Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Artikel asli 175

Indometasin pada Kehamilan: Aplikasi dan

Keamanan
Gael Abou-Ghannam, MD1Ihab M.Usta, MD1Anwar H. Nassar, MD1

1Departemen Obstetri dan Ginekologi, American University of Alamat untuk korespondensi dan permintaan cetak ulangAnwar H. Nassar,
Pusat Medis Beirut, Hamra, Beirut, Lebanon MD, Pusat Medis Universitas Amerika Beirut, PO Box 113-6044/B36, Hamra
110 32090, Beirut, Lebanon (email: an21@aub.edu.lb ).
Am J Perinatol 2012;29:175–186.

Abstrak Persalinan prematur (PTL) merupakan penyebab utama kesakitan dan kematian neonatal di
seluruh dunia. Di antara tokolitik yang tersedia, indometasin, suatu inhibitor prostaglandin
sintetase, telah digunakan sejak tahun 1970an. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa
penghambat prostaglandin sintetase lebih unggul dibandingkan tokolitik lain dalam menunda
persalinan selama 48 jam dan 7 hari. Namun, peningkatan komplikasi neonatal termasuk

Diunduh oleh: Universitas Koebenhavns tsbibliotek. Materi berhak cipta.

Kata kunci oligohidramnion, gagal ginjal, enterokolitis nekrotikans, perdarahan intraventrikular, dan
► indometasin penutupan duktus arteriosus paten telah dilaporkan dengan penggunaan indometasin.
► tokolisis Indometasin juga telah digunakan pada wanita dengan serviks pendek dan juga pada wanita
► persalinan prematur dengan polihidramnion idiopatik. Artikel ini menjelaskan mekanisme kerja indometasin dan
► leher rahim yang pendek aplikasi klinisnya sebagai agen tokolitik pada wanita dengan PTL dan cerclage serta
► polihidramnion penggunaannya dalam konteks polihidramnion. Efek samping obat ini pada janin dan neonatal
► efek samping pada janin juga dirangkum dan pedoman penggunaannya diusulkan.

Persalinan prematur (PTL) merupakan penyebab utama kesakitan dan
kematian neonatal di seluruh dunia.1Perawatan terhadap bayi prematur
telah meningkat secara dramatis selama bertahun-tahun namun kemajuan
dalam menurunkan kejadian kelahiran prematur (PTB) belum terlalu
signifikan.2
Sejumlah agen tokolitik telah dicoba untuk memperpanjang
persalinan termasuk agonis β, penghambat saluran kalsium,
penghambat prostaglandin sintetase, magnesium sulfat, dan
antagonis reseptor oksitosin. Namun, belum ada pengobatan lini
pertama yang jelas yang teridentifikasi.3Selain itu, hanya ada
sedikit bukti yang mendukung peran tokolitik dalam meningkatkan
hasil perinatal meskipun ada keberhasilan dalam memperpanjang
kehamilan.3
Indometasin, penghambat prostaglandin sintetase, telah
digunakan sebagai tokolitik sejak tahun 1970an.4dan baru-baru ini
sebagai agen lini pertama di Kanada.5Di sisi lain, spesialis
pengobatan ibu-janin di Amerika Serikat akan memilih magnesium
sulfat terlebih dahulu, kemudian penghambat prostaglandin
sintetase sebagai agen tokolitik lini pertama.6
Pada artikel ini, kami menjelaskan mekanisme kerja
indometasin dan aplikasi klinisnya sebagai agen tokolitik
pada wanita dengan PTL dan cerclage dan penggunaannya dalam
konteks polihidramnion. Efek samping obat ini pada janin dan
neonatal juga dirangkum dan pedoman penggunaannya
diusulkan.
Mekanisme aksi
Telah didokumentasikan dengan baik bahwa prostaglandin terlibat
dalam PTL.7Dengan meningkatkan sambungan celah miometrium
dan menstimulasi masuknya kalsium intraseluler serta
pelepasannya dari retikulum sarkoplasma, prostaglandin
menghasilkan aktivasi myosin light-chain kinase dan kontraksi otot.
7Kadar prostaglandin meningkat dalam plasma dan cairan ketuban
wanita bersalin, dan metabolit prostaglandin juga terbukti lebih
tinggi pada wanita yang melahirkan prematur.7
Indometasin adalah inhibitor prostaglandin yang bekerja
dengan bersaing dengan asam arakidonat untuk menghasilkan
siklooksigenase (COX). Mekanisme tindakan ini dikonfirmasi oleh
Niebyl dkk,8yang menunjukkan bahwa ketika diobati dengan
indometasin untuk tokolisis, kadar metabolit prostaglandin F2α
serum ibu menurun.

diterima Hak Cipta © 2012 oleh Thieme Medical DOIhttp://dx.doi.org/

17 Maret 2011 Publishers, Inc., 333 Seventh Avenue, 10.1055/s-0031-1284227.
diterima setelah revisi 6 New York, NY 10001, AS. ISSN0735-1631.
Mei 2011 Telp: +1(212) 584-4662.
dipublikasikan secara daring

22 Juli 2011
176 Indometasin untuk Tokolisis, Serviks Pendek, dan PolihidramnionAbou-Ghannam dkk.
Kontraktilitas uterus dipengaruhi oleh mekanisme lain, dan
efek obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID) bukan hanya
disebabkan oleh penghambatan sintesis prostaglandin saja.
Menggunakan strip miometrium yang dikumpulkan pada saat
persalinan sesar, Sawdy et al9menunjukkan penghambatan
kontraksi spontan yang hampir lengkap dan segera saat
menggunakan indometasin. Penghambatan prostaglandin saja
tidak dapat menjelaskan temuan ini karena diperlukan waktu
agar akumulasi prostaglandin berkurang dan aktivitas COX
terhenti. Hal ini dapat dijelaskan dengan penghambatan arus
saluran kalsium yang dimediasi indometasin.9
Mekanisme tokolisis lain oleh indometasin melibatkan
protein faktor nuklir kappa β (NFkB). Protein ini terlibat dalam
gen COX-2 dan prolabor, seperti ekspresi interleukin (IL)-8.
Aktivitas NFkB meningkat selama persalinan dan bertindak
sebagai antiprogesteron.10Selain itu, gen COX-2 dan IL-8 diatur
sebelum persalinan.11,12Telah terbukti bahwa aktivitas NFkB
dikurangi oleh NSAID.13
Oleh karena itu, penggunaan indometasin untuk pengobatan
PTL tidak hanya akan mengurangi sintesis prostaglandin tetapi
juga berpotensi mengurangi efek antiprogesteron NFkB pada gen
prolabor lain seperti IL-8 dan IL-1β.14
Rute Pemberian dan
Farmakokinetik
Meskipun tempat kerja indometasin secara pasti belum diketahui,
target penghambatan sintesis prostaglandin yang paling mungkin
adalah serviks dan selaput janin.15–21Karena penempatan
prostaglandin ke dalam serviks atau vagina dapat menginduksi
persalinan, maka masuk akal jika indometasin dapat diberikan
melalui vagina untuk menginduksi tokolisis.15Namun secara klinis,
rute oral dan rektal lebih umum digunakan. Dalam sebagian besar
laporan, pengobatan biasanya dimulai dengan dosis awal 50 mg22
atau 100mg9,22–27supositoria rektal. Dosis pemuatan oral 50 mg
juga telah dilaporkan dalam beberapa penelitian.8,28,29Dalam
beberapa protokol, jika tokolisis dinilai suboptimal setelah dosis
awal, dosis ulang indometasin 100 mg secara rektal akan
digunakan 1 hingga 2 jam setelah dosis awal.30Mengenai
pengobatan pemeliharaan, sebagian besar penelitian menyetujui
pemberian oral sebesar 25 mg22,25–27atau 50mg8,22–24,27–29setiap
4 hingga 6 jam selama 24 hingga 48 jam. Namun 50mg
indometasin secara rektal untuk pemeliharaan setiap 6 jam juga
dilaporkan.31
Konsentrasi puncak plasma ibu dicapai dalam waktu 2 jam
setelah memulai pengobatan, meskipun pemberian melalui rektal
mencapai tingkat puncaknya lebih cepat dibandingkan pemberian
oral.32Indometasin mudah melintasi plasenta dengan konsentrasi
serum arteri umbilikalis janin seimbang dengan kadar serum ibu
dalam waktu 5 jam setelah pemberian dosis.33
Metabolisme obat terutama dilakukan oleh hati, namun sekitar 10 hingga
20% diekskresikan dalam bentuk tidak berubah melalui urin.34Waktu paruh
indometasin pada bayi prematur setidaknya dua kali lipat (63 jam)
dibandingkan pada orang dewasa.35Hati yang belum matang menyebabkan
waktu paruh yang lama pada janin.8,36
Mengenai kemanjuran, rute vagina dan oral telah dibandingkan
dalam dua penelitian. Dalam model tikus, Fortson et al37
menunjukkan bahwa rute vagina lebih efektif dalam memperpanjang usia.
Jurnal Perinatologi Amerika Jil. 29 Nomor 3 Tahun 2012
sedang hamil. Abramov dkk38membandingkan kemanjuran 200
mg intravaginal atau intrarektal ditambah indometasin oral dalam
menunda PTL pada kehamilan tunggal dengan PTL idiopatik (<usia
kehamilan 33 minggu). Dua puluh tiga wanita diacak untuk
masing-masing kelompok. Indometasin intravaginal lebih efektif
dalam menunda persalinan lebih dari 7 hari (78% berbanding 43%,
P¼0,03) dan dikaitkan dengan interval yang lebih panjang dari
mulai pengobatan hingga melahirkan (26,5 - 5,7 berbanding 12,6 -
3,7 hari,P¼0,007). Selain itu, berat badan lahir secara signifikan
lebih tinggi pada kelompok intravaginal dengan durasi
penggunaan ventilasi mekanis yang lebih pendek dan masa rawat
inap di unit perawatan intensif neonatal.38Insiden sindrom
gangguan pernapasan (RDS), septikemia neonatal, necrotizing
enterocolitis (NEC), dan perdarahan intraventrikular (IVH) juga
lebih rendah pada kelompok intravaginal, tanpa mencapai
signifikansi statistik. Efek samping sementara pada janin dan ibu
serupa pada kedua kelompok.
Penggunaan NSAID di PTL
Diunduh oleh: Koebenhavns Universitetsbibliotek. Materi berhak cipta.
Beberapa NSAID seperti indometasin, nimesulide, sulindac, dan
celecoxib telah digunakan untuk pengobatan PTL. COX-2 adalah isoform
COX yang paling banyak terlibat dalam PTL.14Oleh karena itu, tiga obat
terakhir, yang merupakan penghambat selektif COX-2, diperkirakan
akan lebih populer dibandingkan indometasin, yang merupakan
penghambat COX nonselektif. Namun jika dibandingkan dengan
indometasin, nimesulide menghasilkan perpanjangan persalinan yang
sama dan memiliki efek samping yang serupa.39Di sisi lain, sulindac dan
celecoxib menurunkan cairan ketuban pada tingkat yang lebih rendah
dibandingkan indometasin dan sama efektifnya dalam menunda
persalinan.26,40Bahkan dengan hasil yang menjanjikan tersebut,
indometasin masih merupakan NSAID yang paling umum digunakan
dalam pengobatan PTL.
Indometasin versus Plasebo
Meskipun tokolisis indometasin telah diteliti sejak pertengahan tahun
1970an, hanya tiga uji coba acak, terkontrol plasebo, double-blind
dengan total 100 wanita yang membandingkannya dengan plasebo.
8,23,28Niebyl dkk,8dalam uji coba prospektif, acak, double-blind,
menunjukkan hal tersebut dibandingkan dengan plasebo (N¼15),
pengobatan dengan indometasin (N¼15) selama 24 jam secara
signifikan lebih efektif dalam menghambat PTL dengan kegagalan
pengobatan yang terjadi pada sembilan wanita yang diobati dengan
plasebo dibandingkan hanya satu pada kelompok indometasin (hal <
0,01). Tidak ada perbedaan dalam hal angka kelahiran 48 jam setelah
pengobatan, usia kehamilan saat melahirkan, berat badan lahir, serta
angka kesakitan dan kematian neonatal.
Zuckerman dkk,23dalam studi prospektif, acak, doubleblind,
meneliti efek indometasin 200 hingga 300 mg pada wanita dengan
PTL antara usia kehamilan 24 dan 34 minggu. Pada 15 dari 18
wanita yang diobati dengan indometasin (83,3%), PTL terhenti
dibandingkan dengan 4 dari 18 (22,2%) pada kelompok plasebo.
Rata-rata usia kehamilan saat melahirkan secara signifikan lebih
besar pada kelompok indometasin (36,4 berbanding 31,2 minggu,
hal <0,001). Penting untuk dicatat bahwa penelitian ini tidak
sepenuhnya dikontrol dengan plasebo. Pada kelompok plasebo,
beberapa wanita menerima agen tokolitik lain. Selain itu, kesulitan
dalam mengumpulkan informasi juga ditemui
 Indometasin untuk Tokolisis, Serviks Pendek, dan PolihidramnionAbou-Ghannam dkk.
karena penelitian ini menggunakan hasil yang berbeda dalam
laporannya. Niebyl dkk8mempelajari kegagalan tokolitik
berdasarkan dilatasi serviks yang berkelanjutan, bukan karena
perpanjangan kehamilan. Akhirnya, Panter dkk28wanita secara
acak antara 23 dan 30 minggu untuk diberikan indometasin
(50 mg diikuti 25 mg setiap 6 jam selama 48 jam) atau plasebo.
Pengobatan dengan indometasin menyebabkan perpanjangan
kehamilan lebih dari 48 jam pada 13/16 (81%) wanita
dibandingkan dengan 10/18 (56%) pada kelompok plasebo,
namun perbedaan ini tidak signifikan secara statistik. Insiden
kematian perinatal atau morbiditas neonatal berat tidak
berbeda secara signifikan antar kelompok.
Sebuah meta-analisis Cochrane meninjau ketiga studi tersebut.41
Disimpulkan bahwa tokolisis dengan indometasin menghasilkan
penurunan yang signifikan secara statistik pada jumlah wanita yang
melahirkan kurang dari 37 minggu kehamilan (risiko relatif [RR] 0,21,
interval kepercayaan 95% [CI] 0,07 hingga 0,62; jumlah yang dibutuhkan
untuk mengobati 2,95 % CI 1 sampai 3). Hal ini juga menunjukkan
penurunan persalinan dalam waktu 48 jam setelah memulai
pengobatan (RR 0,20, 95% CI 0,03 hingga 1,28) dan dalam waktu 7 hari
(RR 0,41, 95% CI 0,10 hingga 1,66).41Selanjutnya terjadi peningkatan
usia kehamilan saat lahir (weighted mean Difference 3,53 minggu, 95%
CI 1,13 menjadi 5,92) dan berat badan lahir (weighted mean Difference
716,34 g, 95% CI 425,52 menjadi 1007,16). Namun, tidak satupun dari
penelitian tersebut menunjukkan perbedaan hasil neonatal antara
kelompok perlakuan dan kelompok kontrol.
Indometasin versus Tokolitik Lainnya
Beberapa penelitian terkontrol secara acak telah membandingkan
indometasin dengan tokolitik lain saja atau dalam kombinasi,
melaporkan tingkat keberhasilan yang bervariasi.24,25,27,29,42,43
Delapan percobaan yang membandingkan semua inhibitor COX dengan
tokolitik lain dimasukkan dalam metaanalisis Cochrane.22,24,25,27,29,44–
46Penurunan jumlah wanita yang melahirkan sebelum usia kehamilan
37 minggu tercatat pada kelompok penghambat COX (RR 0,53, 95% CI
0,31 hingga 0,94; jumlah yang diperlukan untuk mengobati 8, 95% CI 4
hingga 50).41Selain itu, terjadi penurunan yang tidak signifikan pada
jumlah wanita yang melahirkan sebelum 48 jam setelah memulai
pengobatan (RR 0,59, 95% CI 0,34 hingga 1,02). Namun, tidak ada
perbedaan dalam jumlah perempuan yang melahirkan dalam waktu 7
hari atau dalam hasil akhir ibu dan bayi yang dilaporkan.
Dibandingkan dengan magnesium sulfat intravena, Morales
dan Madhav24menemukan bahwa indometasin sama efektifnya
dalam menunda persalinan selama 48 jam. Dalam perbandingan
head-to-head dengan obat β-simpatomimetik (ritodrine dan
terbutaline), indometasin terbukti sama efektifnya dalam menunda
persalinan.27,29,43Obat β-simpatomimetik lain yang dibandingkan
dengan indometasin adalah nylidrin, yang terbukti lebih efektif
dalam menunda persalinan selama 48 jam dan lebih dari 37
minggu.25; Namun, hal ini juga dikaitkan dengan lebih banyak
komplikasi terkait prematuritas.47
Kombinasi ritodrin dan indometasin terhadap ritodrin saja telah dibahas
dalam dua percobaan.42,48Katz dkk42menunjukkan perpanjangan kehamilan
sebesar 5,6 minggu pada kelompok kombinasi dibandingkan dengan 3,6
minggu untuk ritodrine saja (hal <0,05). Demikian pula, Gamissans dkk48
menunjukkan bahwa kelompok yang menerima kombinasi tersebut memiliki
masa kehamilan yang lebih lama, proporsi wanita yang melahirkan cukup
bulan lebih banyak, dan proporsi yang lebih rendah
177
kejadian neonatus dengan berat badan lahir rendah dibandingkan
kelompok yang hanya menerima ritodrin, meskipun perbedaan ini tidak
signifikan secara statistik. Penting untuk dicatat bahwa uji coba
tersebut sangat heterogen. Regimen pemeliharaan ritodrin dan
indometasin berbeda: satu penelitian menggunakan tokolisis
pemeliharaan hingga 35 minggu dan penelitian lainnya melanjutkannya
hingga 38 minggu.
Ketika dikombinasikan dengan tokolisis etanol, terdapat lebih sedikit
wanita yang melahirkan dalam waktu 48 jam dibandingkan dengan
tokolisis etanol saja atau plasebo yang dikombinasikan dengan etanol.
Selain itu, persalinan tertunda 14 hari atau lebih pada 50% pasien
namun hasilnya tidak signifikan secara statistik.49
Karena infeksi subklinis telah terlibat sebagai faktor etiologi
PTB, Newton et al50melakukan uji coba acak tersamar ganda
yang membandingkan terapi kombinasi magnesium sulfat,
indometasin, dan ampisilin-sulbaktam dengan tokolisis agen
tunggal dengan magnesium sulfat. Para peneliti melaporkan
tidak ada perbedaan antara kedua rejimen tersebut
sehubungan dengan keterlambatan persalinan, kejadian PTB,
Diunduh oleh: Koebenhavns Universitetsbibliotek. Materi berhak cipta.
dan outcome neonatal.
Berbagai tinjauan dan meta-analisis telah menganalisis secara kritis
berbagai uji coba indometasin sebagai tokolitik,30,51–54semuanya
mencapai kesimpulan yang sama, menunjukkan bahwa indometasin
adalah obat yang paling mujarab. Higby dkk51menganalisis 328
penelitian yang dilakukan antara tahun 1933 dan 1992 pada semua
tokolitik dan menyimpulkan bahwa inhibitor prostaglandin sintetase
adalah satu-satunya agen yang efektif untuk tokolisis. Hasil ini harus
dilihat dengan hati-hati karena uji coba terkontrol awal dilakukan tanpa
penggunaan terapi kortikosteroid antenatal untuk mempercepat
kematangan paru janin. Namun, sebagian besar penelitian sepakat
bahwa potensi komplikasi yang terkait dengan penggunaan
indometasin terutama disebabkan oleh terapi yang berkepanjangan;
oleh karena itu, tampaknya obat ini merupakan tokolitik yang dapat
diterima untuk jangka waktu terbatas yaitu kurang dari 72 jam.52
Meta-analisis terbaru oleh Haas et al53meninjau 58 penelitian
dalam upaya untuk menentukan agen tokolitik optimal dengan
rasio efikasi dan toksisitas tertinggi pada wanita antara 28 dan 32
minggu. Inhibitor prostaglandin sintetase terbukti lebih unggul
dalam menunda persalinan setidaknya selama 48 jam 7 hari tetapi
tidak sampai 37 minggu; penghambat saluran kalsium ditemukan
lebih unggul dalam hasil ini. Tingkat penghentian yang serupa
karena efek samping ditemukan pada semua tokolitik, kecuali
simpatomimetik β, yang memiliki tingkat penghentian lebih tinggi.
Yang paling penting, penulis tidak menemukan perbedaan yang
signifikan dalam RDS dan kematian neonatal di antara semua
tokolitik bila dibandingkan satu sama lain dan dengan plasebo.
Cerclage
Banyak penelitian menunjukkan bahwa wanita dengan leher rahim
pendek mengalami kontraksi tanpa gejala.55,56Oleh karena itu,
terdapat dugaan bahwa indometasin, karena aktivitas tokolitiknya,
mungkin mempunyai peran dalam pengelolaan wanita-wanita ini.
Selain itu, penempatan cerclage menyebabkan peradangan dengan
prostaglandin F1 dan E2 yang meningkat secara sementara segera
setelah prosedur.57Karena peradangan terlibat dalam mekanismenya
Jurnal Perinatologi Amerika Jil. 29 Nomor 3 Tahun 2012
178 Indometasin untuk Tokolisis, Serviks Pendek, dan PolihidramnionAbou-Ghannam dkk.
dari PTL,7beberapa penulis telah mencoba menyelidiki kemanjuran
indometasin setelah penempatan cerclage untuk menurunkan PTB.57,58
Yang mengejutkan, dalam studi retrospektif oleh Visintine dkk,58
pemberian indometasin pada saat cerclage yang ditunjukkan USG
tidak berhubungan dengan penurunan PTB spontan. Uji coba
terkontrol secara acak yang secara khusus membahas peran
penggunaan indometasin saja dalam penatalaksanaan wanita
dengan usia layanan pendek masih kurang. Namun, ketika
menganalisis wanita dengan serviks melebar antara 14 dan 26
minggu dalam studi retrospektif oleh Berghella dkk, wanita
dengan cerclage yang menerima indometasin mengalami
penurunan PTB yang tidak signifikan dalam waktu kurang dari 32
minggu (odds rasio [OR] 0,56, 95% CI 0,26 hingga 1,25) dan kurang
dari 35 minggu (OR 0,52, 95% CI 0,23 hingga 1,14).59
Sebuah meta-analisis oleh Berghella dkk60studi yang ditinjau61–64
di mana wanita tanpa gejala dengan serviks pendek <25 mm yang
menjalani ultrasonografi transvaginal antara 14 dan 27 minggu
ditugaskan untuk menerima cerclage atau tidak. Pada wanita yang tidak
menjalani cerclage, hasilnya dibandingkan antara wanita yang diberi
indometasin dan yang tidak. Tinjauan ini menunjukkan bahwa
indometasin tidak mencegah PTB sebelum 35 minggu (RR 0,69, 95% CI
0,44 hingga 1,13); namun, tercatat adanya penurunan PTB sebelum usia
kehamilan 24 minggu (RR 0,14, 95% CI 0,02 hingga 0,92), terkait dengan
kecenderungan peningkatan angka kematian perinatal.60Perlu
disebutkan bahwa ukuran sampel adalah 35% dari jumlah yang
diperlukan untuk memberikan kekuatan yang cukup untuk menilai PTB
<35 minggu. Dalam meta-analisis yang sama, hampir semua wanita
yang diobati dengan cerclage juga menerima indometasin, oleh karena
itu tidak ada kelompok kontrol yang dapat dijadikan perbandingan.
Tinjauan sistematis ini unik karena merupakan satu-satunya penelitian
sejauh ini yang menilai kemanjuran terapi tokolitik untuk jangka waktu
serviks pendek tanpa cerclage.60
Akhirnya, kemungkinan peran indometasin sebagai alat
terapeutik dan diagnostik diselidiki.65Protokol stratifikasi untuk
pengobatan serviks pendek dikembangkan berdasarkan derajat
pemendekannya. Ketika panjang serviks membaik setelah terapi
indometasin, dilaporkan terjadi penurunan kebutuhan cerclage
sebesar 33% pada wanita dengan serviks pendek. Di sisi lain, jika
kondisinya tidak membaik atau memburuk, wanita tersebut lebih
cenderung memerlukan cerclage dan melahirkan pada usia
kehamilan yang lebih dini. Protokol ini mencapai perpanjangan
usia kehamilan melebihi 34 minggu pada 94% wanita yang
didiagnosis dengan serviks yang semakin pendek antara usia
kehamilan 12 dan 28 minggu.
Efek Samping Ibu
Indometasin menimbulkan efek samping minimal pada ibu
termasuk mual, muntah, dan dispepsia.66Seperti penghambat
sintetase prostaglandin lainnya, indometasin menyebabkan iritasi
lambung dan dapat memperburuk penyakit tukak lambung dan
gastritis.67Secara hematologi, indometasin mempengaruhi
trombosit dan dapat menyebabkan perpanjangan waktu
perdarahan, namun tidak pada waktu protrombin dan
tromboplastin parsial teraktivasi.67
Kecuali untuk laporan kasus oleh Lissak dkk68reaksi
hipersensitivitas parah (sesak napas, bronkospasme, dan
cedera hati), reaksi alergi terhadap indometasin sangat
Jurnal Perinatologi Amerika Jil. 29 Nomor 3 Tahun 2012
langka. Namun, sensitivitas silang antara indometasin, aspirin,
dan salisilat harus selalu diingat. Kontraindikasi ibu terhadap
pengobatan dengan indometasin termasuk disfungsi
koagulasi, gangguan hati atau ginjal, penyakit tukak
gastrointestinal, dan asma pada pasien yang sensitif terhadap
aspirin.66
Komplikasi Janin-Neonatal
Indometasin menghambat produksi prostaglandin vasoaktif, yang
mendorong beberapa penulis untuk mengevaluasi pengaruhnya
terhadap aliran darah uterus. Studi Doppler pada pembuluh darah
umbilikalis dan uterus dilakukan oleh Mari et al69dan Moise dkk70
menunjukkan bahwa aliran uteroplasenta tidak berubah pada wanita di
PTL yang diobati dengan indometasin.
Pengeluaran indometasin secara transplasental telah terbukti
minimal pada awal kehamilan,71meskipun melintasi dengan bebas
dalam jangka waktu dekat.72Inilah salah satu alasan indometasin selalu
dianggap sebagai agen tokolitik yang menarik sebelum 32 minggu.
Diunduh oleh: Koebenhavns Universitetsbibliotek. Materi berhak cipta.
Sebaliknya, Norton dkk73melaporkan peningkatan risiko komplikasi
neonatal pada bayi yang lahir pada atau sebelum usia kehamilan 30
minggu.
Sebenarnya, ada banyak perdebatan tentang kemungkinan
efek indometasin yang merugikan janin dan neonatal.74
Berbagai penelitian telah mengangkat masalah peningkatan komplikasi
neonatal (oligohidramnion, gagal ginjal, NEC, IVH, dan penutupan paten
duktus arteriosus [PDA]) dengan penggunaannya, meskipun penelitian
lain telah membantah hubungan tersebut.
Efek Samping Otak
Masih banyak kontroversi mengenai peran sebenarnya indometasin
dalam patogenesis cedera otak (IVH, ekogenisitas periventrikular, atau
leukomalacia periventrikular [PVL]), komplikasi yang sebagian besar
terlihat pada bayi prematur. Beberapa penulis berpendapat bahwa
indometasin terlibat secara langsung,73,75–81yang lain tidak
menemukan hubungan antara IVH dan pengobatan indometasin,
28,30,82–84dan beberapa bahkan menyarankan kemungkinan efek
perlindungan otak dari indometasin.85,86
Baert dkk77melaporkan bahwa bayi yang terpapar indometasin dan
lahir sebelum usia kehamilan 30 minggu memiliki PVL kistik yang lebih
banyak. Hasil ini kemudian dikonfirmasi oleh Norton et al,73
yang mengamati bayi prematur yang dilahirkan pada atau sebelum usia
kehamilan 30 minggu yang terpapar indometasin dicocokkan dengan
bayi tidak terpajan berdasarkan usia kehamilan saat melahirkan, jenis
kelamin, penggunaan steroid, dan pecah ketuban. Tokolisis dengan
indometasin ditemukan menjadi faktor risiko independen untuk IVH
derajat II hingga IV pada bayi. Namun penelitian ini dikritik karena
termasuk IVH grade II dengan grade III dan IV yang lebih signifikan
secara klinis. Memang benar, meskipun IVH tingkat II secara signifikan
dikaitkan dengan penggunaan indometasin, IVH tingkat III dan IV
serupa antara kedua kelompok.
Sebuah penelitian menemukan bahwa risiko IVH lebih besar pada
neonatus yang menerima indometasin dalam waktu 48 jam setelah
melahirkan, meskipun tidak ada indikasi yang cocok untuk melahirkan.
81Lebih banyak wanita pada kelompok indometasin yang melahirkan
karena preeklamsia, dan lebih banyak neonatus yang terpapar
indometasin juga terpapar tokolitik lain. Jelasnya, kehamilan refrakter
terhadap satu tokolitik dan memerlukan lebih banyak tokolitik
 Indometasin untuk Tokolisis, Serviks Pendek, dan PolihidramnionAbou-Ghannam dkk.
dari satu agen dapat memiliki karakteristik yang mempengaruhi
terjadinya IVH. Selain itu, dalam penelitian ini wanita yang
menerima indometasin jangka panjang lebih dari 72 jam serta
wanita dengan ketuban pecah juga diikutsertakan.
Predisposisi serupa terhadap IVH juga ditemukan pada neonatus berisiko
tinggi.31,78Bayi prematur dengan berat badan lahir sangat rendah (500
hingga 800 g) yang menerima magnesium sulfat dan indometasin untuk
tokolisis memiliki peningkatan risiko IVH derajat III dan IV dua kali lipat
dibandingkan dengan mereka yang hanya menerima magnesium sulfat.78
Bahkan setelah mengontrol usia kehamilan, berat badan lahir,
hipertensi ibu, dan penggunaan kortikosteroid antenatal,
hubungan tersebut masih signifikan secara statistik (OR 2,7, 95% CI
1,17 hingga 6,36).31Akhirnya, Friedman dkk76menunjukkan bahwa
tokolisis indometasin dikaitkan dengan peningkatan risiko
ekogenisitas periventrikular (bentuk sementara dari cedera materi
putih neonatal) tanpa adanya cedera jangka panjang seperti PVL.
Dalam menilai peran indometasin dalam patogenesis IVH, Souter et
al81mempelajari indeks pulsatilitas pada arteri serebral tengah janin
dan menemukan bahwa indeks tersebut meningkat dengan
penggunaan indometasin. Pada model babi, indometasin menurunkan
aliran darah otak janin, dan secara hipotetis hal ini dapat menyebabkan
cedera hipoperfusi otak, yang mengakibatkan PVL.87Di sisi lain, Parilla
dkk22melaporkan bahwa indometasin tampaknya tidak mempengaruhi
aliran darah otak secara signifikan dan oleh karena itu mungkin
menyebabkan IVH melalui mekanisme lain. Seperti kebanyakan NSAID,
indometasin menghambat agregasi trombosit. Telah dipostulasikan
bahwa kurangnya agregasi trombosit yang berhubungan dengan
fluktuasi tekanan intrakranial selama persalinan akan menyebabkan
peningkatan risiko IVH.82,88
Merrill dkk74menetapkan bahwa ekspansi volume pascakelahiran yang
cepat, dalam menghadapi oliguria yang diinduksi indometasin, dapat
meningkatkan tekanan kapiler otak. Mereka menyimpulkan bahwa
mekanisme ini, secara individu atau kolektif, mungkin berperan dalam
patogenesis IVH pada bayi prematur yang menerima NSAID.
Bertentangan dengan laporan yang dirangkum di atas,
beberapa penelitian retrospektif dan kasus kontrol pada bayi yang
lahir sebelum usia kehamilan 32 minggu tidak menemukan
hubungan antara tokolisis indometasin dan IVH.28,82–84,88Dalam
sebuah penelitian, kejadian IVH derajat III atau IV bahkan menurun
(13,3 hingga 5,3%) pada kelompok indometasin, meskipun hal ini
tidak mencapai signifikansi statistik.89Perlu disebutkan bahwa
kedua kelompok menerima magnesium sulfat dan betametason
sebelum melahirkan.
Kemungkinan hubungan antara indometasin dan IVH bisa saja
disebabkan oleh variabel perancu, terutama usia kehamilan saat
melahirkan, dengan peningkatan risiko pada usia kehamilan lebih
awal. Selain itu, telah dikemukakan oleh Macones dkk30bahwa
kemungkinan hubungan antara indometasin dan kelainan USG
otak mungkin terkait dengan fakta bahwa indometasin diberikan
untuk PTL yang refrakter terhadap tokolitik lini pertama di
sebagian besar penelitian. Seperti disebutkan sebelumnya, hal ini
mungkin disebabkan oleh kondisi yang lebih parah seperti infeksi
subklinis yang juga dapat menyebabkan IVH.30Selain itu, infeksi
subklinis mempunyai hubungan yang kuat dan independen
dengan komplikasi utama neonatal.
Berbagai penelitian telah menunjukkan kemungkinan efek
perlindungan indometasin pada sirkulasi otak, khususnya
179
selama 72 jam pertama kehidupan neonatus dengan berat badan lahir
sangat rendah.85,90,91Dalam uji coba secara acak, penggunaan indometasin
pascakelahiran pada bayi dengan berat badan lahir sangat rendah telah
ditunjukkan oleh Ment dkk.85untuk secara signifikan mengurangi kejadian
dan keparahan IVH. Selain itu, IVH yang sudah ada sebelumnya tidak
memburuk dengan pengobatan indometasin.86Sebenarnya indometasin
menyebabkan peningkatan resistensi pembuluh darah otak yang
menstabilkan hemodinamik otak pada bayi prematur.92
Oleh karena itu, pemberian indometasin pada masa antenatal
mungkin memberikan efek profilaksis yang serupa dengan
yang ditunjukkan pada neonatus.92
Dalam penelitian pada hewan, indometasin terbukti menurunkan
aliran darah otak bila diberikan pada janin babi selama hipoksia/
hiperkapnia87dan untuk membantu pematangan matriks germinal,93
modifikasi yang seharusnya melindungi dari IVH.
Berbagai meta-analisis telah diterbitkan untuk mengatasi hasil yang
bertentangan tersebut. Pertama, Loe dkk94meninjau 28 penelitian
termasuk 6008 bayi dan menyimpulkan bahwa tokolisis indometasin
tidak meningkatkan risiko IVH (OR 1,02, 95% CI 0,55 hingga 1,89).
Diunduh oleh: Koebenhavns Universitetsbibliotek. Materi berhak cipta.
Kesimpulan ini harus diambil dengan hati-hati karena analisis ini tidak
mendefinisikan kriteria diagnostik yang jelas untuk outcome neonatal
dan tidak mengevaluasi PVL. Selain itu, penelitian ini hanya mencakup
tiga uji klinis acak, tidak menyebutkan dua penelitian observasional
yang dipublikasikan, dan mencakup satu penelitian dengan data
indometasin pascakelahiran. Dalam ulasan Cochrane,41ketika
perbandingan dilakukan antara inhibitor COX dan tokolitik apa pun, RR
untuk IVH (grade III/IV) adalah 0,61 (95% CI 0,08 hingga 4,40). Untuk
agen β-simpatomimetik, RR tidak dapat diperkirakan karena tidak ada
kasus IVH pada kelompok β-simpatomimetik dan untuk magnesium
sulfat, RR sebesar 0,61 (95% CI 0,08 hingga 4,40) diamati.
Terakhir, 21 penelitian retrospektif dan observasional
dikelompokkan oleh Amin et al95dalam meta-analisis yang secara
menyeluruh mengamati semua kemungkinan efek samping
indometasin pada neonatal yang diketahui. Indometasin secara
signifikan dikaitkan dengan PVL tetapi tidak dengan IVH parah.
Berdasarkan penelitian ini, masih terdapat perdebatan apakah
indometasin merupakan faktor risiko independen terhadap cedera otak
pada bayi prematur.
Kelainan Ginjal
Indometasin telah terbukti menyebabkan gangguan ginjal yang
meliputi penurunan cairan ketuban, malformasi struktural, dan
gagal ginjal akut atau kronis pada kasus yang parah.
43,47,73,74,80,81,89,96–108Diketahui untuk menurunkan aktivitas renin
plasma dengan menghambat sistem renin-angiotensin.81
Pomeranz dkk109menyarankan bahwa penekanan aktivitas
sistem renin-angiotensin sangat penting dalam timbulnya
komplikasi ini.
Selain itu, indometasin merupakan vasokonstriktor poten pada
pembuluh darah janin, termasuk arteri ginjal.81Ini menurunkan
aliran darah ginjal dan dapat menyebabkan disfungsi ginjal.110
Oligohidramnion adalah salah satu komplikasi paling umum dari
penggunaan indometasin berkepanjangan, akibat penurunan produksi
urin janin,43,99–105,111meskipun telah terbukti bersifat sementara dan
reversibel dengan penghentian obat.104.112.113Sebuah penelitian pada
monyet rhesus hamil yang menerima indometasin selama lebih dari 48
jam mengungkapkan hal tersebut
Jurnal Perinatologi Amerika Jil. 29 Nomor 3 Tahun 2012
180 Indometasin untuk Tokolisis, Serviks Pendek, dan PolihidramnionAbou-Ghannam dkk.
dapat menyebabkan oliguria dan oligohidramnion, serta
nefrogenesis tidak lengkap pada janin.114
Sebuah studi retrospektif oleh Hendricks dkk104menunjukkan
bahwa 26 dari 67 subjek yang menerima terapi indometasin jangka
panjang mengalami penurunan volume cairan ketuban pada USG.
Sebaliknya, Wurtzel115menunjukkan bahwa terapi indometasin
jangka panjang tidak berpengaruh pada fungsi ginjal janin.
Dua percobaan mengevaluasi volume cairan ketuban dalam
penggunaan indometasin jangka pendek (48 jam).24,26Jika
dibandingkan, baik indometasin maupun celecoxib terbukti
menurunkan indeks cairan ketuban (AFI).26Namun, tindak lanjut
dibatasi hingga 72 jam. Begitu pula Morales dan Madhav24
membandingkan pemberian magnesium sulfat dan indometasin
selama 48 jam dan menemukan bahwa indometasin menyebabkan
oligohidramnion pada 2 dari 49 pasien, keduanya sembuh dalam waktu
48 jam setelah penghentian terapi. Bertentangan dengan hasil
sebelumnya, Sandruck dkk112menunjukkan bahwa penggunaan
tokolisis indometasin jangka pendek pada kehamilan tunggal dan
kembar menyebabkan perubahan volume cairan ketuban yang tidak
signifikan seiring waktu. Selain itu, volume cairan ketuban dievaluasi
setiap 24 jam selama 7 hari setelah penghentian pengobatan, dan tidak
ada bukti bahwa penurunan cairan ketuban yang tidak signifikan
bertahan dalam jangka waktu lama setelah pengobatan dihentikan.
Ketika penilaian kuantitatif AFI dilakukan oleh Savage dkk,
116mereka menyarankan frekuensi oligohidramnion yang
rendah (AFI <5 cm; 7,3%). Selain itu, tidak ditemukan hubungan
antara oligohidramnion dan regimen dosis, durasi terapi, atau
usia kehamilan selama terapi.
Indometasin juga terlibat dalam komplikasi ginjal yang
lebih parah seperti gagal ginjal neonatal.
kamu.28,35,73,81,96,98,99,106,107,117,118,119Gagal ginjal akut
telah terbukti reversibel tetapi juga dapat menyebabkan gagal ginjal
kronis dan penyakit ginjal stadium akhir pada kasus yang parah.98,99
Bayi yang terpapar indometasin antenatal dan dilahirkan kurang dari 31
minggu memiliki kadar kreatinin serum yang lebih tinggi dan keluaran urin
yang lebih rendah dibandingkan dengan kelompok yang tidak terpapar.73
Efek ini tidak berhubungan dengan dosis total indometasin
atau waktu dari dosis terakhir indometasin hingga persalinan.
Uji coba terkontrol secara acak oleh Panter et al28
mengungkapkan oliguria yang signifikan secara statistik dalam 24 jam
pertama kehidupan pada kelompok bayi yang menerima indometasin.
Gagal ginjal kronis telah dilaporkan pada lima neonatus yang ibunya
menerima indometasin pada usia kehamilan 21 hingga 25 minggu
hingga 16 minggu,99meskipun gagal ginjal akut yang sembuh secara
spontan dalam waktu 2 bulan ditemukan pada salah satu kehamilan
kembar di mana indometasin digunakan untuk tokolisis dan
polihidramnion.109Nishikubo dkk106melaporkan tiga kasus gagal ginjal
pada bayi dengan berat badan lahir sangat rendah dengan kreatinin
tinggi yang persisten setelah penggunaan indometasin dalam waktu
lama (3 hingga 14 hari). Salah satu bayi bahkan memerlukan dialisis
peritoneal, dan kematian akibat gagal ginjal dan sepsis juga dilaporkan.
Mengkonfirmasi temuan ini, ditunjukkan bahwa bayi dengan berat
badan lahir sangat rendah dengan usia kehamilan kurang dari 31
minggu yang dilahirkan dalam waktu 48 jam setelah paparan
indometasin lebih mungkin mengalami gangguan ginjal pada usia 72
jam dibandingkan bayi yang tidak terpajan.81
Namun, penelitian ini dikritik karena menggunakan indometasin
jangka panjang dan tidak sesuai dengan indikasi persalinan.
Jurnal Perinatologi Amerika Jil. 29 Nomor 3 Tahun 2012
Ketika indometasin dibandingkan dengan inhibitor COX
lainnya (sulindac dan nimesulide), terlihat bahwa semua obat
menyebabkan penurunan produksi urin janin dan AFI secara
signifikan selama masa pengobatan 48 jam, keduanya sama-
sama reversibel ke tingkat sebelum pengobatan. dalam waktu
72 jam setelah penghentian terapi.113Waktu paruh
indometasin yang lama pada bayi prematur dapat
menjelaskan efek indometasin yang bertahan setelah lahir, jika
diberikan menjelang persalinan. Selain itu, beberapa penulis
berpendapat bahwa indometasin menyebabkan perubahan
perfusi ginjal janin yang bertahan lama bahkan setelah obat
dibersihkan dari sirkulasi fetomaternal.81
Mengingat hubungan antara indometasin dan oligohidramnion,
dokter kandungan harus memantau AFI secara teratur pada
wanita yang menerima pengobatan dalam jangka waktu lama. Jika
digunakan hanya selama 48 jam, efeknya pada cairan ketuban
bersifat reversibel. Jika oligohidramnion berkembang dan tidak
hilang dalam waktu 24 hingga 48 jam setelah penghentian
pengobatan, penyebab oligohidramnion lainnya harus dicari.
Diunduh oleh: Koebenhavns Universitetsbibliotek. Materi berhak cipta.
Pemberian indometasin antenatal menjelang persalinan dapat
menyebabkan gangguan ginjal pada bayi dengan berat badan lahir
sangat rendah dan harus dilakukan dengan hati-hati. Yang
terakhir, penting juga untuk memberi tahu tim pediatrik tentang
penggunaan indometasin dalam rahim, jika neonatus mengalami
gagal ginjal saat lahir.
Paten Duktus Arteriosus
Setelah oligohidramnion, kekhawatiran utama penggunaan
indometasin sebagai tokolitik adalah efeknya pada duktus
arteriosus. Ada dua dampak penting yang perlu diuraikan
Di Sini. Pertama, indometasin antenatal menyebabkan penutupan
dini PDA di dalam rahim.31,73,75,77,81,83,120–123Kedua, al-
Meskipun masih diperdebatkan, indometasin menurunkan
sensitivitas duktus terhadap indometasin, menjadikannya kurang
efektif pascakelahiran jika PDA tetap ada.47,73,75,81,124–129
Berbagai penelitian membuktikan efek langsung indometasin
pada PDA di dalam rahim. Ketika membandingkan indometasin
dengan sulindac dan nimesulide, terlihat bahwa indeks pulsatilitas
Doppler duktal berkurang lebih sedikit selama pengobatan 48 jam
dengan indometasin dibandingkan dua agen lainnya, dan bersifat
reversibel setelah pengobatan dihentikan.113Räsänen dan Jouppila
130membandingkan indometasin dan sulindac dan memastikan
bahwa keduanya memiliki efek duktal. Efeknya terlihat hanya
setelah 4 jam sejak pemberian indometasin, sedangkan sulindac
membutuhkan waktu 24 jam untuk mempengaruhi PDA. Sebagian
besar penelitian yang menghubungkan penutupan prematur
duktus dengan indometasin melibatkan janin dengan usia
kehamilan di atas 28 minggu, ketika PDA lebih sensitif terhadap
indometasin.81,83,113,121,130Insiden penyempitan duktus setelah
penggunaan indometasin dilaporkan berkisar antara 28 hingga
50%, dengan peningkatan risiko pada usia kehamilan di atas 31
minggu.83.121.122atau dengan rejimen yang lebih lama.31,83,121
Beberapa penelitian juga melaporkan regurgitasi trikuspid
bersamaan dengan penyempitan duktus dengan terapi
indometasin;28.120.122.131Mirip dengan penyempitan duktus,
regurgitasi trikuspid dilaporkan bersifat sementara dan reversibel.
131Respondek dkk132meninjau 305 penelitian yang mencakup 107
janin yang terpapar indometasin. Ekokardiografi janin
 Indometasin untuk Tokolisis, Serviks Pendek, dan PolihidramnionAbou-Ghannam dkk.
analisis data menyimpulkan bahwa 74% memiliki hasil normal, 10%
mengalami regurgitasi trikuspid, dan 6% mengalami penyempitan duktus.
Di sisi lain, beberapa penelitian menunjukkan bahwa paparan
indometasin saat antenatal tidak berhubungan dengan
penyempitan PDA prematur.82.89.116.133Dalam ulasan oleh Loe dkk,
94tidak ditemukan hubungan antara indometasin dan penyempitan
PDA (OR 1,25, 95% CI 0,64 hingga 2,54). Dalam sebuah penelitian,
frekuensi penutupan PDA dilaporkan sebesar 6,5% dengan
penggunaan indometasin, terlepas dari usia kehamilan, dosis, atau
durasi pengobatan.116Namun, sebagian besar wanita yang
diikutsertakan berusia kurang dari 31 minggu. Penelitian lain
melaporkan kejadian penyempitan duktus sebesar 11%, namun
penulis melakukan ekokardiografi janin 24 jam setelah pengobatan
berakhir, yang mungkin memberikan waktu untuk mengatasi
beberapa penyempitan tersebut.28Selain itu, semua bayi berusia
kurang dari 30 minggu kehamilan, saat PDA kurang rentan
terhadap efek indometasin.28
Yang menambah kontroversi, betametason dituduh
menyebabkan toksisitas yang terkait dengan indometasin
pada PDA.134Temuan ini belum dikonfirmasi oleh orang lain.
116
Efek kedua dari indometasin pada PDA adalah sensitivitasnya.
Ketika bayi lahir prematur, penutupan PDA mungkin tertunda.
Pengobatan yang biasa dilakukan adalah pembatasan cairan dan
indometasin pasca melahirkan. Namun, beberapa penulis
melaporkan bahwa paparan indometasin antenatal menjadikan
PDA kurang sensitif terhadap indometasin pascakelahiran,
47,73,75,81,124–129sehingga meningkatkan kebutuhan untuk koreksi
bedah.47,73,128,129Sebuah uji coba terkontrol acak kecil yang
membandingkan indometasin dengan agen β-simpatomimetik
sebelum lahir menunjukkan bahwa jumlah bayi yang memerlukan
indometasin pascakelahiran untuk penutupan PDA adalah sama
pada kedua kelompok.47Namun, ligasi bedah diperlukan pada
separuh bayi yang ibunya menerima indometasin dan tidak satu
pun bayi yang menerima β-simpatomimetik. Selain itu, sebuah
penelitian prospektif, menunjukkan OR 10,5 untuk perawatan
bedah PDA pada neonatus prematur dengan paparan indometasin
dalam rahim.124Penting untuk dicatat bahwa hubungan antara
paparan indometasin antenatal dan kegagalan terapi medis PDA
pasca melahirkan telah terbukti bergantung pada waktu.121dan,
dalam penelitian pada hewan, bergantung pada dosis.135Dalam
berbagai meta-analisis, terdapat kesepakatan bahwa pengobatan
indometasin pada usia kehamilan kurang dari 34 minggu untuk
tokolisis tidak meningkatkan risiko PDA.94,95
Enterokolitis Nekrotikans
Adapun hubungan antara NEC dengan indometasin juga banyak
menimbulkan perbedaan pendapat. Beberapa penulis
berpendapat bahwa indometasin antenatal merupakan faktor
risiko independen untuk pengembangan NEC.4,73,80,96
Kemungkinan mekanisme NEC dan perforasi usus adalah
penurunan aliran darah mesenterika dan perubahan mekanisme
pertahanan saluran pencernaan neonatal.136.137.138.139Di sisi lain,
peneliti lain menyimpulkan bahwa tidak ada hubungan langsung
antara indometasin dan NEC pada bayi prematur
bayi.28,31,89,140–142
Dalam studi oleh Norton dkk,73bayi yang terpapar indometasin
saat antenatal dan dilahirkan kurang dari 30 minggu
181
kehamilan memiliki peningkatan risiko terkena NEC. Namun, risiko ini
tidak meningkat dengan peningkatan dosis, pengobatan yang
berkepanjangan, atau waktu yang lebih singkat dari dosis terakhir
indometasin hingga persalinan. Sebaliknya, Major dkk96melaporkan
bahwa neonatus yang lahir dengan berat kurang dari 1500 g dan
terpapar indometasin lebih sering mengalami NEC dibandingkan bayi
yang tidak terpajan, namun risikonya lebih tinggi pada bayi yang ibunya
menerima pengobatan indometasin lebih dari 48 jam dan bayi yang
dilahirkan dalam waktu 24 jam setelah pemberian indometasin terakhir.
dosis. Terakhir, dibandingkan dengan nylidrin, neonatus yang terpajan
indometasin memiliki tingkat NEC yang lebih tinggi, terutama jika
dilahirkan dalam waktu 5 hari sejak dimulainya pengobatan (27%
berbanding 0%).47
Bertentangan dengan hasil tersebut, Vermillion dan Newman89
melaporkan tidak ada peningkatan NEC pada bayi prematur,
meskipun dilahirkan dalam waktu 48 jam setelah paparan
indometasin. Hasil yang sama ditemukan ketika membandingkan
magnesium saja dengan magnesium dan indometasin.78Hasil
tersebut didukung oleh Panter et al,28dimana baik NEC maupun
Diunduh oleh: Koebenhavns Universitetsbibliotek. Materi berhak cipta.
morbiditas neonatal lainnya tidak lebih besar pada kelompok
pengobatan indometasin. Bahkan ketika melihat kelompok bayi
berisiko tinggi (berat lahir kurang dari 1500 g), NEC tidak terbukti
berhubungan dengan paparan indometasin.
Meta-analisis setuju bahwa penggunaan indometasin kurang
dari 34 minggu bukan merupakan faktor risiko langsung untuk
pengembangan NEC (OR 2,43, 95% CI 0,73 hingga 8,03)143dan (OR
1,4, 95% CI 0,91 hingga 2,3).95Namun, NEC meningkat dengan
indometasin antenatal ketika analisis dibatasi pada studi kohort
retrospektif dengan paparan indometasin baru-baru ini (OR 2.2,
95% CI 1.1 hingga 4.2), atau hanya studi observasional yang cocok
dengan paparan steroid antenatal dan kehamilan saat lahir.95
Komplikasi Pernafasan
Terakhir, komplikasi pernapasan juga dikaitkan dengan paparan
indometasin di dalam rahim.18.133Indometasin merangsang
mediator proinflamasi di paru-paru dan menghambat produksi
surfaktan, yang dapat menyebabkan peningkatan kejadian RDS
dan displasia bronkopulmoner (BPD).144
Sebuah studi percontohan kecil, acak, dan terkontrol yang
merekrut 34 perempuan (39 bayi), dengan 16 (19 bayi)
menggunakan pengobatan indometasin dan 18 (20 bayi)
menggunakan plasebo, menemukan peningkatan morbiditas
neonatal terkait dengan pengobatan indometasin, yang tidak
disebabkan oleh keduanya. NEC atau IVH tetapi memiliki insiden
penyakit paru kronis yang lebih tinggi.28Kecenderungan penyakit
paru-paru yang lebih kronis terjadi meskipun lebih dari 80% ibu
menerima pengobatan kortikosteroid lengkap. Temuan ini
konsisten dengan hasil uji coba yang membandingkan
indometasin dengan nylidrin,47dimana kejadian BPD secara
signifikan lebih tinggi pada kelompok indometasin. Perancu yang
sangat penting dalam penelitian terakhir adalah penggunaan
kortikosteroid sangat rendah (masing-masing 8% dan 13% pada
kelompok indometasin dan nylidrin). Perancu yang sama
ditemukan dalam penelitian lain dimana tidak ada kortikosteroid
antenatal yang diberikan; penelitian menunjukkan hubungan
positif antara indometasin dan RDS.133Bertentangan dengan
temuan ini, uji coba retrospektif yang berbeda tidak menunjukkan
hubungan yang signifikan antara BPD dan indometasin.81,82,142
Jurnal Perinatologi Amerika Jil. 29 Nomor 3 Tahun 2012
182 Indometasin untuk Tokolisis, Serviks Pendek, dan PolihidramnionAbou-Ghannam dkk.
Dalam dua meta-analisis oleh Loe et al94dan Amin dkk,95
indometasin tidak dikaitkan dengan BPD. Indometasin dikaitkan
dengan peningkatan risiko RDS yang tidak signifikan ketika membatasi
analisis pada penelitian dengan paparan obat baru-baru ini (OR 2,2,
95% CI 0,94 hingga 5,12) namun bersifat protektif terhadap RDS ketika
memasukkan penelitian yang disesuaikan dengan usia kehamilan dan
penggunaan steroid antenatal (OR 0,69, 95% CI 0,39 hingga 1,2),
meskipun hubungannya tidak signifikan.95
Kematian Perinatal
Secara keseluruhan, indometasin tidak dikaitkan dengan peningkatan angka
kematian pada kedua meta-analisis tersebut.94,95
Kesimpulan Efek Neonatal
Indometasin telah terlibat dalam peningkatan risiko komplikasi
neonatal. Tapi apa jadinya tanpa indometasin? Macones dan
Robinson145mengembangkan kohort hipotetis wanita dengan PTL
pada usia kehamilan 24, 26, 28, 30, dan 32 minggu. Mereka
menggambarkan sebuah model yang melaluinya mereka dapat
memperkirakan kejadian efek samping utama pada neonatal (RDS,
IVH derajat III atau IV, sepsis, dan kematian) dengan dan tanpa
indometasin. Indometasin dianggap sebagai tokolitik yang cukup
untuk memperpanjang persalinan untuk mencapai manfaat
maksimal dari kortikosteroid.145Mereka menyimpulkan bahwa
antara 26 dan 32 minggu, penggunaan indometasin untuk PTL
dapat diterima karena menghasilkan jumlah outcome neonatal
yang merugikan lebih rendah dibandingkan tanpa tokolisis.
Sebaliknya, pada minggu ke-24, risiko penggunaannya lebih besar
daripada manfaatnya.
Kegunaan Lain Indometasin:
Polihidramnion
Karena kemampuannya untuk menurunkan volume cairan ketuban,
indometasin telah digunakan untuk pengobatan gejala polihidramnion.
146Cabrol dkk147adalah orang pertama yang melaporkan delapan
wanita dengan gejala polihidramnion yang diobati dengan 2,2 hingga
3,0 mg indometasin/kg/hari selama 2 hingga 11 minggu. Penurunan
yang signifikan pada volume cairan ketuban, tinggi fundus, dan keliling
pusar terjadi pada semua wanita. Sejak itu, banyak kasus telah
dilaporkan di seluruh dunia.148–168Mamopoulos dkk148melaporkan
pada 15 wanita yang diobati selama 4 minggu dengan indometasin dan
menunjukkan bahwa sebagian besar pengurangan cairan terjadi dalam
minggu pertama pengobatan. Abhyankar dan Salvi163melaporkan 12
kasus polihidramnion bergejala (rasa malu kardiorespirasi, sakit perut,
atau PTL) yang diobati dengan indometasin dengan dosis 2,2 hingga 3
mg/kg/hari (75 mg dua kali sehari). Mereka mendokumentasikan bahwa
11 wanita merasa terbebas dari ketidaknyamanan perut dan rasa malu
pada pernafasan. Polihidramnion menurun baik secara klinis maupun
USG pada 10 dari 12 wanita. Selain itu, persalinan cukup bulan dicapai
pada lima wanita, dan enam sisanya dilakukan pada usia kehamilan 34
hingga 36 minggu. Vigil-de Gracia dkk165melakukan uji coba prospektif
pada delapan wanita dengan gejala antara usia kehamilan 24 dan 25
minggu dengan AFI lebih besar dari 24 cm. Indometasin digunakan
setiap 6 jam sampai gejala hilang dan AFI menjadi kurang dari 24 cm.
Tingkat keberhasilan 100% dalam mengoreksi gejala
Jurnal Perinatologi Amerika Jil. 29 Nomor 3 Tahun 2012
polihidramnion dilaporkan dengan pengobatan maksimal 6 hari.
Demikian pula, Cabrol dkk166melaporkan 22 wanita yang menerima
indometasin dengan dosis 3 mg/kg/hari dan menunjukkan penurunan
AFI yang signifikan, dengan pencegahan PTB secara dini. Rosen dkk152
juga melaporkan penggunaan indometasin pada kehamilan kembar
dan menegaskan bahwa penurunan volume cairan ketuban disebabkan
oleh penurunan produksi urin janin.
Sebagian besar kasus yang dilaporkan berfokus pada
polihidramnion idiopatik, namun indometasin juga digunakan dalam
konteks polihidramnion yang berhubungan dengan diabetes mellitus.
166Kriplani dkk167melaporkan keberhasilan penggunaan indometasin
dalam pengobatan polihidramnion sekunder akibat korioangioma
plasenta. Akhirnya, polihidramnion yang berhubungan dengan infeksi
sitomegalovirus janin telah berhasil diobati dengan amniosentesis
pengurangan volume yang dikombinasikan dengan terapi indometasin
ibu.168Dosis indometasin yang optimal untuk pengobatan
polihidramnion belum diketahui, namun sebagian besar laporan
menggunakan 25 mg per oral setiap 6 jam.146.148atau hitung dosisnya
sebagai 2 hingga 3 mg/kg/hari.146–148.166Ekokardiografi janin
Diunduh oleh: Koebenhavns Universitetsbibliotek. Materi berhak cipta.
direkomendasikan dalam 24 jam pertama setelah terapi dan setiap
minggu setelahnya.146.165Jika terjadi penyempitan parah pada duktus
arteriosus atau regurgitasi trikuspid, pengobatan harus dihentikan.
Penyempitan duktus yang lebih ringan dapat diatasi dengan
mengurangi dosis obat.146
Kesimpulannya, indometasin efektif dalam penatalaksanaan
terapeutik polihidramnion bergejala berat. Perhatian harus
dilakukan untuk menyeimbangkan antara penurunan cairan
ketuban dan efek samping obat ini pada janin. Penelitian lebih
lanjut diperlukan untuk menentukan dosis dan durasi
pengobatan yang optimal.
Kesimpulan
Indometasin telah digunakan sebagai agen tokolitik sejak tahun
1970an. Bila digunakan antara 28 dan 32 minggu, obat ini lebih
efektif dibandingkan plasebo dan tokolitik lainnya dalam menunda
persalinan setidaknya selama 48 jam 7 hari tetapi tidak lebih dari
37 minggu. Meskipun efek samping pada ibu minimal, efek
samping pada bayi baru lahir dapat berlipat ganda dan meningkat
bila obat ini digunakan melebihi usia kehamilan 32 minggu.
Dianjurkan untuk menggunakannya selama 48 jam atau kurang
dan dengan dosis serendah mungkin untuk memberikan waktu
pengobatan kortikosteroid tetapi meminimalkan komplikasi
neonatal. Pemantauan AFI dengan USG dan PDA dengan
ekokardiografi janin disarankan pada wanita yang menerima
indometasin. Selain itu, bayi yang terpapar indometasin sesaat
sebelum lahir harus dipantau kemungkinan IVH, NEC, dan RDS.
Kegunaan lain dari indometasin untuk pengobatan polihidramnion
atau hubungannya dengan cerclage telah diselidiki, namun
penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menghasilkan pedoman
dan rekomendasi yang tepat dalam konteks tersebut.
Referensi
1Paneth NS. Masalah berat badan lahir rendah. Anak Masa Depan
1995;5:19–34
2Goldenberg RL, Culhane JF, Iams JD, Romero R. Epidemiologi dan
penyebab kelahiran prematur. Lancet 2008;371:75–84
 Indometasin untuk Tokolisis, Serviks Pendek, dan PolihidramnionAbou-Ghannam dkk.
3Komite ACOG untuk Buletin Praktik—Obstetri. ACOG
buletin latihan. Penatalaksanaan persalinan prematur. Nomor 43,
Mei 2003. Int J Gynaecol Obstet 2003;82:127–135
4Gordon MC, Samuels P. Indometasin. Clin Obstet Ginekol
1995;38:697–705
5Hui D, Liu G, Kavuma E, Hewson SA, McKay D, Hannah SAYA.
Persalinan dan kelahiran prematur: survei praktik klinis mengenai
penggunaan tokolitik, kortikosteroid antenatal, dan progesteron. J
Obstet Gynaecol Can 2007;29:117–130
6Klauser CK, Briery CM, Magann EF, Martin RW, Chauhan SP,
Morrison JC. Preferensi tokolitik untuk pengobatan persalinan prematur. J
Asosiasi Kedokteran Miss State 2007;48:35–38
7Gamissans O, penghambat sintetase Balasch J. Prostaglandin di
pengobatan kelahiran prematur. Dalam: Fuchs AR, Stubblefield PG, Fuchs
Feds. Kelahiran Prematur: Penyebab, Pencegahan, dan Penatalaksanaan. edisi
ke-2. New York: McGraw-Hill; 1993;309–332
8Niebyl JR, Blake DA, White RD, dkk. Penghambatan prematur
persalinan dengan indometasin. Am J Obstet Ginekol 1980;136:1014–
1019
9Sawdy R, Knock GA, Bennett PR, Poston L, Aaronson PI. Memengaruhi
nimesulide dan indometasin pada kontraktilitas dan Ca2th
menyalurkan arus pada otot polos miometrium ibu hamil. Br J
Farmakol 1998;125:1212–1217
10Allport VC, Pieber D, Slater DM, Newton R, White JO, Bennett PR.
Tenaga kerja manusia dikaitkan dengan aktivitas faktor-kappaB
nuklir yang memediasi ekspresi siklo-oksigenase-2 dan terlibat
dengan “penarikan fungsional progesteron. ”Reproduksi Mol Hum
2001;7:581–586
11Allport VC, Slater DM, Newton R, Bennett PR. NF-kappaB dan AP-1
diperlukan untuk ekspresi gen siklo-oksigenase 2 dalam garis sel
epitel amnion (WISH). Reproduksi Mol Hum 2000;6: 561–565
12Elliott CL, Allport VC, Loudon JA, Wu GD, Bennett PR. Nuklir
faktor-kappa B sangat penting untuk meningkatkan regulasi ekspresi
interleukin-8 pada amnion manusia dan sel epitel serviks. Reproduksi
Mol Hum 2001;7:787–790
13Yin MJ, Yamamoto Y, Gaynor RB. Agen anti-inflamasi
aspirin dan salisilat menghambat aktivitas I(kappa)B kinase-beta.
Alam 1998;396:77–80
14Loudon JA, Groom KM, Bennett PR. Inhibitor prostaglandin di
persalinan prematur. Praktik Terbaik Res Clin Obstet Gynaecol 2003;17:
731–744
15O'Brien WF. Peran prostaglandin dalam persalinan dan persalinan. Klinik
Perinatol 1995;22:973–984
16Bry K, Hallman M. Prostaglandin, peradangan, dan prematur
tenaga kerja. J Perinatol 1989;9:60–65
17Dong YL, Gangula PR, Fang L, Yallampalli C. Ekspresi diferensial
protein siklooksigenase-1 dan -2 dalam rahim dan leher rahim tikus
selama siklus estrus, kehamilan, persalinan dan dalam sel
miometrium. Prostaglandin 1996;52:13–34
18Steinborn A, Günes H, Halberstadt E. Sinyal untuk istilah partus adalah
trofoblas dan karena itu berasal dari janin. Prostaglandin
1995;50:237–252
19Rajabi MR, Cybulsky AV. Aktivitas fosfolipase A2 meningkat pada
serviks uterus kelinci percobaan pada akhir kehamilan dan saat melahirkan.
Am J Physiol 1995;269(5 Pt 1):E940–E947
20Teixeira FJ, Zakar T, Hirst JJ, dkk. Prostaglandin endoperoksida-H
aktivitas sintase (PGHS) dan tingkat imunoreaktif PGHS-1 dan
PGHS-2 dalam amnion manusia selama kehamilan, cukup bulan,
dan selama persalinan. J Clin Endokrinol Metab 1994;78:1396– 1402
21Cox SM, Raja MR, Casey ML, MacDonald PC. Interleukin-1 beta, -1
alpha, dan -6 dan prostaglandin dalam cairan vagina/serviks ibu
hamil sebelum dan selama persalinan. J Clin Endokrinol Metab
1993;77:805–815
22Parilla BV, Tamura RK, Cohen LS, Clark E. Kurangnya efek antenatal
indometasin pada aliran darah otak janin. Am J Obstet Gynecol
1997;176:1166–1169, diskusi 1169–1171
183
23Zuckerman H, Shalev E, Gilad G, Katzuni E. Studi lebih lanjut tentang
penghambatan persalinan prematur oleh indometasin. Bagian II studi
doubleblind. J Perinat Med 1984;12:25–29
24Morales WJ, Madhav H. Khasiat dan keamanan indometasin
dibandingkan dengan magnesium sulfat dalam pengelolaan persalinan prematur:
sebuah penelitian secara acak. Am J Obstet Ginekol 1993;169:97–102
25Kurki T, Eronen M, Lumme R, Ylikorkala O. Penelitian ganda secara acak
perbandingan boneka antara indometasin dan nylidrin pada
ancaman persalinan prematur. Obstet Ginekol 1991;78:1093–1097
26Stika CS, Gross GA, Leguizamon G, dkk. Sebuah prospektif acak-
uji coba keamanan celecoxib untuk pengobatan persalinan prematur.
Am J Obstet Gynecol 2002;187:653–660
27Morales WJ, Smith SG, Angel JL, O'Brien WF, Knuppel RA. Kemanjuran
dan keamanan indometasin versus ritodrin dalam pengelolaan
persalinan prematur: studi acak. Obstet Ginekol 1989;74:567–572
28Panter KR, Hannah ME, Amankwah KS, Ohlsson A, Jefferies AL,
Farine D. Pengaruh tokolisis indometasin pada persalinan
prematur pada hasil perinatal: uji coba terkontrol plasebo secara
acak. Br J Obstet Gynaecol 1999;106:467–473
29Besinger RE, Niebyl JR, Keyes WG, Johnson TR. Diacak
uji coba perbandingan indometasin dan ritodrin untuk pengobatan
Diunduh oleh: Koebenhavns Universitetsbibliotek. Materi berhak cipta.
jangka panjang pada persalinan prematur. Am J Obstet Gynecol
1991;164:981–986, diskusi 986–988
30Macones GA, Marder SJ, Clothier B, Stamilio DM. Kontroversi itu
sekitar indometasin untuk tokolisis. Am J Obstet Ginekol
2001;184:264–272
31Doyle NM, Gardner MO, Wells L, Qualls C, Papile LA. Hasil dari
bayi dengan berat lahir sangat rendah yang terpapar indometasin antenatal
untuk tokolisis. J Perinatol 2005;25:336–340
32Alván G, Orme M, Bertilsson L, Ekstrand R, Palmér L. Pharmaco-
kinetika indometasin. Clin Pharmacol Ada 1975;18:364–373
33Bhat R, Vidyasagar D, Vadapalli M, dkk. Disposisi indomet-
asin pada bayi prematur. J Pediatr 1979;95:313–316
34Insel P. Agen analgesik-antipiretik dan anti-inflamasi dan
obat yang digunakan dalam pengobatan asam urat.
Dalam:Hardman JG, Limbird LE, Molinoff PB, Ruddon RW, Gilman
AGeds.Dasar Farmakologis Terapi. edisi ke-9. New York: McGraw-
Hill; 1996;617–658
35vd Heijden AJ, Provoost AP, Nauta J, dkk. Fungsi ginjal
gangguan pada neonatus prematur terkait dengan paparan
indometasin intrauterin. Res Pediatr 1988;24:644–648
36Van den Veyver IB, Moise KJ Jr. Penghambat sintetase prostaglandin
itu dalam kehamilan. Obstet Gynecol Surv 1993;48:493–502
37Fortson W, Beharry KD, Nageotte S, dkk. Vagina versus mulut
indometasin pada model kelinci untuk kelahiran prematur yang
tidak dimediasi infeksi: pendekatan tokolitik alternatif. Am J Obstet
Ginekol 2006;195:1058–1064
38Abramov Y, Nadjari M, Weinstein D, Ben-Shachar I, Plotkin V, Ezra
Y. Indometasin untuk persalinan prematur: perbandingan acak rute
vagina dan rektal-oral. Obstet Ginekol 2000;95:482–486
39Locatelli A, Vergani P, Bellini P, Strobelt N, Ghidini A. Dapatkah cyclo-
agen tokolitik selektif oksigenase tipe-2 menghindari efek samping
indometasin pada janin? BJOG 2001;108:325–326
40Carlan SJ, O'Brien WF, O'Leary TD, Mastrogiannis D. Acak
uji coba perbandingan indometasin dan sulindac untuk pengobatan
persalinan prematur yang sulit disembuhkan. Obstet Ginekol 1992;79:223–228
41Raja JF, Flenady V, Cole S, Thornton S. Siklo-oksigenase (COX)
inhibitor untuk mengobati persalinan prematur. Sistem Basis Data Cochrane
Rev 2005;2:CD001992
42Katz Z, Lancet M, Yemini M, Mogilner BM, Feigl A, Ben Hur H.
Pengobatan kontraksi persalinan prematur dengan kombinasi
ritodrin dan indometasin. Obstet Int J Gynaecol 1983;21:337–342
43Bivins HA Jr, Newman RB, Fyfe DA, Campbell BA, Stramm SL.
Uji coba acak indometasin oral dan terbutaline sulfat untuk menekan
persalinan prematur dalam jangka panjang. Am J Obstet Ginekol
1993;169:1065–1070
Jurnal Perinatologi Amerika Jil. 29 Nomor 3 Tahun 2012
184 Indometasin untuk Tokolisis, Serviks Pendek, dan PolihidramnionAbou-Ghannam dkk.
44McWhorter J, Carlan SJ, OLeary TD, Richichi K, O'Brien WF.
Rofecoxib versus magnesium sulfat untuk menghentikan persalinan prematur:
uji coba secara acak. Obstet Ginekol 2004;103(5 Pt 1):923–930
45Kramer WB, Saade GR, Belfort M, Dorman K, Mayes M, Moise KJ Jr.
Sebuah studi acak double-blind yang membandingkan efek sulindac
pada janin dengan terbutalin selama penatalaksanaan persalinan
prematur. Am J Obstet Ginekol 1999;180(2 Pt 1):396–401
46Schorr SJ, Ascarelli MH, Rust OA, dkk. Sebuah studi perbandingan
ketorolac (Toradol) dan magnesium sulfat untuk menghentikan persalinan
prematur. Med Selatan J 1998;91:1028–1032
47Eronen M, Pesonen E, Kurki T, Teramo K, Ylikorkala O, Hallman M.
Peningkatan insiden displasia bronkopulmoner setelah pemberian
indometasin antenatal untuk mencegah persalinan prematur. J
Pediatr 1994;124(5 Pt 1):782–788
48Gamissans O, Cañas E, Cararach V, Ribas J, Puerto B, Edo A. Sebuah studi
indometasin dikombinasikan dengan ritodrin pada ancaman persalinan
prematur. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1978;8:123–128
49Spearing G. Alkohol, indometasin, dan salbutamol. Sebuah perbandingan-
percobaan aktif penggunaannya dalam persalinan prematur. Obstet Ginekol
1979;53:171–174
50Newton ER, Shields L, Ridgway LE III, Berkus MD, Elliott BD.
Kombinasi antibiotik dan indometasin pada persalinan prematur
idiopatik: uji klinis acak tersamar ganda. Am J Obstet Ginekol
1991;165(6 Pt 1):1753–1759
51Higby K, Xenakis EM, Pauerstein CJ. Apakah obat tokolitik dihentikan
persalinan prematur? Tinjauan kritis dan komprehensif tentang
kemanjuran dan keamanan. Am J Obstet Gynecol 1993;168:1247–1256,
diskusi 1256–1259
52Vermilion ST, Landen CN. Inhibitor prostaglandin sebagai tokolitik
agen. Semin Perinatol 2001;25:256–262
53Haas DM, Imperiale TF, Kirkpatrick PR, Klein RW, Zollinger TW,
Golichowski AM. Terapi tokolitik: meta-analisis dan analisis
keputusan. Obstet Ginekol 2009;113:585–594
54Tan TC, Devendra K, Tan LK, Tan HK. Pengobatan tokolitik untuk
manajemen persalinan prematur: tinjauan sistematis. Singapura
Med J 2006;47:361–366
55Berghella V, Iams JD, Newman RBet alInstitut Anak Nasional
Jaringan Kesehatan dan Pembangunan Manusia Unit Kedokteran
Ibu-Janin. Frekuensi kontraksi uterus pada wanita hamil tanpa
gejala dengan atau tanpa serviks pendek pada pemeriksaan USG
transvaginal. Am J Obstet Ginekol 2004;191:1253– 1256
56Lewis D, Pelham JJ, Selesai E, Sawhney H, Talucci M, Berghella V.
Kontraksi rahim pada wanita hamil tanpa gejala dengan leher
rahim pendek pada USG. J Kedokteran Neonatal Janin Matern
2005;18: 325–328
57Vitoratos N, Hassiakos D, Louridas C, Limuris G, Zourlas PA.
Kadar plasma prostaglandin F1a dan prostaglandin E2 setelah
cerclage serviks transvaginal. Clin Exp Obstet Ginekol 1996; 23:21–
25
58Visintine J, Airoldi J, Berghella V. Pemberian indometasin di
waktu cerclage yang ditunjukkan USG: apakah ada hubungannya
dengan penurunan kelahiran prematur spontan? Am J Obstet
Gynecol 2008;198:643, e1–e3
59Berghella V, Prasertcharoensuk W, Cotter A, dkk. Apakah in-
metasin mencegah kelahiran prematur pada wanita dengan
dilatasi serviks pada trimester kedua? Am J Perinatol 2009;26:13–19
60Berghella V, Rust OA, Althuisius SM. Serviks pendek pada USG:
apakah indometasin mencegah kelahiran prematur? Am J Obstet Ginekol
2006;195:809–813
61Rust OA, Atlas RO, Reed J, van Gaalen J, Balducci J. Meninjau kembali
serviks pendek terdeteksi oleh USG transvaginal pada trimester kedua:
mengapa terapi cerclage mungkin tidak membantu. Am J Obstet Ginekol
2001;185:1098–1105
62Althuisius SM, Dekker GA, Hummel P, Bekedam DJ, van Geijn HP.
Hasil akhir dari Uji Coba Cerclage Acak Pencegahan Inkompetensi
Serviks (CIPRACT): terapi cerclage dengan tirah baring versus tirah
baring saja. Am J Obstet Ginekol 2001;185:1106–1112
Jurnal Perinatologi Amerika Jil. 29 Nomor 3 Tahun 2012
63Kepada MS, Alfirevic Z, Heath VCet alFetal Medicine Foundation
Kelompok Skrining Trimester Kedua. Cerclage serviks untuk pencegahan
kelahiran prematur pada wanita dengan serviks pendek: uji coba
terkontrol secara acak. Lancet 2004;363:1849–1853
64Berghella V, Odibo AO, Tolosa JE. Cerclage untuk pencegahan
kelahiran prematur pada wanita dengan serviks pendek ditemukan pada
pemeriksaan USG transvaginal: uji coba secara acak. Am J Obstet Ginekol
2004;191:1311–1317
65Kofinas A, Kofinas J. Indometasin sebagai diagnostik dan terapeutik
alat dalam pengelolaan pemendekan serviks progresif yang
didiagnosis melalui sonografi trans-vaginal. J Matern Fetal Neonatal
Med 2011;24:79–85
66Jeyabalan A, Caritis SN. Penghambatan farmakologis pada bayi prematur
tenaga kerja. Clin Obstet Ginekol 2002;45:99–113
67Lunt CC, Satin AJ, Barth WH Jr, Hankins GD. Efek dari
tokolisis indometasin pada status koagulasi ibu. Obstet Ginekol
1994;84:820–822
68Lissak A, Fruchter OH, Abramovici H. Bahan merugikan yang jarang terjadi
efek akhir dengan indometasin untuk tokolisis. Obstet Int J Gynaecol
1999;67:183–185
69Mari G, Moise KJ Jr, Deter RL, Kirshon B, Carpenter RJ. Doppler
penilaian bentuk gelombang kecepatan aliran darah ginjal selama
Diunduh oleh: Koebenhavns Universitetsbibliotek. Materi berhak cipta.
terapi indometasin untuk persalinan prematur dan polihidramnion.
Obstet Ginekol 1990;75:199–201
70Moise KJ Jr, Mari G, Kirshon B, Huhta JC, Walsh SW, Cano L. The
pengaruh indometasin pada indeks pulsatilitas arteri umbilikalis
pada janin manusia. Am J Obstet Ginekol 1990;162:199–202
71Klein KL, Scott WJ, Clark KE, Wilson JG. Indometasin—plasenta
transfer, sitotoksisitas, dan teratologi pada tikus. Am J Obstet
Ginekol 1981;141:448–452
72Traeger A, Nöschel H, Zaumseil J. [Farmakokinetik indometh-
acin pada wanita hamil dan nifas serta pada bayi baru lahir].
Zentralbl Gynakol 1973;95:635–641
73Norton ME, Merrill J, Cooper BA, Kuller JA, Clyman RI. Bayi baru lahir
komplikasi setelah pemberian indometasin untuk persalinan
prematur. N Engl J Med 1993;329:1602–1607
74Merrill JD, ClymanRI, NortonME. Indometasina sebagai agen tokolitik:
kontroversi terus berlanjut. J Pediatr 1994;124(5 Pt 1):734–736
75Marpeau L, Bouillie J, Barrat J, Milliez J. Keunggulan obstetri dan
risiko perinatal indometasin: laporan 818 kasus. Diagnosis Janin
Ada 1994;9:110–115
76Friedman S, Flidel-Rimon O, Steinberg M, Shinwell ES. Indomet-
tokolisis asin dan cedera white matter pada bayi prematur. J
Matern Fetal Neonatal Med 2005;18:87–91
77BaertsW, FetterWP, HopWC, Wallenburg HC, Spritzer R, Sauer PJ.
Lesi otak pada bayi prematur setelah indometasin tokolitik. Dev
Med Anak Neurol 1990;32:910–918
78Iannucci TA, Besinger RE, Fisher SG, Gianopoulos JG, Tomich PG.
Pengaruh tokolisis ganda terhadap kejadian perdarahan intraventrikular
parah pada bayi dengan berat badan lahir sangat rendah. Am J Obstet
Ginekol 1996;175(4 Pt 1):1043–1046
79Weintraub Z, Solovechick M, Reichman Bet alIsrael Neonatal
Jaringan. Pengaruh tokolisis ibu terhadap kejadian perdarahan
periventrikular/intraventrikular parah pada bayi dengan berat lahir
sangat rendah. Arch Dis Anak Janin Neonatal Ed 2001;85:F13–F17
80Ojala R, Ikonen S, Tammela O. Pengobatan indometasin perinatal
dan komplikasi neonatal pada bayi prematur. Eur J Pediatr
2000;159:153–155
81Souter D, Harding J, McCowan L, O'Donnell C, McLeay E, Bax-
endale H. Antenatal indometasin—efek buruk pada janin
dikonfirmasi. Aust NZJ Obstet Gynaecol 1998;38:11–16
82Gardner MO, Owen J, Skelly S, Hauth JC. Persalinan prematur setelahnya
indometasin. Faktor risiko komplikasi neonatal? J Reprod Med
1996;41:903–906
83Vermillion ST, Scardo JA, Lashus AG, Wiles HB. Efek dari
tokolisis indometasin pada penyempitan duktus arteriosus janin
seiring bertambahnya usia kehamilan. Am J Obstet Gynecol
1997;177: 256–259, diskusi 259–261
 Indometasin untuk Tokolisis, Serviks Pendek, dan PolihidramnionAbou-Ghannam dkk.
84Suarez RD, Grobman WA, Parilla BV. Tokolisis indometasin dan
perdarahan intraventrikular. Obstet Ginekol 2001;97:921–925
85Ment LR, Oh W, Ehrenkranz RA, dkk. Indometasin dosis rendah
dan pencegahan perdarahan intraventrikular: uji coba acak
multisenter. Pediatri 1994;93:543–550
86Ment LR, Oh W, Ehrenkranz RA, dkk. Indometasin dosis rendah dan
perluasan perdarahan intraventrikular. J Pediatr 1994;124: 951–955
87Leffler CW, Busija DW, Fletcher AM, Beasley DG, Hessler JR, Green
RS. Efek indometasin terhadap hemodinamik otak babi yang baru
lahir. Res Pediatr 1985;19:1160–1164
88Friedman Z, Whitman V, Maisels MJ, Berman W Jr, Marks KH,
Vesell ES. Disposisi indometasin dan disfungsi trombosit yang
diinduksi indometasin pada bayi prematur. J Clin Pharmacol
1978;18:272–279
89Vermilion ST, Newman RB. Tokolisis indometasin baru-baru ini tidak
berhubungan dengan komplikasi neonatal pada bayi prematur. Am
J Obstet Ginekol 1999;181(5 Pt 1):1083–1086
90Ment LR, Duncan CC, Ehrenkranz RA, dkk. Dosis rendah secara acak
percobaan indometasin untuk pencegahan perdarahan intraventrikular pada
neonatus dengan berat badan lahir sangat rendah. J Pediatr 1988;112:948–955
91Bandstra ES, Montalvo BM, Goldberg RN, dkk. Penangkal
indometasin untuk pencegahan perdarahan intraventrikular pada
bayi prematur. Pediatri 1988;82:533–542
92Yanowitz TD, Yao AC, Werner JC, Pettigrew KD, Oh W, Stonestreet
BS. Efek indometasin dosis rendah profilaksis pada hemodinamik pada
bayi dengan berat lahir sangat rendah. J Pediatr 1998;132:28–34
93Ment LR, Stewart WB, ArditoTA, Huang E, Madri JA. Indometasin
mempromosikan pematangan pembuluh mikro matriks germinal pada anak anjing
beagle yang baru lahir. Pukulan 1992;23:1132–1137
94Loe SM, Sanchez-Ramos L, Kaunitz AM. Menilai neonatus
keamanan tokolisis indometasin: tinjauan sistematis dengan
metaanalisis. Obstet Ginekol 2005;106:173–179
95Amin SB, Sinkin RA, Glantz JC. Metaanalisis pengaruh
indometasin antenatal pada hasil neonatal. Am J Obstet Ginekol
2007;197:486, e1–e10
96Mayor CA, Lewis DF, Harding JA, Porto MA, Garite TJ. Tokolisis
dengan indometasin meningkatkan kejadian enterokolitis nekrotikans
pada neonatus dengan berat badan lahir rendah. Am J Obstet Ginekol
1994;170(1 Pt 1):102–106
97Restaino I, Kaplan BS, Kaplan P, Rosenberg HK, Witzleben C,
Roberts N. Disgenesis ginjal pada kembar monozigot: hubungan
dengan paparan indometasin dalam rahim. Am J Med Genet
1991;39:252–257
98Gloor JM, Muchant DG, Norling LL. Indometh- ibu prenatal
penggunaan asin yang mengakibatkan insufisiensi ginjal neonatal berkepanjangan. J
Perinatol 1993;13:425–427
99Kaplan BS, Restaino I, Raval DS, Gottlieb RP, Bernstein J. Renal
kegagalan pada neonatus terkait dengan paparan dalam rahim
terhadap agen antiinflamasi nonsteroid. Pediatr Nephrol
1994;8:700–704
100Penyanyi B, Tyler T, Nelson RM, Stein GH. Oligohidramnion dan
anuria neonatal sementara: kemungkinan hubungan dengan
penggunaan inhibitor prostaglandin sintetase pada ibu. J Reprod
Med 1980;24:220–223
101Hickok DE, Hollenbach KA, Reilley SF, Nyberg DA. Asosiasi
antara penurunan volume cairan ketuban dan pengobatan dengan
agen antiinflamasi nonsteroid untuk persalinan prematur. Am J
Obstet Gynecol 1989;160:1525–1530, diskusi 1530–1531
102Goldenberg RL, Davis RO, Baker RC. Oli- yang diinduksi indometasin
gohidramnion. Am J Obstet Ginekol 1989;160(5 Pt 1):1196–1197
103Hill LM, Lazebnik N, Many A. Pengaruh indometasin pada individu
indeks cairan ketuban pada kehamilan ganda. J USG Med
1996;15:395–399
104Hendricks SK, Smith JR, Moore DE, Brown ZA. Oligohidramnion
terkait dengan inhibitor prostaglandin sintetase pada persalinan
prematur. Br J Obstet Gynaecol 1990;97:312–316
185
105de Wit W, van Mourik I, Wiesenhaan PF. Keibuan yang berkepanjangan
terapi indometasin terkait dengan oligohidramnion. Laporan kasus.
Br J Obstet Gynaecol 1988;95:303–305
106NishikuboT, Takahashi Y, Nakagawa Y, dkk. Gangguan ginjal di
bayi dengan berat lahir sangat rendah setelah pemberian
indometasin antenatal. Acta Paediatr Jpn 1994;36:202–206
107Itskovitz J, Abramovici H, Brandes JM. Oligohidramnion,
mekonium dan kematian perinatal bersamaan dengan pengobatan
indometasin pada kehamilan manusia. J Reprod Med 1980;24:137–140
108Vanhaesebrouck P, Thiery M, Leroy JG, dkk. Oligohidramnion,
insufisiensi ginjal, dan perforasi ileum pada bayi prematur setelah
paparan indometasin intrauterin. J Pediatr 1988;113:738–743
109Pomeranz A, Korzets Z, Dolfin Z, Eliakim A, Bernheim J, Wolach B.
Gagal ginjal akut pada neonatus yang disebabkan oleh pemberian
indometasin sebagai agen tokolitik. Transplantasi Dial Nephrol
1996;11:1139–1141
110Gleason CA, Clyman RI, Heymann MA, Mauray F, Leake R, Roman
C. Indometasin dan paten duktus arteriosus: efek pada fungsi ginjal
pada domba prematur. Am J Fisika 1988;254(1 Pt 2):F38– F44
Diunduh oleh: Koebenhavns Universitetsbibliotek. Materi berhak cipta.
111Kirshon B, Moise KJ Jr, Mari G, Willis R. Indometasin jangka panjang
terapi menurunkan keluaran urin janin dan menyebabkan
oligohidramnion. Am J Perinatol 1991;8:86–88
112Sandruck JC, Grobman WA, Gerber SE. Efeknya bersifat jangka pendek
terapi indometasin pada volume cairan ketuban. Am J Obstet
Ginekol 2005;192:1443–1445
113Sawdy RJ, Lye S, Fisk NM, Bennett PR. Sebuah acak tersamar ganda
studi tentang efek samping janin selama dan setelah pemberian
indometasin, sulindac, dan nimesulide pada ibu jangka pendek
untuk pengobatan persalinan prematur. Am J Obstet Ginekol
2003;188:1046–1051
114Novy MJ. Efek indometasin pada persalinan, oksigenasi janin, dan
perkembangan janin pada monyet rhesus. Adv Prostaglandin
Tromboksan Res 1978;4:285–300
115Wurtzel D. Pemberian indometasin prenatal sebagai tokolitik
agen: efek pada fungsi ginjal neonatal. Obstet Ginekol 1990;76:
689–692
116Savage AH, Anderson BL, Simhan HN. Keamanannya berkepanjangan
terapi indometasin. Am J Perinatol 2007;24:207–213
117Butler-O'Hara M, D'Angio CT. Risiko insufisiensi ginjal persisten
pada bayi prematur setelah penggunaan indometasin prenatal
untuk menekan persalinan prematur. J Perinatol 2002;22:541–546
118Veersema D, de Jong PA, van Wijck JA. Indometasin dan janin
sindrom nonfungsi ginjal. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol
1983;16:113–121
119Miall LS, Henderson MJ, Turner AJ, dkk. Kreatinin plasma meningkat
secara dramatis dalam 48 jam pertama kehidupan pada bayi prematur.
Pediatri 1999;104:e76
120Eronen M, Pesonen E, Kurki T, Ylikorkala O, Hallman M. The
efek indometasin dan agen beta-simpatomimetik pada duktus
arteriosus janin selama pengobatan persalinan prematur: studi
double-blind secara acak. Am J Obstet Ginekol 1991;164(1 Pt 1):141–
146
121Moise KJ Jr. Pengaruh bertambahnya usia kehamilan terhadap frekuensi
penyempitan duktus janin sehubungan dengan penggunaan
indometasin ibu. Am J Obstet Ginekol 1993;168:1350–1353
122Moise KJ Jr, Huhta JC, Sharif DS, dkk. Indometasin di
pengobatan persalinan prematur. Efek pada duktus arteriosus
janin. N Engl J Med 1988;319:327–331
123Rudolph AM, Heymann MA. Perubahan hemodinamik disebabkan oleh
penghambat sintesis prostaglandin pada janin domba dalam rahim. Adv
Prostaglandin Tromboksan Res 1978;4:231–237
124Suarez VR, Thompson LL, Jain V, dkk. Efek dalam rahim
paparan indometasin tentang perlunya penutupan bedah duktus
arteriosus paten pada neonatus. Am J Obstet Ginekol
2002;187:886–888
Jurnal Perinatologi Amerika Jil. 29 Nomor 3 Tahun 2012
186 Indometasin untuk Tokolisis, Serviks Pendek, dan PolihidramnionAbou-Ghannam dkk.
125Momma K, Takao A. Penyempitan duktus arteriosus in vivo
oleh obat antiinflamasi nonsteroid pada tikus janin jangka pendek
dan prematur. Res Pediatr 1987;22:567–572
126Reese J, Anderson JD, Brown N, Roman C, Clyman RI. Penghambatan
isoform siklooksigenase pada kehamilan akhir tetapi tidak pertengahan
kehamilan menurunkan kontraktilitas duktus arteriosus dan mencegah
penutupan pascakelahiran pada tikus. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol
2006;291:R1717–R1723
127Clyman RI, Chen YQ, Chemtob S, dkk. Pembentukan kembali dalam rahim
janin domba duktus arteriosus. Proliferasi vasa vasorum,
pembentukan neointimal, dan kematian sel. Peredaran
2001;103:1806– 1812
128Hammerman C, Glaser J, Kaplan M, Schimmel MS, Ferber B,
Eidelman AI. Tokolisis indometasin meningkatkan keparahan duktus
arteriosus paten pascakelahiran. Pediatri 1998;102:E56
129Karunasiri M, Nasbaum H, Pinheiro J. Tokolisis dengan indometa-
cin dikaitkan dengan paten duktus arteriosus yang refrakter
terhadap terapi. [abstrak]. Res Pediatr 1996;39:221A
130Räsänen J, Jouppila P. Fungsi jantung janin dan duktus arteriosus
selama terapi indometasin dan sulindac untuk ancaman persalinan
prematur: sebuah studi acak. Am J Obstet Ginekol 1995;173:20–25
131Kirshon B, Mari G, Moise KJ Jr, Wasserstrum N. Pengaruh indo-
metasin pada duktus arteriosus janin selama pengobatan
polihidramnion simtomatik. J Reprod Med 1990;35:529–532
132Respondek M, Weil SR, Huhta JC. Ekokardiografi janin selama
pengobatan indometasin. USG Obstet Gynecol 1995;5:86–89
133Niebyl JR, Witter FR. Hasil neonatal setelah indometasin
pengobatan untuk persalinan prematur. Am J Obstet Ginekol 1986;155:
747–749
134Levy R, Matitiau A, Ben Arie A, Milman D, Atau Y, Hagay Z.
Indometasin dan kortikosteroid: efek konstriksi aditif pada duktus
arteriosus janin. Am J Perinatol 1999;16:379–383
135Momma K, Toyoshima K, Ito K, dkk. Penutupan neonatal tertunda
duktus arteriosus setelah paparan indometasin di awal rahim pada
tikus. Neonatologi 2009;96:69–79
136Neu J, Wu-Wang CY. Eikosanoid pada saluran cerna yang sedang berkembang
saluran akhir. Semin Perinatol 1987;11:22–30
137Wallace JL, Cohen MM. Perlindungan mukosa lambung dengan kronis
pengekangan ringan: peran prostaglandin endogen. Am J Physiol
1984;247(2 Pt 1):G127–G132
138Peskar BM. Tentang sintesis prostaglandin oleh lambung manusia
mukosa dan modifikasinya oleh obat-obatan. Biochim Biophys Acta
1977;487:307–314
139Meyers RL, Alpan G, Lin E, Clyman RI. Paten duktus arteriosus,
indometasin, dan distensi usus: efek pada aliran darah usus dan
konsumsi oksigen. Res Pediatr 1991;29:569–574
140Parilla BV, Grobman WA, Holtzman RB, Thomas HA, Dooley SL.
Tokolisis indometasin dan risiko enterokolitis nekrotikans. Obstet
Ginekol 2000;96:120–123
141Ramsey P, Ramin K, Derleth D, dkk. Tokolisis indometasin tidak
terkait dengan peningkatan insiden perforasi usus terisolasi pada
neonatus prematur. [abstrak]. Am J Obstet Ginekol 1997;176:S45
142Abbasi S, Gerdes JS, Sehdev HM, Samimi SS, Ludmir J. Neonatal
hasil setelah paparan indometasin dalam rahim: studi kohort kasus
retrospektif. Am J Obstet Ginekol 2003;189:782–785
143Loe SM, Sanchez-Ramos L, Kaunitz AM. Menilai neonatus
keamanan tokolisis indometasin: tinjauan sistematis dengan
metaanalisis. Obstet Ginekol 2005;106:173–179
144Bustos R, Ballejo G, Giussi G, Rosas R, Isa JC. Penghambatan paru-paru janin
pematangan oleh indometasin pada kelinci bunting. J Perinat Med
1978;6:240–245
145Macones GA, Robinson CA. Apakah ada pembenaran untuk menggunakan indo-
metasin pada persalinan prematur? Analisis risiko dan manfaat
neonatal. Am J Obstet Ginekol 1997;177:819–824
Jurnal Perinatologi Amerika Jil. 29 Nomor 3 Tahun 2012
146Terapi Indometasin Moise KJ Jr. dalam pengobatan gejala-
polihidramnion atik. Clin Obstet Ginekol 1991;34:310–318
147Cabrol D, Landesman R, Muller J, Uzan M, Sureau C, Saxena BB.
Pengobatan polihidramnion dengan inhibitor prostaglandin
sintetase (indometasin). Am J Obstet Ginekol 1987;157:422–426
148Mamopoulos M, Assimakopoulos E, Reece EA, Andreou A, Zheng
XZ, Mantalenakis S. Terapi indometasin ibu dalam pengobatan
polihidramnion. Am J Obstet Ginekol 1990;162: 1225–1229
149Kirshon B, Mari G, Moise KJ Jr. Terapi indometasin di
pengobatan polihidramnion simtomatik. Obstet Ginekol
1990;75:202–205
150Lange IR, Harman CR, Ash KM, Manning FA, Menticoglou S. Twin
dengan hidramnion: mengobati persalinan prematur pada sumbernya. Am J
Obstet Ginekol 1989;160:552–557
151Gerson A, Roberts N, Colmorgen G, Maynard C, Slate W, Smith K.
Pengobatan polihidramnion dengan indometasin. Am J Perinatol
1991;8:97–98
152Rosen DJ, Rabinowitz R, Beyth Y, Fejgin MD, Nicolaides KH. Janin
produksi urin pada kembar normal dan pada kembar dengan
polihidramnion akut. Diagnosis Janin Ada 1990;5:57–60
Diunduh oleh: Koebenhavns Universitetsbibliotek. Materi berhak cipta.
153Urutan Ash K, Harman CR, Gritter H. TRAP—hasil yang sukses
dengan pengobatan indometasin. Obstet Ginekol 1990;76(5 Pt 2):
960–962
154Malas HZ, Hamlett JD. Polihidramnion akut berulang—man-
pengobatan dengan indometasin. Br J Obstet Gynaecol 1991;98:583–587
155Restaino I, Kaplan BS, Kaplan P, Rosenberg HK, Witzleben C,
Roberts N. Disgenesis ginjal pada kembar monozigot: hubungan
dengan paparan indometasin dalam rahim. Am J Med Genet
1991;39:252–257
156Faber BL. [Polihidramnion akut berulang yang diobati dengan indo-
metasin]. S Afr Med J 1990;78:215–216
157Nordström L, pengobatan Westgren M. Indometasin untuk poli-
hidramnion. Efektif namun berpotensi berbahaya? Pemindaian Acta
Obstet Gynecol 1992;71:239–241
158Mohen D, Newnham JP, D'Orsogna L. Indometasin untuk
pengobatan polihidramnion: kasus penyempitan duktus arteriosus.
Aust NZJ Obstet Gynaecol 1992;32:243–246
159Dolkart LA, Eshwar KP, Reimers FT. Terapi indometasin dan
hemodialisis kronis selama kehamilan. Laporan kasus. J Reprod
Med 1992;37:181–183
160Deeny M, Haxton MJ. Penggunaan Indometasin untuk mengendalikan poli-
hidramnion mempersulit kehamilan kembar tiga. Br J Obstet Gynaecol
1993;100:281–282
161Carmona F, Martínez-Román S, Mortera C, Puerto B, Cararach V,
Iglesias X. Kemanjuran dan keamanan terapi indometasin untuk
polihidramnion. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1993;52:175–180
162Moise KJ Jr. Polihidramnion. Clin Obstet Ginekol 1997;40:266–
279
163Abhyankar S, Salvi VS. Terapi indometasin pada hidramnion. J
Kedokteran Pascasarjana 2000;46:176–178
164Kramer WB, Van den Veyver IB, Kirshon B. Pengobatan poli-
hidramnion dengan indometasin. Klinik Perinatol 1994;21:615–630
165Vigil-de Gracia PE, Campos-Rivera P, Lasso-de la Vega J. [Hamil-
nancy rumit dengan polihidramnion gejala: pengobatan dengan
indometasin]. Ginecol Obstet Mex 1997;65:21–26
166Cabrol D, Jannet D, Pannier E. Pengobatan poli-gejala
hidramnion dengan indometasin. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol
1996;66:11–15
167Kriplani A, Abbi M, Banerjee N, Roy KK, Takkar D. Indometasin
terapi dalam pengobatan polihidramnion akibat korioangioma
plasenta. J Obstet Gynaecol Res 2001;27:245–248
168Bondagji N, Manning FA, Martel J, Harman CR, Morrison I.
Resolusi lengkap hidramnion akut terkait CMV dengan
amniosentesis reduksi volume besar tunggal dan indometasin ibu.
Laporan kasus. Diagnosis Janin Ada 1996;11:345–347