CONTINUING MEDICAL EDUCATION

CONTINUING MEDICAL EDUCATION

Akreditasi IDI 3 SKP

Kolestasis Intrahepatik
Suzanna Ndraha
Ahli Penyakit Dalam, Konsultan Gastroenterohepatologi, RSUD Koja, Jakarta, Indonesia

ABSTRAK
Kolestasis adalah kondisi terhambatnya pembentukan atau aliran cairan empedu yang secara klinis dapat ditandai dengan fatigue, pruritus,
dan ikterus. Pada kolestasis intrahepatik, didapatkan ciri klinis dan laboratorium sesuai dengan kolestasis, tanpa gambaran obstruksi duktus
koledokus pada pencitraan. Yang termasuk kolestasis intrahepatik antara lain hepatitis kolestatik, hepatitis autoimun, penyakit hati karena
alkohol, hepatitis imbas obat, sirosis bilier primer, dan kolangitis sklerosa primer. Pada tinjauan pustaka ini, akan dibahas pendekatan diagnostik
dan tata laksana kolestasis intrahepatik, khususnya hepatitis kolestatik, hepatitis imbas obat tipe kolestatik, sirosis bilier primer, dan kolangitis
sklerosa primer.

Kata kunci: kolestasis intrahepatik, hepatitis kolestatik, sirosis bilier primer, kolangitis sklerosa primer

ABSTRACT
Cholestasis is an impairment of bile formation and/or bile flow which may clinically present with fatigue, pruritus and jaundice. Cholestasis
can be classified into intrahepatic or extrahepatic type. Intrahepatic cholestasis presents with clinical and laboratory features of cholestasis
without bile duct abnormalities on imaging. Intrahepatic cholestasis may includes cholestasis hepatitis, autoimmune hepatitis, alcoholic liver
disease, drug induced hepatitis, primary biliary cirrhosis, and primary sclerosing cholangitis. This review will discuss diagnostic and treatment
approaches of intrahepatic cholestasis, especially cholestatic hepatitis, drug induced hepatitis of cholestatic type, primary biliary cirrhosis, and
primary sclerosing cholangitis. Suzanna Ndraha. Intrahepatic Cholestasis.

Key words: intrahepatic cholestasis, cholestatic hepatitis, primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis

PENDAHULUAN gangguan konjugasi, akibat defisiensi a. Kolestasis intrahepatik; penyebab tersering

Ikterus merupakan manifestasi hiper-
bilirubinemia, yang ditandai dengan kulit
dan sklera yang menjadi kuning. Berdasarkan
mekanisme terjadinya, ikterus diklasifikasikan
menjadi ikterus prahepatik, intrahepatik, dan
pascahepatik.1-3
Penyakit-penyakit akibat gangguan meta-
bolisme bilirubin1-3:
A. Hiperbilirubinemia tak terkonjugasi
Pada keadaan ini, didapatkan bilirubin direk
normal dan bilirubinuria negatif; contohnya
antara lain:
1. Penyakit-penyakit hemolisis (kelainan
hematologi).
2. Obat, seperti rifampisin, ribavirin, dan
probenesid.
3. Sindom Gilbert; terjadi akibat gangguan
ambilan (uptake) bilirubin, umumnya ter-
diagnosis pada masa pubertas.
4. Sindrom Crigler Najjar; terjadi akibat
enzim glukuronil transferase, umumnya
terdiagnosis pada masa bayi.
B. Hiperbilirubinemia terkonjugasi
Pada keadaan ini, didapatkan bilirubin direk
meninggi, dan bilirubinuria positif; terbagi
atas:
1. Hiperbilirubinemia terkonjugasi non-
kolestatik
a. Hepatitis virus, hepatitis imbas obat, dan
sirosis hati (gangguan transpor bilirubin);
obat yang bisa menyebabkan gangguan
transpor bilirubin antara lain adalah
isoniazid, diklofenak, dan lovastatin.
b. Sindrom Dubin Johnson (gangguan
eks-kresi bilirubin); ditandai dengan
pigmentasi pada hati.
c. Sindrom Rotor; mirip Sindrom Dubin
Johnson, tetapi tanpa pigmentasi pada
hati.
2. Hiperbilirubinemia terkonjugasi kolestatik
adalah hepatitis kolestatik, hepatitis
autoimun, penyakit hati karena alkohol,
dan hepatitis imbas obat (asetaminofen,
penisilin, kontasepsi oral, estrogen, steroid
anabolik), sementara penyebab yang lebih
jarang adalah sirosis bilier primer dan
kolangitis sklerosa primer (selengkapnya
lihat tabel 1).
b. Kolestasis ekstrahepatik; penyebab
tersering adalah batu (batu duktus
koledokus), tumor (tumor ampula vateri
dan karsinoma pankreas), kista, dan
striktur.
Kolestasis adalah kondisi terhambatnya
aliran cairan empedu secara akut atau
kronis.4 Definisi lain menyebutkan kolestasis
adalah gangguan pembentukan dan/atau
aliran bilier yang secara klinis menimbulkan
fatigue, pruritus, dan ikterus.5 Kolestasis
dibedakan menjadi kolestasis intrahepatik
dan ekstrahepatik. Kolestasis intrahepatik

Alamat korespondensi email: susan_ndraha@yahoo.co.id

CDK-207/ vol. 40 no. 8, th. 2013 567

 CONTINUING MEDICAL EDUCATION

Tabel 1 Penyebab kolestasis intrahepatik pada dewasa5 terjadi akibat defek fungsional hepatoselular
atau lesi obstruktif traktus bilier intrahepatik.5
Kolestasis hepatoselular
Sepsis Kolestasis dinyatakan kronis bila menetap 6
Hepatitis virus bulan atau lebih.
Steatohepatitis alkoholik dan non alkoholik
Obat
Genetik: BRIC (benign recurrent intrahepatic cholestasis), PFIC (progressive familial intrahepatic cholestasis), defisiensi gen Langkah diagnostik kolestasis intrahepatik
ABCB4, ICP (intrahepatic cholestasis of pregnancy), protoporfiria eritropoietik dimulai dengan anamnesis dan pemeriksaan
Infiltrasi maligna: penyakit hematologik, metastasis fisik yang teliti. Penanda biokimiawi yang
Infiltrasi benigna: amiloidosis, sarkoidosis terkait hepatitis, storage diseases
Sindrom paraneoplastik: penyakit Hodgkin, karsinoma renal pertama muncul pada kolestasis dini
Fibrosis hepatik kongenital adalah alkali fosfatase (ALP) dan gama
Hiperplasia regeneratif nodular glutamiltranspeptidase (GGT), kemudian
Penyakit vaskular: sindrom BuddChiari, penyakit venooklusif, hepatopati kongestif
Sirosis hati diikuti peningkatan bilirubin direk. USG
(ultrasonografi) abdomen direkomendasikan
Kolestasis kolangioseluler
Sirosis bilier primer (SBP) sebagai pemeriksaan noninvasif lini pertama
Kolangitis sklerosa primer (KSP) untuk membedakan kolestasis intrahepatik
Sindrom tumpang tindih SBP dan KSP dengan hepatitis autoimun dan ekstrahepatik. Selanjutnya, pemeriksaan
Kolangitis terkait IgG4
Duktopenia idiopatik dewasa antibodi antimitokondria (AMA) diperlukan
Malformasi ductal plate: sindrom Caroli untuk membedakan sirosis bilier primer de-
Fibrosis kistik ngan penyebab kolestasis intrahepatik kronis
Kolangiopati imbas obat
Graft vs host disease lain. Bila penyebab kolestasis masih belum
Kolangitis sklerosa sekunder: kolangiolitiasis, kolangiopati iskemik (teleangiektasia hemoragik herediter, poliarteritis jelas, diperlukan pemeriksaan MRCP (magnetic
nodosa), kolangitis infeksius terkait AIDS resonance cholangiopancreatography).5

Gambar 1 menunjukkan algoritma pen-

dekatan diagnostik kolestasis intrahepatik
kronis, sesudah terlebih dahulu menyingkirkan
kemungkinan hepatitis virus kolestatik.

HEPATITIS KOLESTATIK
Definisi
Hepatitis kolestatik adalah hepatitis yang
menyebabkan kolestasis intrahepatik, ditandai
dengan hambatan luas pada duktus biliaris
sehingga ekskresi cairan empedu gagal.4

Pada keadaan ini, terjadi peningkatan 3 enzim

penanda kolestasis, yaitu fosfatase alkali
(alkaline phosphatase, ALP), 5-nukleotidase
(5NT), dan -glutamiltranspeptidase
(GGT). ALP dan 5-NT terletak di kanalikuli
biliaris hepatosit, sedangkan GGT terdapat
di reticulum endoplasma dan sel epitel
duktus biliaris. Kadar bilirubin yang tinggi,
enzim transaminase meninggi sedang
(jarang melebihi 500 U/L), dan peningkatan
enzim penanda kolestasis menunjukkan
adanya kolestasis. Selanjutnya, diperlukan
pemeriksaan USG, CT scan, dan MRI untuk
sklerosa membedakan jenis kolestasis, apakah intra-
Tata Laksana atau ekstrahepatik. Hepatitis kolestatik
merupakan salah satu penyebab kolestasis
intrahepatik.6

sklerosa Etiologi
Penyebab tersering adalah virus hepatitis A
Gambar 1 Pendekatan diagnostik kolestasis5 dan B.

568 CDK-207/ vol. 40 no. 8, th. 2013


Patofisiologi
Kolestasis disebabkan oleh obstruksi di
dalam hati (intrahepatik). Virus hepatitis akan
menyebabkan blokade luas di duktus-duktus
kecil dalam empedu. Obstruksi tersebut
menghambat aliran keluar cairan empedu
yang mengandung bilirubin, menyebabkan
lemak terakumulasi di dalam darah dan tidak
terekskresi secara normal.4,7
Diagnosis
Kolestasis ditandai oleh ikterus, pruritus,
anoreksia, diare persisten, urine berwarna
gelap dan tinja pucat seperti dempul.
Pada pemeriksaan fisik didapatkan ikterus,
ekskoriasi yang menunjukkan kolestasis
lama atau obstruksi bilier yang lama,
pada kasus kronik dapat terjadi asites dan
splenomegali.
Pada pemeriksaan laboratorium, didapatkan
bilirubin serum tinggi, bisa melebihi 20 mg/dL,
enzim transaminase meninggi sedang (jarang
melebihi 500 U/L). Pada hepatitis kolestatik,
enzim transaminase bisa normal saat
bilirubin masih tinggi. Selain itu, didapatkan
peningkatan enzim penanda kolestasis, yaitu
ALP, 5-NT, dan GGT.
USG berperan penting untuk menyingkirkan
kolestasis ekstrahepatik. Tidak adanya dilatasi
saluran empedu pada USG menunjukkan
kolestasis intrahepatik, sedangkan pada
kolestasis ekstrahepatik didapatkan dilatasi.
Kalau ada dilatasi, harus dilanjutkan dengan
pemeriksaan CT scan dan MRI untuk mencari
penyebab. Diagnosis kolestasis intrahepatik
sering memerlukan kombinasi pemeriksaan
serologik dan biopsi hati.6
Tata Laksana
Tujuan utama penatalaksanaan kolestasis
intrahepatik adalah menghilangkan keluhan,
karena ikterus dan keluhan pruritus dapat
menetap hingga berbulan-bulan. Untuk
menghilangkan keluhan pruritus dan
mempercepat penurunan bilirubin, dapat
diberikan:
Prednisolon 30 mg/hari tapering off dalam
jangka pendek untuk mengatasi pruritus7,8
Kolestiramin 12-16 g/hari terbagi dalam
2-4 dosis7,9
Asam ursodeoksikolat (UDCA) dosis tinggi
20 mg/kgBB7,10
Sebagian ahli tidak lagi menggunakan
CDK-207/ vol. 40 no. 8, th. 2013
CONTINUING MEDICAL EDUCATION
steroid dan menggantikannya dengan
rifampisin.11 Suplemen kalsium dan vitamin
D dapat membantu mencegah penyusutan
massa tulang pada pasien kolestasis
kronis.10
HEPATITIS IMBAS OBAT TIPE
KOLESTATIK
Definisi
Hepatitis imbas obat (drug-induced hepatitis)
merupakan hepatitis yang disebabkan oleh
pemakaian obat-obat hepatotoksik dalam
jangka waktu lama dan dosis besar.12
Etiologi
a. Obat-obat yang menimbulkan kolestasis
tanpa hepatitis
Steroid anabolik, estrogen, tamoksifen,
azatioprin, siklosporin, nevirapin, glimepirid,
metolazon, infliximab, setirizin
b. Obat-obat yang menimbulkan kolestasis
dan hepatitis
Isoniazid, halotan, metildopa, antibiotik
makrolid, antidepresan trisiklik, amoksisilin-
asam klavulanat, azatioprin, oksipenisilin,
OAINS, klorpromazin, troglitazon, celecoxib,
karbamazepin.
Patofisiologi
Cedera hepatosit dapat terjadi akibat
toksisitas langsung, melalui konversi
xenobiotik menjadi toksin aktif oleh hati,
atau lewat mekanisme imunologik (biasanya,
obat atau metabolitnya berlaku sebagai
hapten untuk mengubah protein sel menjadi
imunogen).
Reaksi obat diklasifikasikan menjadi reaksi yang
dapat diduga (intrinsik) dan yang tidak dapat
diduga (idiosinkratik). Reaksi intrinsik terjadi
pada semua orang yang mengalami
akumulasi obat pada jumlah tertentu. Reaksi
idiosinkratik tergantung pada idiosinkrasi
pejamu (terutama pasien yang meng-
hasilkan respons imun terhadap antigen)
dan kecepatan pejamu memetabolisme
penyebab.
Diagnosis12-14
Gejala klinis meliputi mual, muntah, malaise,
mialgia, diare, dan nyeri abdomen. Pada
pemeriksaan fisik, dapat ditemukan ikterus
dan ruam (rash). Pada pemeriksaan penunjang,
dapat ditemukan:
kenaikan enzim aminotransferase; pada
penggunaan OAINS (obat antiinflamasi
nonsteroid), bisa terjadi eosinofilia relatif
Adanya gambaran serologik (antinuclear
factor [ANF] positif ) dan histologik (inflamasi
periportal dengan infiltrasi plasma dan
limfosit serta fibrosis yang meluas ke dalam
lobus hepatik) hepatitis kronis aktif.
Penting diketahui bahwa riwayat pemakaian
obat yang bisa menyebabkan hepatitis imbas
obat, mencakup dosis, cara pemakaian,
pemakaian obat-obat sebelumnya, dan
jangka waktu pemakaian. Periode laten
reaksi idiosinkrasi obat berbeda satu
dengan lainnya. Karena itu, sangat penting
mendapatkan riwayat pemakaian obat dalam
waktu 3 bulan. Onset sering terjadi 5-90 hari
setelah hari pertama memulai konsumsi obat
tersebut.
Tindakan dechallenge dilakukan dengan
menghentikan penggunaan obat. Dikatakan
positive dechallenge bila terjadi penurunan
kadar transaminase serum sebanyak 50%
dalam waktu 8 hari penghentian obat.
Positive dechallenge sangat membantu
diagnosis kasus pemakaian multi-drug
user.
Tata Laksana12-14
Penatalaksanaan terdiri atas terapi suportif dan
penghentian obat hepatotoksik. Kebanyakan
kasus hepatitis imbas obat prognosisnya baik.
Namun, bila terjadi idiosinkrasi, prognosisnya
menjadi buruk dengan angka mortalitas
>80%.
SIROSIS BILIER PRIMER
Definisi
Sirosis bilier primer (SBP) adalah penyakit
autoimun kronis progresif yang mengenai
saluran empedu di hati. Penyakit ini terutama
menjangkiti wanita usia 50-an. Karakteristik
penyakit ini secara histopatologik adalah
ditemukannya inflamasi portal dan destruksi
bersifat immune-mediated di saluran empedu
intrahepatik.15
Etiologi
Sirosis bilier primer diduga terjadi akibat
gabungan antara faktor genetik dan
pengaruh lingkungan.16,17 Faktor lingkungan
yang diperkirakan berhubungan dengan SBP
adalah infeksi saluran kemih, terapi pengganti
hormon, cat kuku, dan bahan toksik (seperti
xenobiotik).
569
 CONTINUING MEDICAL EDUCATION

Patofisiologi
Pengaruh lingkungan dan genetik
menyebabkan terbentuknya antibodi
antimitokondria (AMA), yang selanjutnya
mengakibatkan apoptosis kolangiosit,
kolestasis, fibrosis, dan berakhir dengan sirosis
hati.17
Diagnosis
Diagnosis SBP ditegakkan apabila dijumpai
ikterus, fatigue, pruritus, nyeri abdomen
kuadran kanan atas, dan tanda-tanda kolestasis
lain pada anamnesis dan pemeriksaan fisik.
Selain itu, USG menunjukkan tidak ada
pelebaran saluran empedu ekstrahepatik;
pada pemeriksaan laboratorium, didapatkan
AMA positif pada 90-95% kasus.16 Biopsi hati
hanya diindikasikan bila AMA negatif. Pada
gambaran histopatologik, didapatkan ciri
khas berupa destruksi asimetris duktus biliaris
dalam triad portal.17
Tata Laksana
Terapi spesifik SBP adalah asam
ursodeoksikolat (UDCA) 13-15 mg/kgBB/hari
terbagi dalam 2 dosis, untuk jangka panjang.
Sejak ditemukannya asam ursodeoksikolat,
transplantasi hati pada SBP jauh berkurang.17
Terapi simtomatik ditujukan untuk mengatasi
fatigue dan mengurangi gatal. Fatigue dapat
dikurangi dengan modafinil 100-200 mg/
hari. Rasa gatal dikurangi dengan kolestiramin
4-16 g/hari, 2-4 jam sebelum atau sesudah
asam ursodeoksikolat. Di samping itu, dapat
diberikan rifampisin 1-2 x 150 mg/hari.16
KOLANGITIS SKLEROSA PRIMER
Definisi
Kolangitis sklerosa primer (KSP) adalah
penyakit hati kolestatik kronis yang ditandai
dengan inflamasi dan fibrosis saluran
empedu intra- dan ekstrahepatik.18 Penyakit
ini berjalan progresif, berakhir dengan sirosis
hati dan dekompensasi hati, sebagian dapat
berkembang menjadi kolangiokarsinoma.19
Hampir 70% KSP muncul bersama IBD
(inflammatory bowel disease), terutama
kolitis ulseratif. Adanya KSP dan IBD secara
bersamaan akan meningkatkan risiko
keganasan di kolon dan traktus bilier. Laki-
laki lebih banyak yang terjangkit ketimbang
perempuan, dengan perbandingan 2:1,
onset usia 25-45 tahun.
Faktor Risiko
KSP berhubungan dengan sejumlah faktor
risiko, seperti jenis kelamin laki-laki, IBD, dan
faktor genetik.20
Diagnosis
Diagnosis ditegakkan bila ditemukan ikterus,
fatigue, pruritus, abdomen nyeri kuadran kanan
atas, dan tanda-tanda kolestasis lainnnya.
Pada penyakit ini, pemeriksaan serologi
AMA negatif, sedangkan ANA (antinuclear
antibodies) dan ASMA (antismoothmuscle
antibodies) positif titer rendah.
Langkah diagnostik rekomendasi AALSD
(American Association for the Study of Liver
Diseases) 2010 adalah sebagai berikut:
1. Pada pasien dengan gambaran
kolestasis, disarankan MRCP (magnetic
resonance cholangiopancreatography)
atau ERCP (endoscopic retrograde
cholangiopancreatography) untuk me-
negakkan diagnosis KSP. Pada ERCP
didapatkan iregularitas difus, striktur multipel,
dan stenosis pada saluran empedu intra- dan
ekstrahepatik.
2. Biopsi hati tidak direkomendasikan jika
hasil kolangiografi sesuai dengan KSP.
3. Bila MRCP atau ERCP normal, disarankan
biopsi hati untuk mendiagnosis small duct PSC
(primary sclerosing cholangitis).
Tata Laksana
Terapi spesifik KSP adalah asam ursode-
oksikolat (UDCA) 13-15 mg/kgBB/hari terbagi
dalam 2 dosis, untuk jangka panjang. UDCA
juga dapat menurunkan risiko displasia
kolorektal pada pasien kolitis ulseratif yang
disertai KSP.14
Pada kasus KSP dengan striktur yang dominan
(diameter <1,5 mm di saluran empedu
ekstrahepatik dan <1 mm di intrahepatik),
dapat dilakukan tindakan dilatasi balon
per endoskopik, dengan tujuan mengatasi
obstruksi.
Kolangitis terutama terjadi bila obstruksi me-
ngenai saluran empedu ekstrahepatik. Untuk
mengatasi kolangitis, diperlukan terapi anti-
biotik profilaktif jangka panjang dan drainase
bilier. Transplantasi hati direkomendasikan
pada gagal hati tahap lanjut akibat KSP.
SIMPULAN
Kolestasis intrahepatik merupakan
sekumpulan penyakit yang secara klinis
dan laboratoris menyerupai kolestasis
ekstrahepatik, tetapi tidak memerlukan
intervensi bedah. Ultrasonografi penting
untuk penapisan awal guna membedakan
kolestasis intra- dan ekstrahepatik. Tata
laksana kolestasis intrahepatik disesuaikan
dengan penyebabnya. Asam ursodeoksikolat
(UDCA) merupakan salah satu obat terpilih
untuk hampir semua bentuk kolestasis
intrahepatik.

DAFTAR PUSTAKA
1. Sulaiman A. Pendekatan klinis pada pasien ikterus. In: Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, Setiadi S, editors. Buku ajar ilmu penyakit dalam. 4th ed. Jakarta: Balai Penerbit FKUI;
2006. p. 422-8.
2. Soemohardjo S. Pendekatan klinis ikterus. In: Sulaiman HA, Akbar HN, Lesmana LA, Noer HMS, editors. Buku ajar ilmu penyakit hati. 1st ed. Jakarta: Jayabadi; 2007. p. 135-8.
3. Mukherjee S, Ozden N. Hyperbilirubinemia, unconjugated [Internet]. 2012 [updated 2012 Apr 1; cited 2012 Apr 3]. Available from: http://emedicine.medscape.com/article/178841-
overview.
4. Ghany M, Hoofnagle JH. Approach to the patient with liver disease. In: Kasper DL, Fauci AS, Longo DL, Braunwald E, Hauser SL, Jameson JL, editors. Harrisons principle of internal medicine.
16th ed. United States: McGraw-Hill; 2005. p. 1870.
5. European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: Management of cholestatic liver diseases. J Hepatol. 2009;51:237-67.
6. Pratt DS, Kaplan MM. Jaundice. In: Kasper DL, Fauci AS, Longo DL, Braunwald E, Hauser SL, Jameson JL, editors. Harrisons principle of internal medicine. 16th ed. United States: McGraw-Hill;
2005. p. 242.
7. Sanityoso A. Hepatitis virus akut. In: Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, Setiati S, editors. Buku ajar ilmu penyakit dalam. vol. 1. 5th ed. Jakarta: Interna Publishing; 2010. p. 644-
52.

570 CDK-207/ vol. 40 no. 8, th. 2013

 CONTINUING MEDICAL EDUCATION

8. Cheney CP. Atypical manifestation of hepatitis A virus infection [Internet]. 2009 [cited 2011 Aug 31]. Available from: http://www.uptodate.com/ contents/ atypicalmanifestations-of-
hepatitis-a-virus-infection.
9. Sutyana FD. Hipolipidemik. In: Gunawan SG, Setiabudy R, Nafrialdi, Elysabeth, editors. Farmakologi dan Terapi. 5th ed. Jakarta: Balai Penerbit FKUI; 2007. p. 382.
10. Greenberg NJ, Baumgartner G. Diseases of gallbladder and bile ducts. In: Kasper DL, Fauci AS, Longo DL, Braunwald E, Hauser SL, Jameson JL, editors. Harrisons principle of internal medi-
cine. 16th ed. United States: McGraw-Hill; 2005. p. 1890.
11. Aggarwal HK, Gupta A, Lamba A. Benign recurrent intrahepatic cholestasis. J Indian Acad Clin Med. 2008;9(4):307.
12. Bayupurnama P. Hepatotoksisitas imbas obat. In: Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, Setiati S, editors. Buku ajar ilmu penyakit dalam. vol. 1. 5th ed. Jakarta: Interna Publishing;
2010. p. 708-13.
13. Mehta N. Drug-induced hepatotoxicity [Internet]. 2010 [cited 2011 Jul 28]. Available from: http:// emedicine.medscape.com/article /169814-overview.
14. Dienstag JL. Toxic and drug-induced hepatitis. In: Kasper DL, Fauci AS, Longo DL, Braunwald E, Hauser SL, Jameson JL, editors. Harrisons principle of internal medicine. 16th ed. United
States: McGraw-Hill; 2005. p. 1838-44.
15. Kaplan MM, Gershwin ME. Primary biliary cirrhosis. N Engl J Med. 2005;353:1261-73.
16. Lindor KD, Gershwin ME, Poupon R, Kaplan M, Bergasa NV, Heathcote EJ. Primary biliary cirrhosis. AASLD practice guidelines 2009 [Internet]. 2009 [cited 2012 Jun 5]. Available from: http://
www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMra043898.
17. Poupon R. Primary biliary cirrhosis: A 2010 update. J Hepatol. 2010;52:745-58.
18. Chapman R, Fevery J, Kalloo A, Nagorney DM, Boberg KM, Shneider B, Gores GJ. Diagnosis and management of primary sclerosing cholangitis. AASLD practice guidelines 2010 [Internet].
2010 [cited 2012 Jun 5]. Available from: http://www.liver-eg.org/includes/pdf/Health%20care%20professions/guidelines/Primary%20Sclerosing%20Cholangitis-AASLD% 202010/PSC_2-
2010.pdf.
19. Tabibian JH, Lindor KD, Chapman R, Fevery J, Kalloo A, Nagorney DM, Boberg KM, Shneider B, Gores GJ. Primary sclerosing cholangitis: A review and update on therapeutic developments.
Expet Rev Gastroenterol Hepatol. 2013;7(2):103-14.
20. Baumgart DC. Primary sclerosing cholangitis, autoimmune hepatitis and overlap syndromes in inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol. 2008;14(3):331-7.

CDK-207/ vol. 40 no. 8, th. 2013 571