaran energi dan metabolisme; pada
subjek dengan 24 jam terjaga, pengeluaran energi istirahat dan
postprandial menurun; ghrelin plasma pagi hari, tirotropin
sirkulasi nokturnal dan siang hari, kortisol, dan konsentrasi
norepinefrin meningkat. Konsentrasi glukosa plasma pagi
postprandial juga lebih rendah dibandingkan dengan kontrol
yang tidur selama 8 jam [83]. Dalam studi yang berbeda, kurang
tidur total satu malam meningkatkan kadar leptin tetapi tidak
terkait dengan perubahan kadar adiponektin atau kortisol atau
tekanan darah, detak jantung, atau rasa lapar.84].
Kualitas tidur yang berkurang dapat berdampak negatif pada
metabolisme glukosa meskipun total waktu tidur tidak berubah.
Tasali dkk. menekan SWS pada subyek sehat dengan rangsangan
akustik dari frekuensi dan intensitas yang bervariasi sehingga tidur
NREM yang dalam diganti dengan tidur NREM yang dangkal, tanpa
membangunkan subyek [85]. Ketika NREM dalam ditekan selama 3
malam berturut-turut, sensitivitas insulin menurun tanpa
peningkatan kompensasi insulin yang memadai. Oleh karena itu,
toleransi glukosa menurun dan risiko diabetes meningkat secara
sepadan. Besarnya penurunan sensitivitas insulin berkorelasi kuat
dengan besarnya
pengurangan SWS. Data ini menunjukkan peran SWS dalam
menjaga homeostasis glukosa. Glukosa plasma pagi dan
respons insulin serum meningkat secara signifikan setelah
penekanan SWS selektif dalam penelitian yang dirancang
serupa [86].
Kurang tidur akut atau kronis dapat menyebabkan disregulasi nafsu
makan dan meningkatkan risiko kenaikan berat badan, sehingga
menyebabkan resistensi insulin, intoleransi glukosa, dan peningkatan
risiko diabetes mellitus secara bersamaan. Pada pasien dengan
gangguan tidur, gangguan tidur dapat mengakibatkan defisit tidur
kumulatif, yang menyebabkan peningkatan aktivitas saraf simpatis dan
peningkatan kortisol malam. Dalam skenario ini resistensi insulin,
penambahan berat badan, dan diabetes dapat disebabkan [70].
6. Dampak Gangguan Sirkadian terhadap
Hormon dan Metabolisme
Tingkat melatonin pekerja shift selama kerja malam dan tidur
siang hari secara signifikan lebih rendah dibandingkan dengan
pekerja siang hari, dan kortisol serum pagi setelah bekerja dan
setelah tidur juga 24% dan 43% lebih rendah [87]. Pengurangan
kronis melatonin dan gangguan sekresi kortisol pada pekerja
shift malam mungkin memberikan efek karsinogenik. Namun,
kadar prolaktin tidak berubah selama kerja shift bergilir [88].
Pekerja shift malam ditandai dengan respon glukosa
postprandial, insulin, dan triasilgliserol yang jauh lebih besar.89].
Beberapa penelitian menunjukkan bahwa kerja shift dikaitkan
dengan peningkatan insidensi sindrom metabolik, obesitas, dan
diabetes.90–92]. Pekerja malam menunjukkan proporsi massa
lemak tubuh yang lebih besar, sensitivitas insulin yang lebih rendah,
peningkatan trigliserida, dan menumpulkan penekanan ghrelin
pasca-makan dan pelepasan xenin [93]. Xenin, peptida yang
disekresikan terutama di usus bagian atas, diketahui memberi efek
mengenyangkan. Kerja shift dikaitkan dengan peningkatan tingkat
kelebihan berat badan dan prevalensi obesitas [94]. Dalam studi
laboratorium tidur, misalignment sirkadian dikaitkan dengan
metabolisme manusia. Scheer dkk. menggunakan protokol
desynchrony paksa 11 hari untuk menginduksi misalignment
sirkadian, semua subjek menerima empat diet isocaloric setiap 28
jam sehari, setelah itu kadar leptin menurun, glukosa dan insulin
meningkat, ritme kortisol dibalik, efisiensi tidur berkurang, dan
tekanan arteri rata-rata meningkat. [24]. Studi ini menunjukkan efek
kardiometabolik yang merugikan dari ketidaksejajaran sirkadian,
yang diamati secara akut selama jetlag dan secara kronis selama
kerja shift. Kurang tidur dengan gangguan sirkadian dipandang
sebagai faktor risiko yang dapat dimodifikasi untuk penyakit
metabolik. Subjek yang dibatasi tidur <5,6 jam/hari ditandai dengan
penurunan laju metabolisme istirahat dan peningkatan konsentrasi
glukosa plasma setelah makan.95]. Studi laboratorium lain
menginduksi kurang tidur, dengan dan tanpa ketidaksejajaran
sirkadian; selama misalignment sirkadian, sensitivitas insulin
meningkat dua kali lipat dibandingkan dengan kelompok
nonmisalignment, dan peradangan juga meningkat [96]. Demikian
pula, ketidaksejajaran sirkadian diinduksi menggunakan dua siklus
sirkadian cahaya yang berbeda (21 dan 27 jam), yang mengubah
arsitektur tidur, mendisregulasi sumbu HPA, dan mengurangi
sensitivitas insulin.97]. Sebuah meta-analisis baru-baru ini dari
Jurnal Internasional Endokrinologi
hubungan antara kerja shift dan diabetes menunjukkan ukuran
efek keseluruhan 1,09 [98].
Kerja shift malam jangka panjang juga dikaitkan dengan
penurunan kortisol total.99]. Dalam sebuah penelitian terhadap
pekerja swing shift (1 minggu shift malam diikuti dengan 1 minggu
shift siang) tidak ada penurunan waktu reaksi atau kesehatan secara
keseluruhan yang diamati, tetapi ritme kortisol tidak sepenuhnya
menjadi normal bahkan setelah 4 minggu liburan [100]. Sebuah
studi Jepang menggunakan desain tindak lanjut 3 tahun untuk
mengeksplorasi efek jangka panjang dari kerja shift pada sindrom
metabolik. Rasio odds untuk sindrom metabolik, pola kerja dua dan
tiga shift, masing-masing adalah 1,88 dan 0,87, sehingga pola kerja
dua shift tampaknya menjadi faktor risiko sindrom metabolik.101].
Dalam tindak lanjut 4 tahun berikutnya, risiko relatif untuk sindrom
metabolik pada pekerja shift malam meningkat lima kali lipat
dibandingkan dengan pekerja shift siang [102]. Dalam sebuah studi
oleh Guo et al., kerja shift pada pekerja pensiun dikaitkan dengan
penurunan kualitas tidur, diabetes, dan hipertensi. Kerja shift
mungkin terkait dengan efek kesehatan negatif jangka panjang,
bahkan setelah penghentiannya [103].
Pada berbagai model hewan, gangguan sirkadian
menyebabkan masalah metabolisme. Model eksperimental
"kerja malam" diterapkan pada tikus yang mengalami aktivitas
paksa selama 8 jam selama fase istirahat dan aktif, yang
mengganggu jam dan ritme gen metabolik. Puncak harian
PER1, BMAL1, dan ritme jam terbalik sementara ritme PER2
hilang di hati; NAMPT dan PPAR gen, yang terlibat dalam
metabolisme, kehilangan ritme dan sinkronisasinya dengan gen
jam, yang dapat menyebabkan sindrom metabolik dan obesitas.
104]. Gangguan sirkadian yang dipicu oleh lampu redup di
malam hari (dLAN) meningkatkan massa tubuh, mengurangi
toleransi glukosa, dan mengganggu waktu asupan makanan
pada tikus.105]. Saat terpapar dLAN pada malam hari,
amplitudo ritme PER1 dan PER2 berkurang di hipotalamus [106].
Dalam penelitian lain, gangguan metabolisme yang disebabkan
oleh dLAN diperbaiki setelah penghapusannya [107].
Efek jet lag kronis dievaluasi dalam studi tikus. Ketika
tikus terkena kondisi jet lag kronis, ekspresi berbagai
gen jam seperti Per2 dan BMAL1 di hati dibasahi,
ekspresi p53 gen penekan tumor ditekan, dan siklus sel
ekspresi gen perkembangan c-Myc diinduksi [108]. Studi
lain mengungkapkan bahwa jet lag kronis pada tikus
mengarah pada pergeseran fase gen jam (Per1, BMAL1,
dan Per2) dan mengaktifkan ekspresi p53 dan c-Myc di
hati [109].
Pola makan telah dilaporkan menjadi zeitgeber yang kuat untuk
jam sirkadian periferal. Pembatasan makanan pada tikus mengatur
ulang fase ekspresi gen ritmis di hati, ginjal, dan jantung dan
menghasilkan dissinkroni sirkadian antara jam pusat dan periferal [
110]. Tikus yang diberi makan fase ringan memperoleh bobot yang
lebih signifikan daripada tikus yang diberi makan hanya selama 12
jam fase gelap dan menunjukkan persentase lemak yang lebih
tinggi dalam komposisi tubuh [111]. Dalam studi lain, tikus makan
fase ringan dikaitkan dengan konsumsi makanan dan kalori yang
lebih besar, perubahan spesifik jaringan pada fase dan amplitudo
jam sirkadian dan gen metabolik (perbedaan fase terbesar diamati
di hati dan pengurangan amplitudo pada lemak epididimis, otot
gastrocnemius, dan jantung), dan penambahan berat badan yang
lebih besar [112]. Subyek manusia dengan kehidupan nokturnal
5
(mengkonsumsi sebagian besar kalori mereka sesaat sebelum tidur
malam) menunjukkan hubungan yang lemah antara peningkatan
glukosa dan sekresi insulin, yang kemungkinan menjadi faktor risiko
obesitas dan diabetes [113]. Ketika tikus dibatasi untuk diberi makan
dalam fase gelap, mereka terlindungi dari obesitas,
hiperinsulinemia, steatosis hati, dan peradangan di bawah kondisi
diet tinggi lemak.114]. Tsai dkk. melaporkan bahwa tikus yang diberi
diet tinggi lemak selama fase gelap menunjukkan kenaikan berat
badan normal dan keseimbangan energi, peningkatan oksidasi
asam lemak di seluruh tubuh, gen responsif asam lemak yang
diinduksi, dan peningkatan fungsi kontraktil miokard.115]. Data ini
mendukung hipotesis bahwa konsumsi lemak makanan hanya
selama periode lebih aktif/bangun memungkinkan adaptasi
metabolik yang memadai.
7. Kesimpulan
Bukti menunjukkan bahwa berbagai hormon dan proses
metabolisme dipengaruhi oleh kualitas tidur dan ritme
sirkadian; interaksi semacam itu dimediasi oleh banyak gen jam.
Hormon seperti hormon pertumbuhan, melatonin, kortisol,
leptin, dan ghrelin terkait erat dengan tidur dan ritme sirkadian,
dan mekanisme pengaturan sirkadian endogen memainkan
peran penting dalam homeostasis glukosa dan lipid. Gangguan
tidur dan, khususnya, kekurangan berhubungan dengan
peningkatan risiko obesitas, diabetes dan ketidakpekaan
insulin, dan disregulasi leptin dan ghrelin, yang berdampak
negatif terhadap kesehatan manusia. Gangguan sirkadian, yang
biasanya disebabkan oleh kerja shift, dapat berdampak negatif
terhadap kesehatan karena gangguan homeostasis glukosa dan
lipid, ritme melatonin dan kortisol terbalik, disregulasi leptin
dan ghrelin, sindrom metabolik yang lebih parah, dan
kehilangan ritme gen jam. Penelitian di masa depan harus
menjelaskan hubungan antara gangguan tidur dan berbagai
hasil fisik dan mengidentifikasi pendekatan terapeutik yang
optimal untuk penyelesaian gangguan tidur dan ritme sirkadian
melalui pemulihan gen jam.
Konflik kepentingan
Para penulis menyatakan bahwa tidak ada konflik kepentingan
mengenai penerbitan makalah ini.
Referensi
[1] I. Edery, “Singkatnya, ritme sirkadian,”Genomik Fisik, vol. 3,
tidak. 2, hlm. 59–74, 2000.
[2] AA Borbely, "Model pengaturan tidur dua proses,"Neurobiologi
Manusia, vol. 1, tidak. 3, hlm. 195–204, 1982.
[3] R. Pietrowsky, R. Meyrer, W. Kern, J. Born, dan HL Fehm, “Efek
tidur diurnal pada sekresi kortisol, hormon luteinizing, dan
hormon pertumbuhan pada manusia,”Jurnal Endokrinologi
Klinis dan Metabolisme, vol. 78, tidak. 3, hlm. 683–687, 1994.
[4] L. Weibel, M. Follenius, K. Spiegel, C. Gronfier, dan G. Brandenberger,
“Sekresi hormon pertumbuhan pada pekerja malam,” Kronobiologi
Internasional, vol. 14, tidak. 1, hlm. 49–60, 1997.
[5] RW Holl, ML Hartman, JD Veldhuis, WM Taylor, dan
MO Thorner, "Pengambilan sampel tiga puluh detik dari hormon pertumbuhan
plasma pada manusia: korelasi dengan tahapan tidur,"Jurnal dari
6 Jurnal Internasional Endokrinologi
Endokrinologi Klinis dan Metabolisme, vol. 72, tidak. 4, hlm. 854–
861, 1991.
[6] E. van Cauter, M. Kerkhofs, A. Caufriez, A. van Onderbergen,
MO Thorner, dan G. Copinschi, "Perkiraan kuantitatif sekresi
hormon pertumbuhan pada pria normal: reproduktifitas dan
hubungannya dengan tidur dan waktu,"Jurnal Endokrinologi
Klinis dan Metabolisme, vol. 74, tidak. 6, hlm. 1441–1450, 1992.
[7] S. van Liempt, E. Vermetten, E. Lentjes, J. Arends, dan H. Westenberg,
“Penurunan sekresi hormon pertumbuhan nokturnal dan
fragmentasi tidur pada gangguan stres pascatrauma terkait
pertempuran; prediktor potensial gangguan konsolidasi memori, "
Psikoneuroendokrinologi, vol. 36, tidak. 9, hlm. 1361–1369, 2011.
[8] E. Verrillo, C. Bizzarri, O. Bruni et al., "Efek terapi penggantian pada
arsitektur tidur pada anak-anak dengan defisiensi hormon
pertumbuhan,"Obat Tidur, vol. 13, tidak. 5, hlm. 496–502, 2012.
[9] Kain SW, CF Dennison, JM Zeitzer et al., "Perbedaan jenis kelamin
dalam sudut fase entrainment dan amplitudo melatonin pada
manusia,"Jurnal Ritme Biologis, vol. 25, tidak. 4, hlm. 288– 296,
2010.
[10] JJ Gooley, K. Chamberlain, KA Smith et al., "Paparan cahaya
ruangan sebelum tidur menekan onset melatonin dan
mempersingkat durasi melatonin pada manusia,"Jurnal
Endokrinologi Klinis dan Metabolisme, vol. 96, tidak. 3, hlm.
E463–E472, 2011.
[11] R. Teclemariam-Mesbah, GJT Horst, F. Postema, J.
Wortel, dan RM Buijs, “Demonstrasi anatomi jalur
nukleus-pineal suprachiasmatic,”Jurnal Neurologi
Komparatif, vol. 406, tidak. 2, hlm. 171–182, 1999.
[12] KM Sharkey, LF Fogg, dan CI Eastman, "Pengaruh
pemberian melatonin pada tidur siang hari setelah simulasi
kerja shift malam,"Jurnal Penelitian Tidur, vol. 10, tidak. 3,
hlm. 181–192, 2001.
[13] D. Aeschbach, BJ Lockyer, D.-J. Dijk et al., "Penggunaan pengiriman
melatonin transdermal untuk meningkatkan pemeliharaan tidur di
siang hari,"Farmakologi Klinis dan Terapi, vol. 86, tidak. 4, hlm. 378–
382, 2009.
[14] CJ van den Heuvel, KJ Reid, dan D. Dawson, "Pengaruh atenolol
pada tidur malam dan suhu pada pria muda: pembalikan
dengan dosis farmakologis melatonin,"Fisiologi dan Perilaku,
vol. 61, tidak. 6, hlm. 795–802, 1997.
[15] FAJL Scheer, JM Zeitzer, NT Ayas, R. Brown, C.
A. Czeisler, dan SA Shea, “Mengurangi efisiensi tidur pada cedera tulang
belakang leher; hubungan dengan penghapusan sekresi melatonin
malam hari, ”Sumsum tulang belakang, vol. 44, tidak. 2, hlm. 78– 81,
2006.
[16] JK Wyatt, D.-J. Dijk, A. Ritz-De Cecco, JM Ronda, and C.
A. Czeisler, "Efek memfasilitasi tidur dari melatonin eksogen pada pria
dan wanita muda yang sehat bergantung pada fase sirkadian," Tidur, vol.
29, tidak. 5, hlm. 609–618, 2006.
[17] HJ Burgess, VL Revell, TA Molina, dan CI Eastman, “Kurva
respons fase manusia hingga melatonin harian selama tiga
hari: 0,5 mg versus 3,0 mg,”Jurnal Endokrinologi Klinis dan
Metabolisme, vol. 95, tidak. 7, hlm. 3325–3331, 2010.
[18] RL Sack, RW Brandes, AR Kendall, dan AJ Lewy, “Entrainment of
free-running circadian rhythms oleh melatonin pada orang
buta,”Jurnal Kedokteran New England, vol. 343, tidak. 15, hlm.
1070–1077, 2000.
[19] JS Allan dan CA Czeisler, “Persistensi ritme tirotropin
sirkadian dalam kondisi konstan dan setelah
pergeseran fase sirkadian yang diinduksi oleh cahaya,”Jurnal Endokrinologi
Klinis dan Metabolisme, vol. 79, tidak. 2, hlm. 508–512, 1994.
[20] TA Wehr, DE Moul, G. Barbato et al., "Konservasi mekanisme
fotoperiode-responsif pada manusia,"Jurnal Fisiologi
Amerika, vol. 265, tidak. 4, bagian 2, hlm. R846–R857, 1993.
[21] B. Goichot, G. Brandenberger, J. Saini, G. Wittersheim, dan M.
Follenius, “Variasi tirotropin plasma nokturnal terkait dengan tidur
gelombang lambat,”Jurnal Penelitian Tidur, vol. 1, tidak. 3, hlm. 186–
190, 1992.
[22] C. Gronfier, R. Luthringer, M. Follenius et al., “Hubungan
temporal antara kadar tirotropin plasma dan aktivitas
elektroensefalografi pada manusia,”Surat Neurosains, vol. 200,
tidak. 2, hlm. 97–100, 1995.
[23] TA Wehr, D. Aeschbach, dan WC Duncan Jr., “Bukti fajar
dan senja biologis dalam sistem waktu sirkadian
manusia,”Jurnal Fisiologi, vol. 535, tidak. 3, hlm. 937–
951, 2001.
[24] FAJL Scheer, MF Hilton, CS Mantzoros, dan SA Shea,
“Konsekuensi metabolisme dan kardiovaskular yang
merugikan dari misalignment sirkadian,”Prosiding National
Academy of Sciences Amerika Serikat, vol. 106, tidak. 11,
hlm. 4453–4458, 2009.
[25] RJ Windle, SA Wood, N. Shanks, SL Lightman, dan C.
D. Ingram, "Irama ultradian pelepasan kortikosteron basal pada
tikus betina: interaksi dinamis dengan respons terhadap stres akut,"
Endokrinologi, vol. 139, tidak. 2, hlm. 443–450, 1998.
[26] EA Young, J. Abelson, dan SL Lightman, “Postilitas kortisol dan
perannya dalam pengaturan stres dan kesehatan,”Perbatasan
dalam Neuroendokrinologi, vol. 25, tidak. 2, hlm. 69–76, 2004.
[27] RM Buijs, "Demonstrasi anatomis dan fungsional dari jalur
nukleus adrenal (korteks) suprachiasmatic multisinaptik,"
Jurnal Ilmu Saraf Eropa, vol. 11, tidak. 5, hlm. 1535– 1544,
1999.
[28] A. Steiger, “Tidur dan sistem hipotalamus-hipofisis-
adrenokortikal,”Ulasan Obat Tidur, vol. 6, tidak. 2, hlm. 125–
138, 2002.
[29] WP Esler, J. Rudolph, TH Claus et al., “Antagonis reseptor Ghrelin molekul
kecil meningkatkan toleransi glukosa, menekan nafsu makan, dan
mendorong penurunan berat badan,”Endokrinologi, vol. 148, tidak. 11,
hlm. 5175–5185, 2007.
[30] K. Clément, C. Vaisse, N. Lahlou et al., “Sebuah mutasi pada gen
reseptor leptin manusia menyebabkan obesitas dan disfungsi
hipofisis,”Alam, vol. 392, tidak. 6674, hlm. 398–401, 1998.
[31] G. Natalucci, S. Riedl, A. Gleiss, T. Zidek, dan H. Frisch, "Pola
sekresi ghrelin 24 jam spontan pada subjek puasa:
pemeliharaan pola terkait makanan,"Jurnal Endokrinologi
Eropa, vol. 152, tidak. 6, hlm. 845–850, 2005.
[32] DL Drazen, TP Vahl, DA D'Alessio, RJ Seeley, dan SC Woods,
"Pengaruh pola makan tetap pada sekresi ghrelin: bukti
respons yang dipelajari terlepas dari status nutrisi,"
Endokrinologi, vol. 147, tidak. 1, hlm. 23–30, 2006.
[33] JC Weikel, A. Wichniak, M. Ising et al., "Ghrelin mempromosikan
tidur gelombang lambat pada manusia,"Jurnal Fisiologi Amerika
—Endokrinologi dan Metabolisme, vol. 284, tidak. 2, hlm. E407–
E415, 2003.
[34] CM Sinton, TE Fitch, dan HK Gershenfeld, "Efek leptin pada tidur REM
dan delta gelombang lambat pada tikus dibalikkan oleh kekurangan
makanan,"Jurnal Penelitian Tidur, vol. 8, tidak. 3, hlm. 197–203,
1999.
Jurnal Internasional Endokrinologi
[35] M. Kluge, M. Gazea, P. Schüssler et al., "Ghrelin meningkatkan tidur gelombang
lambat dan tidur tahap 2 dan menurunkan tidur tahap 1 dan tidur REM pada
pria lanjut usia tetapi tidak mempengaruhi tidur pada wanita lanjut usia,"
Psikoneuroendokrinologi, vol. 35, tidak. 2, hlm. 297–304, 2010.
[36] A. Dzaja, MA Dalal, H. Himmerich, M. Uhr, T. Pollmächer, dan A.
Schuld, “Tidur meningkatkan kadar ghrelin plasma nokturnal
pada subjek yang sehat,”Jurnal Fisiologi Amerika—
Endokrinologi dan Metabolisme, vol. 286, tidak. 6, hlm. E963–
E967, 2004.
[37] P. Schuessler, M. Uhr, M. Ising, D. Schmid, J. Weikel, dan A. Steiger,
“Tingkat ghrelin nokturnal—hubungan dengan EEG tidur, tingkat
hormon pertumbuhan, ACTH dan kortisol- dan jenis kelamin
perbedaan”Jurnal Penelitian Tidur, vol. 14, tidak. 4, hlm. 329–336,
2005.
[38] SA Shea, MF Hilton, C. Orlova, R. Timothy Ayers, dan CS
Mantzoros, “Peraturan sirkadian dan tidur/bangun independen
dari adipokin dan glukosa pada manusia,”Jurnal Endokrinologi
Klinis dan Metabolisme, vol. 90, tidak. 5, hlm. 2537–2544, 2005.
[39] SE la Fleur, A. Kalsbeek, J. Wortel, dan RM Buijs, "Inti
suprakiasmatik menghasilkan ritme dalam konsentrasi
glukosa basal,"Jurnal Neuroendokrinologi, vol. 11, tidak. 8,
hlm. 643–652, 1999.
[40] A. Kalsbeek, S. la Fleur, dan E. Fliers, “Kontrol sirkadian
metabolisme glukosa,”Metabolisme Molekuler, vol. 3, tidak. 4,
hlm. 372–383, 2014.
[41] R. Doi, K. Oishi, dan N. Ishida, "JAM mengatur ritme
sirkadian sintesis glikogen hati melalui aktivasi
transkripsi Gys2,"Jurnal Kimia Biologi, vol. 285, tidak. 29,
hlm. 22114–22121, 2010.
[42] KA Lamia, KF Storch, dan CJ Weitz, “Signifikansi fisiologis
dari jam sirkadian jaringan periferal,”Prosiding National
Academy of Sciences Amerika Serikat, vol. 105, tidak. 39,
hlm. 15172–15177, 2008.
[43] EE Zhang, Y. Liu, R. Dentin et al., “Cryptochrome memediasi regulasi
sirkadian dari pensinyalan cAMP dan glukoneogenesis hepatik,”
Pengobatan Alam, vol. 16, tidak. 10, hlm. 1152–1156, 2010.
[44] E. Mühlbauer, E. Gross, K. Labucay, S. Wolgast, dan E. Peschke,
“Kehilangan pensinyalan melatonin dan dampaknya pada ritme
sirkadian pada organ tikus yang mengatur glukosa darah,”Jurnal
Farmakologi Eropa, vol. 606, tidak. 1–3, hlm. 61–71, 2009.
[45] I. Bähr, E. Mühlbauer, H. Schucht, dan E. Peschke, “Melatonin
merangsang sekresi glukagon in vitro dan in vivo,”Jurnal
Penelitian Pineal, vol. 50, tidak. 3, hlm. 336–344, 2011.
[46] X. Pan dan MM Hussain, "Jam penting untuk pengaturan
makanan dan sirkadian penyerapan makronutrien pada tikus,"
Jurnal Penelitian Lipid, vol. 50, tidak. 9, hlm. 1800–1813, 2009.
[47] X. Pan dan MM Hussain, "Pengaturan harian protein transfer
trigliserida mikrosomal dan kadar lipid plasma,"Jurnal Kimia
Biologi, vol. 282, tidak. 34, hlm. 24707–24717, 2007.
[48] X. Pan, Y. Zhang, L.Wang, dan M. MahmoodHussain,
"Pengaturan harian MTP dan trigliserida plasma oleh JAM
dimediasi oleh SHP,"Metabolisme Sel, vol. 12, tidak. 2, hlm. 174–
186, 2010.
[49] G. Swanson, CB Forsyth, Y. Tang et al., "Peran gen sirkadian usus
dalam kebocoran usus akibat alkohol,"Alkoholisme: Penelitian
Klinis dan Eksperimental, vol. 35, tidak. 7, hlm. 1305–1314, 2011.
[50] A. Shostak, J. Meyer-Kovac, dan H. Oster, “Regulasi sirkadian dari
mobilisasi lipid dalam jaringan adiposa putih,”Diabetes, vol. 62,
tidak. 7, hlm. 2195–2203, 2013.
7
[51] FW Turek, C. Joshu, A. Kohsaka et al., “Obesitas dan sindrom
metabolik pada sirkadianJamtikus mutan,”Sains, vol. 308, tidak.
5724, hlm. 1043–1045, 2005.
[52] RD Rudic, P. McNamara, A.-M. Curtis et al., “BMAL1 dan JAM,
dua komponen penting dari jam sirkadian, terlibat dalam
homeostasis glukosa,”PLoS Biologi, vol. 2, tidak. 11, artikel
e377, 2004.
[53] S. Shimba, N. Ishii, Y. Ohta dkk., “Otak dan otot Arntlike
protein-1 (BMAL1), komponen jam molekuler, mengatur
adipogenesis,”Prosiding National Academy of Sciences
Amerika Serikat, vol. 102, tidak. 34, hlm. 12071–12076,
2005.
[54] S. Shimba, T. Ogawa, S. Hitosugi dkk., “Kekurangan gen jam, otak
dan otot seperti protein-1 (BMAL1), menginduksi dislipidemia
dan pembentukan lemak ektopik,”PLo SATU, vol. 6, tidak. 9, ID
Artikel e25231, 2011.
[55] N. Douris, S. Kojima, X. Pan et al., "Nocturnin mengatur
perdagangan sirkadian lipid diet dalam enterosit usus," Biologi
Saat Ini, vol. 21, tidak. 16, hlm. 1347–1355, 2011.
[56] SW Keith, DT Redden, PT Katzmarzyk et al., “Kontributor diduga
terhadap peningkatan obesitas sekuler: menjelajahi jalan yang
jarang dilalui,”Jurnal Obesitas Internasional, vol. 30, tidak. 11,
hlm. 1585–1594, 2006.
[57] K. Spiegel, E. Tasali, P. Penev, dan E. van Cauter, “Komunikasi singkat:
pengurangan tidur pada pria muda yang sehat dikaitkan dengan
penurunan kadar leptin, peningkatan kadar ghrelin, dan
peningkatan rasa lapar dan nafsu makan,”Sejarah Penyakit Dalam,
vol. 141, tidak. 11, hlm. 846–850, 2004.
[58] Yayasan Tidur Nasional,Tidur di Americal Poll, Yayasan
Tidur Nasional, 2008.
[59] R. von Kries, AM Toschke, H. Wurmser, T. Sauerwald, dan B. Koletzko,
“Mengurangi risiko kelebihan berat badan dan obesitas pada anak usia 5
dan 6 tahun dengan durasi tidur—penampang lintang belajar," Jurnal
Obesitas Internasional, vol. 26, tidak. 5, hlm. 710–716, 2002.
[60] JE Gangwisch, D. Malaspina, B. Boden-Albala, dan SB Heymsfield,
"Tidur yang tidak memadai sebagai faktor risiko obesitas:
analisis NHANES I,"Tidur, vol. 28, tidak. 10, hlm. 1289–1296,
2005.
[61] JJ Reilly, J. Armstrong, AR Dorosty et al., "Faktor risiko kehidupan awal
untuk obesitas pada masa kanak-kanak: studi kohort,"Jurnal Medis
Inggris, vol. 330, tidak. 7504, hlm. 1357–1359, 2005.
[62] H. Sugimori, K. Yoshida, T. Izuno et al., “Analisis faktor-faktor yang
memengaruhi indeks massa tubuh dari usia 3 hingga 6 tahun: studi
berdasarkan Toyama Cohort Study,”Pediatri Internasional, vol. 46, tidak.
3, hlm. 302–310, 2004.
[63] EK Snell, EK Adam, dan GJ Duncan, “Tidur dan indeks massa tubuh
dan status kelebihan berat badan anak-anak dan remaja,”
Perkembangan anak, vol. 78, tidak. 1, hlm. 309–323, 2007.
[64] JC Lumeng, D. Somashekar, D. Appugliese, N. Kaciroti, RF Corwyn, dan R. H.
Bradley, “Durasi tidur yang lebih pendek dikaitkan dengan peningkatan
risiko kelebihan berat badan pada usia 9 hingga 12 tahun,” Pediatri, vol.
120, tidak. 5, hlm. 1020–1029, 2007.
[65] J.-P. Chaput, C. Bouchard, dan A. Tremblay, "Perubahan durasi tidur dan
akumulasi lemak visceral selama 6 tahun pada orang dewasa,"
Kegemukan, vol. 22, tidak. 5, hlm. E12–E12, 2014.
[66] S. Bel, N. Michels, T. De Vriendt et al., "Hubungan antara durasi
tidur yang dilaporkan sendiri dan kualitas diet pada remaja
Eropa,"Jurnal Nutrisi Inggris, vol. 110, tidak. 5, hlm. 949– 959,
2013.
[67] KL Knutson dan E. van Cauter, “Hubungan antara kurang tidur dan
peningkatan risiko obesitas dan diabetes,”Sejarah Akademi Ilmu
Pengetahuan New York, vol. 1129, hlm. 287–304, 2008.
8 Jurnal Internasional Endokrinologi
[68] F. Zizi, G. Jean-Louis, CD Brown, G. Ogedegbe, C. Boutin-Foster,
dan SI McFarlane, “Durasi tidur dan risiko diabetes melitus:
bukti epidemiologi dan wawasan patofisiologis,”Laporan
Diabetes Saat Ini, vol. 10, tidak. 1, hlm. 43–47, 2010.
[69] K. Spiegel, R. Leproult, dan E. van Cauter, “Dampak utang tidur pada
fungsi metabolisme dan endokrin,”Lanset, vol. 354, tidak. 9188, hlm.
1435–1439, 1999.
[70] K. Spiegel, K. Knutson, R. Leproult, E. Tasali, dan E. Van Cauter,
“Kurang tidur: faktor risiko baru untuk resistensi insulin dan
diabetes Tipe 2,”Jurnal Fisiologi Terapan, vol. 99, tidak. 5, hlm. 2008–
2019, 2005.
[71] JL Broussard, DA Ehrmann, E. van Cauter, E. Tasali, dan M.
J. Brady, "Gangguan pensinyalan insulin pada adiposit manusia
setelah pembatasan tidur eksperimental: studi silang acak," Sejarah
Penyakit Dalam, vol. 157, tidak. 8, hlm. 549–557, 2012.
[72] T. Ohkuma, H. Fujii, M. Iwase et al., “Hubungan durasi tidur
berbentuk U dengan sindrom metabolik dan resistensi insulin
pada pasien diabetes tipe 2: Registri Diabetes Fukuoka,”
Metabolisme: Klinis dan Eksperimental, vol. 63, tidak. 4, hlm.
484– 491, 2014.
[73] CN Hart, MA Carskadon, RV Considine et al., “Perubahan durasi tidur
anak pada asupan makanan, berat badan, dan leptin,” Pediatri, vol.
132, tidak. 6, hlm. e1473–e1480, 2013.
[74] MD Robertson, D. Russell-Jones, AM Umpleby, dan D.-J. Dijk, "Efek
pembatasan tidur ringan selama tiga minggu yang diterapkan di
lingkungan rumah pada berbagai penanda metabolisme dan
endokrin pada pria muda yang sehat,"Metabolisme: Klinis dan
Eksperimental, vol. 62, tidak. 2, hlm. 204–211, 2013.
[75] L. Klingenberg, J.-P. Chaput, U. Holmbäck et al., "Pembatasan tidur
akut mengurangi sensitivitas insulin pada remaja laki-laki,"Tidur, vol.
36, tidak. 7, hlm. 1085–1090, 2013.
[76] AD Calvin, RE Carter, T. Adachi et al., "Pengaruh pembatasan tidur
eksperimental pada asupan kalori dan pengeluaran energi
aktivitas,"Dada, vol. 144, tidak. 1, hlm. 79–86, 2013.
[77] AC Reynolds, J. Dorrian, PY Liu et al., “Dampak pembatasan tidur
selama lima malam terhadap metabolisme glukosa, leptin, dan
testosteron pada pria dewasa muda,”PLo SATU, vol. 7, tidak. 7, ID
Artikel e41218, 2012.
[78] M.-P. St-Onge, M. O'Keeffe, AL Roberts, A. RoyChoudhury, dan B.
Laferrère, “Durasi tidur pendek, disregulasi glukosa dan regulasi
hormonal nafsu makan pada pria dan wanita,”Tidur, vol. 35, tidak.
11, hlm. 1503–1510, 2012.
[79] AV Nedeltcheva, JM Kilkus, J. Imperial, K. Kasza, DA Schoeller,
dan PD Penev, “Pengurangan tidur disertai dengan
peningkatan asupan kalori dari camilan,”Jurnal Nutrisi Klinis
Amerika, vol. 89, tidak. 1, hlm. 126–133, 2009.
[80] DW Beebe, S. Simon, S. Summer, S. Hemmer, D. Strotman, dan LM
Dolan, “Asupan makanan setelah tidur yang dibatasi secara
eksperimental pada remaja,”Tidur, vol. 36, tidak. 6, hlm. 827–834,
2013.
[81] MP St-Onge, S. Wolfe, M. Sy, A. Shechter, dan J. Hirsch, “Pembatasan tidur
meningkatkan respons saraf terhadap makanan tidak sehat pada individu
dengan berat badan normal,”Jurnal Obesitas Internasional, vol. 38, tidak.
3, hlm. 411–416, 2014.
[82] SM Greer, AN Goldstein, dan MP Walker, “Dampak kurang
tidur terhadap keinginan makan di otak manusia,”
Komunikasi Alam, vol. 4, pasal 2259, 2013.
[83] C. Benedict, M. Hallschmid, A. Lassen et al., "Kurang tidur
akut mengurangi pengeluaran energi pada pria sehat,"
Jurnal Nutrisi Klinis Amerika, vol. 93, tidak. 6, hlm. 1229–
1236, 2011.
[84] S. Pejovic, AN Vgontzas, M. Basta et al., “Leptin dan tingkat kelaparan pada
orang dewasa muda yang sehat setelah satu malam kurang tidur,” Jurnal
Penelitian Tidur, vol. 19, tidak. 4, hlm. 552–558, 2010.
[85] E. Tasali, R. Leproult, DA Ehrmann, dan E. van Cauter, “Tidur
gelombang lambat dan risiko diabetes tipe 2 pada
manusia,” Prosiding National Academy of Sciences Amerika
Serikat, vol. 105, tidak. 3, hlm. 1044–1049, 2008.
[86] N. Herzog, K. Jauch-Chara, F. Hyzy et al., "Tidur gelombang lambat
selektif tetapi bukan penekanan tidur dengan gerakan mata yang
cepat merusak toleransi glukosa pagi pada pria sehat,"
Psikoneuroendokrinologi, vol. 38, tidak. 10, hlm. 2075–2082, 2013.
[87] DK Mirick, P. Bhatti, C. Chen, F. Nordt, FZ Stanczyk, dan
S. Davis, "Kerja shift malam dan tingkat 6-sulfatoxymelatonin dan
kortisol pada pria,"Biomarker dan Pencegahan Epidemiologi Kanker,
vol. 22, tidak. 6, hlm. 1079–1087, 2013.
[88] A. Bukowska, W. Sobala, dan B. Peplonska, “Rotasi kerja shift
malam, kualitas tidur, faktor gaya hidup terpilih dan
konsentrasi prolaktin pada perawat dan bidan,”Kronobiologi
Internasional, hlm. 1–9, 2014.
[89] J. Lund, J. Arendt, SM Hampton, J. English, dan LM Morgan,
“Respon hormon dan metabolisme postprandial di antara
pekerja shift di Antartika,”Jurnal Endokrinologi, vol. 171, tidak. 3,
hlm. 557–564, 2001.
[90] Y.-C. Lin, T.-J. Hsiao, dan P.-C. Chen, "Paparan shift kerja yang terus-
menerus mempercepat perkembangan sindrom metabolik di antara
karyawan wanita paruh baya: tindak lanjut lima tahun," Kronobiologi
Internasional, vol. 26, tidak. 4, hlm. 740–755, 2009.
[91] A. Burgueño, C. Gemma, TF Gianotti, S. Sookoian, and C.
J. Pirola, "Peningkatan kadar resistin pada pekerja shift bergilir:
mediator potensial risiko kardiovaskular yang terkait dengan
ketidaksejajaran sirkadian,"Aterosklerosis, vol. 210, tidak. 2, hlm.
625– 629, 2010.
[92] J.-D. Chen, Y.-C. Lin, dan S.-T. Hsiao, “Obesitas dan tekanan darah
tinggi dari pekerja kebersihan wanita shift malam 12 jam,”
Kronobiologi Internasional, vol. 27, tidak. 2, hlm. 334–344, 2010.
[93] D. Schiavo-Cardozo, MMO Lima, JC Pareja, dan B. Geloneze,
“Hormon pengatur nafsu makan dari usus bagian atas:
mengganggu kontrol xenin dan ghrelin pada pekerja malam,”
Endokrinologi Klinis, vol. 79, tidak. 6, hlm. 807–811, 2013.
[94] M.-J. Kim, K.-H. Putra, H.-Y. Park et al., "Asosiasi antara kerja shift dan
obesitas di antara perawat wanita: Survei Perawat Korea,"Kesehatan
Masyarakat BMC, vol. 13, tidak. 1, pasal 1204, 2013.
[95] OM Buxton, SW Cain, SP O'Connor et al., "Konsekuensi metabolisme
yang merugikan pada manusia dari pembatasan tidur yang lama
dikombinasikan dengan gangguan sirkadian,"Kedokteran
Terjemahan Sains, vol. 4, tidak. 129, ID Pasal 129ra43, 2012.
[96] R. Leproult, U. Holmbäck, dan E. van Cauter, "Ketidaksejajaran
sirkadian menambah penanda resistensi insulin dan
peradangan, terlepas dari kurang tidur,"Diabetes, vol. 63, tidak.
6, hlm. 1860–1869, 2014.
[97] HKJ Gonnissen, C. Mazuy, F. Rutters, EAP Martens, T.
C. Adam, dan MS Westerterp-Plantenga, "Arsitektur tidur saat tidur
pada waktu sirkadian yang tidak biasa dan hubungannya dengan
sensitivitas insulin,"PLo SATU, vol. 8, tidak. 8, ID Artikel e72877,
2013.
[98] R. Shiri, “Kerja shift dan diabetes: sebuah meta-analisis,”
Kedokteran Kerja dan Lingkungan, vol. 71, tidak. 11, hlm. 804–
805, 2014.
[99] D. Fekedulegn, CM Burchfiel, JM Violanti et al., "Asosiasi kerja
shift jangka panjang dengan konsentrasi dan pola kortisol
saliva yang terjaga di antara petugas polisi,"Kesehatan Industri,
vol. 50, tidak. 6, hlm. 476–486, 2012.
 Jurnal Internasional Endokrinologi 9

[100] A. Harris, S. Waage, H. Ursin, Å. M. Hansen, B. Bjorvatn, dan

HR Eriksen, "Cortisol, tes waktu reaksi dan kesehatan di antara
pekerja shift lepas pantai,"Psikoneuroendokrinologi, vol. 35, tidak. 9,
hlm. 1339–1347, 2010.
[101] T. Kawada dan T. Otsuka, “Pengaruh kerja shift pada
perkembangan sindrom metabolik setelah 3 tahun pada
pekerja pria Jepang,”Arsip Lingkungan dan Kesehatan Kerja, vol.
69, tidak. 1, hlm. 55–61, 2014.
[102] A. Pietroiusti, A. Neri, G. Somma et al., “Insiden sindrom metabolik
pada petugas layanan kesehatan shift malam,”Kedokteran Kerja dan
Lingkungan, vol. 67, tidak. 1, hlm. 54–57, 2010.
[103] Y. Guo, Y. Liu, X. Huang dkk., “Pengaruh kerja shift terhadap kualitas
tidur, hipertensi, dan diabetes pada pensiunan pekerja,”
PLo SATU, vol. 8, tidak. 8, ID Artikel e71107, 2013.
[104] RC Salgado-Delgado, N. Saderi, MDC Basualdo, NN Guerrero-
Vargas, C. Escobar, dan RM Buijs, “Pergeseran kerja atau
asupan makanan selama fase istirahat mendorong gangguan
metabolisme dan desinkronisasi gen hati pada tikus jantan, ”
PLo SATU, vol. 8, tidak. 4, ID Artikel e60052, 2013.
[105] LK Fonken, JL Workman, JC Walton dkk., “Cahaya di malam hari
meningkatkan massa tubuh dengan mengubah waktu asupan
makanan,” Prosiding National Academy of Sciences Amerika
Serikat, vol. 107, tidak. 43, hlm. 18664–18669, 2010.
[106] LK Fonken, TG Aubrecht, OH Meléndez-Fernández, ZM Weil, dan
RJ Nelson, “Cahaya redup di malam hari mengganggu ritme
sirkadian molekuler dan meningkatkan berat badan,”Jurnal
Ritme Biologis, vol. 28, tidak. 4, hlm. 262–271, 2013.
[107] LK Fonken, ZM Weil, dan RJ Nelson, “Malam gelap membalikkan gangguan
metabolisme yang disebabkan oleh cahaya redup di malam hari,”Kegemukan,
vol. 21, tidak. 6, hlm. 1159–1164, 2013.
[108] E. Filipski, PF Innominato, M. Wu et al., "Pengaruh jadwal cahaya
dan makanan pada jam molekul hati dan tumor pada tikus,"
Jurnal Institut Kanker Nasional, vol. 97, tidak. 7, hlm. 507– 517,
2005.
[109] A. Iwamoto, M. Kawai, M. Furuse, dan S. Yasuo, "Efek jet lag
kronis pada jam sirkadian sentral dan perifer pada tikus
CBA/N,"Kronobiologi Internasional, vol. 31, tidak. 2, hlm.
189–198, 2014.
[110] F. Damiola, N. Le Minli, N. Preitner, B. Kornmann, F. Fleury-Olela, dan
U. Schibler, “Pembatasan pemberian makan memisahkan osilator
sirkadian di jaringan perifer dari alat pacu jantung pusat di nukleus
suprakiasmatik,”Gen dan Perkembangan, vol. 14, tidak. 23, hlm.
2950–2961, 2000.
[111] DM Arble, J. Bass, AD Laposky, MH Vitaterna, dan FW Turek, “Waktu
sirkadian asupan makanan berkontribusi terhadap penambahan berat
badan,”Kegemukan, vol. 17, tidak. 11, hlm. 2100–2102, 2009.
[112] MS Bray, WF Ratcliffe, MH Grenett, RA Brewer, KL Gamble, dan ME
Young, “Analisis kuantitatif dari pemberian makanan yang dibatasi
fase cahaya mengungkapkan dissinkroni metabolik pada tikus,”
Jurnal Obesitas Internasional, vol. 37, tidak. 6, hlm. 843–852, 2013.
[113] L.-Q. Qin, J. Li, Y. Wang, J. Wang, J.-Y. Xu, dan T. Kaneko, "Efek
kehidupan nokturnal pada pola sirkadian endokrin pada orang
dewasa yang sehat,"Ilmu Kehidupan, vol. 73, tidak. 19, hlm. 2467–
2475, 2003.
[114] M. Hatori, C. Vollmers, A. Zarrinpar et al., “Makan yang dibatasi waktu
tanpa mengurangi asupan kalori mencegah penyakit metabolik pada
tikus yang diberi diet tinggi lemak,”Metabolisme Sel, vol. 15, tidak. 6, hlm.
848–860, 2012.
[115] J.-Y. Tsai, C. Villegas-Montoya, BB Boland et al., "Pengaruh fase gelap
membatasi pemberian lemak tinggi pada adaptasi miokard pada
tikus,"Jurnal Kardiologi Molekuler dan Seluler, vol. 55, tidak. 1, hlm.
147–155, 2013.
 MEDIATOR dari

PERADANGAN

Ilmiah Gastroenterologi Jurnal dari

Jurnal Dunia Penelitian dan Praktek

Hindawi Publishing Corporation http://
www.hindawi.com
Hindawi Publishing Corporation
Hindawi Publishing Corporation
Penelitian Diabetes Penanda Penyakit
http://www.hindawi.com Jilid 2014 Hindawi Publishing Corporation Hindawi Publishing Corporation
Jilid 2014 http://www.hindawi.com Jilid 2014 http://www.hindawi.com Jilid 2014 http://www.hindawi.com Jilid 2014

Jurnal dari Jurnal Internasional dari

Penelitian Imunologi Endokrinologi

Hindawi Publishing Corporation Hindawi Publishing Corporation
http://www.hindawi.com Jilid 2014 http://www.hindawi.com Jilid 2014

Kirimkan naskah Anda di

http://www.hindawi.com

BioMed
Riset PPAR
Hindawi Publishing Corporation
Riset Internasional
Hindawi Publishing Corporation
http://www.hindawi.com Jilid 2014 http://www.hindawi.com Jilid 2014

Jurnal dari

Kegemukan

Berbasis Bukti
Jurnal dari ells Pelengkap dan
Oftalmologi
Hindawi Publishing Corporation
Obat alternatif
Hindawi Publishing Corporation Hindawi Publishing Corporation
http://www.hindawi.com Jilid 2014 http://www.hindawi.com Jilid 2014 http://www.hindawi.com Jilid 2014

Parkinson
Penyakit

Komputasi dan
Metode Matematika
dalam Kedokteran
milik kami

Hindawi Publishing Corporation
http://www.hindawi.com
ogy
AIDS
Penelitian dan Pengobatan
Pengobatan Oksidatif dan
Umur Panjang Seluler
Hindawi Publishing Corporation Hindawi Publishing Corporation Hindawi Publishing Corporation
Jilid 2014 Jilid 2014 http://www.hindawi.com Jilid 2014 http://www.hindawi.com Jilid 2014 http://www.hindawi.com Jilid 2014