HEPATITIS IMBAS OBAT

(Drug Induced Hepatitis)

Rizki Akbar Mujahid (I4A0111071)
Pembimbing:
dr. H. Abimanyu, Sp.PD-KGEH FINASIM
BAGIAN/SMF ILMU PENYAKIT DALAM
FAKULTAS KEDOKTERAN ULM/RSUD ULIN
BANJARMASIN
Juni, 2016

PENDAHULUAN
Latar Belakang

Latar belakang
Hepatitis imbas obat merupakan komplikasi yang hampir

selalu ada pada setiap pemberian obat, karena hati

merupakan pusat metabolisme dari semua obat dan
bahan asing yang memasuki tubuh.

Latar belakang
Hepatitis imbas obat merupakan alasan paling sering dari

penarikan obat, dan didalamnya lebih dari 50% kasus

gagal hati akut.

TINJUAN PUSTAKA

Definisi
Hepatitis imbas obat atau dikenal juga sebagai drug-

induced hepatotoxicity, druginduced liver injury, hepatic

failure due to drugs, hepatic failure due to herb, drug
hepatotoxicity ,drug toxicity, dan drug-related
hepatitoxicity,4 berarti keadaan inflamasi yang terjadi jika
kita mengkonsumsi bahan kimia beracun, obat, atau
jamur beracun tertentu.2.7

Aktivitas Enzim Hati

Kebanyakan obat bersifat lipofilik, agar mampu

menembus jaringan, membran sel dan berikatan dengan

reseptor.
Namun agar dapat di eliminasi dan di ekskresikan dari

tubuh, harus dapat berubah sifat menjadi hidrofilik.

Perubahan ini memerlukan metabolisme, yang terjadi

dihati, tepatnya di retikulum endoplasma (mikrosom)

Dan metabolisme ini memerlukan enzim

Aktivitas Enzim Hati

Kebanyakan obat bersifat perangsang, semakin banyak
dosis obat yang diberikan, maka semakin banyak enzim
yang diperlukan, akan di respon hati dengan peningkatan
jumlah retikum endoplasma. disertai peningkatan aktivitas
enzim
Perangsangan ini terjadi setelah 24 jam.
Mempunyai efek maksimum setelah pemakaian 1-3
minggu. Mengembalikan ke kondisi yang normal diperlukan
waktu 1 4 minggu lepas obat.

Sitokrom P450
Keluarga Besar Enzim Hemoprotein
P-450Terletak di retikulum endoplasma sel hepar.
Berfungsi sebagai katalis oksidator pada metabolisme di

hati. Termasuk metabolis obat

Reaksi metabolisem obat terdiri dari fase I dan fase II

Fase I :
Oksidasi, reduksi, dan hidrolisis.
Fase II :
reaksi konjugasi dengan subrat endogen :
asam glukoronat, asam sulfat, asam asetat, atau asam
amino dan sifat obat sangat hidrofilik tidak aktif.

Metabolisme obat

Mekanisme Kerusakan hati imbas obat

Efek toksik langsung, gangguan kanal/transporter

membransel sel apoptosis

Hasil metabolisme menghasilkan senyawa reaktif.
Ikatan Enzim=Protein, mengali up regulasi ke
permukaan sel. Menjadi neoantigen, memicu respon
imunoligic Nekrosis sel
Hasil metabolisme menghasilkan senyawa oksidatif,
senyawa oksidatif menginosisasi protein struktural sel
kerusakan sel sel apoptosis / Nekrosis sel

Mekanisme Kerusakan hati imbas obat

Mekanisme Kerusakan hati imbas obat

Klasifikasi
Hepatotoksisitas karena obat
1. Tipe efektoksin langsung, dose dependent (predictable
hepatotoxicity).
2. Tipe idiosinkrasi (unpredictable hepatotoxocity).

Klasifikasi, contoh
Karakteristik

Efek toksis langsung

Karbon
tetraklorida

Toksisitas
bergantung
dosis

Ada

Asetaminofen

Efek idiosinkrasi
Halotan

Isoniazid

Klorpramazin

Lain lain
(zat
Kemoterapi
oral)

Ada

Tidak ada Tidak ada Tidak ada

Ada

Periode laten Pendek

Pendek

Bervariasi Bervariasi Bervariasi

Bervariasi

Atralgian,
demam,
rash,
eosinophilia

Tidak ada

Tidak ada

Ada

Tidak Ada Ada

Tidak Ada

Morfologi
Hati

Nekrosis,
infliltrasi
lemak

Nekrosis
sentrilobular

Mirip
dengan
hepatitis
virus

Mirip
dengan
hepatitis
virus

Kolestasis
tanpa
inflamasi
portal, lesi
vaskkular

Kolestasis
dengan
inflamasi
portal

Diagnosis Hepatitis Imbas Obat

Berdasarkan International Consensus Criteria, diagnosis
hepatotoksisitas imbas obat berdasarkan
1) Waktu dari mulai minum obat dan penghentian obat
sampai awitan reaksi nyata adalah sugestif (5 90 hari
dari awal minum obat) atau kompatibel (kurang dari 5 hari
atau lebih dari 90 hari sejak minum obat dan tidak lebih
dari 15 hari dari penghentian obat untuk reaksi
hapatoseluler, dan tidak lebih dari 30 hari dari
penghentian obat dari reaksi kolestatik) dengan
hepatotoksisitas obat.

Diagnosis Hepatitis Imbas Obat

Berdasarkan International Consensus Criteria, diagnosis
hepatotoksisitas imbas obat berdasarkan
2) Perjalanan reaksi sesudah penghentian obat adalah
sangat sugestif (penurunan enzim hati paling tidak 50% di
atas batas normal dalam 8 hari) atau sugestif (penurunan
kadar enzim paling tidak 50% dalam 30 hari untuk reaksi
hepatoseluler, dan 180 hari untuk reaksi kolestatik) dari
reaksi obat.

Diagnosis Hepatitis Imbas Obat

Berdasarkan International Consensus Criteria, diagnosis
hepatotoksisitas imbas obat berdasarkan
3) Alternatif sebab lain dari reaksi setelah dieksklusi
dengan pemeriksaan teliti, termasuk biopsy hati pada tiap
kasus.
4) Dijumpai respons positif pada pemaparan ulang
dengan obat yang sama paling tidak kenaikan dua kali
lipat dari enzim hati).

Kelainan Morpologi pada hepatitis imbas obat

Morfologi
Nekrosis zonal
Hepatitis
Hepatitis fokal
Hepatitis Kronis
Reaksi mirip hepatitis auotimun
Reaksi mirip hepatitis virus

Contoh Obat
Asetaminofen,
bromfenac,
carbon
tetraklorida
Halotan, isoniazid, fenitoin diklofenak
Aspirin, oxacilin
Metildopa, dantrolene, diklofenak
Isoniazid, halotan, troglitazone

Kolestatis
Kolestatis Noninflamasi
Kolestatis Inflamasi
Kolestatis Duktal
Sclerosing Cholangitis

Estrogen, steroid anabolic dan androgenic

Amoxilin-asam klavulanat, porixilam
Flucoxacilin, thiabendazole
Floxuridine

Steatosis
Mikrovescular fatty liver
Makrovasicular fatty liver
Fosfolipid
Steatohepatitis

Ethanol, Kortikosteroid
Tetrasiklin, as valproate, didanosin
Amiodarone, perhexiline maleate
Amiodarone, perhexiline maleate, tamoxifen

Kelainan Morpologi pada hepatitis imbas obat

Morfologi

Contoh Obat

Granuloma

Fenilbutason, allopurinol, quinidine

Fibrosis

Metotreksat, hipervitaminosis A

Lesi Vaskular
Trombosis ena hepatica
Penyakit Venooklusif
Peliosis Hepatitis
Ateritis Hepatica
Hiperplasi Nodul Rgeratif
Tumor
Adenoma
Hepatocelular carcinoma
Angiosarkoma
Granuloma

Estrogen
Obat antikanker, azathioprine
Steroid anabolic dan androgenic, estrogen
Allopurinol, flocuridin
Azothioprine, obat antikanker
Estrogen
Estrogen, steroid anabolic dan androgenic
Vinyl klorida
Fenilbutason, allopurinol, quinidine

Kelainan Morpologi pada hepatitis imbas obat

Hepatocellular
(Peningkatan ALT)
Acarbose
Asetaminofen
Allopurinol
Amiodaron
Baclofen
Buproorion
Fluoxetin
HAART drug
Isoniazid
Ketoconazole
Lsinopril
Losartan
Methotherexate
NSAIDs

Omeprazole
Pyrazinamide
Rifampin
Risperidone
Sertaline
Statins
Tetracylines
Trazodone
Trovafloxacin
Asam Valproad

Campuran
(Peningkatan ALP +
ALT)
Amitriptyline
Azthioprine
Captopril
Carbamazepine
Clindamycin
Cyproheptadine
Enalapril
Flutamide
Nitrofurantoin
Phenobarbital
Phenytoin
Sulfonamide
Trazodone
Trimethroprim

sulfamethoxazole
Veramil

Cholestatic
(Peningkatan ALP +
TBL )

Amoxicillinv asam
calvunanic
Anabolic steroids
Chlorpramazine
Clopidogrek
Oral Contraceptives
Erythomycins
Estrogens
Irbesartan
Mirtazapine
Phenothiazines
Terbianfine
Tricyclics

Diferential Diagnosis
Hepatitis viral akut, Hepatitis autoimun, Shock liver,
Kolestitis, Kolangitis, Budd-Chiari syndrome, Penyakit hati
alkoholik, Penyakit hati kolestatik, Penyakit hati yang
berhubungan dengan kehamilan, Keganasan, Penyakit
Wilson, Hemokromatosis, Gangguan Koagulasi.4

Pemeriksaan Laboratorium
Tipe kerusakan hepatoseluler jika

ALT = 2 X Batas nilai normal

Atau jika ALT : AF 5
Tipe Kolestatik jika
AF meningkat 2 X batas nilai normal
Atau ALT : AF 2
Tipe Campuran jika
Peningkatan ALT dan AF 2 X Batas nilai normal
Dengan rasio ALT : AF = , 25

Penutup
Pemberian obat harus selalu menjadi diagnosis banding
pada setiap abnormalitas tes fungsi hati dan / atau
histologi. Keterlambatan penghentian obat yang menjadi
penyebeb berhubungan dengan risiko tinggi kerusakan hati
persisten. Bukti bahwa pasien tidak sakit sebelum minum
obat, menjadi sakit selama minum obat tersebut dan
membaik secara nyata setelah penghentian obat
merupakan hal esensial dalam diagnosis hepatotokisitas
imbas obat.