138 244 1 SM

JSTFI
Jurnal Sains dan Teknologi Farmasi Indonesia

Vol. IX, No. 1, April 2020 ISSN: 2303-2138
EFEKTIVITAS TERAPI BEDAQUILIN DAN DELAMANID PADA PENGOBATAN

MULTIDRUG-RESISTANT TUBERCULOSIS (MDR-TB): SEBUAH REVIEW
Evita Sari1,*, Neily Zakiah1,2, Prayudi Santoso4, Melisa I Barliana1,2,3

1
Departemen Farmakologi dan Farmasi Klinis, Fakultas Farmasi, Universitas Padjadjaran, Indonesia
2
Departemen Farmasi Biologi, Laboratorium Farmasi Bioteknologi, Fakultas Farmasi, Universitas
Padjadjaran, Indonesia
3
Center of Excellence in Higher Education for Pharmaceutical Care Innovation, Universitas
Padjadjaran, Bandung, Indonesia
4
Departemen Respirologi dan Perawatan Kritis Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Universitas
Padjadjaran. RS Hasan Sadikin, Bandung, Indonesia
*Alamat korespondensi: evita5230@gmail.com
Abstrak
Bedaquilin dan delamanid merupakan kombinasi obat yang sering digunakan untuk pengobatan
Tuberkulosis Resistan Obat Ganda (TB-MDR) atau Multidrug-Resistant Tuberculosis (MDR-TB).
Selama penggunaannya bedaquilin dan delamanid dikaitkan dengan efektivitasnya dalam konversi
kultur dan potensi efek sampingnya. Ulasan ini menguraikan efektivitas terapi dan efek samping dalam
penggunaan obat tersebut. Desain penulisan ini adalah study literature review. Beberapa hasil penelitian
menunjukkan bahwa bedaquilin dan delamanid dinilai dapat meningkatkan hasil pengobatan pada TB-
MDR karena mampu mempercepat terjadinya konversi kultur bakteri yaitu di atas waku rata-rata yang
telah ditetapkan oleh WHO. Namun dari segi keamanan, beberapa penelitian menyebutkan bahwa
penggunaan bedaquilin dan delamanid memiliki potensi efek samping perpanjangan interval QT
sehingga perlu monitoring ketat selama penggunaannya. Data keamanan efektivitas terapi obat
bedaquilin dan delamanid dibutuhkan dalam rangka pengobatan TB-MDR untuk meningkatkan
pelayanan dan keamanan terhadap pasien.
Kata kunci : Bedaquilin, delamanid, efektivitas, efek samping
Abstract
Bedaquiline and delamanid are a combination of drugs that are often used for the treatment of
multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB). During their use, bedaquiline and delamanid were
associated with their effectiveness in culture conversion and their potential side effects. This review
outlines the therapeutic effectiveness and side effects of using these drugs. The design of this writing is
a literature review study. Several research results show that bedaquiline and delamanid are considered
to be able to improve treatment outcomes in MDR-TB because they can accelerate the conversion of
bacterial cultures which is above the average time set by WHO. However, in terms of safety, several
studies suggest that the use of bedaquiline and delamanid have potential side effects of prolonging the
QT interval so that close monitoring is necessary during their use. Data on the safety of the effectiveness
of the drugs bedaquilin and delamanid are needed for treatment of drug-resistant tuberculosis. Thus,
active monitoring is needed to improve care and safety for patient.
Keywords : Bedaquiline; delamanid; effectiveness; side effect
41
JSTFI
PENDAHULUAN penyedia pelayanan kesehatan, faktor obat dan

Multidrug Resistant Tuberculosis (MDR- faktor pasien (Balaji et al., 2010).
TB) merupakan masalah kesehatan dunia yang Pengobatan TB-MDR menjadi beban
mengakibatkan kematian terbesar akibat agen diantaranya karena durasi pengobatan yang
infeksi (World Health Organization, 2017). panjang, harga obat yang mahal serta
Data terbaru menyebutkan terdapat 206.030 penggunaan obat-obatan dengan efek samping
kasus TB-MDR di seluruh dunia pada tahun yang merugikan, sehingga diperlukan upaya
2019, hal tersebut menunjukkan adanya yang lebih besar untuk meningkatkan
peningkatan sebesar 10% dari 186.883 kasus di keberhasilan pengobatan (Zumla et al.,
tahun 2018 (WHO, 2020). Laporan World 2012,D’Ambrosio et al., 2017). Terapi utama
Health Organization (WHO) pada tahun 2012 MDR-TB terdiri dari kombinasi sekurangnya 5
menyebutkan sebanyak 9,6% kasus TB-MDR (lima) jenis OAT termasuk lini kedua injeksi
di 92 negara di dunia disebabkan karena adanya yang terbukti masih efektif yang diberikan
resistensi pada injeksi lini kedua dan selama 9 bulan sampai dengan 2 tahun lebih
floroquinolon (World Health Organization, tergantung pada regimen pengobatannya
2013). (Ahmad et al., 2018).
Multi Drug Resistant Tuberculosis Pada tahun 2018, untuk yang pertama
(MDR-TB) adalah suatu kondisi infeksi kalinya setelah lebih dari 40 tahun terakhir,
tuberkulosis dan terjadi resistensi sekurang- WHO mengeluarkan rekomendasi agen anti TB
kurangnya terhadap isoniazid dan rifampisin. terbaru, yaitu obat bedaquilin dan delamanid
TB-MDR memiliki tingkat resistensi lebih (Brigden et al., 2015). U.S Food and Drug
tinggi yaitu sepuluh kali lipat lebih tinggi Agency (FDA) telah menyetujui bedaquilin dan
dibandingkan pada pasien TB biasa dan TB delamanid untuk pengobatan TB-MDR (Food
sensitif (WHO, 2018). Tingkat penyembuhan and Drug Administration, 2012). Dalam
pada pengobatan MDR-TB terbilang rendah penggunaannya, pengobatan TB-MDR dengan
dengan tingkat keberhasilan pengobatan paduan bedaquiline diketahui lebih baik
sebesar 48% dibandingkan dengan TB sensitif dibandingkan paduan sebelumnya yaitu injeksi
terhadap obat yang melebihi 85% (Ahmad et lini kedua (Watanabe et al., 2011).
al., 2018; WHO 2018). TB-MDR pada Hingga saat ini, terdapat 105 negara
dasarnya adalah suatu fenomena buatan (dengan beban tinggi TB-MDR) yang telah
manusia (man-made phenomenon), sebagai memasukkan bedaquilin dan delamanid ke
akibat pengobatan tuberkulosis yang tidak dalam paduan pengobatan (WHO, 2018).
adekuat. Pengobatan tidak adekuat ini Bedaquilin dan delamanid dinilai dapat
dipengaruhi oleh tiga faktor yaitu faktor meningkatkan hasil pengobatan yang lebih baik
pada TB-MDR karena mampu mempercepat
42
JSTFI
terjadinya konversi kultur bakteri secara Kajian ini mengulas hasil efektivitas
konsisten di berbagai populasi pasien (Andreas terapi obat bedaquilin dan delamanid pada
H. Diacon et al., 2014,Skripconoka et al., pengobatan TB-MDR dengan memfokuskan
2013,Olayanju et al., 2018). hasil pada pengukuran klinis. Yaitu
Bedaquilin dan delamanid merupakan membandingkan antara paduan standar
paduan pengobatan TB-MDR dengan rute oral pengobatan dengan paduan standar yang
yang pertama kalinya direkomendasikan oleh menambahkan obat bedaquilin atau delamanid
WHO pada tahun 2018 pada Rapid dan atau paduan standar yang mengganti injeksi
Communication “Key changes to treatment of lini kedua menjadi bedaquilin atau delamanid.
multidrug- and rifampicin resistant Indikator kesehatan yang diukur pada ulasan
tuberculosis”. Rekomendasi ini kemudian pustaka efektivitas terapi adalah konversi
dimasukkan ke dalam panduan terbaru pada kultur. Dikatakan mengalami konversi apabila
awal 2019 (WHO, 2019). Selain itu, WHO juga terjadi perubahan hasil biakan sputum dari
merekomendasikan penggunaan delamanid positif menjadi negatif pada 2 kali pemeriksaan
pada pengobatan TB-MDR dengan hasil berturut-turut dengan jarak 30 hari. Konversi
evaluasi keamanan dan efikasi yang baik kultur merupakan prediktor keberhasilan
(Andreas H. Diacon et al., 2014). pelaksanaan pengobatan TB-MDR (Kemenkes,
Sebelumnya, bedaquilin dan delamanid 2020).
dikelompokkan ke dalam daftar grup lima, yang Ulasan ini bertujuan untuk menganalisis
artinya penggunaan obat-obat tersebut tidak efektivitas dan keamanan obat bedaquilin dan
dianjurkan untuk penggunaan rutin (World delamanid sebagai bahan pertimbangan dan
Health Organization, 2010). Hal tersebut rekomendasi prospek penggunaan kedua obat
dikarenakan adanya keterbatasan data tersebut pada pelayanan klinis.
mengenai efektivitas dan keamanan jangka
panjangnya (WHO, 2014). Selain itu, METODOLOGI
penggunaan delamanid dan bedaquiln memiliki Pencarian literatur yang dipublikasikan
peringatan “black box” karena adanya laporan pada kurun waktu 10 tahun terakhir dengan
kematian dan perpanjangan interval QTc (Kim menggunakan kata kunci “effectiveness
et al., 2018,A. H. Diacon et al., 2012). bedaquiline and delamanid”, “bedaquiline and
Dikarenakan data keamanan dalam delamanid for treatment MDR-TB”, “outcome
pengembangan obat yang dimiliki saat ini bedaquiline and delamanid”, “culture
masih terbatas, WHO merekomendasikan conversion bedaquiline and delamanid”.
monitoring ketat pada penggunaan bedaquilin Referensi yang digunakan yaitu jurnal
dan delamanid (WHO, 2016,World Health internasional dan nasional yang di akses dari
Organization, 2016). PubMed, NCBI, dan Google Scholar. Sebanyak
43
JSTFI
155 artikel diperoleh pada pencarian awal, pasien yang tidak mendapatkan intervensi
kemudian diekstraksi dengan kriteria inklusi kesehatan, literatur dengan sampel pasien
dan ekslusi, adapun kriteria inklusi yang disertai komorbid penyakit infeksi yang lain.
termasuk yaitu literatur dengan dengan sampel Hasil ulasan disimpulkan dengan
pasien yang diagnosis utamanya TB-MDR, membandingkan hasil waktu konversi kulur
literatur dengan sampel pasien yang terapi antibiotik paduan standar dengan paduan
mendapatkan terapi paduan bedaquilin atau standar kombinasi bedaquilin atau paduan
paduan delamanid dan paduan standar tanpa standar kombinasi delamanid. Studi non-
bedaquilin, Literatur yang yang menilai hasil bahasa Inggris dan studi yang tidak terkait,
konversi kultur dan efek samping. Dan kriteria seperti studi non-manusia, dikeluarkan. Selain
eklusi nya adalah literatur dengan sampel itu, artikel ini juga memuat referensi dari data
pasien yang mengalami pergantian terapi terkait yang dapat diakses di situs resmi WHO
antibiotik TB-MDR, literatur dengan sampel yang dapat dilihat pada Gambar 1.
Gambar 1. Bagan Alir Pencarian

Literatur
44
JSTFI
DEFINISI OPERASIONAL
No Istilah Definisi Istilah
Efektivitas merujuk pada kemampuan suatu obat dalam
1. Efektivitas Terapi memberikan peningkatan kesehatan (outcome) kepada pasien dalam
praktek klinik.
Indikator kesehatan yang digunakan dalam analisis CEA dan CUA
2. Interpretasi Klinis
yang disebut dalam unit alamiah.
Ukuran yang digunakan untuk menganalisa kemajuan dari
3. Indikator kesehatan
implementasi suatu pengobatan atau program kesehatan.
Upaya untuk meningkatkan kesehatan, seperti terapi farmakologi
4. Intervensi Kesehatan dan non farmakologi (misalnya, melalui pemberian obat atau
perawatan kesehatan).
Bila terjadi perubahan hasil pemeriksaan mikroskopis atau biakan

5. Konversi Kultur sputum dari positif menjadi negatif, pada 2 kali pemeriksaan
berturut-turut dengan jarak 30 hari.
Hasil pemeriksaan negatif pertama merupakan waktu konversi.
6. Paduan standar TB-MDR Terdiri dari 3 obat grup A, tambahkan 1 atau 2 obat dari grup B dan
apabila jumlah obat dari grup A + B belum mencukupi 5 jenis obat,
maka tambahkan 1 atau lebih obat dari grup C untuk melengkapi
paduan pengobatan.
7. Efektif Sesuatu yang mampu mencapai hasil akhir yang diinginkan.
Biaya terapi dikatakan efektif apabila tujuan terapi yang diinginkan
tercapai dan mampu mengoptimalkan biaya yang digunakan.
8. Sampel Bagian dari populasi yang dipilih dengan samping tertentu untuk
dapat mewakili seluruh objek penelitian.
9. TB-MDR Resistansi terhadap isoniazid dan rifampisin (HR), dengan atau
tanpa OAT lini pertama yang lain.
45
JSTFI
HASIL DAN PEMBAHASAN pemblokiran rotasi subunit-c (perubahan

Pada awal 2019, WHO memasukkan konformasi yang diperlukan terkait dengan
bedaquilin dan delamanid dalam panduan aliran proton) mengakibatkan penghambatan
pengobatan TB-MDR, dan merekomendasikan produksi ATP atau produksi energi dari enzim
untuk mempertimbangkan penambahan ATP sintase, yang mengakibatkan kematian sel
bedaquilin dan delamanid pada terapi TB-MDR (Worley & Estrada, 2014).
apabila terdapat kontraindikasi dan resistensi Sebuah studi di Latvia, Eropa utara
tambahan pada empat obat yang efektif menunjukkan perbandingan waktu konversi
terhadap TB, termasuk floroquinolon dan obat kultur pada kelompok bedaquilin lebih cepat
suntik selain pirazinamid (WHO, 2016,World dibandingkan kelompok plasebo, dengan
Health Organization, 2016). Adanya berbagai perbedaan signifikan secara statistik (p<0,001).
pilihan paduan yang dikombinasikan dengan Selain itu, kelompok bedaquilin meningkatkan
bedaquilin atau delamanid pada pengobatan hasil konversi kultur pasien sebesar 79%
TB-MDR, menyebabkan efektivitas dan hasil selama 24 minggu (p=0,008) dan sebesar 62%
terapi yang diterima akan berbeda. Oleh karena selama 120 minggu (p=0,04) (Andreas H.
itu, diperlukan analisis dari aspek efektivitas Diacon et al., 2014).
terapi dalam pemilihan antibiotik yang paling Sejalan dengan studi tersebut, penelitian
optimal. yang dilakukan di Korea juga menunjukkan
Berikut ulasan tentang efektivitas terapi bahwa hasil konversi kultur kelompok
dan keamanan pada obat bedaquilin dan bedaquilin lebih besar dibandingkan dengan
delamanid dalam pengobatan TB-MDR. kelompok bedaquilin dan delamanid dalam satu
paduan (p<0,001) (Kim et al., 2018). Tingkat
Efektivitas Terapi Bedaquilin konversi kultur kelompok bedaquilin
Bedaquilin merupakan obat mendapatkan hasil yang lebih tinggi di Afrika
antituberkulosis yang memiliki mekanisme dengan persentase 87,4% kelompok bedaquilin
kerja baru yang bekerja dengan memblokir aksi dan 78,3% pada kelompok standar terapi (Zhao,
ATP sintase dan merupakan yang pertama 2018). Efektivitas terapi kelompok bedaquilin
dalam kelas baru agen antituberkular. dan telah di Armenia menunjukkan hasil konversi kultur
disetujui penggunaannya untuk pengobatan yang lebih besar dibandingkan kelompok
TB-MDR (Andries et al., 2005). Mekanisme standar terapi (p=0,001). Selain itu disebutkan
kerja bedaquilin adalah dengan mengikat juga waktu rata-rata konversi kultur pada
subunit-c yang terikat membran dari F1F0-ATP kelompok bedaquilin lebih cepat yaitu 2,7
sintase, dan pengikatan ini mencegah rotasi dan bulan dibandingkan kelompok standar terapi
transfer proton dari subunit ini, yang diperlukan yang rata-rata 5,7 bulan (Bastard et al., 2018).
agar enzim dapat berfungsi. Pengikatan dan
46
JSTFI
Di Prancis, sebanyak 97% pasien Keamanan Bedaquilin

kelompok bedaquilin mengalami konversi Secara keseluruhan sebanyak 5 dari 6 studi
kultur dan waktu rata-rata yang dibutuhkan menunjukkan adanya kejadian efek samping
untuk mencapai konversi kultur yaitu 85 hari dengan tingkat ringan-sedang dalam
(IQR 42-101) (Papier et al., 2014). Pengobatan penggunaan paduan bedaquilin (Tabel III.2).
dengan paduan bedaquilin memiliki efektivitas Kejadian efek samping di Latvia yaitu 13%, hal
yang baik di Jerman dengan tingkat konversi ini lebih besar dibandingkan kelompok standar
kultur sebesar 100%, dan waktu rata-rata terapi yang hanya 2% (Andreas H. Diacon et
konversi kultur adalah 49 hari (IQR 13-74), al., 2014). Selain itu disebutkan juga adanya
yang dilakukan selama enam bulan pengobatan perpanjangan interval QT dengan persentase
(Olaru, Heyckendorf, Andres, Kalsdorf, & 95%, namun tidak terdapat manifestasi lanjutan
Lange, 2017). Selain itu, tingkat keberhasilan dan kematian dari kejadian tersebut (Olaru et
kelompok bedaquilin di Afrika lainnya sebesar al., 2017). Sebanyak 5,8% pasien di Afrika
71,3% dan waktu rata-rata yang dibutuhkan mengalami efek samping dengan tingkat
untuk mencapai konversi kultur yaitu 60 hari ringan-sedang selama penggunaan paduan
(IQR 33-90) (Borisov et al., 2017). Hasil yang bedaquilin (Borisov et al., 2017). Terjadi
selaras juga ditunjukkan dalam studi yang perpanjangan interval QT pada 20% pasien di
dilakukan di Afrika, dimana selama enam bulan Prancis dan sebanyak 9% pasien mengalami
pengobatan tingkat konversi kultur pada nilai QT lebih dari 500 Ms. Namun, tidak
kelompok bedaquilin mencapai 79-81% dan terjadi manifestasi lanjutan dan aritmia jantung
selama 120 minggu sebesar 62-72% (Pym et al., dari perpanjangan QT tersebut (Papier et al.,
2016). Hal ini sesuai dengan pernyataan WHO 2014). Adanya penghentian pengobatan yang
yang menyatakan bahwa pengobatan pasien terjadi di Afrika yang diakibatkan oleh kejadian
TB-MDR dengan paduan yang mengandung efek samping sebanyak 2,6% pasien pada
bedaquilin memiliki tingkat kesembuhan kelompok bedaquilin dan 31,1% pasien pada
sebesar 58% pada 120 minggu, sedangkan kelompok standar terapi (Pym et al., 2016).
tingkat kesembuhan pasien dengan paduan
tanpa bedaquilin hanya sebesar 32% pada 120 Efektivitas Terapi Delamanid
minggu. Selain itu waktu yang dibutuhkan Delamanid merupakan turunan
untuk mencapai konversi kultur selama nitroimidazooxazole yang menunjukkan
pengobatan dengan TB-MDR biasanya selama aktivitas in vitro dan in vivo antituberkular yang
125 hari (World Health Organization, 2013). kuat dalam melawan strain mycobacterium
tuberculosis yang rentan dan resisten terhadap
obat (Kuksa, Barkane, Hittel, & Gupta, 2017).
Delamanid telah disetujui penggunaannya di
47
JSTFI
Eropa pada tahun 2014, namun karena masih kelompok standar terapi (p=0,004) (Kim et al.,
kurangnya data pendukung yang belum 2018).
komperhensif sehingga izin tersebut diberikan
dengan status “conditional marketing Keamanan Delamanid
authorization” atau izin edar bersyarat Sebanyak 1 pasien di mengalami
(European Medicines Agency (EMA), alopesia dari kelompok delamanid, tidak ada
2019,European Medicines Agency., 2013). efek samping lainnya yang terjadi termasuk
Latvia, Eropa utara merupakan salah satu perpanjangan QT (Kim et al., 2018). Studi
negara petama yang memulai pengobatan lainnya yang selaras di Latvia, Eropa utara
dengan delamanid setelah obat tersebut disebutkan tidak ada efek samping yang
disetujui di Eropa. Penggunaan paduan dikaitkan pada kelompok delamanid (0,0%)
delamanid menunjukkan tingkat kesembuhan (Kuksa et al., 2017). Tingkat kematian pada
sebesar 84,2% terhitung sejak awal mulai kelompok delamanid lebih rendah
pengobatan hingga akhir pengobatan (Kuksa et dibandingkan kelompok standar terapi yaitu
al., 2017). Terjadi peningkatan hasil konversi 8,3% (p=0,001) (Skripconoka et al., 2013).
kultur pada kelompok delamanid di Filipina. Kejadian perpanjangan QT di Filipina lebih
Dengan rincian kelompok delamanid 100 mg banyak pada kelompok delamanid
sebesar 53% (p=0,008) dan kelompok dibandingkan kelompok standar terapi. Namun,
delamanid 200 mg 41,9% (p=0,04) (Pardo et tidak ada satupun yang mengalami aritmia dan
al., 2012). Sebuah studi di Prancis menyatakan gangguan jantung lainnya (Pardo et al., 2012).
tingkat konversi kultur pasien selama enam Sebanyak 5% pasien di Afrika pada kelompok
bulan pengobatan dengan paduan delamanid delamanid mengalami kejadian efek samping
yaitu 73,6% (Hewison et al., 2017). Sebanyak dan memiliki frekuensi yang lebih tinggi
87,6% pasien di Afrika mengalami konversi dibanding dengan kelompok standar terapi (von
kultur dengan pengobatan delamanid, lebih Groote-Bidlingmaier et al., 2019). Namun
besar dibandingkan kelompok standar terapi demikian, delamanid tetap dimasukkan ke
81,6% (p=0,71). Namun, hasil akhir selama 30 dalam pedoman pengobatan TB-MDR
bulan pengobatan menunjukkan adanya berdasarkan pertimbangan manfaat-risiko,
kemunduran pada kelompok delamanid, dimana data pendukung menunjukkan bahwa
dimana kelompok standar terapi mencapai penggunaan delamanid memiliki manfaat yang
77,2% dan kelompok delamanid hanya 76,5% lebih besar daripada risiko nya (European
(p=0,90) (von Groote-Bidlingmaier et al., Medicines Agency (EMA), 2019,European
2019). Pengobatan pada kelompok delamanid Medicines Agency., 2013). Karakteristik studi
dinilai efektif di Korea, dengan waktu konversi dari studi efektivitas terapi bedaquilin dan
yang lebih cepat dibandingkan dengan delamanid disajikan dalam Tabel 1.
48
JSTFI
Tabel 1. Karakteristik Studi Dari Studi Efektivitas Terapi Bedaquilin dan Delamanid.
Pengukuran hasil
Tipe
No Penulis/Tahun Negara Desain Studi Keamanan/Efek Kesimpulan
Intervensi Efektivitas
Samping
1. (Andreas H. Latvia Randomized - Bedaquilin + - Bedaquilin 10 dari 79 pasien Efektivitas terapi
Diacon et al., controlled Standar mengurangi waktu (13%) kelompok bedaquilin lebih baik
2014) trial Terapi TBa konversi kultur lebih bedaquilin dan 2 dari dalam pengobatan
cepat dibandingkan 81 pasien (2%) TB-MDR.
- Plasebo plasebo (HR=2,44, kelompok placebo
(Standar 95% Cl. (1,57-3,80, meninggal (p=0,02).
Terapi TBa) p<0,001).
-
- Bedaquilin
meningkatkan tingkat
konversi kultur pada
24 minggu (79% vs
58%, p=0,008). Pada
120 minggu (62% vs
44%,p=0,04)
2. (Kim et al., Korea Retrospective - Bedaquilin Penggunaan bedaquilin - 1 pasien mengalami - Kelompok
2018) cohort study dan/ atau dan delamaid dalam satu efek samping pengobatan dengan
delamanid paduan membutuhkan alopesia dari bedaquilin
waktu konversi yang kelompok delamanid. menghasilkan waktu
- Bedaquilin + lebih lama dibandingkan konversi kultur yang
Standar dengan paduan - 5 pasien (8,2%) lebih cepat dan baik.
Terapi TBa bedaquilin (p<0,001) mengalami efek
- Delamaid + atau regimen delamanid samping berat, 4 - Dan menimbulkan
Standar (p= 0,004) diantaranya efek samping
Terapi TBa perpanjangan QT dengan tingkat
pada kelompok ringan – sedang.
bedaquilin dan/ atau
delamanid.
49
JSTFI
3. (Olaru et al., Jerman Retrospective - Bedaquilin + - Sebanyak 12 pasien Terjadi perpenjangan Bedaquilin aman dan
2017) cohort study Standar (60%) mengalami interval QT pada 20/21 secara umum dapat
Terapi TBa konversi kultur dalam pasien (95%), tidak ditoleransi dengan
waktu 8 minggu. ada aritmia jantung dan baik dan tidak ada
kematian yang tercatat. pasien yang
- Sebanyak 20 pasien memerlukan
(100%) mengalami penghentian
konversi kultur dalam pengobatan karena
waktu 6 bulan efek samping terkait
pengobatan. bedaquilin.
- Waktu rata-rata untuk

konversi kultur adalah
49 (IQR 13-74) hari.
4. (Borisov et al., Afrika Retrospective - Bedaquilin + - Waktu rata-rata yang Sebanyak (5,8%) Penggunaan
2017) selatan cohort study Standar dibutuhkan untuk 25/427 pasien bedaquilin dapat
a
Terapi TB mencapai konversi mengalami efek ditoleransi dengan
kultur adalah 60 hari samping dengan baik dan efektif.
(IQR 33-90). tingkat ringan- sedang.
- Tingkat keberhasilan
penggunaan
bedaquilin 71,3 %.
5. (Zhao, 2018) Afrika Retrospective - Bedaquilin + - Tingkat konversi - Efektivitas terapi
selatan cohort study Standar kultur kelompok bedaquilin lebih
Terapi TBa bedaquilin (87,4%) efektif dibandingkan
95% Cl (81,1-92,4) dengan non-
- Standar lebih besar bedaquilin
a
Terapi TB dibandingkan dengan
kelompok non-
bedaquilin (78,3%),
95% Cl (71,0 -85,0).
50
JSTFI
6. (L. Kuksa, V. Latvia Retrospective - Delamanid + Persentase tingkat Tidak ada efek Delamanid efektif
Riekstina, V. cohort study Standar keberhasilan pengobatan samping yang dengan tingkat efek
Leimane, I. Terapi TBa yaitu 84,2%. dikaitkan pada samping yang rendah.
Ozere, G. pengobatan delamanid
Skenders, R. (0,0%).
Van den
Bergh, K.
Kremer, C. D.
Acosta, 2014)
7. (Pardo et al., Manila, Randomized - Delamanid - Proporsi tingkat - Tidak terdapat efek Penambahan
2012) Filipina controlled 100 mg + konversi kultur pada samping yang delamanid terbukti
trial Standar kelompok delamanid berbahaya pada efektif dan memiliki
Terapi TBa 100 mg sebanyak 53%, penggunaan keamanan yang baik.
lebih tinggi delamanid dengan
- Delamanid dibandingkan kedua dosis tersebut.
200 mg + kelompok plasebo
Standar p=0,008 - Terjadi lebih banyak
Terapi TBa episode
- Proporsi tingkat perpanjangan QT
- Placebo konversi kultur pada pada kelompok
(Standar kelompok delamanid delamanid
a
Terapi TB ) 200 mg sebanyak dibandingkan
41,9%, lebih tinggi plasebo. Tapi tidak
dibandingkan satupun yang
kelompok placebo. mengalami aritmia
(p=0,04). dan gangguan
lainnya.
8. (Skripconoka USA Randomized - Delamanid + - - Tingkat kematian Penambahan
et al., 2013) controlled Standar pada kelompok delamanid ke dalam
trial Terapi TBa plasebo 8,3%, paduan mampu
sedangkan pada mengurangi tingkat
kelompok delamanid
51
JSTFI
- Plasebo lebih kecil yaitu 1,0% kematian pasien

(Standar (P=0,001). MDR-TB.
Terapi TBa )
9. (Hewison et Prancis Retrospective - Delamanid + - Dalam 6 bulan - Penambahan
al., 2017) cohort study Standar pengobatan terdapat delamanid terbukti
Terapi TBa 73,6% (39/53) pasien efektif dilihat dari
mengalami konversi jumlah persentase
kultur. pasien yang
mengalami konversi
kultur.
10. (Papier et al., Prancis Retrospective - Bedaquilin + - Dalam kelompok - Terdapat 7 (20%) Efektivitas bedaquilin
2014) cohort study Standar bedaquilin, selama 6 pasien mnegalami dinilai efektif, aman
Terapi TBa bulan pengobatan perpanjangan nilai dan secara umum
terdapat 97% (28/29) QT dapat ditoleransi
pasien yang dengan baik
mengalami konversi - 3 pasien (9%),
kultur. memiliki nilai QT
lebih dari 500 Ms.
- Waktu rata-rata yang
dibutuhkan untuk - Tidak ada
konversi kultur pada menifestasi lain dan
kelompok bedaquilin aritmia jantung dari
adalah 85 hari (IQR perpenajngan QT.
42-101).
11. (von Groote- Afrika Randomized, - Delamanid + - Proporsi tingkat - Kejadian efek Hasil keamanan dan
Bidlingmaier selatan double blind Standar konversi kultur dalam samping pada efektivitas terapi
et al., 2019) controlled Terapi TBa 6 bulan pengobatan kelompok delamanid dalam kedua
trial pada kelompok sebanyak 5%. Dan kelompok tersebut
- Plasebo delamanid sebanyak memiliki frekuensi tidak ada perbedaan
(Standar 87,6%, lebih tinggi yang tinggi yang bermakna secara
Terapi TBa ) dibanding kelompok disbanding kelompok klinis atau statistik
plasebo yaitu 81,6%. plasebo. yang signifikan.
52
JSTFI
95% Cl, 1.017 (0.927-

1.115). (p=0.71).
- Proporsi kesuksesan
terapi dalam 30 bulan
pada kelompok
delamanid 76,5%
(173/226) pasien, lebih
rendah dibandingkan
kelompok plasebo
yaitu 77,2% (78/101)
pasien. 95% Cl, 0.991
(0.872-1.127).
(p=0.90).
12. (Bastard et al., Armenia Retrospective - Bedaquilin + - Proporsi konversi - Efektivitas terapi
2018) cohort study Standar kultur kelompok bedaquilin lebih
Terapi TBa bedaquilin lebih besar efektif dibandingkan
dibandingkan dengan non-
- Standar kelompok standar bedaquilin
Terapi TBa dalam 6 bulan
pengobatan. Yaitu
73,0% (27/37) dan
35.06% (31/87).
(p=0,001)
- Waktu rata-rata untuk

konversi kultur adalah
2,7 bulan (IQR 1,9-
4,9) pada kelompok
bedaquilin dan 5,7
bulan (IQR 2,7–11,4)
pada kelompok
standar.
53
JSTFI
-
13. (Pym et al., Afrika Randomized - Bedaquilin + Dalam 6 bulan Adanya kejadian efek Penambahan
2016) Selatan controlled Standar pengobatan, konversi samping pada bedaquilin secara
trial Terapi TBa kultur pada kelompok kelompok bedaquilin, klinis dalam paduan
bedaquilin 79-81%, dan yaitu sebanyak 6 dapat ditoleransi
- Standar 62-72% dalam 120 (2.6%) pasien, dengan baik dan
Terapi TBa minggu pengobatan. sehingga harus memberikan hasil
menghentikan yang baik untuk
pengobatan dan pasien TB-MDR.
sebanyak 73 (31.1%)
pasien pada kelompok
standar.
a
Standar Terapi TB-MDR secara umum adalah kanamisin, etionamid, levofloxacin, sikloserin, etambutol, dan pirazinamid;
Cl= Confidence interval; IQR=Interkuartil; MDR-TB=Multidrug resistant tuberculosis;
54
JSTFI
KESIMPULAN pedoman pengobatan TB-MDR berdasarkan

pertimbangan manfaat-risiko, dimana data
Artikel ini merangkum 13 studi yang
pendukung menunjukkan bahwa penggunaan
memenuhi kriteria inklusi dari 155 literatur
delamanid memiliki manfaat yang lebih besar
yang dipelajari terkait dengan efektivitas terapi
daripada risiko nya (European Medicines
dan keamanan obat bedaquilin dan delamanid
Agency (EMA), 2019,European Medicines
dalam menilai hasil konversi kultur, waktu rata-
Agency., 2013). Sehingga dalam penggunaan
rata konversi kultur dan keamanan, efek
paduan bedquilin dan delamanid, kejadian efek
samping di negara Armenia, Prancis, Latvia,
samping pada perpanjangan interval QT
Filipina, Afrika dan Korea dengan jenis studi
menjadi fokus yang disarankan dalam
yang berbeda. Hasil telaah menunjukkan
penggunaan obat bedaquilin dan delamanid.
kelompok bedaquilin dan delamanid dinilai
efektif, karena menghasilkan waktu rata-rata
DAFTAR PUSTAKA
konversi kultur yang lebih cepat dibandingkan
Ahmad, N., Ahuja, S. D., Akkerman, O. W.,
dengan kelompok standar, dan di atas waktu
Alffenaar, J. W. C., Anderson, L. F.,
rata-rata yang telah di tetapkan oleh WHO.
Baghaei, P., Bang, D., Barry, P. M.,
Bukti lainnya yang menunjukkan bahwa
Bastos, M. L., Behera, D., Benedetti, A.,
efektivitas bedaquilin dan delamanid lebih baik
Bisson, G. P., Boeree, M. J., Bonnet, M.,
yaitu dari hasil tingkat konversi pada pasien
Brode, S. K., Brust, J. C. M., Cai, Y.,
yang menggunakan paduan bedaquilin
Caumes, E., Cegielski, J. P., … Menzies,
memiliki rata-rata tingkat konversi sebesar
D. (2018). Treatment correlates of
78,85% dan kelompok standar 56,66%. Dan
successful outcomes in pulmonary
penelitian dengan paduan delamanid memiliki
multidrug-resistant tuberculosis: an
rata-rata tingkat konversi yang lebih tinggi pula
individual patient data meta-analysis.
yaitu sebesar 69,46% dibandingkan kelompok
The Lancet, 392(10150), 821–834.
standar sebesar 60,75%.
https://doi.org/10.1016/S0140-
Selain itu dari aspek efek samping, 9
6736(18)31644-1
dari 13 penelitian melaporkan adanya kejadian
Andries, K., Verhasselt, P., Guillemont, J.,
perpanjangan interval QT pada penggunaan
Göhlmann, H. W. H., Neefs, J. M.,
paduan bedaquilin, 2 diantaranya melaporkan
Winkler, H., Van Gestel, J., Timmerman,
perpanjangan interval QT >500 ms.
P., Zhu, M., Lee, E., Williams, P., De
Selanjutnya 2 dari 13 artikel melaporkan
Chaffoy, D., Huitric, E., Hoffner, S.,
adanya kematian yang diakibatkan karena
Cambau, E., Truffot-Pernot, C., Lounis,
perpanjangan interval QT pada penggunaan
N., & Jarlier, V. (2005). A
bedaquilin. Namun demikian, bedaquilin dan
diarylquinoline drug active on the ATP
delamanid tetap dimasukkan ke dalam
55
JSTFI
synthase of Mycobacterium tuberculosis. A multicentre study. European

Science, 307(5707), 223–227. Respiratory Journal, 49(5).
https://doi.org/10.1126/science.1106753 https://doi.org/10.1183/13993003.00387
Balaji, V., Daley, P., Anand, A. A., -2017
Sudarsanam, T., Michael, J. S., Sahni, R. Brigden, G., Hewison, C., & Varaine, F.
D., Chordia, P., George, I. A., Thomas, (2015). New developments in the
K., Ganesh, A., John, K. R., & Mathai, D. treatment of drug-resistant tuberculosis:
(2010). Risk factors for MDR and XDR- Clinical utility of bedaquiline and
TB in a tertiary referral hospital in India. delamanid. Infection and Drug
PLoS ONE, 5(3), 1–6. Resistance, 8, 367–378.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.000 https://doi.org/10.2147/IDR.S68351
9527 D’Ambrosio, L., Centis, R., Tiberi, S.,
Bastard, M., Guglielmetti, L., Huerga, H., Tadolini, M., Dalcolmo, M., Rendon, A.,
Hayrapetyan, A., Khachatryan, N., Esposito, S., & Migliori, G. B. (2017).
Yegiazaryan, L., Faqirzai, J., Delamanid and bedaquiline to treat
Hovhannisyan, L., Varaine, F., & multidrug-resistant and extensively drug-
Hewison, C. (2018). Bedaquiline and resistant tuberculosis in children: A
repurposed drugs for fluoroquinolone- systematic review. Journal of Thoracic
resistant multidrug-resistant Disease, 9(7), 2093–2101.
tuberculosis: How much better are they? https://doi.org/10.21037/jtd.2017.06.16
American Journal of Respiratory and Diacon, A. H., Donald, P. R., Pym, A.,
Critical Care Medicine, 198(9), 1228– Grobusch, M., Patientia, R. F.,
1231. Mahanyele, R., Bantubani, N.,
https://doi.org/10.1164/rccm.201801- Narasimooloo, R., De Marez, T., Van
0019LE Heeswijk, R., Lounis, N., Meyvisch, P.,
Borisov, S. E., Dheda, K., Enwerem, M., Leyet, Andries, K., & McNeeley, D. F. (2012).
R. R., D’Ambrosio, L., Centis, R., Randomized pilot trial of eight weeks of
Sotgiu, G., Tiberi, S., Alffenaar, J. W., bedaquiline (TMC207) treatment for
Maryandyshev, A., Belilovski, E., multidrug-resistant tuberculosis: Long-
Ganatra, S., Skrahina, A., Akkerman, O., term outcome, tolerability, and effect on
Aleksa, A., Amale, R., Artsukevich, J., emergence of drug resistance.
Bruchfeld, J., Caminero, J. A., … Antimicrobial Agents and
Migliori, G. B. (2017). Effectiveness and Chemotherapy, 56(6), 3271–3276.
safety of bedaquilinecontaining regimens https://doi.org/10.1128/AAC.06126-11
in the treatment of MDR- and XDR-TB: Diacon, Andreas H., Pym, A., Grobusch, M. P.,
56
JSTFI
De Los Rios, J. M., Gotuzzo, E., https://www.accessdata.fda.gov/drugsatf

Vasilyeva, I., Leimane, V., Andries, K., da_docs/label/2012/204384s000lbl.pdf
Bakare, N., De Marez, T., Haxaire- Hewison, C., Ferlazzo, G., Avaliani, Z.,
Theeuwes, M., Lounis, N., Meyvisch, P., Hayrapetyan, A., Jonckheere, S.,
De Paepe, E., Van Heeswijk, R. P. G., & Khaidarkhanova, Z., Mohr, E., Sinha, A.,
Dannemann, B. (2014). Multidrug- Skrahina, A., Vambe, D., Vasilyeva, I.,
resistant tuberculosis and culture Lachenal, N., & Varaine, F. (2017). Six-
conversion with bedaquiline. New month response to delamanid treatment
England Journal of Medicine, 371(8), in MDR TB patients. Emerging
723–732. Infectious Diseases, 23(10), 1746–1748.
https://doi.org/10.1056/NEJMoa131386 https://doi.org/10.3201/eid2310.170468
5 Kemenkes. (2020). Kementrian Kesehatan
European Medicines Agency. (2013). European (616.995).
Medicines Agency Sirturo. In European Kim, C. T., Kim, T. O., Shin, H. J., Ko, Y. C.,
Medicines Agency recommends approval Choe, Y. H., Kim, H. R., & Kwon, Y. S.
of a new medicine for multidrug-resistant (2018). Bedaquiline and delamanid for
tuberculosis (Vol. 44, Issue December). the treatment of multidrug-resistant
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ tuberculosis: A multicentre cohort study
document_library/Press_release/2013/12 in Korea. European Respiratory Journal,
/WC500158699.pdf 51(3).
European Medicines Agency (EMA). (2019). https://doi.org/10.1183/13993003.02467
Deltyba (delamanid) An overview of -2017
Deltyba and why it is authorised in the Kuksa, L., Barkane, L., Hittel, N., & Gupta, R.
EU What. In European Medicines (2017). Final treatment outcomes of
Agency (Vol. 31, Issue 0). multidrugand extensively drug-resistant
https://www.usgs.gov/faqs/what-remote- tuberculosis patients in Latvia receiving
sensing-and-what-it-used?qt- delamanid-containing regimens.
news_science_products=0#qt- European Respiratory Journal, 50(5), 2–
news_science_products 5.
Food and Drug Administration. (2012). Full https://doi.org/10.1183/13993003.01105
Prescribing Information Sirturo -2017
(bedaquiline). Food and Drug L. Kuksa, V. Riekstina, V. Leimane, I. Ozere,
Administration, G. Skenders, R. Van den Bergh, K.
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatf Kremer, C. D. Acosta, A. D. H., &
da_docs/lab. Http://dx.doi.org/10.5588/pha.14.0041.
57
JSTFI
(2014). Multi- and extensively drug- A. (2012). Delamanid for Multidrug-

resistant tuberculosis in Latvia: trends, Resistant Pulmonary Tuberculosis Maria.
characteristics and treatment outcomes. The New England Journal of Medicine
Public Health Action Vol 4 Supplement 2 Established, 366, 2151–2160.
Published 21 October 2014 https://doi.org/10.1056/NEJMoa201631
International, I(56), 31–49. 1
Olaru, I. D., Heyckendorf, J., Andres, S., Pym, A. S., Diacon, A. H., Tang, S. J.,
Kalsdorf, B., & Lange, C. (2017). Conradie, F., Danilovits, M.,
Bedaquiline-based treatment regimen for Chuchottaworn, C., Vasilyeva, I.,
multidrug-resistant tuberculosis. The Andries, K., Bakare, N., De Marez, T.,
European Respiratory Journal, 49(5). Haxaire-Theeuwes, M., Lounis, N.,
https://doi.org/10.1183/13993003.00742 Meyvisch, P., Van Baelen, B., Van
-2017 Heeswijk, R. P. G., Dannemann, B.,
Olayanju, O., Limberis, J., Esmail, A., Oelofse, Chen, X., Chu, N., De Los Rios, J., …
S., Gina, P., Pietersen, E., Fadul, M., Zhang, X. (2016). Bedaquiline in the
Warren, R., & Dheda, K. (2018). Long- treatment of multidrug- and extensively
term bedaquiline-related treatment drugresistant tuberculosis. European
outcomes in patients with extensively Respiratory Journal, 47(2), 564–574.
drug-resistant tuberculosis from South https://doi.org/10.1183/13993003.00724
Africa. European Respiratory Journal, -2015
51(5). Skripconoka, V., Danilovits, M., Pehme, L.,
https://doi.org/10.1183/13993003.00544 Tomson, T., Skenders, G., Kummik, T.,
-2018 Cirule, A., Leimane, V., Kurve, A.,
Papier, K., Williams, G. M., Luceres-catubig, Levina, K., Geiter, L. J., Manissero, D.,
R., Ahmed, F., Remigio, M., Mcmanus, & Wells, C. D. (2013). Delamanid
D. P., Chy, D., Chau, T. N. P., Gray, D. improves outcomes and reduces
J., & Ross, A. G. P. (2014). mortality in multidrug-resistant
Compassionate use of bedaquiline for the tuberculosis. European Respiratory
treatment of MDR- and XDR- Journal, 41(6), 1393–1400.
tuberculosis. Clinical Infectious Diseases https://doi.org/10.1183/09031936.00125
Advance, 1–8. 812
Pardo, J. A. P., Monje, M. H. G., Rodríguez, B. von Groote-Bidlingmaier, F., Patientia, R.,
F., Sperling, S. A., Marín, D. M., Guida, Sanchez, E., Balanag, V., Ticona, E.,
P., Frech, F. A., Obeso, I., Salas, C. G., Segura, P., Cadena, E., Yu, C., Cirule, A.,
Desojo, L. V., Elias, W. J., & Obeso, J. Lizarbe, V., Davidaviciene, E., Domente,
58
JSTFI
L., Variava, E., Caoili, J., Danilovits, M., WHO. (2019). Rapid Communication : Key
Bielskiene, V., Staples, S., Hittel, N., changes to the treatment of drug-resistant
Petersen, C., … Gupta, R. (2019). tuberculosis. In World health
Efficacy and safety of delamanid in organisation (Issue December).
combination with an optimised WHO. (2020). GLOBAL TUBERCULOSIS
background regimen for treatment of REPORT 2020. In World Health
multidrug-resistant tuberculosis: a Organization.
multicentre, randomised, double-blind, World Health Organization. (2010). Treatment
placebo-controlled, parallel group phase Of Tuberculosis guidelines “FOURTH
3 trial. The Lancet Respiratory Medicine, EDITION.” In World Health
7(3), 249–259. Organization (Vol. 25, Issue SUPPL.1).
https://doi.org/10.1016/S2213- World Health Organization. (2013). Global
2600(18)30426-0 Tuberculosis Report. In World Health
Watanabe, S., Zimmermann, M., Goodwin, M. Organization (Issue September).
B., Sauer, U., Barry, C. E., & Boshoff, H. https://doi.org/978 92 4 156450 2
I. (2011). Fumarate reductase activity World Health Organization. (2016). Interim
maintains an energized membrane in policy guidance. In World Health
anaerobic Mycobacterium tuberculosis. Organization.
PLoS Pathogens, 7(10). World Health Organization. (2017). END TB,
https://doi.org/10.1371/journal.ppat.100 Global Tuberculosis Report 2017. In
2287 WHO - Technical Report Series;727.
WHO. (2014). Companion handbook. In World http://www.who.int/tb/publications/glob
Health Organization. al_report/gtbr2017_main_text.pdf?ua=1
WHO. (2016). Report of the Guideline Worley, M. V., & Estrada, S. J. (2014).
Development Group Meeting on the use Bedaquiline: A novel antitubercular
of bedaquiline in the treatment of agent for the treatment of multidrug-
multidrug-resistant tuberculosis. In resistant tuberculosis. Pharmacotherapy,
World Health Organization (Issue June). 34(11), 1187–1197.
http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/ https://doi.org/10.1002/phar.1482
254712/1/WHO-HTM-TB-2017.01- Zhao, Y. (2018). Improved treatment outcomes
eng.pdf?ua=1 with bedaquiline when substituted for
WHO. (2018). Global tuberculosis report 2018. second-line injectable agents in
World Health Organization. multidrug resistant tuberculosis: a
http://www.who.int/iris/handle/10665/27 retrospective cohort study. Oxford
4453. In Global Tuberculosis. University Press for the Infectious
59
JSTFI
Diseases Society of America, August.

https://doi.org/10.1093/cid/ciy727/5079
132
Zumla, A., Abubakar, I., Raviglione, M.,
Hoelscher, M., Ditiu, L., McHugh, T. D.,
Squire, S. B., Cox, H., Ford, N.,
McNerney, R., Marais, B., Grobusch, M.,
Lawn, S. D., Migliori, G. B., Mwaba, P.,
O’Grady, J., Pletschette, M., Ramsay, A.,
Chakaya, J., … Atun, R. (2012).
DrugResistant tuberculosis-current
dilemmas, unanswered questions,
challenges, and priority needs. Journal of
Infectious Diseases, 205(SUPPL. 2).
https://doi.org/10.1093/infdis/jir858.
60

138 244 1 SM

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

138 244 1 SM

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

JSTFI

Jurnal Sains dan Teknologi Farmasi Indonesia

EFEKTIVITAS TERAPI BEDAQUILIN DAN DELAMANID PADA PENGOBATAN

Evita Sari1,*, Neily Zakiah1,2, Prayudi Santoso4, Melisa I Barliana1,2,3

*Alamat korespondensi: evita5230@gmail.com

Kata kunci : Bedaquilin, delamanid, efektivitas, efek samping

Keywords : Bedaquiline; delamanid; effectiveness; side effect

PENDAHULUAN penyedia pelayanan kesehatan, faktor obat dan

Gambar 1. Bagan Alir Pencarian

Bila terjadi perubahan hasil pemeriksaan mikroskopis atau biakan

HASIL DAN PEMBAHASAN pemblokiran rotasi subunit-c (perubahan

Di Prancis, sebanyak 97% pasien Keamanan Bedaquilin

- Waktu rata-rata untuk

- Plasebo lebih kecil yaitu 1,0% kematian pasien

95% Cl, 1.017 (0.927-

- Waktu rata-rata untuk

KESIMPULAN pedoman pengobatan TB-MDR berdasarkan

synthase of Mycobacterium tuberculosis. A multicentre study. European

De Los Rios, J. M., Gotuzzo, E., https://www.accessdata.fda.gov/drugsatf

(2014). Multi- and extensively drug- A. (2012). Delamanid for Multidrug-

Diseases Society of America, August.

Anda mungkin juga menyukai