Apakah menurut anda, insulin biosimilar

memiliki kesamaan dengan insulin originator?

A. Ya
B. Tidak
Biosimilar bukan Generik
Chemical product Biologic
e.g. Aspirin® e.g. insulin

Proses produksi yang berbeda akan

Sintesis Kimia menghasilkan proses akhir yg
berbeda

Branded
Originator
chemical
product
= Generic
biologic ≠ Biosimilar

Adapted from Krämer I. J Endocrinol Invest 2008:31;479–88.

 Apa perbedaan antara identik dan mirip?
SAMA MIRIP

Pictures taken from:

http://savingsandclone.com/news/press_room.html

Kompleksitas proses produksi produk biologi menyebabkan proses

manufaktur produk biosimilar dapat berbeda dari referensi biologisnya
(produk originator/innovator)

Sylvester, 2013. Curr Emerg Hosp Med Rep (2013) 1:226–235

 Urutan Pembentukan Struktur Molekul pada
Produk Biologi
Primary structure Secondary structure
• 1° structure
• Amino acid sequence
• 2° structure
• Local folding of amino acid chain Tertiary structure Quaternary structure

• 3° structure
• Folding of 2° structure
• 4° structure (may be present)
• Stable association of monomers
• Post-translational modification
• Chemical modifications of the Post-translational modification
protein within the host cell
following translation
• Dependent on host cell line and S NH
Ubiquitin

production conditions S
O

Krämer. J Endocrinol Invest 2008; 31: 479–88; Horton et al. Principles of Biochemistry, 3rd Ed 2002.
 Produk Biologi memiliki struktur molekul
yang lebih kompleks
• Produk biologis mengandung protein yang mengalami modifikasi post translational selama
pembuatannya, sehingga berkontribusi terhadap kompleksitas

Aktivitas
Immunogenisitas
biologis

Modifikasi Post-translational
dapat mengakibatkan

Kelarutan
Kestabilan
(Solubility)

Covic et al. Nephrol Dial Transplant 2008; 23: 3731–7; Kuhlmann et al. Nephrol Dial Transplant 2006; 21 (Suppl 5): v4–8; Schellekens. Nat Rev Drug Discov 2002; 1: 457–62.
Human Insulin maupun Insulin Analog memiliki struktur
molekul yang kompleks
• Human insulin terdiri dari 2 rantai yang berbeda yang dihubungkan dengan 2
rantai disulfida.
A-chain

B-chain

• Insulin analog seperti glargine terdiri dari satu substitusi dan 2 tambahan asam
amino
Replacement of Asp A21
A-chain

B-chain

Two additional Arg

Source: Mayer et al. Arch Physiol Biochem 2008;1:1–8

Proses produksi yang berbeda menghasilkan produk
yang berbeda
Adenine (A) Cytosine (C)

Thymine (T) Guanine (G)

Pemilihan Pembudidayaa Produksi

Kloning Protein Permurnian Formulasi
urutan DNA n

Perbedaan Perbedaan dalam Media Perbedaan Perbedaan Perbedaan

dalam urutan expression pertumbuhan dalam garis sel dalam proses dalam
DNA dapat system dapat yang berbeda dapat pemurnian formulasi juga
menghasilkan menyebabkan dapat menyebabkan dapat mempengaruhi
variasi protein varian dalam mengakibatkan berbagai menyebakan produk akhir
rekombinan yg tingkat ekspresi hasil protein modifikasi variasi produk
dihasilkan dan stabilitas rekombinan pasca translasi akhir (co:
protein yang berbeda protein peningkatan
rekombinan dan munculnya rekombinan pembentukan
produk agregat)
sampingan

Kuhlmann et al. Nephrol Dial Transplant 2006; 21(Suppl 5): v4–8. | 18

 Apakah boleh dilakukan interchangeability
(pertukaraan) dan subsitusi (pergantiaan) produk
originator dengan biosimilar dalam terapi pasien?

A. Ya
B. Tidak
Interchangeability and
Substitution
(Pertukaran dan Pergantian)
Semua produk biologis berpotensi imunogenik
• Semua obat yang mengandung protein rekombinan memiliki potensi untuk
dikenali sebagai benda asing oleh sistem imun

Mekanisme akan produksi antibodi

Reaksi ke antigen Merusak ambang toleransi imun

(classical vaccine response) (merusak toleransi sel B)

⚫ Terjadi secara perlahan, setelah

terpapar dalam jangka panjang, akan
hilang setelah perhentian penggunaan
obat
⚫ Kemungkinan disebabkan oleh ketidak
murnian dari obat biologis

Schellekens. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: 174–78. | 21

Imunogenisitas memiliki konsekuensi klinis
Efek Antibodi tergantung dari Titer dan Afinitas
⚫Efek yang paling umum adalah perubahan efikasi
► Menurunnya aktivitas obat biasanya terjadi karena jumlah
antibodi yang berusaha menetralkan produk tersebut

⚫Munculnya reaksi imun

(reaksi alergi, serum sickness)
⚫Efek samping yang serius dapat terjadi jika antibodi ikut
menetralkan aktivitas protein endogen lainnya (protein
yang dihasilkan dari dalam tubuh)

Schellekens. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: 174–78. | 22

 Imunogenisitas adalah faktor kunci pada produk
biologis termasuk produk biosimilar
Semua produk biologis berpotensi untuk terjadinya kejadian imunogenik1

Kualitas produk yang berbeda dapat menyebabkan kejadian imunogenik 2

contoh: kemurnian, agregat

Perbedaan yang kecil dalam proses produksi dapat mengakibatkan imunogenik 3

Imunogenisitas dapat memiliki konsekuensi klinis yg signifikan 2

Imunogenisistas tidak dapat diprediksi 

Pemantauan PV (farmakovigilance) jangka panjang sangat diperlukan2
1. Rotenstein L, et al. Clinical Diabetes 2012; 30:138‒50; 2. Roger SD and Goldsmith D. J Clin Pharm Ther 2008;33:459–64; 3. Ebbers HC, et al. Expert Opin Biol Ther 2012;12:1473–85.
 Device insulin yang digunakan menambah kompleksitas
insulin biosimilar
Insulin
biosimilar

? ?
Disposable pen Jarum
? ? ?

Fitur keamanan Cartridges for

Pompa insulin
lainnya reusable pen

| 24
 PROFIL KEMURNIAN YANG BERBEDA

reverse-phase HPLC

Innovator Glargine

Intended-copies (biosimilar)

Recently an application for a biosimilar recombinant human insulin was withdrawn by the
European Medicines Agency because of safety and efficacy concerns.
Owens DR. et al. Diabetes Technology & Therapeutics. 2012;14(11):989-96.
Konsekuensi Klinis dari
Immunogenisitas

Reaksi hipersensitivitas berpotensi untuk muncul pada saat penggunaan

biosimilar insulin glargine, oleh sebab itu diperlukan pencatatan data
pharmacovigilance yang baik untuk mengevaluasi terjadinya efek samping

Garcia-Nares H, et al. J Diabetes 2015;7: 155-7

 Study mengenai penggunaan biosimilar di Asia
Jade Registry June 2015
Presented on June 6, 2015 by Prof Julianna Chan (Hong Kong)

Penggunaan insulin biosimilar yang sering di Asia, dihubungkan dengan kontrol glikemik
yang buruk meskipun dengan dosis insulin yang lebih tinggi.
Pharmakovigilace diperlukan untuk mengevaluasi clinical outcomes jangka panjang.
 HAL-HAL YANG HARUS DIPERHATIKAN PADA
PRODUK BIOSIMILAR
Potensial perbedaan Pertimbangan Klinis

Variabilitas dari batch ke batch ▪ Efek glikemik yang tidak konsisten

▪ Gangguan pengaturan gula darah karena adanya
ekskursi glikemik

Sedikit perbedaan dalam hal efikasi ▪ Kemungkinan membutuhkan dosis lebih tinggi

Perbedaan ADR (Adverse Drug Reaction) ▪ Hipersensitivitas setelah switching

▪ Reaksi tempat injeksi karena formulasi yang berbeda

Pen yang berbeda ▪ Harus memastikan dosis yang akurat

Heinemann L, et al. J Diabetes Sci Technol. 2014;8(1):6-13.

Pedoman evaluasi produk biosimilar di
Indonesia oleh BPOM

Pedoman Biosimilar Indonesia 2015

 Kesimpulan
• Produksi produk biologi melibatkan proses yg kompleks sehingga perbedaan kecil di
dalam proses produksi dapat menghasilkan produk yang berbeda.
• Pemahaman tentang produk biologi, dapat membantu dalam memilih obat termasuk
insulin yang tepat untuk pasien
• Biosimilar bukanlah generik
• Perlu perhatian khusus dalam hal kualitas, efikasi dan kemananan produk biosimilar
mengingat keterbatasan uji klinisnya.
• Imunogenistas merupakan isu keamanan yang terpenting. Sehingga dibutuhkan
penelitian dan pelaporan data pharmacovigilance sebagai bentuk proses monitoring
biosimilar
SAID.GLA.20.04.0245(04/20)