Drug-Induced liver injury

Hirlan
Dept .Penyakit Dalam RSUP dr. Kariadi
Semarang
Drug induced liver injury

 jumlah obat baru semakin banyak

 mendapatkan obat semakin mudah
 herbal semakin disukai

kemungkinan efek samping obat

semakin besar.
DILI merupakan persoalan penting :

 kira-kira 1000 jenis obat penyebab DILI

 DILI merupakan penyebab gagal hati akut
 Diagnosis masih merupakan suatu persoalan
gambaran klinik sama saja dengan kelainan hati
akibat apa saja.
 DILI sering terjadi pada saat obat sudah dipasarkan

 Herbal dapat dipasarkan tanpa penelitian preklinik

yang memadai, tetapi semakin disukai
Laporan WHO

o Kasus DILI terus meningkat sejak 1990

o Epidemiologi lebih tepat berdasarkan frekwensi
bukan insidensi ataupun prevalensi
o secara umum :
1,9 – 6,2 % pasien dirawat di RS
2 - 5% pasien ikterus berhubungan dengan DILI
25% hepatitis akut fulminan, akibat DILI
angka kematian 11,9%
Obat-obat penyebab DILI dengan cedera hati berat,

Nama obat n (%)

• Asetaminofen 305 (16,9)

• Anti HIV ( stavudin, didanosin, nevirapin, zidovudin ) 303 (16,8)
• Troglitazon 211 ( 11,7)
• Anti konvulsi (valproat, fenitoin) 187 (10,3)
• Anti-kanker
flutamid 59 (3,3)
siklofosfamid 56 (3,1)
metotreksat 55 (3,0)
sitarabin 53 (2,9)
• Antibiotika
Trovafloxacin 57 (3,2)
Sulfa/trimethoprime 52 (2,9)
Klaritromicin 51 (2,8)
• Anestetik (Halothan) 85 (4,8)
• Anti-tuberkulosis 57 (3,2)
• Diklofenac 56 (3,1)
• Oksikodon 56 (3,1)
Hepatotoksis langsung

obat Cedera hati zonal

parasetamol nekrosis centrilobuler

Karbon tetraklorida nekrosis centrilobuler
Allyl alkohol mid zonal
yellow phosphorus periportal

1/3 pasien pengguna parasetamol < 4 gram / hari, terjadi cedera hati
idiosinkrasi
Obat/ metabolit
hatenisasi

Sel stres reaksi imun sp

Mengganggu β oksidasi dan rangkaian respirasi

Sitokin mitokondria TNF-1/FasL
JNK Death recept

Disfungsi mitokondria

Apoptosis nekrosis
ATP ?
Faktor risiko

o Presentasi klinik
o Jenis kelamin
o Usia
o alkoholik
o Hepatitis B dan C
o Pernah mengalami efek samping obat
o Status nutrisi
o Faktor genetik
Diagnosis Cedera hati
eksklusi
Hep. virus
Peny. Bilier

Alkoholik
Hep. autoimun

hemodinamik
metabolik

Posible
DILI
Diagnosis

o gambaran klinik

Tidak dapat dibedakan dengan cedera hati lain

Dapat berbentuk sebagai penyakit hati akut atau kronik

Yang terbanyak berbentuk sebagai hepatitis akut virus

Beberapa kasus berbentuk sebagai ikterus obstruktif akut

baik kolestasis murni atau hepatitis-kolestatik
DILI dapat berbentuk sebagai penyakit hati kronik

Yang terbanyak seperti hepatitis virus dan hepatitis autoimun

Hepatitis autoimun paling sulit dipisahkan dengan DILI

Dapat berbentuk kolestasis kronik, misalnya PBC,

Sclerosing cholangitis, vanishing bile duct syndrome

DILI dapat menimbulkan cedera pada vaskuler , misalnya

Peliosis hepatis, trombosis vena hepatika.
(terutama khemoterapi keganasan sumsum tulang )
o Tes faal hati

Klasifikasi cedera hati berdasarkan tes faal hati

Hepatitis Alt > atau sama 3 kali batas atas, dan

Alt / n dibagi Alp / n > 5 .

Kolestasis Alp > atau sama 2 kali normal dan

Alt / n dibagi Alp / n < 2

Campuran Alt > atau sama 3 kali normal

Alp > atau sama 2 kali N
Alt / n dibagi Alp / n antara 2 dan 5
Elemen kunci untuk diagnosis DILI

o paparan obat harus mendahului onset DILI

kesulitan : periode laten onset DILI sangat bervariasi

o Penyebab lain harus dapat disingkirkan

Kesulitan ; obat yang digunakan bersama-sama, harus dievaluasi

o Cedera akan membaik bila obat dihentikan

Kesulitan : Enzim hati yang turun tidak selalu berarti perbaikan

o Cedera hati akan berulang bila terjadi paparan kedua

Kesulitan : cedera hati tidak terjadi lagi bila proses adaptasi dapat
mengatasi
Skala klinik untuk menentukan causa
o Roussel Uclaf causality Assessment methode ( RUCAM) /
Council for international Organizations of medical Sciences (CIOMS)

o The Naranjo Adverse Drug Reaction probability scale

o Maria and Victorino scale

o DDW-J
menggunakan RUCAM/CIOMS, ditambah drug lymphocite
stimulation test.
Hepatoseluler
Axis nilai
Kriteria kronologi
Dari pertama kali minum obat
sampai onset (1) 5 – 90 hr (2)1 – 90 hr +2

Perjalanan klinik reaksi obat : perbedaan antara nilai Alt – harga normal
berkurang > 50% setelah 8 hari +3
berkurang > 50% setelah 30 hari +2
memburuk -2

Kausa lain dapat disingkirkan : Tidak dapat disingkirkan -3

dapat disingkirkan +2

Pengobatan ulang positif +3

compatible +1
negatif -2
tidak dikerjakan 0
Kolestasis / campuran

Axis Nilai

Kriteria kronologi
Dari pertama kali minum obat
sampai terjadi onset (1) 5 – 90 hr, (2) 1 – 90 hr +2

Perjalanan klinik reaksi obat, perbedaan nlai bilirubin atau Alp dengan Uln
berkurang > 50% setelah 180 hr +3
berkurang < 50% setelah 180 hr +1

(1) Paparan pertama

(2) Paparan kedua
 Sistem Penilaian keparahan hati menurut DILIN

Nilai derajat keparahan definisi

1 Ringan Alt dan/atau Alp meningkat tetapi

bilirubin < 2,5 mg% , INR < 1,5

2 sedang Alt dan/atau Alp meningkat dan

bilirubin > 2,5 mg% , INR > 1,5

3 sedang-berat Alt, Alp, Bilirubin, INR meningkat

pasien sedang dirawat di RS
masa perawatan menjadi panjang

4 Berat Alt, Alp, Bilirubin, INR meningkat

Disertai Gagal hati dan/atau gagal
organ lain akibat DILI

5 Fatal transplantasi atau meninggal

Pengelolaan

o Menghentikan obat penyebab, merupakan tindakan utama

sebagian besar DILI akan membaik.

o Pengobatan spesifik hanyak bermanfaat untuk asetaminofen :

- N- Asetilsistein drip, diberikan sejak awal

o Kortikosteroid hanya bermanfaat pada DILI dengan

Reactive Metabolite Syndrome (RMS), untuk DILI yang lain
tidak bermanfaat.

o Ursodeoksikolat dan anti-oksidan dapat diberikan pada DILI bukan

karena Asetaminofen
Pengguna obat

 Alt > 3 kali / Alp > 3 kali disertai Bilirubin > 3 kali
 Alt > 8 kali
 Alt > 5 kali, berlangsung > 2 minggu
 Alt > 3 kali disertai bilirubin > 2 kali, PPT/INR > 1.5 kali
disertai gejala cedera hati yang jelas

Hentikan
obat
 Obat yang baru pertama kali digunakan
 Obat tanpa keterangan efek samping
 Semua obat bila tak diketahui yang hepatotoksik
Sikap yang diharapkan :

o Jangan meremehkan simptom

bahkan untuk keluhan-keluhan yang tidak khas
lakukan pemeriksaan faal hati secara periodik
o Lakukan anamnesis dengan cermat
penggunaan obat dan kronologi nya
o Hentikan obat yang mungkin sebagai penyebab
bila tidak dapat diidentifikasi, hentikan semua obat
o Jangan pernah melupakan Hy’s Law
sesuai rekomendasi FDA
o Buat laporan
Dalam form MESO
Terima kasih