Nefropati Urat
Nata Pratama Hardjo Lugito
Peserta Program Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Penyakit Dalam,
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta, Indonesia
ABSTRAK
Gouty nephropathy atau chronic uric acid nephropathy atau nefropati urat kronik adalah suatu keadaan asam urat atau kristal urat terdeposit pada
parenkim dan lumen tubulus secara independen dan menyebabkan cedera langsung lewat mekanisme respons inflamasi kronik, serupa dengan
yang terjadi pada pembentukan mikrotofus pada bagian tubuh lain, yang berpotensi menyebabkan fibrosis interstitial dan gagal ginjal kronik.
Penumpukan asam urat atau kristal urat terjadi karena hipersaturasi asam urat atau hiperurisemia. Hiperurisemia bisa terjadi akibat peningkatan
metabolisme asam urat, penurunan ekskresi asam urat urin, atau gabungan keduanya. Hiperurisemia berhubungan dengan hipertensi, kelainan
vaskular dan gagal ginjal, namun mekanisme cedera ginjal langsung akibat hiperurisemia masih kontroversial. Hiperurisemia merupakan
faktor independen kelainan ginjal pada nefropati IgA, namun bukan prediktor penurunan fungsi ginjal. Jika hiperurisemia merupakan faktor
independen gagal ginjal, usaha untuk menurunkan kadar plasma asam urat akan menurunkan prevalensi gagal ginjal. Masih dibutuhkan studi
lebih lanjut untuk memastikan hal tersebut.
Kata kunci: nefropati urat kronik, hiperurisemia, gagal ginjal
ABSTRACT
Gouty nephropathy or chronic uric acid nephropathy is a situation where uric acid or crystal is deposited on parenchyma and lumen of kidney
tubule independently, causing chronic inflammatory response via direct injury, similar to formation of microtophus in other organs, causing
interstitial fibrosis and finally kidney failure. Deposition of uric acid or crystal formed because of hypersaturation of uric acid or hyperuricaemia.
Hyperuricaemia is caused by increased uric acid metabolism, decreased urinary uric acid excretion or both. Hyperuricaemia is associated with
hypertension, vascular abnormality and kidney failure, direct injury mechanism theory is still controversial. Hyperuricaemia is an independent
factor in IgA nephropathy, but not as a predictor of kidney function decline. If hyperuricaemia is independent factor to kidney failure, efforts to
lower plasma uric acid will also lower kidney failure prevalence. Nata Pratama Hardjo Lugito. Gouty Nephropaty.
Key words: chronic uric acid nephropathy, hyperuricaemia, kidney failure
PENDAHULUAN
Hiperurisemia adalah keadaan peningkatan
kadar asam urat darah di atas normal. Secara
biokomiawi akan terjadi hipersaturasi yaitu
kelarutan asam urat di serum yang melewati
ambang batasnya. Batasan hiperurisemia
secara ideal yaitu kadar asam urat di atas
2 standar deviasi hasil laboratorium pada
populasi normal.1,2 Namun secara pragmatis
berdasarkan berbagai studi epidemologi
dapat digunakan patokan kadar asam urat >
7 mg/dL pada laki-laki, dan > 6 mg/dL pada
perempuan. Keadaan hiperurisemia akan
berisiko timbulnya arthritis gout, nefropati
urat, atau batu ginjal. Hiperurisemia bisa
terjadi akibat peningkatan metabolisme
asam urat, penurunan ekskresi asam urat urin,
atau gabungan keduanya.1,3 Sedangkan gout
merupakan kelompok penyakit heterogen
Alamat korespondensi
330
berhubungan
dengan
email: nata_pratama_hl@yahoo.com
TINJAUAN PUSTAKA
(APRT)
dan
hypoxanthin
guanine
phosphoribosyltransferase (HGPRT). Hanya
10% sisanya diubah menjadi xantin kemudian
menjadi asam urat oleh xanthine oxidase (XO).
Kelarutan urat yang rendah, terutama asam
urat adalah alasan mengapa hiperurisemia
menimbulkan gout. Eksresi asam urat oleh
ginjal mencapai 10% jumlah yang difiltrasi,
sehingga pada hasil akhir urin kadarnya 10
20 x kadar plasma. Hiperurisemia terjadi pada
10% populasi di negara maju, 1 di antara 20
menderita gout (laki-laki lebih banyak dari
pada perempuan), 90% pasien gout adalah
gout primer dengan predisposisi genetik.
Hiperurisemia primer terjadi karena ekskresi
ginjal baru dapat meningkat sesuai dengan
produksinya jika kadarnya dalam plasma dan
filtrat glomerularnya meningkat (hiperurisemia asimptomatik). Jika terjadi peningkatan
asupan purin, terjadi penumpukan kristal
monosodium urat. Peningkatan kadar asam
urat dalam urin menyebabkan terjadinya
batu saluran kemih. Alkohol, obesitas dan
beberapa obat seperti diuretik meningkatkan
metabolisme adenin nukleotida sehingga
memudahkan
terjadinya
penumpukan
kristal. Pada gout kronik, serangan berulang
menimbulkan kerusakan sendi, serta
penumpukan urat (tofus) pada daun telinga
dan ginjal (nefropati urat).
Obat urikosurik seperti benzbromaron dan
benziodaron meningkatkan ekskresi asam
urat sehingga menurunkan kadar plasmanya.
Sedangkan alopurinol adalah suatu anti xantin
oksidase (XO), menurunkan produksi asam
urat lewat blokade enzim tersebut.
Penanganan urat oleh ginjal 8
Kovarsky; Stone dan Simmonds menyimpulkan bahwa pengikatan urat in vivo
sangat rendah, antara 4 5% saja dan urat
tidak difiltrasi di glomerulus. Di tubulus,
sekitar 90% urat direabsorbsi, sehingga FEur
(Fractional Excretion of uric acid) mencapai
10% (Wyngaarden dan Kelley; Wortman).
Reabsorbsi pada laki-laki lebih tinggi (92%)
dibandingkan perempuan (88%), lebih
rendah pada anak-anak (70 85%). Hal ini
menjelaskan lebih tingginya kadar asam urat
plasma pada laki-laki dan jarangnya gout klasik
pada perempuan dan anak-anak. Ras juga
merupakan faktor yang mempengaruhi kadar
asam urat plasma. Laki-laki dan perempuan
Polinesia memiliki kadar asam urat plasma
lebih tinggi dibandingkan Kaukasia.
331
TINJAUAN PUSTAKA
ginjalnya normal untuk umurnya dan tetap
normal. Pada spektrum lain ditemukan
pasien usia muda atau bahkan anak-anak
dari kedua jenis kelamin dengan gout familial
onset prekoks, yang mengalami penurunan
fungsi ginjal secara cepat, walaupun produksi
dan ekskresi asam uratnya normal bahkan
rendah. Lalu ditemukan pasien intoksikasi
timbal dan pasien dengan peningkatan
produksi asam urat dengan ekskresi asam
urat sangat meningkat dan pada ginjal terjadi
penumpukan kristal.8
Gambar 1 Penumpukan kristal urat pada media basa di interstitial ginjal menyebabkan terjadinya fibrosis dan atrofi6
hipertrigliseridemia,
obesitas,
sindrom
metabolik, dan hipotiroidisme. Sebaliknya
hiperurisemia diduga menjadi faktor risiko
hipertensi, aterosklerosis dan penyakit jantung
koroner.
Definisi Nefropati Urat
Penyakit ginjal yang disebabkan oleh asam
urat atau penumpukan kristal urat, terbagi
menjadi 3 jenis, yaitu nefropati asam urat akut,
nefropati urat kronik dan nefrolitiasis asam
urat.6,7,8 Dalam tinjauan pustaka ini, yang akan
dibahas adalah nefropati urat kronik.
Gouty nephropathy atau chronic uric acid
nephropathy atau nefropati urat kronik adalah
suatu keadaan asam urat atau kristal urat
terdeposit pada parenkim dan lumen tubulus
secara independen dan menyebabkan
cedera langsung pada ginjal selama suatu
periode waktu sehingga menyebabkan gagal
ginjal.6,7 Nefropati urat kronik adalah suatu
bentuk penyakit ginjal kronik yang diinduksi
oleh penumpukan monosodium urat pada
interstitial medula, yang menyebabkan
respons inflamasi kronik, serupa dengan
yang terjadi pada pembentukan mikrotofus
pada bagian tubuh lain, yang berpotensi
menyebabkan fibrosis interstitial dan gagal
ginjal kronik.8
Nefropati urat kronik yang pada masa lalu
sering ditemukan pada pasien dengan
tophaceous gout, saat ini jarang ditemukan.
Namun demikian pasien penyakit ginjal kronik
332
TINJAUAN PUSTAKA
Tabel 1 Faktor yang meningkatkan risiko perburukan fungsi ginjal pada pasien hipertensi primer12
Faktor risiko
Hipertensi berat (TD sistolik > 170 mmHg)
Hipertensi lama
Ras Afrika Amerika*
Hiperurisemia dan/atau gout*
Intoksikasi timbal kronik*
Obesitas dan/atau Sindrom Metabolik*
Diuretik*
Penurunan jumlah nefron
Usia lanjut
*Kondisi yang berhubungan dengan hiperurisemia
Gambar 2 Metabolisme asam urat, penumpukan asam urat dan kelainan yang ditimbulkannya6
333
TINJAUAN PUSTAKA
menderita hipertensi yang gambarannya
serupa, serta apakah penurunan kadar asam
urat dapat memperlambat penurunan fungsi
ginjal.8
Gambar 4 OR for development of a GFR < 60 ml/min per 1.73 m2 depending on UA levels (natural cubic splines) compared with
mean UA levels (4.2 mg/dl for women and 5.9 mg/dl for men); stratified for gender and hypertension groups adjusted for GFRb, age,
waist circumference, fasting glucose (natural cubic spline), HDL (log-transformed), triglycerides (log-transformed), and antihypertensive drug use. Dashed lines denote 95% CI. Hypertension groups: normal BP, systolic < 120 mmHg and diastolic < 80 mmHg;
prehypertension, systolic 120 to 139 mmHg or diastolic 80 to 89 mmHg; hypertension, systolic >140 mmHg or diastolic > 90 mmHg
334
TINJAUAN PUSTAKA
dengan diet rendah kalori, rendah purin dan
rendah lemak. Secara umum disimpulkan tidak
terjadi urolitiasis dan perburukan fungsi ginjal
jika kadar asam urat serum dipertahankan di
bawah 5 mg/dL. Persentase pasien dengan
kadar serum kreatinin > 5 mg/dL menurun
secara bermakna setelah kontrol hiperurisemia
selama 10 tahun, dan tidak ada lagi pasien
dengan klirens kreatinin < 30 ml/menit. Studi
Iseki dkk.15 terhadap 6.400 subjek dengan
fungsi ginjal normal, didapatkan bahwa
kadar asam urat > 8,0 mg/dL dibandingkan
dengan < 5,0 mg/dL berhubungan dengan
peningkatan risiko timbulnya gangguan
ginjal dalam 2 tahun sebesar 2,9 kali pada
laki-laki dan 10 kali pada perempuan. Hal ini
tak terpengaruh usia, indeks massa tubuh,
tekanan darah sistolik, kolesterol total,
albumin serum, kadar gula darah, merokok,
alkohol, kebiasaan olahraga, proteinuria dan
hematuria. Malah, peningkatan kadara asam
urat lebih prediktif dibandingkan proteinuria
terhadap timbulnya gangguan ginjal.
Studi Kang dkk.16 pada tikus menemukan
beberapa hal penting dalam patogenesis
nefropati urat kronik. Asam urat adalah
mediator penting terjadinya kelainan ginjal,
hiperurisemia
meningkatkan
tekanan
darah, proteinuria, disfungsi ginjal dan
pembentukan jaringan ikat pada ginjal
serta memacu kelainan vaskular lewat jalur
COX-2. Salah satu peran asam urat adalah
melalui aktivasi sistem renin-angiotensin,
mediator penting pada gangguan ginjal
lewat efek hemodinamik yang meningkatkan
tekanan sistemik dan glomerular, serta
efek fibrogenik pada sel ginjal dan vaskular.
Pada tikus percobaan, peningkatan kadar
asam urat meningkatkan ekspresi renin
jukstaglomerular dan pemberian enalapril
mengendalikan tekanan darah, memperbaiki
arteriolopati serta mencegah cedera ginjal.
Pemberian alopurinol dan benziodaron
untuk mencegah hiperurisemia menurunkan
kadar renin yang mengurangi cedera ginjal.
Pada tikus hiperurisemia terjadi vaskulopati
preglomerular berat, terlihat adanya
penebalan dan peningkatan jumlah sel otot
polos vaskular serta infiltrasi makrofag pada
subendotel, media dan adventisia. Perubahan
ini menimbulkan arteriopati obliterasi yang
memperberat cedera ginjal karena iskemia
sirkulasi postglomerular. Menyempitnya
lumen juga meningkatkan ekspresi renin dan
menyebabkan hipertensi.
335
TINJAUAN PUSTAKA
Namun, benziodaron lebih efektif mencegah
perubahan glomerular (proteinuria dan
glomerulosklerosis) dibandingkan perubahan
vaskular dan interstitial. Hal ini mungkin
karena perubahan glomerular berhubungan
dengan kadar asam urat, atau karena cedera
interstitial tidak dicegah secara efektif akibat
efek urikosurik benziodaron.15
Dua faktor harus dipertimbangkan
pada tata laksana nefropati urat kronik.
Faktor pertama adalah metabolit aktif
alopurinol, yaitu oksipurinol, mengalami
perjalanan yang sama dengan asam urat,
yang direabsorbsi, secara aktif di tubulus.
Pada pasien dengan fungsi ginjal normal,
klirensnya dipengaruhi semua hal yang
mempengaruhi klirens urat, terutama
kontraksi volume termasuk akibat diuretik,
DAFTAR PUSTAKA
1.
Wortmann RL. Gout and hyperuricemia. Dalam: Firestein GS, Budd RC, Harris ED, Rudy S, Sergen JS, (eds.) Kelleys Textbook of Rheumatology. 8th ed. Philadelphia:Saunders; 2009.hal.1481
2.
Edward NL. Gout: Clinical features. Dalam: Klippel JH, Stone JH, Crofford LJ, White PH (eds.) 3rd ed. New York:Springer; 2008.hal.241 9.
3.
Putra TR. Hiperurisemia. Dalam: Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, Setiati S, Eds. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi ke-4. Jakarta:Pusat Penerbitan Ilmu Penyakit Dalam FKUI;
4.
Poor G, Mituszova M. History, Classification and epidemology of crystal related artropathies. Dalam: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH, Editors. Rheumatology.
5.
Darmawan J, Rasker JJ, Nuralim H. The Effect of Control and Self-Medication of Chronic Gout in a Developing Country. Outcome After 10 Years. J Rheumatol 2003;30:hal. 2437 43.
6.
Orson W. Moe. Posing the Question Again: Does Chronic Uric Acid Nephropathy Exist? J Am Soc Nephrol 2010;21: 395 7.
506.
2006.hal.1213 7.
3rd ed. Edinburg: Elsevier; 2003.hal.1893 901
7.
Obermayr RP, Temml C, Gutjahr G, Knechtelsdorfer M, Oberbauer R, Klauser-Braun R. Elevated uric acid increases the risk for kidney disease. J Am Soc Nephrol 2008;19: 2407 13.
8.
Cameron JS, Moro F, Simmonds HA. Uric acid and the kidney. Dalam: Davison AM, Cameron JS, Grunfeld JP, Kerr DNS, Ritz E, et.al. Oxford Textbook of Clinical Nephrology. 2nd ed.: Oxford
9.
Talbott JH, Terplan KL. The kidney in gout. Medicine 1960;39: 405 67.
336