Drug

Induced
Liver
Injury
Naila Zanubah A. (222011101012)
Pembimbing :
dr. Sugeng Budi Rahardjo, Sp.PD, FINASIM

KSM ILMU KESEHATAN PENYAKIT DALAM

RSD dr SOEBANDI-JEMBER
2022
Hati
(bahasa Yunani Kuno: ἡπαρ 'hēpar’)

merupakan salah satu organ terbesar pada

tubuh manusia.
- Di bawah rongga perut dextra, tepatnya
di bawah diafragma
- Berat : 1,5 kg (2-3% bobot manusia)
- Fungsi : Ekskresi dengan membantu
ginjal memecah senyawa racun dan
menghasilkan ammonia, urea, dan asam
urat
- Proses pemecahan senyawa racun oleh
hati disebut detoksifikasi.
 Anatomi Hepar

Terbagi menjadi 2 lobus, lobus hepatis

dextra dan lobus hepatis sinistra.

Lobus hepatis dextra dibatasi fossa vesicae

bilaris dan sulcus venae carva pada fascies
visceralis hepatis
Fisiologi Hepar

Detoksifikasi dan
inaktivasi
Sekresi empedu
substansi (toksin,
obat)

01 02 03 04
Metabolisme
Sintesis plasma
vitamin dan
protein (albumin)
nutrien
dan system imun
(asam amino,
(sel kupffer)
lipid, glukosa)
Drug-Induced
Liver Injury
Kerusakan Hati Akibat Obat
01
Definisi
Definisi
Hepatotoksik -> reaksi yang timbul akibat penumpukan zat-
zat berbahaya di dalam hepar.

Zat kimia harus selalu dipertimbangan sebagai kemungkinan

penyebab penyakit hepar.
Contoh : mikrosistin dan obat-obatan herbal.

Bahan kimia yang menyebabkan kerusakan hepar disebut

hepatotoksin
 Definisi (cont..)
Kerusakan hati akibat obat (Drug Induced
Liver Injury) :
Kerusakan hepar yang berkaitan dengan
gangguan fungsi hepar yang disebabkan oleh
karena terpajan obat atau agen non-
infeksius lainnya.
FDA-CDER (2001)
- level alanine aminotransferase (ALT/SGPT)
lebih dari tiga kali dari batas atas nilai normal
- level alkaline phosphatase (ALP) lebih dari dua
kali dari batas atas nilai normal
- Atau level total bilirubine (TBL) lebih dari dua
kali dari batas atas nilai normal jika berkaitan
dengan peningkatan alanine aminotransferase
atau alkaline phosphatase.
 02
Epidemiologi
 Epidemiologi
• Pada populasi umum diperkirakan 1−2
kasus per 100.000 orang pertahun.

• 1,2% hingga 6,6% kasus penyakit hati akut

diakibatkan oleh DILI.

• Penyebab : antibiotik, antikonvulsan,

agen psikotropika, asetaminofen,
amoksisilin/klavulanat, INH,
nitrofurantoin dan florokuinolon. Obat
herbal dan suplemen diet (Asia).
03
Etiologi
Kazuto Tajiri & Yukihiro Shimizu (Jepang)
Asetaminofen (16,9%), anti-HIV seperti
Stavudine, Didanosine, Nepirapine, Zidovudine
(16,8%), Troglitazone (11,7%), anti konvulsan
seperti Asam Valproat dan phenitoin (10,3%),
anti kanker (12,3%) yang meliputi Flutamide
(3,3%), Cyclophosphamide (3,1%), Methotrexate
(3,0%) dan Cytarabine (2,9%), Antibiotik (8,7%)
seperti Trovafloxacin (3,2%), Sulfa/trimethoprim
(2,9%) dan Clarithromycin (2,8%), Anestesi
seperti Halothane (4,8%), Obat Anti-tuberculosis,
Isoniazid (3,2%), Diklofenak (3,1%) dan
Oxycodone (3,1%).
Faktor Risiko

RAS UMUR
01 ras kulit hitam akan lebih
rentan terhadap toksisitas 02 Reaksi obat jarang
terjadi pada anak-anak.
isoniazid

JENIS KELAMIN KONSUMSI ALKOHOL

03 Reaksi obat pada hepar
lebih banyak pada wanita.
04 Peminum alkohol akan lebih
rentan pada toksisitas obat.
Alkohol menyebabkan deplesi
simpanan glutation yang
-> rentan toksisitas obat.
Faktor Risiko (cont..)
PENYAKIT HEPAR
05 Infeksi HIV dan Hepatitis B
atau C -> resiko hepatotoksik
06
meningkat jika diberikan
terapi antiretroviral.
Sirosis -> resiko meningkat
terhadap dekompensasi
pada obat.
07
PENYAKIT LAIN
Seseorang dengan AIDS,
malnutrisi, dan puasa lebih
rentan terhadap reaksi obat
karena rendahnya simpanan
glutation.
FORMULASI OBAT
Obat-obatan long-acting
lebih menyebabkan
kerusakan hepar
dibandingkan obat-
obatan short-acting.
 04
Patofisiologi
Metabolisme Obat
FASE I

Oksidasi Reduksi

Reaksi paling umum dan Hanya memegang

dikatalisis oleh suatu peran kecil pada
kelas enzim penting biotransformasi
Sitokrom P450 (CYP450)
Fase II

Konjugasi asam Konjugasi sulfat

glukoronat

Metilasi Asetilase
A. Predictable Drug
Reactions (Intrinsik)
Dose dependent & predictable

B. Unpredictable Drug
Reactions
(Idiosinkatrik)
Without dose dependency & unpredictable
A. Predictable Drug Reactions (Intrinsik)

Obat yang dapat dipastikan selalu akan menimbulkan kerusakan sel hepar bila
diberikan kepada setiap penderita dengan dosis yang cukup tinggi.

Secqra langsung merusak sel hepar -> karbon tetraklorid dan kloroform.
Tidak langsung -> parasetamol, tetrasiklin, metotreksat, etanol, steroid
kontrasepsi dan rifampisin.
Tetrasiklin, Etanol Dan Metotreksat Steatosis Yaitu Degenerasi Lemak Pada
Sel Hati

Parasetamol Nekrosis

Steroid Kontrasepsi, Steroid Alkilasi Pada Atom C17 Menimbulkan

Ikterus Akibat Terhambatnya
Pengeluaran Empedu
Rifampisin Mengganggu Konjugasi Dan Transpor
Bilirubin Dalam Hati -> Ikterus
B. Unpredictable Drug Reactions (Idiosinkatrik)
Kerusakan hepoar yang timbul bukan hanya disebabkan karena toksisitas intrinsik
dari obat, tetapi karena adanya reaksi idiosinkrasi yang hanya terjadi pada
orang-orang tertentu.

Ciri -> timbulnya tidak dapat diramalkan dan hanya terjadi pada sejumlah kecil
orang yang rentan.
 Unpredictable Drug Reactions
(Idiosinkatrik)

REAKSI HIPERSENSITIVITAS
1-5 minggu dimana terjadi proses
sensitisasi. Demam, ruam kulit,
eosinofilia dan kelainan histologik
berupa peradangan
granulomatosa atau eosinofilik.

KELAINAN METABOLISME
Masa laten 1 minggu - 1 tahun.
Perlu waktu yang cukup lama agar
penumpukan metabolit
hepatotoksik dari obat sampai
pada taraf yang memungkinkan
terjadinya kerusakan hepar.
 05
Klasifikasi
 The Councils for International Organizations
of Medical Scinces (CIOMS)

ALP > 2 kali ULN

atau R ≤ 2 Campuran
Hepatoseluler/Parenkimal

01 02 03
Kolestasis
(ALT) > 2 kali ULN atau R ≥ 5, ALT > 2 kali ULN
R adalah rasio aktivitas serum dan 2<R<5.
ALT/ALP
Derajat Berat DILI berdasarkan DILIN
Prospective Study
 06
Diagnosis
Skala kriteria CIOMS/RUCAM Scale

=
=
Kelainan Histologis pada DILI

=
=
 07
Tatalaksana
=
Tatalaksana DILI
1. Pengobatan suportif
Cairan intravena dan obat-obatan untuk menghilangkan mual
dan muntah.

2. Transplantasi hati
Ketika fungsi hati sangat menurun (drug induced fulminant
hepatic injury).

Parameter yang dipergunakan adalah kreatinin serum, bilirubin

total, INR (International Normalized Ratio). Kriteria lain yang
umumnya dipergunakan untuk transplantasi hati adalah kriteria
Kings College.
Kriteria Kings College Untuk Transplantasi
Hati Pada Kasus Toksisitas Asetaminofen
• PT > 100 detik (tanpa memandang derajat
ensefalopati) atau
• 3 dari kriteria di bawah ini:
1. Usia < 10 tahun dan > 40 tahun.
2. Etiologi Non-A/Non-B hepatitis. Durasi ikterik lebih
dari 7 hari sebelum onset ensefalopati.
4. PT > 50 detik.
5. Konsentrasi bilirubin serum > 17 mg/dL.
Kriteria Kings College Untuk Transplantasi
Hati Pada Kasus Imbas Obat Lain
• pH darah < 7,3 ( tanpa melihat grade ensefalopati)
• Prothrombin time (PT) > 100s atau INR > 7,7
• Konsentrasi serum kreatinin > 3,4 mg/dL pada pasien
dengan ensefalopati derajat III atau IV

Pengukuran laktat serum pada 4 dan 12 jam pertama juga

membantu detifikasi awal pasien yang memerlukan
transplantasi hati.
 08
Prognosis
 Prognosis DILI
• Prognosis penyakit ini bergantung pada gejala
pasien dan derajat kerusakan hati.
• Ditentukan oleh etiologinya, derajat ensefalopati
hepatik, dan komplikasi seperti infeksi.
• Prognosis gagal hati akut untuk reaksi idiosinkratik
obat buruk dengan angka mortalitas > 80%
REFERENCES
1. Mehta N. Drug-Induced Hepatotoxicity. Tersedia pada
http://www.emedicine.medscape.com/article/169814-overview. Diakses pada tanggal 18
November 2022
2. Setiabudy R. Hepatitis Karena Obat. Bagian Farmakologi Fakultas

Kedokteran Universitas Indonesia. Cermin Dunia Kedokteran 1979; 15: 8−12

3. Dhingra MS. Drug Induced Liver Injury. 2006.Kaplowitz N. Drug Induced Liver
Injury. Clinical Infectious Diseases 2004; 38(2): 44–8

4. Fontana RJ, Seeff LB, Andrade RJ, Msson EB, Day CP, Serrano C, et al. Meeting
report: Standardization of Nomenclature and Causality

Assessment in Drug-Induced Liver Injury: Summary of a Clinical

Research Workshop. Hepatology 2010; 52:730−742

REFERENCES

5. Tajiri K and Shimizu Y. Practical Guidelines for Diagnosis and Early Management
of Drug-Induced Liver Injury. World J Gastroenterol 2008; 14(44): 6774–6785

6. Chau TN. Drug Induced Liver Injury: An Update. The Hongkong Medical Diary
2008; 13(3): 23−26

7. Dienstag JL and Isselbacher KJ. Toxic and Drug Induced Hepatitis. In Harrison’s:
Principles of Internal Medicine 16th Edition. Editors: Kasper

DL, Fauci AS, Longo DL, et al. 2005;1838−1844

8. Holt MP and Ju C. Mechanisms of Drug-Induced Liver Injury. The AAPS Journal

2006; 8(1): 48−54
REFERENCES

9. Lee WM. Drug Induced Hepatotoxicity. N Engl J Med 2003; 349:474−485

10. Adams DH, Ju C, Ramaiah SK, Uetrecht J, and Jaeschke H. Mechanisms of

Immune-Mediated Liver Injury. Toxicological Sciences 2010; 115(2): 307–321.

11. Bénichou C. Criteria of Drug-Induced Liver Disorders. Report of An International

Consensus Meeting. J Hepatol. 1990;11:272–276.

12. Bayupurnama P. Hepatoksisitas Imbas Obat. Dalam Buku ajar Ilmu Penyakit
Dalam Jilid I Edisi IV. Editor Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I dkk. 2006. Pusat Penerbitan
Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Jakarta.
Terimakasih