HIV Associated Nephropathy

I. Ikhtisar Penyakit ginjal merupakan komplikasi yang relatif umum pada pasien dengan human immunodeficiency virus (HIV) penyakit
[1]

nefropati HIV dapat terjadi karena infeksi ginjal

[2, 3 ]

langsung dengan HIV atau dari efek samping obat antiretroviral (lihat gambar di bawah)..

Lebih lanjut, pasien dengan penyakit HIV beresiko untuk mengalami azotemia prerenal akibat penurunan volume akibat pemborosan garam, gizi buruk, mual, atau muntah.

Jenis kelainan elektrolit pada beberapa obat yang digunakan untuk mengobati infeksi oportunistik pada pasien dengan human immunodeficiency virus (HIV).

Nefropati terkait HIV (HIVAN), sebelumnya dikenal sebagai AIDS nefropati terkait, ditandai dengan temuan berikut:

Proteinuria Azotemia Ginjal yang normal sampai membesar pada gambar USG Tekanan yang normal Focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) temuan biopsi ginjal Meskipun FSGS adalah lesi glomerular dominan di HIVAN, lesi glomerulus lainnya dilaporkan pada pasien dengan HIV termasuk IgA nefropati, cryoglobulinemia, amiloidosis, dan glomerulopathy kompleks lupuslike kekebalan tubuh. Dalam era terapi preantiretroviral, HIVAN ditandai dengan perkembangan yang cepat gagal ginjal dan stadium akhir penyakit ginjal (ESRD) yang mengarah ke kebutuhan untuk dialisis. Terapi antiretroviral (ART) telah mengubah perjalanan alami penyakit ini, meningkatkan pentingnya diagnosis yang tepat dan perawatan yang tepat. Dasar filtrasi glomerulus harus diperoleh dan fungsi ginjal dipantau selama ART [4]. Dokter harus mempertimbangkan HIVAN pada pasien yang mengalami proteinuria.

II. Epidemiologi Menurut US Renal Data System (USRDS), Nefropati terkait HIV (HIVAN) menyumbang sekitar 1% dari baru stadium akhir penyakit ginjal (ESRD) kasus di Amerika Serikat. HIVAN diamati pada pasien dengan HIV dengan tidak memandang jalur penularan.

HIVAN diamati terutama di kalangan Afrika Amerika dan merupakan penyebab utama ketiga ESRD antara orang kulit hitam berusia 20-64 tahun [5, 6] Kebanyakan pasien dengan HIVAN adalah laki-laki muda berkulit hitam, dan sekitar 50% dari pasien dengan HIVAN adalah

pecandu narkoba suntikan.. [7, 8] Secara keseluruhan, HIVAN diamati lebih sering pada pria dibandingkan pada wanita, dengan rasio laki-laki-ke-perempuan 10:1. Usia rata-rata orang dengan HIVAN adalah 33 tahun. HIVAN mungkin terjadi pada anak-anak. [9]

III. Patofisiologi Percobaan menggunakan tikus transgenik telah disediakan mungkin bukti kuat untuk peran langsung oleh jenis HIV 1 (HIV-1) dalam pengembangan nefropati terkait HIV (HIVAN). Para peneliti menciptakan tikus transgenik dengan memasukkan DNA konstruksi HIV ke dalam genom tikus. Tikus yang diuji mengalami proteinuria dan memiliki gambaran histologis mirip dengan yang diamati pada pasien dengan HIVAN.

Sebuah kofaktor genetik atau lingkungan yang belum teridentifikasi untuk berpengaruh pada penyakit ini. [5] Target seluler dalam pengembangan HIVAN mungkin adalah glomerulus ginjal dan epitel tubular. Menggunakan hibridisasi in situ dan tes reaksi berantai polimerase untuk mendeteksi HIV-1 DNA dan asam ribonukleat messenger (mRNA), peneliti telah menunjukkan bahwa glomerulus ginjal dan sel-sel epitel tubular produktif terinfeksi oleh HIV-1 pada pasien dengan HIVAN, ini berpendapat kuat untuk replikasilokal HIV-1 di ginjal dan keberadaan reservoir virus ginjal. Saat ini, DNA virus yang diedarkan, penanda reverse-ditranskripsi RNA rantai penuh, telah terdeteksi di sampel biopsi ginjal dari pasien dengan HIVAN, menunjukkan replikasi aktif dalam jaringan ginjal. [10] Namun, mekanisme cedera ginjal yang diinduksi virus tetap belum jelas.

Fitur histopatologi aneh HIVAN adalah meningkatnya proliferasi dan hilangnya penanda diferensiasi sel epitel glomerulus. Dalam satu studi, HIV-1 infeksi terbukti dapat membunuh selsel epitel tubulus ginjal in vitro dengan memicu jalur apoptosis yang melibatkan aktivasi caspase dan Fas up-regulasi, menunjukkan bahwa apoptosis sel nonlymphoid dapat langsung disebabkan oleh HIV-1. Kerusakan glomerulus yang berkepanjangan dan kerusakan sel epitel tubular menyebabkan proteinuria, glomerulosclerosis, dan jaringan parut tubulointersisisal.

Peran sitokin belum pasti, dan meskipun kehadiran mereka tidak penting untuk pengembangan HIVAN, sitokin dapat mengubah perkembangan infeksi atau kerentanan pasien terhadap infeksi. Kadar sitokin m0065ningkat pada sampel biopsi ginjal dari pasien dengan HIVAN.

Dalam satu studi, interleukin-6 dan tumor necrosis factor alpha produksi dari mesangial dan tubular sel terbukti menjadi stimulus ampuh untuk HIV-1. replikasi virus dalam menanggapi sitokin mungkin memainkan peran penting dalam patogenesis HIVAN.

IV. Genetika Alasan di balik kecenderungan meningkat di antara orang-orang kulit hitam untuk resiko nefropati terkait HIV tidak jelas [5] Secara umum, orang-orang kulit hitam memiliki insiden yang lebih tinggi dari penyakit ginjal lainnya (misalnya, nefropati diabetes, lupus),. Oleh karena itu, mereka mungkin memiliki kecenderungan genetik yang mendasari penyakit ginjal berat, terlepas dari etiologi. Jenis respon host terhadap infeksi HIV itu sendiri mungkin apa yang menentukan apakah atau tidak nefropati berkembang dalam individu tertentu.

Kopp et al mempelajari varian genetik predisposisi idiopatik dan HIV-1-terkait focal segmental glomerulosclerosis (FSGS), dan mereka menyimpulkan bahwa variasi genetik pada lokus MYH9 substansial menjelaskan beban peningkatan FSGS dan penyakit ginjal hipertensi pada ras Afrika Amerika. Mereka melakukan campuran-pemetaan linkage disequilibrium-genom pemindaian pada 190 orang Amerika keturunan Afrika dengan FSGS dan 222 kontrol dan mengidentifikasi kromosom-22 wilayah berpusat pada MYH9, gen kandidat fungsional diekpresikan dalam podocytes ginjal. [12]

V. Manifestasi Klinis dan Gambaran Presentasi Klinis Pasien dengan Nefropati terkait HIV (HIVAN) biasanya hadir dengan sindrom nefrotik yang terdiri dari nefrotik-range proteinuria (> 3,5 g / d), azotemia, hipoalbuminemia, dan hiperlipidemia. Edema jarang di HIVAN, namun banyak penulis berpikir bahwa ini merupakan karakteristik dari HIVAN. Kecenderungan garam kehilangan dan tekanan oncotic tinggi disumbangkan oleh hypergammaglobulinemia ditandai pada pasien ini telah diusulkan sebagai kemungkinan penjelasan untuk pengamatan membingungkan ini.

CD4 + T-cell count CD4 + T-cell count pada pasien dengan HIVAN biasanya tertekan di bawah 200 sel / uL, namun HIVAN telah dilaporkan pada pasien dengan jumlah CD4 yang lebih tinggi. Prognosis untuk kelangsungan hidup ginjal lebih buruk pada pasien dengan AIDS, terutama jika jumlah CD4-nya kurang dari 50 sel / uL.

Urinalisis Urinalisis rutin kadang-kadang dapat mengungkapkan temuan proteinuria nonnephrotic pada pasien sedang dievaluasi untuk kondisi medis lainnya. Urinalisis mengungkapkan microhematuria, leukosit, gips hialin, dan lemak tubuh oval, tapi tidak ada gips seluler. Tingkat komplemen serum normal.

SIADH abnormalitas elektrolit, seperti hiponatremia dan hiperkalemia, dapat diamati pada pasien dengan HIVAN dan mungkin mencerminkan peningkatan air tubuh total (dari sindrom nefrotik atau sindrom sekresi hormon antidiuretik tidak pantas [SIADH]) atau dari hypoaldosteronism hyporeninemic, masing-masing.

SIADH mungkin disebabkan infeksi paru bersamaan atau dari mual persisten dari obat atau penyakit pencernaan. Hypoaldosteronism Hyporeninemic, penyebab jenis asidosis tubulus ginjal IV mewujudkan sebagai hiperkalemia dengan anion gap asidosis metabolik normal, jauh lebih umum ketika insufisiensi ginjal hadir.

Biopsi ginjal Keputusan untuk mendapatkan sampel biopsi agak kontroversial di masyarakat medis umum. Bahkan jika pasien menyajikan dengan gambaran klinis klasik terkait HIV neuropati (HIVAN), pertimbangan klinis adalah prediksi dari diagnosis biopsi hanya dalam 55-60% dari pasien.

Oleh karena itu, untuk membedakan HIVAN dari bentuk-bentuk lain dari penyakit ginjal (misalnya, glomerulonefritis kompleks imun, imunoglobulin A-nefropati), pasien yang seropositif HIV membutuhkan biopsi ginjal. Praktek khas adalah untuk memperoleh spesimen biopsi ginjal jika ekskresi protein harian pasien lebih besar dari 1 g.

Histologi Temuan dari mikroskop cahaya dari jaringan biopsi ginjal merupakan diagnostik dalam kebanyakan kasus. Temuan histologis mikroskop cahaya adalah bentuk runtuh focal segmental glomerulosclerosis. [14] Seberkas kapiler glomerulus dapat colaps dan mungkin segmentally atau global sclerosed. Sel epitel visceral yang hipertrofi dan membentuk karakteristik pseudocrescent di ruang Bowman. Dilatasi tubulointerstitial jaringan parut, atrofi, dan ditandai tubulus (dilatations microcystic) biasanya hadir

mikroskop cahaya dengan pewarnaan trichrome menunjukkan runtuhnya seberkas glomerulus, dengan glomerular sclerosis segmental dan interstitial (pewarnaan kebiruan).

VI. Prognosa Dalam satu studi, tingkat pengembangan dari penampakan awal menuju ESRD adalah 2,5 bulan di era pra-ART (terapi antiretroviral yang sangat aktif). Dengan diperkenalkannya ART pada 1996-1997, sejarah alam tradisional perkembangan cepat Nefropati terkait HIV (HIVAN) telah melambat secara signifikan. ART telah ditunjukkan untuk memperlambat perkembangan penyakit ginjal pada orang dengan HIVAN, dan pengobatan dengan angiotensin-converting enzyme inhibitor mungkin bermanfaat.

Di antara pasien dengan infeksi HIV dan stadium akhir penyakit ginjal yang menerima hemodialisis, kelangsungan hidup telah meningkat secara signifikan dibandingkan dengan hasil pada 1980-an [13]. VII. Terapi farmakologis Meskipun tidak ada studi klinisyang mendasari, beberapa ahli merekomendasikan pertimbangan terapi pada semua pasien dengan HIV terkait nefritis (HIVAN). Inisiasi atau penyesuaian terapi antiretroviral dapat diindikasikan. Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor dan kortikosteroid telah dipelajari untuk digunakan dalam HIVAN. Beberapa laporan pada populasi pediatrik menunjukkan bahwa siklosporin dapat efektif dalam mengurangi proteinuria pada orang dengan HIVAN. Kegunaan terapi siklosporin untuk HIVAN sedang dipelajari lebih lanjut. Para peneliti sedang mengejar beberapa strategi terapi yang menjanjikan. Pasien yang berkembang menjadi stadium akhir penyakit ginjal (ESRD) membutuhkan dialisis dan pertimbangan transplantasi ginjal dalam kasus-kasus yang dipilih dengan cermat.

Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor Pada pasien dengan insufisiensi ginjal janjut , kaptopril tercatat untuk meningkatkan kelangsungan hidup ginjal untuk panjang rata-rata 37-156 hari [17]. Dalam prospektif tindak lanjut dari 44 pasien, panjang rata-rata kelangsungan hidup ginjal untuk pasien yang menerima fosinopril adalah 479,5 hari, dengan hanya 1 ESRD pasien berkembang. Semua subjek kontrol tidak diobati berkembang menjadi ESRD, dengan panjang rata-rata kelangsungan hidup ginjal dari 146,5 hari. [18]

Mekanisme yang tepat dari aksi ACE inhibitor di HIVAN tidak diketahui, tetapi mungkin berhubungan dengan efek hemodinamik, penurunan pasase transglomerular protein serum, dan efek antiproliferatif dimediasi sebagian oleh penghambatan transformasi beta faktor pertumbuhan. Gunakan inhibitor ACE jika pasien tidak memiliki hiperkalemia.

Kortikosteroid Sejumlah laporan kasus telah menyarankan bahwa kortikosteroid menawarkan beberapa keuntungan jangka pendek di HIVAN. [19] Dalam satu laporan, hasil dari pretreatment dan posttreatment biopsi ginjal menyarankan bahwa peningkatan fungsi ginjal dikaitkan dengan berkurangnya jumlah limfosit dan makrofag infiltrasi interstitium.

Dalam laporan lain, dari 20 pasien yang dirawat dengan prednison mg, 60 / hari selama 2-11 minggu, diikuti oleh tapering off lambat, [20] 8 pasien dialisis diperlukan perawatan, 11 meninggal karena komplikasi, dan 7 masih hidup dan tidak mengalami ESRD setelah tindak lanjut 44 minggu.

ESRD Perawatan pasien dengan nefropati terkait HIV (HIVAN) yang berkembang menjadi stadium akhir penyakit ginjal (ESRD) tetap menjadi tantangan klinis. Dokter harus mengantisipasi penyakit ginjal progresif pada pasien dengan HIVAN dan merencanakan penempatan fistula arteriovenosa pada waktu yang tepat untuk digunakan di masa depan hemodialisis. Dalam prakteknya saat ini, hemodialisis adalah modalitas terapi diterima ESRD pada pasien ini.

Sebuah studi oleh Ifudu et al menunjukkan bahwa selama periode pengamatan 68 bulan, 17 (50%) dari 34 pasien dengan infeksi HIV dan ESRD meninggal, dibandingkan dengan 65 (50%) dari 131 pasien dengan ESRD saja. [23] Rata-rata kelangsungan hidup adalah setara antara pasien dengan HIV infeksi dan ESRD dan orang-orang dengan ESRD saja (47,4 mo dan 50,2 mo, masing-masing). Karena peningkatan kerentanan terhadap infeksi, dialisis peritoneal belum banyak dianjurkan. Demikian pula, imunosupresi setelah transplantasi ginjal diperkirakan menimbulkan risiko substantif infeksi oportunistik pada pasien dengan HIVAN [24]. Akibatnya, transplantasi ginjal pada pasien ini dilakukan dengan hati-hati pada compliant, pasien stabil tanpa infeksi oportunistik sebelumnya yang memiliki load tidak terdeteksi beban dan CD4 + T-cell count lebih dari 300

Rapid Progressive Glomerulonephritis

Rapidly Progressive (Crescentic) Glomerulonephritis (RPGN) RPGN adalah sindrom yang diasosiasikan dengan kelainan glomerular berat dan tidak menandakan etiologi spesifik dari glomerulonefritis. Karakteristiknya adalah berkurangnya fungsi renal secara cepat dan progresif dengan oliguria dan tanda sindrom nefritik, apabila tidak dilakukan tindakan pengobatan dapat menyebabkan kematian karena gagal ginjal dalam waktu minggu sampai bulan. Penampakan histologik tersering adalah adanya crescents pada hampir semua glomerulus, yang diproduksi oleh proliferasi sel epitel parietal yang berjajar pada kapsul Bowman dank arena inflitrasi monosit serta makrofag.

A. Klasifikasi dan Patogenesis RPGN dapat disebabkan karena beberapa penyakit, terutama ginjal dan penyakit sistemik lain. Tidak ada mekanisme tepat yang dapat menjelaskan semua kasus, kebanyakan kasus glomerular ini dimediasi oleh reaksi imunologi. Crescents juga ditemukan pada kapsula Bowman, terdiri dari proliferasi sel-sel epithelial, fibrin, membrane basal (material, makrofag). Nekrosis dan disrupsi dinding kapiler glomerular ini berhubungan dengan deposisi fibrin dan stimulus formasi crescent pada kapsula Bowman. Banyak pasien memperlihatkan adanya deposit kompleks imun pada dinding kapiler atau antibodi IgG yang berjajar pada membrane basal glomerulus. Level C3 normal. Pembagian RPGN ini dibagi ke dalam tiga grup dengan penemuan imunologik. Tipe pertama dari RPGN adalah anti-GBM (Glomerular Base Membrane) antibodyinduced disease (20%) yang memiliki karakteristik deposit linear IgG dan pada banyak kasus, C3 pada GBM yang tervisualisasi oleh imunofluoresens. Terdapat antigen Goodpasture yang berupa

peptide nonkolagen dengan rantai 3 kolagen tipe IV, dengan pembentukan yang masih belum diketahui. Prevalensi meninggi pada subtype HLA tertentu pada pasien (predisposisi genetik dan autoimun). Tipe kedua RPGN merupakan hasil dari deposit kompleks imun (40%). Tipe ini terbagi menjadi tiga, yaitu post-infeksi seperti post-streptococal glomerulonephritis, bacterial endokarditis, shunt nephritis, abses visceral, infeksi nonstreptococcal lain, kemudian noninfeksi seperti SLE (Systemic Lupus Erythematosus), Henoch-Schonlein purpura, mixed ryoglobulinemia, dan tumor solid, serta penyakit ginjal primer seperti glomerulonephritis membranoproliferatif, nefropati IgA, dan nephritis kompleks imun idiopatil Hampir pada semua kasus, imunofluoresens menunjukkan pola granular yang menunjukkan karakteristik deposisi kompleks imun. Tipe ini seringkali menunjukkan proliferasi selular, dan formasi crescent. Tipe ketiga RPGN (pauci-immature type), memiliki antibodi anti-GBM atau kompleks imun yang sedikit. Banyak pasien dengan tipe ini memiliki antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCAs) yang bersikulasi dan dapat menyebabkan vaskulitis (40%), sehingga RPGN tipe ini sering diasosiasikan dengan banyak kasus vaskulitis sistemik seperti Wegener granulomatosis, polyarteritis, atau mikroskopik polyangiitis, dan pada beberapa kasus hal ini idiopatik. Tabel 3. Klasifikasi Rapidly Progressive Glomerulonephritis (RPGN)

B. Morfologi Ginjal membesar dan pucat, dengan adanya perdarahan pada permukaan kortikalnya. Tergantung pada penyebab, glomerulus memperlihatkan nekrosis fokal, difusi atau proliferasi endoteliat, dan proliferasi mesangial. Pada penampakan histologik, crescent mendominasi (dibentuk oleh sel-sel parietal atau migrasi monosit/makrofag pada sistem urin). Fibrin terlihat di antara layer selular pada crescents. Dengan immunofloresens, deposit kompleks imun bergranular terlihat, pada sindrom Goodpasture akan terlihat GBM fluoresens linear dengan Ig dan komplemen. Dengan mikroskop elektron, akan terdapat ruptur pada GBM, dan pada kerusakan lebih lanjut, maka leukosit, protein, dan mediator inflamasi akan tampak pada spasi urin, dan menyebabkan pembentukan crescent, yang dapat mengalami sklerosis.

Gambar 1. Rapidly progressive glomerulonephritis. Crescentic glomerulonephritis disebut juga RPGN / rapidly progressive gromerulonephritis karena penyakit ini memberikan gambaran fulminant, RPGN dapat berupa penyakit idiopatik maupun dapat berasal dari antibodi anti-GBM. Terlihat penebalan kapiler loops, disebut lesi wire-loop atau disebut lupus nephritis

C. Manifestasi Klinik Manifestasi ginjal adalah hematuria dengan sel darah merah pada urin, proteinuria sedang, hipertensi, dan edema. Pada sindrom Goodpasture, hemoptysis rekurens atau lifethreatening perdarahan paru. Tidak hanya sindrom nefritik, sindrom nefrotik pun dapat terlihat.

D. Diagnosis, Prognosis, dan Tata Laksana Studi serologic seperti titer antinuclear antibody, C3, dan anti-deoxyribonucleotidase B dapat digunakan untuk menentukan glomerulonefritis. Deteksi antibodi ANCA data digunakan untuk emnentukan vaskulitis pada tipe III. Diagnosis dikonfirmasi dengan biopsi. Anak dengan rapidly progressive dan glomerulonephritis poststreptococcal biasanya sembuh seara spontan. Kombinasi kortikosteroid dan terapi sitotoksik dengan cyclophosphamide dapat digunakan pada pasien SLE, neruropati IgA, dan nefritis Henoh-Schonlein purpura. Kombinasi methylprednisolon dan cyclophsphamide oral efektif pada pasien dengan Wegener granulomatosis. Fungsi renal dapat diterapi dengan plasmapheresis (plasma exchange) intensif dikombinasikan dengan steroid dan agen sitotoksik pada sindrom Goodpasture. RPGN lain juga berespon baik pada penggunaan steroid dan sitotoksin agen. Transplantasi dilakukan pada stadium lanjut.

DAFTAR PUSTAKA

1. Wyatt CM, Morgello S, Katz-Malamed R, et al. The spectrum of kidney disease in patients with AIDS in the era of antiretroviral therapy. Kidney Int. Feb 2009;75(4):42834. 2. Kalim S, Szczech LA, Wyatt CM. Acute kidney injury in HIV-infected patients. Semin Nephrol. Nov 2008;28(6):556-62. 3. Atta MG, Deray G, Lucas GM. Antiretroviral nephrotoxicities. Semin Nephrol. Nov 2008;28(6):563-75. 4. Phair J, Palella F. Renal disease in HIV-infected individuals. Curr Opin HIV AIDS. Jul 2011;6(4):285-9. 5. Schwartz EJ, Klotman PE. Pathogenesis of human immunodeficiency virus (HIV)associated nephropathy. Semin Nephrol. Jul 1998;18(4):436-45. 6. Winston JA, Burns GC, Klotman PE. Treatment of HIV-associated nephropathy. Semin Nephrol. May 2000;20(3):293-8. 7. Carbone L, D'Agati V, Cheng JT, et al. Course and prognosis of human immunodeficiency virus-associated nephropathy. Am J Med. Oct 1989;87(4):389-95.. 8. Rao TK. Human immunodeficiency virus (HIV) associated nephropathy. Annu Rev Med. 1991;42:391-401.. 9. Ray PE, Xu L, Rakusan T, et al. A 20-year history of childhood HIV-associated nephropathy. Pediatr Nephrol. Oct 2004;19(10):1075-92.. 10. Bruggeman LA, Ross MD, Tanji N, et al. Renal epithelium is a previously unrecognized site of HIV-1 infection. J Am Soc Nephrol. Nov 2000;11(11):2079-87.

11. O'Donnell MP, Chao CC, Gekker G, Modi KS, Kasiske BL, Keane WF. Renal cell cytokine production stimulates HIV-1 expression in chronically HIV-1-infected monocytes. Kidney Int. Mar 1998;53(3):593-7. 12. Kopp JB, Smith MW, Nelson GW, et al. MYH9 is a major-effect risk gene for focal segmental glomerulosclerosis. Nat Genet. Oct 2008;40(10):1175-84. 13. Locke JE, Montgomery RA, Warren DS, et al. Renal transplant in HIV-positive patients: long-term outcomes and risk factors for graft loss. Arch Surg. Jan 2009;144(1):83-6.. 14. Chan KT, Papeta N, Martino J, et al. Accelerated development of collapsing glomerulopathy in mice congenic for the HIVAN1 locus. Kidney Int. Feb 2009;75(4):366-72.. 15. Ifudu O, Rao TK, Tan CC, et al. Zidovudine is beneficial in human immunodeficiency virus associated nephropathy. Am J Nephrol. 1995;15(3):217-21..

HIVAN
Dan

RAPID PROGRESSIVE GLOMERULONEPHRITIS

(makalah)

Oleh: Saga Malela Aria Sabara

Pembimbing: Dr. Ronald David Martua, Sp.PD

KEPANITERAAN KLINIK UNILA RS JENDRAL AHMAD YANI METRO, 2013