PRESENTATOR :

dr.Wanda Maail

PEMBIMBING :
Prof. dr. Gontar A. Siregar, SpPD-KGEH
DEFINISI

Drug Induced Liver Injury atau

Jejas Hati Imbas Obat adalah
jejas hati yang disebabkan
oleh pajanan obat atau agen
non infeksius.
EPIDEMIOLOGI
 Insiden Hepatotoksisitas Imbas Obat
dilaporkan sebesar 1 : 10.000 sampai
1:100.000
 Hyman Zimmerman ( Hy’s Law ) : 10 %
pasien DILI mengalami ikterus dan, dari
jumlah tersebut, 10% akan meninggal karena
DILI
 Insiden sebenarnya sulit diketahui karena
sistem pelaporan belum memadai
KLASIFIKASI

Hepatotoksisitas Intrinsik = direk

• Akibat pajanan zat kimia industri atau toksin
seperti karbon, tetraklorida, fosfor
Hepatotoksisitas Idiosinkratik =
indirek
• Akibat obat konvensional dan produk herbal
TIPE DILI

R Value = ALT/ ALT ULN + ALP/ALP ULN

Hepatoselular Mix Kolestasis

• R Value ≥ 5 • 2<R Value<5 • R Value ≤ 2

POLA KERUSAKAN HATI & PENYEBABNYA
FAKTOR RESIKO
TERDAPAT BEBERAPA MEKANISME
KERUSAKAN HEPAR KARENA OBAT
 PATOGENESIS
1. Reaksi Energi Tinggi melibatkan Sitokrom P450
menyebabkan Ikatan Kovalen Obat dan protein intrasel
maka terjadi disfungsi intraselular yaitu hilangnya gradien
ion, penurunan kadar ATP dan disrupsi aktin pada
permukaan hepatosit sehingga menyebabkan
pembengkakan sel dan kemudian ruptur.
2. Disrupsi aktin pada membran kanalikuli dapat menghalangi
aliran bilier sehingga terjadi kolestasis. Kombinasi kolestasis
dan proses kerusakan intraseluler menyebabkan akumulasi
asam empedu dan menyebabkan kerusakan hepatosit lebih
lanjut.
3. Reaksi hepatoseluler yang melibatkan senyawa besi heme
(terkandung dalam CYP450) . Reaksi ini dapat
menyebabkan timbulnya ikatan kovalen antara enzim
dengan obat sehingga reaksi enzimatik tidak bekerja
4. Obat dengan molekul kecil dapat berfungsi sebagai hapten . Setelah
berikatan dengan protein akan membentuk kompleks apoprotein yang
bersifat imunogenik sehinga menginduksi sel T membentuk antibodi atau
induksi respon sitotoksik sel T dan sitokin
5. Obat yg imunogenik dapat mengaktivasi TNF α sehingga reseptor TNF α
atau Fas dapat memacu caspase intrasel sehingga terjadi apoptosis
6. Obat yang menghambat proses oksidasi dan sistem respirasi mitokondria
akan menyebabkan penumpukan Reactive Oxygen Species/Reactive
Nitrogen Species (ROS/RNS) dan gangguan sintesis ATP. Selama sel tidak
mendapat energi dari proses oksidatif akan terjadi glikolisis anaerob
yang akan memproses ATP dan energi. Akibatnya asam laktat yang
merupakan produk akhir glikolisis meningkat. Peningkatan asam laktat
dalam sel menyebabkan DNA inti memadat, sehingga sintesis RNA baru
dan protein akan terhenti. Dan ROS/RNS yang tinggi menyebabkan
proses apoptosis.
DIAGNOSIS
DIAGNOSIS : SULIT, PRESUMPTIVE, SUPPORTIVE ASSESSMENT

GEJALA :
Anoreksia, mual,rasa gatal dan kelelahan, ikterus
 pada pemakaian obat atau suplemen

INTERNATIONAL
CONSENCUS CRITERIA

RUCAM
( Roussel Uclaf Causality Assessment
Method )
 DIAGNOSIS
International Consensus Minum obat –
Criteria: muncul gejala :
5 – 90 hari

Paparan ulang dg Obat Henti Obat  Penurunan

yang sama  Respon (+) Enzim hati 50 % dari
= enzim hati > 2x BAN konsentrasi diatas BAN
dalam 8 hari

Penyebab lain
harus
disingkirkan
DIAGNOSIS
DILI
 Jangka waktu terjadi penyakit dari
pertama kali konsumsi obat
RUCAM (Roussel Uclaf
Perjalanan Penyakit saat ini Causality Assessment
Method)
Faktor Resiko
Total score and resulting
causality grading:
Obat/herbal yang dipakai ≤ 0, excluded;
bersamaan 1–2, unlikely;
3–5, possible;
Eksklusi Penyebab Lain 6–8, probable; and
≥9,highly probable.

Informasi ttg Hepatotoksisitas yg

ditimbulkan sebelumnya
Respon saat
pemberian ulangan
 RUCAM (Roussel Uclaf
Causality Assessment Method)
ASETAMINOFEN
ASETAMINOFEN
 NAPQI ( N- Asetil-p-benzokuinoneimine )  metabolit
aktif dan toksik  di inaktivasi oleh glutation

 Keracunan (8-10 g/hari)  cadangan glutation cepat

turun  akumulasi NAPQI dalam hepatosit  ↓
produksi ATP  ggn pompa Ca2+ endoplasma
dan membran plasma  Ca2+ >> di sitoplasma
 Ca2+ masuk ke mitokondria  ↓ potensial
membran mitokondria  hambat sintesis ATP di
mitokondria, ROS/RNS ↑
ISONIAZID
 INH mengalami asetilasi di hati
 Dipengaruhi oleh faktor genetik
 Enzim NAT bertanggung jawab untuk asetilasi lanjut
asetil hidrazin menjadi diasetil hidrazin non toksik.
 NAT di koding oleh Gen NAT1 dan NAT2 
Variasi genetik  SLOW dan RAPID acetylator
 SLOW Acetylator  HIGH RISK LIVER INJURY
 N-Acetyltransferase (NAT)

Isoniazid Acetylisoniazid
acetylation
Amidase Amidase
hydrolisis
NAT
Acetyldiazene
Hydrazine Acetylhydrazine CYP2E1
Acetylonium ion
(hepatotoxic)
Amidase oxidation Acetyl radical
Ketene
(hepatotoxic)
ANTI RETROVIRAL
 Tidak ada satu jenis antiretroviral yang diketahui
merupakan suatu agen hepatotoksik yang poten.
 Kombinasi regimen reverse transcriptase dan
Protease Inhibitor menyebabkan toksisitas pada 10
% Pasien
 Mekanismenya melalui : Toksisitas Mitokondria,
steatosis dan lactic asidosis
TATA LAKSANA

 Hentikan Obat yang dicurigai

 Overdosis Asetaminofen : N-asetilsistein (NAC),
dosis awal 140 mg/KgBB dilanjutkan 70 mg/KgBB
setiap 4 jam sebanyak 17 dosis dimulai 4 jam
setelah dosis awal
 Kortikosteroid  masih kontroversial
TERIMA KASIH