KERAGAMAN RESPON TUBUH TERHADAP OBAT

Dr Ernie Kurniadjaja

DOKTER pengobatan/ pasien Dosis biasa = dosis rata-rata rataDosis >> efek TOKSIK << EFEKTIF DOSIS diberikan (resep) - kesalahan medikasi - kepatuhan pasien DOSIS diminum

1. Fk Farmakokinetik
(Berapa dr obat yg diminum dpt mencapai tempat kerja obat utk bereaksi dg reseptor).

2. Fk. Farmakodinamik
(Intensitas efek farmakologik yg ditimbulkan obat di tempat reseptor)

Kedua faktor diatas dipengaruhi faktor individu:

Kondisi fisiologik Kondisi patologik Faktor genetik Interaksi obat Toleransi

KONDISI FISIOLOGIK
1. ANAK Penggolongan :

s/d 1 bulan : neonatus 1 bulan 1 tahun : bayi 1- 5 tahun anak 6 -12 tahun

Dosis anak : - usia - BB - Luas permukaan tubuh.

NEONATUS DAN BAYI PREMATUR Fs Farmakokinetik belum sempurna 1. Fs. Biotransformasi hati
(Glukuronidasi, hidroksilasi)

2. Fs. Ekskresi ginjal

(filtrasi glomerulus, sekresi tubuh = 60-70%) 60-

3. Kapasitas ikatan Protein 4. Sawar darah otak & sawar kulit belum sempurna 5. Pe sensitivitas reseptor thd beberapa obat. - kadar obat dalam darah & jaringan - respon berlebihan/efek toksis.

Prinsip umum penggunaan obat:

1.

2.

Hindarkan Sulfonamid. Aspirin, heksaklorofen, morfin, barbiturat IV, kloramfenikol, aminoglikosida, oksigen. Gunakan dosis < dari dosis yang dihitung berdasarkan luas permukaan tubuh.

2. USIA LANJUT Perubahan respon

faktorfaktor-faktor:

1. Perubahan fk farmakokinetik - Pe fungsi ginjal

( 65 th filtrasi 30%)

- Pe kapasitas metabolisme beberapa obat - Pe kadar albumin plasma - BB - Lemak tubuh - Pe absorpsi aktif Kadar obat & lama dlm darah & jar

2. Perubahan fk farmakodinamik - Pe sensitivitas reseptor, t.u di otak

(obat yang bekerja sentral)

- Pe mekanisme homeostatik
(obat antihipertensi)

- Adanya berbagai penyakit - Penggunaan banyak obat me interaksi obat

Respon berlebihan/ efek toksis/ efek samping

Prinsip umum penggunaan obat:

Berikan obat sesuai indikasi yang tepat  Berikan obat dengan rasio manfaat-risiko manfaatpaling menguntungkan  Mulai th/ dengan dosis < dosis biasa.  Sesuaikan dosis dengan respon klinik  Berikan regimen dosis sederhana & sediaan obat yang mudah ditelan  Periksa berkala th/, stop th/ yang tidak perlu.


KONDISI PATOLOGIK
1. Penyakit saluran cerna Kecepatan dan atau jumlah obat yang diabsorpsi peroral karena:
   

Perlambatan pengosongan lambung Percepatan waktu transit saluran cerna Malabsorpsi Metabolisme dalam saluran cerna

Prinsip umum pemberian obat:

1.

2.

3. 4.

Hindarkan obat iritan pada keadaan stasis/ hipomotilitas saluran cerna (KCl, aspirin, NSAID) Hindarkan sediaan lepas lambat & sediaan salut enterik pada keadaan hiper/hipomotilitas saluran cerna. Berikan levodopa kombinasi dengan karbidopa Sesuaikan dosis dengan respon klinik atau bila perlu periksa kadar obat dalam plasma

2. Penyakit kardiovaskular Pe distribusi obat & aliran darah ke hepar & ginjal utk eliminasi obat kadar dlm darah efek toksik Prinsip umum pemberian obat: 1. Turunkan dosis awal & dosis penunjang 2. Sesuaikan dosis dengan respon klinik.

3. Penyakit hati Pe metabolisme obat di hati & sintesis protein plasma kadar dalam darah & jaringan efek toksik Pe sensitivitas reseptor di otak terhadap:

HipnotikHipnotik-sedatif, analgesik-narkotik analgesikDiuretik hipokalemi Obat dengan ES konstipasi Encephalopathy hepatic

Pe sintesis faktor2 pembekuan darah respon terhadap antikoagulan oral.

pe

NSAID, kortikosteroid, kortikotropin udem + ascites (pd peny hati kronik) Hepatotoksisitas timbul pd dosis lbh rendah Hepatotoksisitas idiosinkratik lbh sering terjadi penderita pendr peny hati.

Prinsip umum penggunaan obat:

1. 2.

Pilih obat yang eliminasi melalui ekskresi ginjal Hindarkan penggunaan obat:
mendepresi SSP : morfin  Diuretik tiazid & diuretik kuat  Obat konstipasi  Antikoagulan oral  Kontrasepsi oral  Obat2 hepatotoksik (sedatif paling aman : oksazepam, lorazepam)


3.

Gunakan dosis lebih rendah dari normal.

4. Penyakit Ginjal Pe ekskresi obat aktif/metabolit aktif melalui ginjal kadar dlm darah & jar. efek toksik Pe kadar protein plasma (sindr nefrotik) atau mengurangi ikatan protein plasma
Ubah keseimbangan elektrolit kadar obat bebas dalam darah sensitivitas jaringan terhadap bbrp obat efektivitas obat

Prinsip umum penggunaan obat:

1. 2.

Pilih obat yang eliminasi metab. Hati Hindarkan penggunaan :

   

Tetrasiklin (kec Doksisiklin & Minoksiklin Diuretik hemat K, Thiazid ADO Aspirin

monitor ginjal)

3.

Gunakan dosis lbh rendah dari normal

faktor penyesuaian dosis Giusti-Hayton (G) Giusti-

Faktor penyesuaian dosis Giusti-Hayton (G) GiustiG = 1 fr ( 1 Clcr, F Clcr, N

fr = fraksi obat yang diekskresi utuh dalam urin (individu normal) lihat tabel ClCr F = Bersihan kreatinin penderita dengan ggn fs ginjal (diketahui) ClCr N = Bersihan kreatinin penderita dengan fs ginjal N = 100 ml/mnt per 70 kgBB

Utk menghitung bersihan Kreatinin pd pendr dg ggn fs ginjal, digunakan persamaan CockroftCockroft-Gault: ClCr F = (140 umur (th)) x BB (kg)
72 x kdr serum kreatinin pasien (mg%)

Utk wanita dikalikan dengan correction factor 0,85

CONTOH KASUS: Seorang penderita dengan gangguan fs ginjal mendapat th/ vankomisin. Fr vankomisin = 0,79 ClCr F = 25 ml/mnt per 70 kgBB G = 1 0,79 ( 1- 25/100) 1= 1 0,79 ( 1 0,25) = 0,41 Mis th/ vankomisin penderita dengan fs ginjal N 1000 mg IV per infus 2 kali /hr G = 0,41 0,41 X 1000 mg = 410 mg Jd 410 mg IV per infus 2 kali/hr (dosis Vankomisin
untuk pendr dengan ggn fs ginjal)

Penyesuaian Regimen Dosis penunjang (DM)

1. Besar dosis per kali (DM) tetap, interval dosis (T) tetap, diperpanjang
TF = TN X 1/G = 12 X 1/0,41 = 29,2 29 jam

2. Interval dosis (T) tetap, besar dosis per kali (DM) tetap, diperkecil
DM,F = DM,N X G = 1000 X 0,41 = 410 mg

3. DM diperkecil & T diperpanjang

Dg catatan: total dosis per satuan waktu pada ggn fs ginjal = nilai tersebut pada ginjal N x G

FAKTOR GENETIK
Kemampuan metabolisme obat dipengaruhi faktor: - genetik - lingkungan
Banyak gen : unimodal Gen tunggal : bi/trimodal
polimorfisme metabolisme obat/ polimorfisme genetik - individu pemetabolisme ekstensif - individu pemetabolisme lemah

Farmakogenetik:
Cabang ilmu F/ klinik yg mempelajari perubahan respon terhadap obat yang disebabkan fk. Genetik.
identifikasi perbedaan mencari sebab di tingkat molekuler menyesuaikan dosis utk tiap individu

FAKTORFAKTOR-FAKTOR LAIN:
INTERAKSI OBAT TOLERANSI
Pe efek farmakologik akibat pemberian berulang 1. T. Farmakokinetik obat me metabolismenya sendiri mis. Barbiturat, rifampisin. 2. T. Farmakodinamik = T Seluler terjadi krn proses adaptasi sel/reseptor terhadap obat yg terus menerus ada di lingk.nya ( obat tetap sensitivitas reseptor <<) mis. Barbiturat, opiat, benzodiazepin, Amfetamin, nitrat organik. dibahas sendiri

TAKIFILAKSIS = Toleransi farmakodinamik yg terjadi akut. BIOAVAILABILITAS Perbedaan bioavailabilitas antar preparat dari obat yg sama (bioinekivalensi) yg cukup besar respon th/ beda (inekivalensi terapi)
- margin of safety << - life-saving drugs lifebeda bioavailabilitas 10-20% I T 10-

Contoh obat2 yag sering menimbulkan masalah bioavailabilitas

Digoxin  Fenitoin  Dikumarol  Tolbutamid  Eritromisin  Amfoterisin B  Nitrofurantoin


EFEK PLASEBO
Respon th/ obat : - efek farmakologik obat - efek plasebo  Berbeda scr individual  Berubah dari waktu ke waktu  Menguntungkan/merugikan PENGARUH LINGKUNGAN Mempengaruhi respon penderita
 

kebiasaan (rokok, alkohol) sossos-bud (pekerjaan, tempat tinggal)