DISOLUSI

DAN PELEPASAN OBAT

Tim Dosen Farmasi Fisika FFS UHAMKA
Integrasi AIK
Surat Al ‘Kahfi ayat 30

CPMK: Mampu menjelaskan kaitan konsep fisika kimia dengan perilaku

bahan aktif maupun eksipien farmasi dan mekanisme pelepasan
obat dari sediaan farmasi

Sub CPMK: Mampu mengkaitkan konsep difusi dan disolusi dengan

aplikasinya di bidang farmasi
Tujuan Pembelajaran
• Mendefinisikan disolusi
• Mendefinisikan dan memahami laju disolusi instrinsik
• Memahami pengaruh luas permukaan pada laju disolusi
• Memahami model disolusi Noyes-Whitney
• Menjelaskan dan memahami mekanika alat disolusi yang paling
banyak digunakan
PENDAHULUAN
• Obat mengalami proses disintegrasi, deagregasi, dan disolusi sebelum
obat siap diabsorpsi.
• Secara umum tahapannya adalah:
• Disintegrasi dan deagregasi diikuti oleh pelepasan zat aktif
• Disolusi zat aktif dalam permukaan air
• Absorpsi melalui membran saluran cerna ke sirkulasi sistemik
Proses perjalanan obat di dalam tubuh
 Disolusi proses molekul obat dibebaskan dari fase padat dan masuk
ke dalam fase larutan (dispersi molekular).

merupakan tahap penentu atau pengendali kecepatan

absorpsi obat karena disolusi sering kali menjadi tahap yang
paling lambat diantara berbagai tahap yang terlibat dalam
pelepasan obat dari bentuk sediaan dan pergerakkan ke dalam
sirkulasi sistemik.

Disolusi merupakan proses kinetik, maka kecepatan disolusi mencerminkan jumlah

obat yang terlarut dalam periode tertentu.
• Kecepatan padatan melarut dalam pelarut dinyatakan secara kuantitatif oleh
Noyes-Whitney.
• Persamaannya:

atau

dimana,
M : massa zat terlarut pada waktu t;
dM/dt : kecepatan disolusi massa (massa/waktu);
D : koefisien difusi zat terlarut;
S : luas permukaan padatan yang terpajan;
h : ketebalan lapisan difusi;
Cs : kelarutan padatan;
C : konsentrasi zat terlarut dalam larutan bulk pada waktu t;
dC/dt : kecepatan disolusi;
V : volume larutan.
• Dalam teori transfer massa atau disolusi, diasumsikan bahwa suatu lapisan
difusi berair atau selaput cair stagnan setebal h terbentuk pada permukaan
suatu padatan yang mengalami disolusi.
• Ketebalan (h) = lapisan pelarut stationer yang
mengandung molekul zat terlarut dgn konsentrasi
dari Cs hingga C.
• Di luar lapisan difusi statis (pd x lebih dari h),
pencampuran terjadi dlm larutan dan obat tampak
dlm konsentrasi (C) yg seragam di seluruh fase
bulk.
• Pada kondisi sink, C <<< dari Cs (kelarutan obat) dan C dapat dihilangkan dari
persamaan. Sehingga persamaan menjadi:

▪ Kelarutan jenuh obat → faktor kunci pada pers. Noyes-Whitney.

▪ Gaya penggerak disolusi → gradien konsentrasi melewati lapisan batas. Oleh
sebab itu, gaya penggerak bergantung pada ketebalan lapisan batas dan
konsentrasi obat yang sudah terlarut.
▪ Jika konsentrasi obat terlarut (C) < 20% konsentrasi jenuh (Cs) → kondisi sink.
Gaya penggerak untuk disolusi paling besar bila berada pada kondisi sink. Pada
kondisi sink persamaan menjadi:
 Contoh Soal
Suatu granul obat seberat 0,55 g dan luas permukaannya 0,28 m2 (0,28x104 cm2)
dilarutkan dalam 500 mL air pada suhu kamar. Setelah menit pertama, 0,76 g
terlarut. Nilai D/h dapat dijadikan sebagai konstanta laju. Jika kelarutan obat Cs =15
mg/ml. Hitung k !
Awal pelarutan, kondisi sink:
C dihilangkan karena nilainya
sangat kecil

Setelah 1 menit, kondisi non-sink:

C dimasukkan kedalam perhitungan

Jika tebal lapisan difusi h pd percobaan

diatas = 5x10-3 cm. Hitung D !
UJI DISOLUSI
• Obat-obat berbentuk padat yang dikonsumsi secara oral harus
dilakukan uji disolusi.
• Uji disolusi (invitro) dilakukan untuk mengukur jumlah zat aktif yang
terdisolusi dalam media cair yang diketahui volumenya pada suatu
waktu tertentu dan alat tertentu.
• Uji disolusi
✓Uji disolusi intrinsik → penetapan zat yang terdisolusi dalam suatu sistem
yang luas penampangnya dibuat konstan (untuk zat aktif)
✓Uji disolusi nyata → untuk uji disolusi zat aktif dlm sediaan (Ex: tablet)
• keranjang
• dayung
UJI DISOLUSI INTRINSIK
• Laju disolusi intrinsik (LDI) atau intrinsic dissolution rate (IDR) → laju
disolusi obat di bawah luas permukaan, kecepatan pengadukan, pH
dan kekuatan ion yang konstan dari media disolusi.
• LDI (µg/min/cm2) efektif digambarkan sebagai laju perpindahan
massa dari permukaan padat ke fase cair.
• Dua tipe alat yg digunakan → fixed-disk system dan rotating-disk
system.
Fixed-disk system (kiri) dan Rotating-disk system (kanan)
Kegunaan Penentuan LDI
• Mengkarakterisasi bulk senyawa
obat dan zat tambahan
• Menguji ekivalensi kimia senyawa
aktif yg disintesis melalui proses yg
berbeda
• Memberikan informasi penting
mengenai sifat disolusi obat dlm
kondisi fisiologi
• Proses skrining kandidat obat
untuk pengembangan selanjutnya
• Membedakan apakah terjadi
perbedaan profil disolusi produk
obat dlm berbagai media yg
digunakan karena adanya interaksi
antara medium dgn
eksipien/medium dgn zat
aktif/keduanya
• Indikator kunci potensial
bioavailabilitas kandidat obat jika
LDI  1 mg/min/cm2
mengindikasikan bahwa disolusi
tdk akan memperlambat absorpsi
• Pada disolusi intrisik dengan luas permukaan S yang konstan dan kondisi
sink, maka persamaannya:
dC DS
= K2 Cs
dt vh
𝑑𝑀 𝐷𝑆
• Dapat ditulis ulang menjadi : = 𝐶𝑠
𝑑𝑡 ℎ
• Dimana M = C x V
• Karena k = D/h, maka persamaan dapat ditulis :
dM/dt = k S Cs
• Persamaan diatas jika diintegralkan akan menghasilkan hubungan yang
linear antara jumlah gram zat terdisolusi (M) dengan waktu disolusi (t)
sehingga konstanta laju disolusi (k) dapat ditentukan dari slopnya.
UJI DISOLUSI NYATA
• Adalah metode yg digunakan oleh
farmakope untuk menetapkan
kecepatan disolusi zat aktif dari
sediaannya (tablet atau kapsul). Uji
disolusi nyata → jumlah zat aktif yg
terdisolusi dalam satu waktu
tertentu.
• Dalam hal ini, luas permukaan zat (S)
berubah dengan waktu.
 METODA UJI DISOLUSI
• Uji disolusi dilakukan utk evaluasi sediaan seperti
tertera dlm farmakope ditujukan utk:
• Menggambarkan profil pelepasan zat aktif dari sediaan,
oleh karena itu uji ini merupakan proses kontrol mutu
yang biasa dilakukan dalam cara produksi yang baik.
• Menyatakan bahwa produk obat dari bets ke bets
mempunyai kualitas yang sama. Jika hasil uji disolusi
sangat berbeda dari satu bets ke bets yang lain maka
ini merupakan suatu peringatan bahwa zat aktif, zat
eksipien, proses formulasi atau fabrikasi mungkin diluar
kontrol.
• Data uji disolusi juga penting untuk pengembangan
mutu ketersediaan.
 Faktor-faktor yang mempengaruhi kecepatan disolusi
1) Sifat fisika kimia obat meliputi:
a. Kelarutan d. Kesimbangan bentuk terion dan tdk terion
b. Ukuran partikel e. pH
c. Komplek obat f. Bentuk kristal, amorf, hidrat atau polimorf

2) Faktor formulasi meliputi:

a. Zat pengisi, formula yg mengandung zat pengisi yg mampu mengabsorpsi zat aktif maka dapat
menghambat pelepasan zat aktif. Zat pengisi hidrofilik dpt meningkatkan kecepatan disolusi.
b. Zat pengikat, penambahan pengikat dalam jumlah besar dapat mengakibatkan daya ikat antar
bahan menjadi kuat sehingga zat semakin sukar dilepaskan dari sediaannya dan kecepatan
disolusi menjadi berkurang.
c. Zat penghancur, penambahan zat penghancur mengakibatkan waktu hancur menjadi lebih
cepat dan dapat meningkatkan kecepatan disolusi obat yang dapat larut.
d. Penambahan lubrikan yang hidrofob akan memperlambat deagregasi
e. Penggunaan surfaktan dalam formula dapat meningkatkan sudut kontak sehingga zat aktif
mudah terbasahi.
 Faktor-faktor yang mempengaruhi kecepatan disolusi
3) Faktor teknologi
a. Daya kompresi bertambah, porositas tablet akan berkurang, penetrasi cairan ke dalam
tablet menjadi sukar sehingga kecepatan disolusi zat aktif berkurang.
b. Untuk bentuk sediaan tablet pada umumnya hasil pembuatan secara granulasi basah
memberikan kecepatan disolusi yang lebih lambat dari pada tablet cetak langsung.
c. Mesin tablet rotari menekan tablet dari dua arah yang berlawanan, sedangkan mesin
tablet alternatif hanya menekan tablet dari satu arah. Pada umumnya hasil disolusi
tablet yang dibuat dengan mesin rotary lebih konstan dibandingkan dengan tablet yang
dicetak dengan mesin alternatif.
4) Faktor lingkungan disolusi, parameter medium disolusi seperti viskositas
(viskositas  maka D  sehingga laju disolusi ), pH, suhu dan volume
mempengaruhi kecepatan disolusi zat aktif dalam medium disolusi.
• Lapisan difusi akan semakin tipis dengan pengadukan yang semakin cepat, sehingga
kecepatan disolusi zat tersebut akan meningkat.
Pelepasan Obat
• Pelepasan dari bentuk sediaan & absorbsinya dikontrol oleh:
✓sifat fisika-kimia obat (Ex: konsentrasi, kelarutan dlm air, ukuran molekul,
bentuk kristal, ikatan protein, nilai pKa)
✓sistem penghantaran
✓sifat fisiologis dan fisika-kimia sistem biologi
Ketiganya harus dipahami u/ mendesain sistem penglepasan terkendali.
• Higuchi → mengembangkan model teoritis untuk pelepasan obat
larut air dan tidak larut air dari berbagai macam matriks (semi solid
dan solid).
• Pengembangan berupa persamaan pelepasan obat dari basis
ointment dan diterapkan jg pd difusi sediaan padat obat terdispersi
homogen dan matriks granular berdasarkan Hukum Fick pertama.
• Persamaan Higuchi untuk sistem sediaan padat homogen:

dimana,
dQ/dt : laju obat yg lepas per satuan luas permukaan membran/matriks
A : jml obat total per satuan vol matriks
Cs : konsentrasi obat jenuh dlm matriks/kompartemen donor
D : koefisien difusi
Kh : konstanta laju penetrasi
• Koefisien korelasi = r > 0,95 maka penglepasan obat mengikuti pers Higuchi yaitu penglepasan
mengikuti Hukum Fick.
• Laju penglepasan dpt diubah dgn  atau  kelarutan obat Cs dalam matriks polimer karena
terbentuknya kompleks
• Carstensen menjelaskan bahwa pembasahan permukaan bentuk sediaan padat diatur oleh jalan
masuk cairan ke permukaan padatan, merupakan faktor penentu proses disolusi.
• Persamaan Korsmeyer-Peppas:

dimana,
n = b = eksponen penunjuk mekanisme, jk :
n = 0,45 maka proses pelepasan zat aktif mengikuti difusi Ficks
0,45 < n < 0,89 maka proses pelepasan zat aktif tdk mengikuti difusi Fick
n = 0,89 maka proses pelepasan zat aktif adalah transpor C II atau mengikuti kinetika orde 0
• Persamaan Higuchi utk matriks
granular/matriks polimer:

dimana,
ɛ : porositas matriks (fraksi dr matriks yg ada sbg pori-pori yg dpt dipenetrasi oleh
cairan sekitarnya
 : tortuositas (utk menghitung  panjang jalan difusi karena bercabangnya &
berkeloknya pori-pori)