Monoclonal Antibodies in Cancer Therapy - En.id

Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.
com
antibodi
Tinjauan
Antibodi Monoklonal dalam Terapi Kanker

David Zahavi1 dan Louis Weiner2,*
1 Program Pelatihan Biologi Tumor, Lombardi Comprehensive Cancer Center, Georgetown University, Medical
Center, 3800 Reservoir Rd NW, Washington, DC 20007, AS; djz8@georgetown.edu Departemen Onkologi, Pusat
2 Kanker Komprehensif Lombardi, Universitas Georgetown, Pusat Medis, 3800 Reservoir Rd NW, Washington, DC
20007, AS
* Korespondensi: weinerl@georgetown.edu ; Telp: +1-202-687-2110
---- -
Diterima: 22 Mei 2020; Diterima: 4 Juli 2020; Diterbitkan: 20 Juli 2020 ---
Abstrak:Imunoterapi berbasis antibodi monoklonal kini dianggap sebagai komponen utama terapi
kanker, selain pembedahan, radiasi, dan kemoterapi. Antibodi monoklonal memiliki beragam
mekanisme kerja yang relevan secara klinis. Selain itu, antibodi dapat secara langsung menargetkan sel
tumor sekaligus mendorong induksi respons imun antitumor yang bertahan lama. Sifat antibodi yang
beragam sebagai platform terapeutik telah mengarah pada pengembangan strategi pengobatan
kanker baru yang akan berdampak besar pada perawatan kanker. Tinjauan ini berfokus pada
mekanisme aksi yang diketahui, aplikasi klinis terkini untuk pengobatan kanker, dan mekanisme
resistensi terapi antibodi monoklonal. Kami membahas lebih lanjut bagaimana strategi berbasis
antibodi monoklonal telah bergerak menuju peningkatan respon imun anti tumor dengan menargetkan
sel imun dibandingkan antigen tumor serta beberapa terapi kombinasi saat ini.
Kata kunci:antibodi monoklonal; kanker; imunologi; sitotoksisitas seluler yang bergantung pada antibodi (ADCC);
blokade pos pemeriksaan kekebalan (ICB)
1. Perkenalan
Antibodi pertama kali digambarkan sebagai zat penetral yang ditemukan dalam darah oleh Behring dan
Shibasaburo pada tahun 1890 dalam penelitian mereka pada model hewan difteri.1]. Selama abad berikutnya,
beberapa kemajuan ilmiah penting akan membuka jalan bagi penggunaan antibodi sebagai terapi kanker.
Antibodi diidentifikasi sebagai protein yang dapat mengenali antigen spesifik oleh Heidelberger dan Avery, dan
pada tahun 1947 Astrid Fagraeus menunjukkan bahwa antibodi diproduksi oleh sel B plasma dari sistem
kekebalan adaptif [2,3]. Sir Gustav Nossal kemudian membuktikan teori seleksi klonal bahwa satu klon sel B
menghasilkan satu antibodi spesifik [4]. Jadi, antibodi monoklonal (mAb) adalah antibodi yang dibuat oleh klon
sel B unik, yang semuanya berikatan dengan bagian antigen tertentu yang juga dikenal sebagai epitop. Metode
untuk memproduksi antibodi monoklonal yang melibatkan sel hibrida manusia-tikus pertama kali diidentifikasi
oleh Schwaber pada tahun 1973 dan digunakan oleh Köhler dan Milstein untuk menghasilkan hibridoma yang
diturunkan dari manusia yang sejak itu menjadi andalan dalam produksi antibodi terapeutik dalam skala besar
[5,6]. Segera setelah penemuan hibridoma, penelitian tentang penggunaan mAb untuk mengobati kanker
dimulai. MAb anti-melanoma terbukti menekan pertumbuhan melanoma manusia pada tikus telanjang dan
pada tahun 1980 percobaan pertama terapi mAb terhadap kanker pada manusia dilakukan pada pasien
limfoma [7,8]. Sayangnya, karena antibodi monoklonal terapeutik awal berasal dari tikus, mAb ini bersifat
imunogenik pada manusia dan merupakan penginduksi imunitas yang buruk pada pasien, sehingga
membatasi penerapan klinisnya. Pada akhir tahun 1980an, muncul teknik untuk memanusiakan antibodi untuk
menghilangkan keterbatasan ini.9]. Kemajuan lebih lanjut telah mengarah pada penurunan antibodi “manusia
seutuhnya” menggunakan tikus transgenik atau ragi in vitro atau sistem tampilan fag [10,11]. Sebagai hasil dari
inovasi rekayasa antibodi ini, mAb telah menjadi modalitas penting dalam pengobatan kanker.
Antibodi2020,9, 34; doi:10.3390/antib9030034 www.mdpi.com/journal/antibodies

Antibodi2020,9, 34 2 dari 20
Antibodi memiliki keunikan dalam kemampuannya membunuh sel tumor secara langsung sekaligus
melibatkan sistem kekebalan tubuh untuk mengembangkan respons efektor jangka panjang terhadap tumor.
Kombinasi mekanisme kerja multifaset dengan spesifisitas target membedakan terapi mAb dari pengobatan
seperti kemoterapi dan mendasari kemampuan antibodi untuk memperoleh respons antitumor yang kuat
sekaligus meminimalkan toksisitas dan efek samping. Untuk lebih memahami bagaimana antibodi monoklonal
berfungsi sebagai terapi kanker, kami meninjau struktur, mekanisme kerja, penggunaan klinis, mekanisme
resistensi, dan beberapa strategi kombinasinya.
2. Struktur dan Fungsi Antibodi
Antibodi adalah glikoprotein besar yang termasuk dalam superfamili imunoglobulin (Ig) dan perannya
dalam sistem kekebalan adalah mengenali antigen asing, menetralisirnya, dan menimbulkan respons imun
lebih lanjut. Struktur dasarnya terdiri dari dua rantai berat dan dua rantai ringan berbentuk Y. Di setiap ujung Y
terdapat bagian pengikat antigen fragmen (Fab) dari antibodi yang bertanggung jawab untuk mengenali
antigen spesifik. Wilayah fragmen yang dapat dikristalisasi (Fc) yang terletak di dasar struktur Y memediasi
interaksi antara antibodi dan anggota sistem kekebalan lainnya [12]. Daerah Fc antibodi dikenali oleh reseptor
Fc (FcRs) yang ditemukan pada berbagai sel imun. Berdasarkan jenis rantai beratnya, antibodi dapat dipisahkan
menjadi lima kelas berbeda: IgA, IgD, IgE, IgG, dan IgM. IgG adalah bentuk yang paling sering digunakan
dalam terapi antibodi karena fakta bahwa IgG berinteraksi dengan jenis FcR, FcγR, yang ditemukan pada sel
pembunuh alami (NK) serta neutrofil, monosit, sel dendritik, dan eosinofil untuk memediasi fungsi khusus.
seperti sitotoksisitas seluler yang bergantung pada antibodi (ADCC) dan sitotoksisitas yang bergantung pada
komplemen (CDC). Kelas IgG selanjutnya dapat dibagi lagi berdasarkan kemampuan wilayah Fc untuk
memfasilitasi fungsi-fungsi tersebut: IgG1 dan IgG3 mampu menghasilkan ADCC dan CDC, sedangkan IgG2
dan IgG4 tidak dapat menghasilkan ADCC dan CDC.13]. Antibodi monoklonal mewakili versi klonal dari isotipe
antibodi tertentu yang ditargetkan pada epitop antigen unik.
3.EffMekanisme mAb yang Ditargetkan
MAb yang ditargetkan terhadap antigen baik yang unik atau diekspresikan secara berlebihan oleh sel tumor
dapat menyebabkan kematian sel tumor melalui berbagai mekanisme (Gambar1). Mekanisme langsung utama yang
menyebabkan banyak antibodi menyebabkan kematian sel tumor adalah blokade sinyal reseptor faktor pertumbuhan.
Sinyal pertumbuhan dan kelangsungan hidup pro-tumor terganggu ketika mAb mengikat reseptor faktor
pertumbuhan targetnya dan memanipulasi status aktivasinya atau memblokir pengikatan ligan. Misalnya, reseptor
faktor pertumbuhan epidermal (EGFR) diekspresikan secara berlebihan oleh berbagai jenis kanker dan pemberian
sinyal melalui EGFR menyebabkan proliferasi, migrasi, dan invasi sel tumor. Cetuximab, yang merupakan mAb anti-
EGFR, menginduksi apoptosis pada sel tumor dengan memblokir pengikatan ligan dan dimerisasi reseptor [14,15].
Reseptor faktor pertumbuhan epidermal manusia 2 (HER2) adalah reseptor tirosin kinase yang diekspresikan secara
berlebihan pada banyak kanker, terutama pada karsinoma ovarium dan payudara.16]. Hal ini berbeda dari EGFR
karena ia tidak memiliki ligan yang diketahui dan malah melakukan heterodimerisasi dengan reseptor faktor
pertumbuhan lainnya untuk meningkatkan aktivasinya.17]. Oleh karena itu, antibodi yang menargetkan HER2
mencapai gangguan pensinyalan dengan menghambat hetero-dimerisasi dan internalisasi. Trastuzumab adalah mAb
anti-HER2 pertama yang disetujui FDA dan tetap menjadi komponen penting dalam pengobatanDIA2-kanker payudara
yang diperkuat. Mekanisme kerja mAb secara tidak langsung memerlukan keterlibatan komponen sistem imun inang
dan merupakan CDC, fagositosis seluler yang bergantung pada antibodi (ADCP), dan ADCC. Kebanyakan mAb yang
ditargetkan mampu mengaktifkan sistem komplemen. Misalnya, rituximab sebagian bergantung pada CDC untuk
kemanjurannya secara in vivo. Dalam model praklinis, efek anti-tumor rituximab sepenuhnya dihilangkan dengan
knockout komponen kaskade komplemen C1q [18]. Pentingnya CDC dalam terapi mAb lebih lanjut didukung oleh
fakta bahwa polimorfisme genetik pada gen C1qA berkorelasi dengan respons klinis terhadap rituximab pada pasien
dengan limfoma folikular [19]. Demikian pula, optimalisasi CDC melalui rekayasa antibodi dapat meningkatkan
aktivitas antitumor. Misalnya, anti-CD20 mAb ofatumumab, yang memediasi penguatan CDC, menunjukkan
kemanjuran yang lebih besar dibandingkan rituximab dalam uji klinis pasien leukemia limfositik kronis (CLL) [20].
ADCP terjadi ketika FcγRI yang diekspresikan pada sel seperti makrofag berikatan dengan IgG1 atau IgG3
mAb yang telah mengopsonisasi sel tumor. Penelitian tentang ADCP sangat terbatas; Namun, terdapat
beberapa bukti bahwa ADCP memainkan peran penting dalam penghancuran sel tumor yang bersirkulasi
setelah terapi mAb [21]. Pertama kali dijelaskan pada tahun 1965 oleh Erna Möeller, ADCC telah ditetapkan
sebagai mekanisme imun dimana sel target menjadi teropsonisasi oleh antibodi yang kemudian merekrut sel
efektor untuk menginduksi kematian sel target melalui mekanisme non-fagositik.22]. Antibodi bertindak
sebagai jembatan antara keduanya dengan mengikat antigen pada permukaan sel target melalui bagian Fab-
nya dan menghubungkan sel-sel efektor melalui bagian Fc-nya. Meskipun IgG, IgA, dan IgE semuanya dapat
memediasi ADCC, IgG1 adalah subkelas yang paling relevan untuk antibodi terapeutik antikanker [23]. Sel
efektor harus mengekspresikan FcR yang akan mengikat antibodi untuk memfasilitasi ADCC [24]. Setiap kelas
antibodi memiliki kelas FcR yang sesuai seperti FcγR, yang mengikat IgG, dan FcαR, yang mengikat IgA. FcγR
adalah kelas yang paling relevan dengan ADCC sel tumor dan mencakup pengaktifan FcγRI (CD64), FcγRIIA
(CD32A), FcγRIIIA (CD16A), dan reseptor penghambat FcγRIIB (CD32B) [25]. Ketika FcγR yang aktif pada sel
efektor mengikat wilayah Fc dari ikatan silang reseptor antibodi dan terjadi propagasi sinyal hilir. Sel NK adalah
tipe efektor utama yang memediasi ADCC; namun tipe myeloid lain seperti monosit, makrofag, neutrofil,
eosinofil, dan sel dendritik juga mampu.26]. Sel efektor menginduksi kematian sel target melalui pelepasan
granula sitotoksik, pensinyalan Fas, dan inisiasi spesies oksigen reaktif.27–29]. Meskipun beberapa jenis sel
myeloid telah terbukti memediasi ADCC selama imunoterapi, kemanjuran klinis dari sebagian besar mAb yang
ditargetkan terutama bergantung pada sel NK.30].
Gambar 1.Mekanisme efektor antibodi. ADCC: sitotoksisitas seluler yang bergantung pada antibodi; CDC: sitotoksisitas
yang bergantung pada komplemen; ADCP: fagositosis seluler yang bergantung pada antibodi.
Meskipun banyak mAb yang memfasilitasi beberapa mekanisme di atas, terdapat perdebatan mengenai
mekanisme mana yang penting secara in vivo. Banyak dari terapi mAb pertama yang diketahui memediasi
ADCC sel tumor secara in vitro, namun apakah ADCC signifikan terhadap kemanjuran terapeutiknya pada
awalnya kurang dipahami. Menggunakan model mouse, Clynes dkk. adalah orang pertama yang menunjukkan
bahwa ADCC merupakan kontributor penting terhadap aktivitas in vivo trastuzumab dan rituximab [31].
Studi mekanistik tambahan yang menggunakan model tikus serupa menegaskan bahwa ekspresi FcγR oleh sel efektor
imun diperlukan agar tumor dapat merespons terapi mAb.32]. Lebih jauh lagi, pada model tikus baru yang sel
kekebalannya memiliki mutan FcγR yang tidak mampu ADCC, terapi mAb gagal membersihkan tumor [33]. Dalam
sebagian besar penelitian ini, mAb yang digunakan juga dapat bertindak melalui mekanisme tindakan tambahan
seperti gangguan sinyal. Oleh karena itu, meskipun hasil ini menunjukkan bahwa ADCC diperlukan agar terapi mAb
berhasil, hasil ini tidak membuktikan apakah ADCC saja sudah cukup. Penelitian terbaru yang melibatkan mAb yang
hanya mengandalkan ADCC telah memverifikasi bahwa ADCC sendiri dapat memediasi manfaat terapeutik [34]. Pada
manusia, uji klinis telah menunjukkan bahwa banyak mAb menghilangkan sel tumor, sebagian dengan menyebabkan
ADCC. Karena fungsi FcγR sangat penting untuk kemanjuran mAb pada model tikus, data uji klinis digunakan untuk
menguji apakah polimorfisme FcγR akan berkorelasi dengan hasil klinis. Pada manusia, FcγRIIA dan FcγRIIIA bersifat
polimorfik, dengan genotipe tertentu mengkode FcγR dengan afinitas lebih tinggi terhadap IgG1 sehingga aktivitas
ADCC lebih kuat.35,36]. Pasien limfoma yang memiliki polimorfisme terkait dengan peningkatan ADCC terbukti
memiliki respons klinis yang lebih baik terhadap rituximab dalam beberapa penelitian [37–39]. Selain itu, kedua
genotipe FcγRIIA dan FcγRIIIA yang terkait dengan afinitas yang lebih tinggi terhadap Fc merupakan prediktor kuat
untuk kelangsungan hidup yang lebih baik pada pasien kanker kolorektal yang diobati dengan cetuximab dan pasien
kanker payudara metastatik yang masing-masing diobati dengan trastuzumab [40,41]. Dalam penelitian terbaru,
polimorfisme FcγR pada pasien kanker payudara yang diobati dengan trastuzumab atau pasien neuroblastoma yang
diobati dengan mAb anti-GD2 secara langsung dikaitkan dengan amplitudo ADCC melalui penelitian in vitro
menggunakan sel imun yang berasal dari pasien [42,43]. Berbagai analisis ini mengkonfirmasi bahwa pasien dengan
FcγR afinitas tinggi yang memediasi ADCC yang lebih kuat memiliki hasil klinis yang lebih baik ketika diberikan terapi
mAb, terlepas dari jenis kanker atau antigen target. Selain memeriksa polimorfisme FcγR, penelitian telah
menggunakan sampel pasien dari uji klinis untuk menyelidiki pentingnya ADCC terhadap keberhasilan terapi. Dalam
sebuah penelitian, pasien dengan kanker payudara positif HER2 yang diobati dengan trastuzumab menjalani
pewarnaan IHC untuk granzim B pada sampel tumor mereka sebagai penanda pengganti aktivitas ADCC. Pasien yang
menerima trastuzumab ditemukan memiliki kelangsungan hidup yang lebih baik secara keseluruhan dan tingkat
ADCC yang lebih tinggi dibandingkan kelompok lainnya [44]. Selain itu, model in vitro yang diturunkan dari pasien
menunjukkan ADCC sebagai mekanisme terapi utama rituximab pada limfoma non-Hodgkin dan antibodi anti-CD38
pada multiple myeloma [45,46]. Secara keseluruhan, terdapat bukti kuat bahwa ADCC memainkan peran penting
dalam memfasilitasi respons terapi antitumor berbasis mAb pada pasien. Faktanya, variabel tambahan yang akan
mempengaruhi aktivitas ADCC seperti tingkat dan kepadatan ekspresi antigen target, isotipe mAb, dan dosis mAb
semuanya berkorelasi dengan respon klinis.47]. Kemampuan mAb untuk memediasi ADCC diakui sebagai faktor
penentu utama keberhasilan terapi mAb, dan penelitian serta pengembangan mAb baru telah bergeser ke arah
perancangan mAb dengan peningkatan kapasitas untuk memediasi ADCC. Fungsi antibodi ADCC dapat ditingkatkan
dengan mengubah bagian Fc dari mAb untuk meningkatkan afinitas pengikatannya terhadap pengaktifan FcγRIIIA
melalui mutagenesis terarah situs, mengubah glikosilasi domain Fc, dan/atau menghilangkan fukosilasi domain Fc [48
–51]. MAb generasi berikutnya yang diafukosilasi telah menunjukkan hasil yang menjanjikan dalam uji klinis [52].
4. Kegunaan Klinis
Selama tiga puluh tahun terakhir, berbagai bentuk pengobatan turunan mAb telah digunakan secara klinis
dalam upaya memanfaatkan potensi terapi yang ditargetkan. Antibodi sangat serbaguna sebagai platform untuk
pengembangan terapi baru yang menghasilkan pendekatan yang sangat beragam. Penemuan antigen spesifik tumor
yang dapat ditargetkan memicu minat untuk merancang imunoterapi [53]. Setelah munculnya mAb, penggunaan mAb
untuk menargetkan antigen sel tumor mungkin merupakan pengobatan yang lebih efektif dan kurang toksik
dibandingkan kemoterapi tradisional. Pada tahun 1988, para ilmuwan mengidentifikasi protein, CD20, yang khusus
untuk sel B matang. CD20 ditemukan banyak diekspresikan pada sel B kanker pada limfoma non-Hodgkin, tetapi tidak
ditemukan pada sel B sehat yang belum matang. Oleh karena itu, pengobatan mAb yang menargetkan CD20 dapat
menghilangkan sel-sel kanker, namun sel B yang belum matang akan tetap ada untuk mengisi kembali pasokan sel-sel
sehat. Dengan demikian, CD20 menjadi target pertama
terapi mAb dan rituximab anti-CD20 mAb adalah mAb pertama yang disetujui untuk pengobatan kanker [54].
Dengan menargetkan antigen yang diidentifikasi sebagai diekspresikan secara berlebihan pada sel tumor
padat, lebih banyak mAb yang menunjukkan kemanjuran sebagai terapi kanker. Saat ini, mAb yang diarahkan
pada target seperti pertumbuhan epidermal EGFR dan HER2 digunakan secara luas di klinik untuk pengobatan
kanker kolorektal dan payudara [55,56]. Selain itu, saat ini terdapat banyak cara lain yang digunakan mAb
dalam terapi kanker termasuk konjugat obat-antibodi, menargetkan senyawa pro-tumorigenik dalam
lingkungan mikro, pengaktif sel T bispesifik (BiTEs), dan inhibitor pos pemeriksaan imun. Daftar lengkap terapi
kanker berbasis mAb yang disetujui FDA disajikan dalam Tabel1.
Tabel 1.Antibodi monoklonal yang disetujui FDA untuk kanker.
Nama Antigen Format Indikasi (Tahun Persetujuan Pertama)1
Antibodi Tak Terkonjugasi
Kandung kemih, Paru-paru bukan sel kecil (2016),

Atezolizumab PD-L1 IgG1 yang dimanusiakan dan Payudara triple-negatif (2019)
kanker (2019)
Karsinoma Urothelial (2017) dan Merkel
Avelumab PD-L1 IgG1 manusia
Karsinoma Sel (2017)
Kolorektal (2004), Paru-paru bukan sel kecil
Bevacizumab VEGF IgG1 yang dimanusiakan (2006), Ginjal (2009), Glioblastoma
(2009), dan Kanker Ovarium (2018)
Sel skuamosa kulit
Cemiplimab PD-1 IgG4 manusia
karsinoma (2018)
Kanker kolorektal (2004) dan Karsinoma
Cetuximab EGFR IgG1 chimerik
sel skuamosa kepala dan leher (2006)
Daratumumab CD38 IgG1 manusia Mieloma Multipel (2015)
Dinutuximab GD2 IgG1 chimerik Neuroblastoma (2015)
Durvalumab PD-L1 IgG1 manusia Kanker Kandung Kemih (2017)
Elotuzumab SLAMF7 IgG1 yang dimanusiakan Mieloma Multipel (2015)

Melanoma (2011) dan sel ginjal
Ipilimumab CTLA-4 IgG1 manusia
karsinoma (2018)
Isatuximab CD38 IgG1 chimerik Mieloma Multipel (2020)
Mogamulizumab CCR4 IgG1 yang dimanusiakan Limfoma sel T kulit (2018)
Necitumumab EGFR IgG1 manusia Kanker paru-paru non-sel kecil (2015)
Melanoma (2014), Paru-paru (2015),

Nivolumab PD-1 IgG4 manusia
dan kanker ginjal (2018).
Obinutuzumab CD20 IgG2 yang dimanusiakan Leukemia limfositik kronis (2013)
Ofatumumab CD20 IgG1 manusia Leukemia limfositik kronis (2014)
Olaratumab PDGFRα IgG1 manusia Sarkoma (2016)
Panitumumab EGFR IgG2 manusia Kanker Kolorektal (2006)
Pembrolizumab PD-1 IgG4 yang dimanusiakan Melanoma (2014), Beragam (2015-)
Pertuzumab DIA2 IgG1 yang dimanusiakan Kanker payudara (2012)
Ramucirumab VEGFR2 IgG1 manusia Kanker lambung (2014)
Rituximab CD20 IgG1 chimerik Limfoma Sel B (1997)

Trastuzumab DIA2 IgG1 yang dimanusiakan Kanker payudara (1998)
Tabel 1.Lanjutan
Nama Antigen Format Indikasi (Tahun Persetujuan Pertama)1
Konjugat Antibodi-Obat (ADC)

Gemtuzumab
CD33 ADC yang dimanusiakan Leukemia myeloid akut (2000)
ozogamicin
Limfoma Hodgkin dan Anaplastik
Brentuximab vedotin CD30 ADC Chimerik
limfoma sel besar (2011)
Trastuzumab
DIA2 ADC yang dimanusiakan Kanker payudara (2013)
emtansine
Inotuzumab
CD22 ADC yang dimanusiakan Leukemia limfoblastik akut (2017)
ozogamicin
Polatuzumab vedotin CD79B ADC yang dimanusiakan Limfoma Sel B (2019)
Enfortumab vedotin Nektin-4 ADC Manusia Kanker kandung kemih (2019)
Trastuzumab
DIA2 ADC yang dimanusiakan Kanker payudara (2019)
deruxtecan
Sacituzumab
TROP2 ADC yang dimanusiakan Kanker payudara triple-negatif (2020)
govitecan
Moxetumomab
CD22 ADC tikus Leukemia sel rambut (2018)
pasudotox
Ibritumomab Tikus IgG1-Y90 atau
CD20 Limfoma Non-Hodgkin (2002)
tiuxetan Dalam111
Yodium (I131)
CD20 IgG2-I131 tikus Limfoma Non-Hodgkin (2003)
tositumomab
Blinatumomab CD19, CD3 Gigitan Tikus Leukemia limfoblastik akut (2014)
1Indikasi dan tahun persetujuan pertama untuk setiap antibodi diakses menggunakan database obat FDA [57].
Upaya awal dalam pengembangan terapi mAb berfokus pada peningkatan efek sitotoksik langsung pada
sel tumor yang ditargetkan. Dengan pengecualian mAb yang disebutkan di atas yang ditujukan terhadap CD20,
HER2, dan EGFR, sebagian besar mAb hanya memiliki sedikit aktivitas antitumor. Meskipun demikian,
kekhususan mAb terhadap antigen tumor membuatnya berguna untuk mengantarkan senyawa sitotoksik
langsung ke sel tumor. Aktivitas antitumor yang bermanfaat secara klinis telah dicapai dengan
mengkonjugasikan mAb dengan molekul efektor berbeda yang menyebabkan kematian sel tumor setelah
pengikatan dan internalisasi antibodi. Molekul efektor mungkin termasuk obat sitotoksik, imunotoksin, dan
agen radionuklida. Pertimbangan paling penting dalam desain antibodi-konjugat adalah pemilihan target, yang
merupakan penentu utama aktivitas dan selektivitas antitumor.58]. Selain itu, target harus mampu melakukan
internalisasi pada pengikatan antibodi untuk melepaskan obat. Brentuximab vedotin menjadi antibodi-obat
konjugat (ADC) pertama yang disetujui FDA pada tahun 2011 [59]. Brentuximab vedotin adalah mAb yang
menargetkan CD30 yang diekspresikan oleh sel limfoma yang terkait dengan agen destabilisasi mikrotubulus
monometil auristatin E. Ado-trastuzumab emtansine adalah ADC yang terdiri dari trastuzumab dan turunan
sitotoksik maytansine DM1 yang disetujui pada tahun 2013 untuk pasien dengan kanker payudara metastatik
yaitu HER2-positif [60]. Delapan ADC telah disetujui untuk digunakan dalam pengobatan berbagai jenis kanker
(Tabel1). ADC yang menargetkan mesothelin, DLL3, dan GPNMB, antara lain, masih dalam tahap uji klinis
lanjutan [61]. Penelitian terhadap ADC terus berlanjut karena adanya peningkatan pemahaman mengenai
dasar mekanistik dari aktivitas ADC yang memungkinkan desain kombinasi yang rasional dengan muatan
sitotoksik lainnya dan temuan menunjukkan bahwa ADC juga dapat menstimulasi imunitas anti tumor
tambahan oleh sel T.62]. Agen kelas dua yang dapat dikirim ke sel tumor melalui konjugasi ke mAb adalah
racun biologis. Metode ini terbukti sulit karena potensi racun yang ekstrim sehingga menyebabkan toksisitas
yang tidak dapat diterima pada pasien. Racun Pseudomonas eksotoksin A (PE) dan risin adalah racun yang
paling umum dalam terapi kanker yang ditargetkan dan masih dalam penyelidikan klinis [63]. Hingga saat ini,
hanya moxetumomab pasudotox, mAb bertarget CD22 yang dikaitkan dengan PE untuk leukemia sel rambut,
yang telah menerima persetujuan FDA [64]. Kategori terakhir dari pengiriman senyawa berbasis antibodi
melibatkan radionuklida. Radioimunoterapi menggunakan mAb berlabel radionuklida sebagai bentuk terapi
radiasi bertarget. Saat ini, hanya dua radioimunoterapi yang telah disetujui FDA: yttrium-90 (90Y)-ibritumomab
tiuxetan dan yodium-131 (131I)–tositumomab. Kedua agen tersebut menggunakan mAb spesifik untuk CD20
untuk mengantarkan yttrium-90 atau yodium-131 ke sel limfoma. Sayangnya, radioimunoterapi dapat
menyebabkan toksisitas sistemik yang mengancam jiwa dan tumor padat seringkali tidak dapat diakses atau
tidak sensitif. Karena kepraktisan dalam menyiapkan dan memberikan agen ini terbukti rumit, penggunaan
obat ini belum meluas, dan tositumomab dihentikan oleh perusahaan induknya [65].
Lingkungan mikro tumor mengandung banyak faktor yang diketahui menghambat respon imun anti tumor,
mendorong pertumbuhan sel tumor, dan menginduksi angiogenesis pro-tumorigenik. Menargetkan proses pro-
tumorigenik yang penting ini dalam lingkungan mikro tumor telah terbukti manjur secara klinis. Secara historis, target
yang paling relevan adalah faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF), yang melimpah di lingkungan mikro banyak
tumor padat dan berikatan dengan reseptornya (VEGFR) yang ditemukan pada endotel vaskular yang berdekatan
dengan tumor untuk merangsang angiogenesis. Bevacizumab mAb, yang menargetkan VEGF dan memblokir VEGF
agar tidak berikatan dengan reseptornya, disetujui untuk pengobatan berbagai jenis kanker [66]. Upaya serupa untuk
menargetkan VEGFR menggunakan ramucirumab, mAb ke VEGFR2, dan icrucumab, mAb ke VEGFR1, telah
menunjukkan hasil yang menjanjikan [67,68]. Jalur dan faktor lain yang bersifat proangiogenik seperti sinyal faktor
pertumbuhan turunan trombosit (PDGF)/reseptor PDGF (PDGFR) merupakan target terapi yang penting.69]. Selain
target proangiogenik, transforming growth factor-beta (TGF-β), yang disekresi oleh beberapa sel tumor, menghambat
fungsi sel efektor imun dalam lingkungan mikro tumor [70]. Fresolimumab adalah mAb yang menargetkan TGF-β dan
sedang dalam uji klinis yang sedang berlangsung [71]. Menargetkan lingkungan mikro tumor dengan mAb
merupakan strategi yang menarik untuk secara sinergis menghambat proses pro-tumorigenik bila dikombinasikan
dengan terapi bertarget tumor.
Baru-baru ini, strategi berbasis mAb yang paling sukses telah beralih dari menargetkan antigen tumor
dan malah berfokus pada menargetkan sel-sel kekebalan untuk meningkatkan kemampuan anti-tumornya.
Salah satu pendekatan mAb pertama untuk merangsang kekebalan antitumor sel T adalah pengembangan
antibodi bispesifik T Cell Engager (BiTE) yang menargetkan antigen tumor seperti CD19 dan reseptor pengaktif,
CD3, pada sel T. BiTE menggabungkan penargetan langsung sel tumor dengan perekrutan sel T sitotoksik ke
dalam lingkungan mikro tumor dan menyebabkan regresi tumor bahkan ketika diberikan dengan dosis tiga kali
lipat lebih kecil dari mAb induknya saja [72]. Blinatumomab BiTE CD19-CD3 memberikan manfaat klinis yang
signifikan kepada pasien leukemia limfoblastik akut dan disetujui FDA pada tahun 2017 [73]. Uji klinis saat ini
sedang berlangsung menggunakan BiTE yang dihasilkan dari mAb anti-HER2 dan anti-EGFR trastuzumab dan
cetuximab yang banyak digunakan. Pendekatan mAb lainnya berupaya meningkatkan imunitas spesifik sel T
terhadap sel tumor dengan menstimulasi reseptor pengaktif seperti 4-1BB, OX40, CD27, CD40, dan ICOS
(Gambar2). Antibodi agonis terhadap CD40 merangsang presentasi antigen oleh sel dendritik dan mAb ke OX40
dan 4-1BB mengaktifkan sel T sekaligus meredam aktivitas sel penghambat T regulator (Treg) [74]. mAb yang
dirancang untuk merangsang reseptor pengaktif ini sedang dalam berbagai tahap uji klinis baik sendiri
maupun dalam kombinasi dengan pendekatan imunoterapi lainnya. MAb tambahan yang menguras Treg
penghambatan secara langsung, seperti daclizumab, yang menargetkan CD25 pada Treg, juga sedang
menjalani uji klinis [75].
Gambar 2.Target pos pemeriksaan kekebalan antibodi monoklonal.
Jenis terapi mAb yang paling terkenal dan menjanjikan untuk kanker adalah blokade pos pemeriksaan
imun (Gambar 2).2). Aktivasi dan regulasi sel imun adalah proses yang sangat kompleks yang harus
mengintegrasikan berbagai sinyal kostimulatori dan koinhibitor untuk mengontrol respons sel imun terhadap
antigen. Pos pemeriksaan imun adalah reseptor penghambat dan jalur yang bertanggung jawab untuk
menjaga toleransi diri dan memodulasi respons imun untuk mengurangi kerusakan jaringan tambahan.76].
Antigen limfosit T sitotoksik-4 (CTLA-4) adalah pos pemeriksaan sel T pertama yang diidentifikasi. CTLA-4
terutama diekspresikan oleh sel Treg tetapi juga diregulasi pada sel T teraktivasi dimana ia kemudian kalah
bersaing dalam pengikatan ligan kostimulasi CD80 dan CD86.77]. Oleh karena itu, berteori bahwa blokade
CTLA-4 dapat secara tidak langsung dan langsung memperkuat respon sel T anti tumor dengan menghilangkan
Treg penghambat dan mempertahankan sinyal pengaktifan ke sel T sitotoksik. Terapi blokade pos pemeriksaan
imun (ICB) yang menggunakan mAbs terhadap CTLA-4 kemudian diperkenalkan dan menyusul keberhasilan
pada model hewan dengan cepat dikembangkan untuk evaluasi dalam uji klinis [78]. Pada tahun 2011, FDA
menyetujui terapi ICB pertama, anti-CTLA-4 mAb Ipilimumab, berdasarkan hasil yang menjanjikan dari uji klinis
pada pasien melanoma [79]. Ipilimumab tetap menjadi subjek uji klinis untuk digunakan pada jenis kanker
tambahan [80]. Reseptor kematian terprogram-1 (PD-1) adalah pos pemeriksaan kekebalan penghambatan
lainnya dan dikaitkan dengan jalur kematian terprogram pada sel T [81]. PD-1 diekspresikan pada sel T CD8+
yang teraktivasi, Treg, dan sel B teraktivasi dan sel pembunuh alami (NK). PD-1 dianggap sebagai pengatur
utama fungsi sel T efektor dan oleh karena itu dianggap sebagai target pos pemeriksaan utama [82]. Sel-sel
tumor diketahui meningkatkan regulasi ligan PD-1, PD-L1, untuk menghabiskan limfosit infiltrasi tumor (TILs) [
83]. Pada tahun 2014, nivolumab anti-PD-1 mAb memperoleh persetujuan FDA untuk pasien melanoma
menyusul laporan peningkatan hasil pasien dalam uji klinis CheckMate-037 [84]. Keberhasilan uji klinis
selanjutnya menghasilkan persetujuan nivolumab dan mAb anti-PD-1 lainnya, pembrolizumab, untuk
pengobatan berbagai macam keganasan [85–87]. MAb tambahan yang menargetkan PD-1 (pidilizumab) atau
ligannya (durvalumab dan atezolizumab) juga menunjukkan kinerja yang baik dalam uji klinis [88]. Pada tulisan
ini, mAb terhadap pos pemeriksaan kekebalan CTLA-4, PD-1,
dan PD-L1 telah menerima banyak persetujuan FDA dan digunakan sebagai terapi lini pertama untuk
pengobatan tumor padat tertentu [89]. Efektivitas ICB yang kuat telah mendorong penelitian cepat terhadap
reseptor penghambat sel imun lainnya. Anggota superfamili imunoglobulin seperti gen aktivasi limfosit 3
(LAG3), imunoglobulin sel T dan domain musin yang mengandung 3 (TIM3), imunoglobulin sel T dan domain
motif penghambatan berbasis imunoreseptor tirosin (TIGIT), dan penekan Ig domain-V dari Aktivasi sel T
(VISTA) semuanya sedang dieksplorasi sebagai target terapi pos pemeriksaan yang potensial.90,91]. Yang
penting, blokade pos pemeriksaan juga mempengaruhi komponen lain dari sistem kekebalan bawaan seperti
sel NK. Sel NK memiliki kemampuan intrinsik untuk membunuh sel tumor; namun, fungsi efektor sel NK
dimodulasi oleh berbagai pos pemeriksaan molekuler [92]. Oleh karena itu, blokade reseptor penghambat
terkait sel NK seperti KIR sedang diselidiki secara praklinis.93]. Aktivitas antitumor yang terbukti dan profil
toksisitas ICB yang baik telah menjadikan mAb sebagai salah satu tulang punggung terapi kanker.
5. Mekanisme Perlawanan
Meskipun terapi mAb telah terbukti berhasil dalam pengobatan kanker, resistensi klinis terhadap
agen ini terus menjadi masalah utama. Hanya sebagian kecil pasien yang memberikan respons, dan
sebagian besar mengalami penyakit yang sulit disembuhkan dalam waktu satu tahun.94–96]. Resistensi
terapeutik dapat dianggap bawaan (primer) atau didapat (sekunder) dengan mekanisme berbeda di
setiap skenario. Resistensi bawaan terutama disebabkan oleh mutasi yang sudah ada pada sel tumor
sebelum terapi, sedangkan resistensi didapat adalah hasil dari tekanan seleksi imun dan imunoediting
tumor selama terapi. Model praklinis dan uji klinis terapi mAb telah mengungkap banyak sekali
mekanisme resistensi; dan hal tersebut meliputi: Mutasi target antibodi, induksi jalur sinyal pertumbuhan
alternatif, transisi epitel ke mesenkim (EMT), dan gangguan respons sel efektor.
Keterbatasan terapi mAb adalah kemanjurannya bergantung pada ekspresi sel tumor dari molekul target
yang mampu diikat oleh antibodi. KetikaCD20mutasi gen dapat menyebabkan resistensi ireversibel terhadap
rituximab pada pasien limfoma, mutasi tersebut jarang terdeteksi pada awal pengobatan dan pada kasus yang
kambuh setelah terapi [97]. Mutasi S492R pada ektodomain EGFR memberikan resistensi terhadap cetuximab
tetapi tidak terhadap panitumumab karena pengenalannya terhadap epitop yang berbeda [98]. Menariknya,
sel kanker yang mengekspresikan EGFR varian III kurang sensitif terhadap cetuximab meskipun epitop
pengikat cetuximab tetap utuh.99]. Garis sel yang secara kronis terpapar rituximab memperoleh resistensi
yang berhubungan dengan penurunan regulasi CD20 pada tingkat transkripsi dan protein [100]. Demikian
pula, pasien multiple myeloma yang menerima antibodi monoklonal anti-CD38 daratumumab kehilangan
ekspresi CD38 pada tumor mereka yang berkorelasi dengan gangguan respons [101]. ADCC yang dimediasi
cetuximab sangat berkorelasi dengan ekspresi permukaan EGFR pada garis sel tetapi respons klinis pada
pasien tampaknya tidak bergantung pada tingkat ekspresi EGFR tumor [102,103]. Sebaliknya, mutasi dan
polimorfisme EGFR diduga bertanggung jawab atas penyakit refrakter cetuximab. Pada pasien HNSCC yang
menunjukkan varian EGFR-K521 (~40% kasus) terdapat penurunan afinitas cetuximab terhadap EGFR dan
efikasi hanya dapat dipulihkan dengan optimalisasi ADCC [104]. Demikian pula, status mutasi KRAS dapat
mempengaruhi kerentanan EGFR yang mengekspresi kanker secara berlebihan terhadap ADCC. Garis sel
dengan KRAS mutan telah mengganggu interaksi ligan Fas-Fas yang diperlukan untuk induksi apoptosis sel
target selama ADCC [105]. Downregulasi ekspresi HER2 telah diusulkan sebagai mekanisme resistensi
terhadap ADCC yang dimediasi trastuzumab namun hal ini masih menjadi isu kontroversial.106]. Meskipun
terdapat hasil yang bertentangan dari penelitian in vitro, tidak ditemukan penurunan ekspresi HER2 pada
pasien kanker payudara yang menerima trastuzumab [107]. Namun, diketahui bahwa paparan interferon
gamma (IFNγ) dapat menyebabkan downregulasi HER2 melalui jalur yang dimediasi STAT1 [108]. Lebih lanjut,
ADCC yang diperantarai trastuzumab menginduksi pelepasan IFNγ dari sel NK yang menyebabkan penurunan
regulasi ekspresi HER2 yang bergantung pada STAT1 dan resistensi terhadap trastuzumab secara bersamaan.
109]. Diketahui juga bahwa aktivasi sinyal STAT1 yang diinduksi IFNγ menyebabkan peningkatan regulasi PD-L1
pada permukaan sel tumor yang memberikan resistensi terhadap ADCC yang dimediasi sel NK [110].
Mutasi target antibodi dan molekul pemberi sinyal hilir terkait dapat menyebabkan resistensi yang
didapat terhadap terapi mAb dengan mengaktifkan jalur sinyal pertumbuhan atau kelangsungan hidup
alternatif. Pada kanker kolorektal, mekanisme resistensi cetuximab yang paling sering dilaporkan adalah
perubahan genom pada efektor hilir EGFR sepertiKRAS,NRA,BRAF, DanPIK3CA[111]. Perubahan pada jalur ini
melewati penghambatan sinyal EGFR oleh cetuximab. Misalnya,KRAS mutasi titik berhubungan secara kausal
dengan resistensi yang didapat terhadap pengobatan cetuximab pada kanker kolorektal [112]. Pada pasien
kanker kolorektal metastatik, mengaktifkan mutasi onkogenRAS, BRAF, dan/atauPIK3CAdiidentifikasi sebagai
prediktor signifikan resistensi primer terhadap cetuximab [113]. Peningkatan pensinyalan yang dihasilkan
melalui jalur hilir MAPK dan PI3K/AKT serta peningkatan ekspresi protein anti-apoptosis BCL-2 merupakan
mekanisme utama resistensi terhadap apoptosis yang diinduksi mAb. Lebih lanjut, mutasi NRAS yang
mempertahankan pensinyalan MAPK mencegah kemanjuran cetuximab dengan mempertahankan pensinyalan
ligandless yang tidak terregulasi pada reseptor EphA2 pro-tumorigenik.114]. Aktivasi jalur proliferasi dan
kelangsungan hidup alternatif seperti MAPK dan eIF5A2 juga telah ditemukan pada HNSCC dan karsinoma
hepatoseluler sebagai respons terhadap cetuximab [115,116]. Mutasi HER2 pada kanker payudara dapat
menyebabkan resistensi terhadap trastuzumab; Namun, trastuzumab masih mampu mengikat HER2 mutan [
117]. HER2 mutan menyebabkan disregulasi jalur pensinyalan PI3K-AKT dan memungkinkan resistensi
trastuzumab melalui molekul efektor anti-apoptosis serupa. Selain itu, aktivasi mutasi jalur PI3K/AKT/mTOR
juga berkontribusi terhadap resistensi trastuzumab pada kanker payudara [118]. Beberapa penelitian telah
melaporkan ekspresi berlebih dari faktor pertumbuhan kompensasi seperti reseptor faktor pertumbuhan
seperti insulin atau EGFR sebagai mekanisme potensial tambahan resistensi terhadap trastuzumab [119]. Jalur
pensinyalan lain yang terlibat dalam resistensi trastuzumab termasuk aktivasi menyimpang dari tirosin kinase
SRC, cyclin E/cyclin-dependent kinase (CDK) 2, dan cyclin D1/CDK4/6 [120]. Dalam sebuah penelitian tentang
karsinoma sel skuamosa esofagus, klon tumor yang resisten terhadap trastuzumab mengalami penurunan
kerentanan terhadap sistem perforin-granzim [121]. Demikian pula, penghambat protein apoptosis terkait-X,
yang diekspresikan secara berlebihan pada kanker payudara, mendorong resistensi terhadap ADCC yang
dimediasi oleh cetuximab dan trastuzumab [122]. Dalam studi in vitro terhadap klon limfoma yang resistan
terhadap rituximab, jalur kelangsungan hidup utama seperti NF-κB dan ERK1/2 menjadi hiperaktif secara
konstitutif setelah pengobatan, yang menyebabkan ekspresi berlebih dari faktor-faktor seperti Bcl-2, Bcl-xL,
dan Mcl -1 yang mencegah induksi apoptosis oleh rituximab [123].
Transisi epitel ke mesenkim (EMT) adalah proses di mana sel kanker kehilangan fenotip epitelnya yang
ditandai dengan adhesi sel ke sel dan sebaliknya memperoleh sifat invasif sel mesenkim. Dalam model
praklinis, EMT ditemukan sebagai kemungkinan mekanisme resistensi cetuximab [124]. Induksi EMT kemudian
dipastikan terjadi sejak dini pada pasien kanker kepala dan leher yang menerima cetuximab. Beberapa
penelitian selanjutnya telah mengungkapkan bahwa EMT memediasi resistensi yang didapat terhadap
cetuximab melalui berbagai mekanisme termasuk hilangnya ekspresi EGFR [125–127]. Selain itu, aktivasi jalur
EMT merupakan prediktor utama resistensi cetuximab pada kanker kolorektal.128]. Pada kanker payudara,
gambaran molekuler yang terkait dengan EMT terkait dengan resistensi primer terhadap trastuzumab [129].
Selain itu, pengobatan berkelanjutan terhadap kanker payudara HER2 positif/PTEN negatif dengan
trastuzumab menginduksi EMT pada sebagian pasien yang mengalami resistensi didapat [130].
ADCC dianggap sebagai mekanisme terapeutik utama terapi mAb, dan resistensi klinis sering kali
melibatkan gangguan respons sel efektor imun sitotoksik. Capuano dkk. menggambarkan mekanisme baru
kelelahan kekebalan tubuh, dimana sel NK yang secara kronis terpapar rituximab kehilangan fungsi
sitotoksiknya karena ligasi CD16.131]. Pos pemeriksaan sel NK juga dapat mengatur ADCC. Reseptor mirip
reseptor virus polio seperti TIGIT diketahui terlibat dalam ADCC sel kanker yang dimediasi trastuzumab oleh sel
NK, dan blokade reseptor tersebut mampu meningkatkan respons berbasis trastuzumab pada pasien kanker
payudara [132]. Terakhir, ADCC yang diperantarai sel NK juga bergantung pada ekspresi beberapa protein
yang merupakan anggota penting sinapsis imun. ADCC sebagian bergantung pada pengenalan melalui ICAM-1
dan CD18, meskipun hal ini tampaknya kurang penting untuk ADCC yang dimediasi trastuzumab [133].
Hilangnya ligan sel kanker untuk pengaktifan reseptor NKG2D pada sel NK seperti MICA dan disregulasi sumbu
NKG2A-HLA-E juga dapat mencegah sel NK
inisiasi ADCC [134]. Mekanisme resistensi baru terhadap ADCC yang dilaporkan baru-baru ini melibatkan penurunan
regulasi beberapa protein permukaan sel yang terkait dengan sinapsis imun sebagai respons terhadap cetuximab
dan trastuzumab [135].
6. Terapi Kombinasi
Meskipun mAb berhasil sebagai monoterapi pada beberapa pasien, paradigma pengobatan cenderung
menggunakan mAb sebagai kombinasi dengan kemoterapi, radiasi, obat yang ditargetkan secara molekuler seperti
penghambat tirosin kinase, antibodi lain terhadap target yang sama, penghambat pos pemeriksaan kekebalan,
vaksin, dan/atau terapi seluler. Strategi kombinasi yang banyak ini saat ini sedang menjalani penyelidikan praklinis
dan uji klinis dan bidang yang luas ini dibahas secara lebih mendalam di tempat lain [136]. Pada bagian ini, kami akan
membahas secara singkat terapi kombinasi yang melibatkan beberapa antibodi monoklonal. Sekarang telah diketahui
secara luas bahwa mekanisme kerja antibodi monoklonal mencakup komponen sel efektor imun. Secara khusus,
kemanjuran cetuximab sebagian dikaitkan dengan ADCC, yang dapat menghubungkan respons imun antitumor
bawaan dan adaptif. Penghancuran sel tumor melalui ADCC yang diperantarai sel NK melepaskan protein spesifik sel
tumor yang bila disajikan oleh sel penyaji antigen ke sel T sitotoksik akan menghasilkan respons antitumor yang lebih
efektif. Pasien karsinoma sel skuamosa kepala dan leher (HNSCC) dengan respons jangka panjang terhadap
cetuximab memiliki respons imun spesifik antitumor yang berkelanjutan [137]. Dengan meningkatnya inhibitor pos
pemeriksaan imun yang selanjutnya dapat mempotensiasi respons imun tersebut, terdapat hipotesis bahwa ICB
dapat bertindak secara sinergis dengan cetuximab. Terdapat dukungan yang berkembang untuk menggabungkan
mAb anti-PD-1/PD-L1 dengan cetuximab pada pasien HNSCC [138]. Selain itu, kombinasi pembrolizumab atau
avelumab dengan cetuximab saat ini sedang dalam uji klinis [NCT03082534, NCT03082534]. Demikian pula,
penggunaan ICB pada kanker payudara untuk meningkatkan terapi mAb anti-HER2 merupakan strategi yang
menjanjikan. Faktanya, bukti praklinis menunjukkan bahwa resistensi terhadap monoterapi trastuzumab dapat diatasi
dengan kombinasi dengan ICB [139]. Berdasarkan hasil tersebut, beberapa uji klinis dibentuk untuk menyelidiki
hubungan antara ICB dan mAb yang ditargetkan HER2 [140]. Hasil awal dari uji coba PANACEA fase I/II, yang menguji
pembrolizumab dikombinasikan dengan trastuzumab dalam mengobati pasien kanker payudara yang mengekspresi
HER2 secara berlebihan, menunjukkan adanya sinergi pada subset pasien PD-L1+ [141].
Meskipun ada banyak pos pemeriksaan imun untuk aktivasi sel T, setiap pos pemeriksaan memiliki mekanisme
yang berbeda. Akibatnya, kombinasi ICB yang menargetkan beberapa pos pemeriksaan akan meningkatkan respons
sel T secara sinergis. Kombinasi mAb yang menargetkan CTLA-4 dan PD-1 memiliki kinerja yang jauh lebih baik pada
model tikus praklinis dibandingkan hanya menggunakan antibodi saja [142]. Demikian pula, pada pasien melanoma
metastatik, terapi kombinasi ipilimumab dan nivolumab ditemukan lebih efektif dibandingkan pengobatan yang
digunakan sebagai monoterapi [143]. FDA telah menyetujui kombinasi ipilimumab dan nivolumab untuk melanoma.
Sebagai kombinasi ICB pertama yang mendapat persetujuan FDA, uji klinis yang sedang berlangsung terus
mengevaluasi ipilimumab plus nivolumab pada jenis kanker lainnya.
MAb anti-PD-1 paling sering digunakan dalam strategi kombinatorial karena profil toksisitasnya yang
lebih baik dibandingkan dengan antibodi monoklonal anti-CTLA-4. Pos pemeriksaan kekebalan LAG3 dan TIM3
biasanya ditemukan diekspresikan bersama dengan PD-1 pada sel T yang habis. ICB LAG3 yang dikombinasikan
dengan anti-PD-1 sedang menjalani uji klinis pada glioblastoma (NCT02658981) dan kanker lainnya
(NCT02460224). Terdapat uji klinis serupa untuk kombinasi antibodi anti-TIM3 dan anti-PD-1 pada kanker hati
(NCT03680508) dan beberapa tumor padat lainnya (NCT03744468). Strategi kombinasi lain yang menjanjikan
melibatkan penyatuan ICB dengan antibodi agonistik yang mengaktifkan reseptor stimulasi. 4-1BB adalah
reseptor kostimulasi yang ditemukan pada sel T dan sel NK dan uji klinis yang mengevaluasi antibodi agonis
4-1BB dalam kombinasi dengan terapi mAb anti-PD-1 sedang dilakukan (NCT02253992 dan NCT02179918).
Antibodi agonis terhadap protein terkait reseptor faktor nekrosis tumor (GITR) yang diinduksi glukokortikoid,
yang mendorong aktivasi sel T, juga terbukti berhasil bila dikombinasikan dengan nivolumab [144]. Kombinasi
mAb tambahan yang mencakup antibodi agonis terhadap OX40, yang hanya diekspresikan pada sel T
teraktivasi, merupakan subjek dari beberapa uji klinis (NCT01714739 dan NCT01750580).
7. Catatan Penutup
Terapi antibodi monoklonal baru-baru ini menjadi salah satu modalitas utama pengobatan kanker.
Banyak mekanisme kerja dan relevansi klinisnya masih kurang dipahami. Meskipun terapi antibodi
menunjukkan keberhasilan klinis yang signifikan, resistensi terapeutik masih menjadi tantangan besar.
Penelitian di masa depan harus fokus pada analisis mekanisme kerja mAb untuk mengidentifikasi pendekatan
baru untuk meningkatkan kemanjuran klinis. Misalnya, penelitian telah mengungkapkan bahwa ADCC
memainkan peran utama dalam memediasi respons mAb dan oleh karena itu merekayasa strategi yang
meningkatkan aktivitas ADCC merupakan pendekatan masa depan yang menjanjikan. Kombinasi mAb yang
ditargetkan tumor dengan ICB telah menunjukkan bahwa ada beberapa cara yang menggembirakan untuk
memaksimalkan manfaat klinis dari terapi mAb. Selain itu, mutasi pada target antibodi dan jalur pensinyalan
terkait merupakan biomarker penting dari kemanjuran dan resistensi mAb. Strategi pengobatan mAb di masa
depan harus memasukkan penghambat jalur sinyal alternatif ini untuk menghilangkan resistensi. Paradigma
pengobatan yang melibatkan antibodi monoklonal akan terus berkembang dan berpotensi menawarkan terapi
kuratif bagi banyak pasien kanker.
Kontribusi Penulis:Konseptualisasi, DZ dan LW; penulisan—persiapan draf asli, DZ; menulis—meninjau dan
mengedit, LW.; perolehan dana, LW Kedua penulis telah membaca dan menyetujui versi naskah yang
diterbitkan.
Pendanaan:Penelitian ini didanai oleh National Institutes of Health, nomor hibah CA50633 dan CA51008 (keduanya
kepada LMW).
Konflik kepentingan:Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.
Referensi
1. Behring, EV Ueber das Zustandekommen der Diphtherie-Immunitüt und der Tetanus-Immunitüt bei Thieren.Ya
ampun. medis. Wochenschr.1890. [Referensi Silang]
2. Van Epps, HL Bagaimana Heidelberger dan Avery Sweetened Imunologi.J.Eks. medis.2005,202, 1306.[Referensi
Silang] [PubMed]
3. Fagraeus, A. Reaksi Seluler Plasma dan Kaitannya dengan Pembentukan Antibodi secara In Vitro.Alam1947, 159,
499.[Referensi Silang] [PubMed]
4. Nosal, GJV; Lederberg, J. Produksi Antibodi oleh Sel Tunggal.Alam1958.[Referensi Silang]
5. Schwaber, J.; Cohen, EP Manusia×Klon Hibrida Sel Somatik Tikus yang Mensekresi Imunoglobulin dari Kedua Tipe
Orang Tua.Alam1973,244, 444–447. [Referensi Silang]
6. Köhler, G.; Milstein, C. Kultur Berkelanjutan dari Sel yang Menyatu yang Mensekresi Antibodi dengan Kekhususan yang Telah Ditentukan. Alam
1975,256, 495–497. [Referensi Silang]
7. Koprowski, H.; Steplewski, Z.; Herlyn, D.; Herlyn, M. Kajian Antibodi terhadap Melanoma Manusia yang Dihasilkan oleh Hibrida Sel
Somatik.Proses. Natal. Akademik. Sains. Amerika Serikat1978,75, 3405–3409 . [Referensi Silang]
8. Stashenko, P.; Antman, KH; Schlossman, SF Seroterapi Pasien dengan Antibodi Monoklonal yang Ditujukan
terhadap Antigen Terkait Limfoma Manusia.Res Kanker.1980,40, 3147–3154 .
9. Shin, SU; Morrison, SL Produksi dan Sifat Molekul Antibodi Chimeric.Metode Enzimol. 1989,178, 459–476. [
Referensi Silang]
10. Riechmann, L.; Clark, M.; Waldmann, H.; Musim Dingin, G. Membentuk Kembali Antibodi Manusia untuk Terapi.Alam1988, 332, 323–
327. [Referensi Silang]
11.Nelson, AL; Dhimolea, E.; Reichert, Tren Perkembangan JM untuk Terapi Antibodi Monoklonal Manusia. Nat. Penemuan
Narkoba Pendeta.2010,9, 767–774. [Referensi Silang] [PubMed]
12. Murphy, K.Imunobiologi, edisi ke-9; Ilmu Garland: New York, NY, AS, 2017. [Referensi Silang]
13. Weiner, LM; Surana, R.; Wang, S. Antibodi Monoklonal: Platform Serbaguna untuk Imunoterapi Kanker. Nat.
Pendeta Imunol.2010,10, 317–327. [Referensi Silang] [PubMed]
14. Li, S.; Schmitz, KR; Jeffrey, PD; Wiltzius, JJW; Kussie, P.; Ferguson, KM Dasar Struktural untuk Penghambatan Reseptor
Faktor Pertumbuhan Epidermal oleh Cetuximab.Sel Kanker2005,7, 301–311. [Referensi Silang] [PubMed]
15. Patel, D.; Bassi, R.; Hooper, A.; Prewett, M.; Hicklin, DJ; Kang, X. Antibodi Monoklonal Reseptor Faktor Pertumbuhan
Anti-Epidermal Cetuximab Menghambat Heterodimerisasi dan Aktivasi EGFR/HER-2.Int. J.Onkol. 2009,34, 25–32. [
Referensi Silang] [PubMed]
16. Slamon, DJ; Godolfin, W.; Jones, LA; Holt, JA; Wong, SG; Keith, DE; Levin, WJ; Stuart, SG; Udove, J.; Ullrich, A.;
dkk. Studi Proto-Onkogen HER-2/Neu pada Kanker Payudara dan Ovarium Manusia.Sains 1989,244, 707–
712. [Referensi Silang] [PubMed]
17. Chen, JS; Lan, K.; Hung, MC Strategi untuk Menargetkan Ekspresi Berlebih HER2/Neu untuk Terapi Kanker. Resistansi Obat.
Pembaruan2003,6, 129–136. [Referensi Silang]
18. Di Gaetano, N.; Citera, E.; Catatan, R.; Vecchi, A.; Grieco, V.; Scanziani, E.; Dasar.; Introna, M.; Golay, J. Aktivasi
Komplemen Menentukan Aktivitas Terapi Rituximab di Vivo.J. Imunol.2003,171, 1581–1587. [Referensi
Silang]
19. Racila, E.; Tautan, BK; Weng, Minggu; Witzig, TE; Ansel, S.; Maurer, MJ; Huang, J.; Dahle, C.; Halwani, A.; Retribusi, R.;
dkk. Polimorfisme pada Komponen Komplemen C1qA Berkorelasi dengan Respon Berkepanjangan Setelah
Terapi Rituximab pada Limfoma Folikular.Klinik. Res Kanker.2008,14, 6697–6703 . [Referensi Silang]
20. Penata Rambut, B.; Lepretre, S.; Pedersen, LM; Gadeberg, O.; Fredriksen, H.; Van Oers, MHJ; Woolridge, J.; Kloczko,
J.; Holowiecki, J.; Hellmann, A.; dkk. Keamanan dan Kemanjuran Ofatumumab, Antibodi Anti-CD20 Monoklonal
Manusia Sepenuhnya, pada Pasien dengan Leukemia Limfositik Kronis Sel B yang Kambuh atau Tahan Api: Studi
Fase 1-2.Darah2008,111, 1094–1100. [Referensi Silang]
21. Gul, N.; Sayang, L.; Siegmund, K.; Korthouwer, R.; Bögels, M.; Braster, R.; Vidarsson, G.; Sepuluh Hagen, TLM; Kube,
P.; Van Egmond, M. Makrofag Menghilangkan Sel Tumor yang Bersirkulasi setelah Terapi Antibodi Monoklonal.
J.Klin. Selidiki.2014,124, 812–823. [Referensi Silang]
22. Möller, E. Sitotoksisitas yang Diinduksi Kontak oleh Sel Limfoid yang Mengandung Isoantigen Asing.Sains1965, 147, 873–
879. [Referensi Silang] [PubMed]
23. Teillaud, J.-L. Sitotoksisitas Seluler Bergantung Antibodi (ADCC). Di dalameLS; John Wiley & Sons, Ltd: Hoboken, NJ, AS,
2012. [Referensi Silang]
24. Fanger, MW; Shen, L.; Graziano, RF; Guyre, PM Sitotoksisitas yang Dimediasi oleh Reseptor Fc Manusia untuk IgG. imunol.
Hari ini1989,10, 92–99. [Referensi Silang]
25. Wallace, PK; Howell, AL; Fanger, MW Peran Reseptor Fcγ dalam Kanker dan Penyakit Menular.J.Leukoc. biologi. 1994,55,
816–826. [Referensi Silang] [PubMed]
26. Nimmerjahn, F.; Ravetch, Reseptor JV Fcγ sebagai Pengatur Respon Imun.Nat. Pendeta Imunol.2008,8. [Referensi
Silang] [PubMed]
27. De Saint Basile, G.; Myaitutidakya,G.; Fischer, A. Mekanisme Molekuler Biogenesis dan Eksositosis Butiran
Sitotoksik.Nat. Pendeta Imunol.2010,10, 568–579. [Referensi Silang] [PubMed]
28. Nimmerjahn, F.; Ravetch, JV Menganalisis Interaksi Antibodi-Fc-Reseptor.Metode Mol. biologi.2008,415, 151–162. [
Referensi Silang]
29. Eischen, CM; Leibson, PJ Peran Ligan Fas Terkait Sel NK dalam Sitotoksisitas dan Apoptosis yang Dimediasi Sel.Res.
imunol.1997,148, 164–169. [Referensi Silang]
30. Sondel, PM; Alderson, KL Terapi Kanker Klinis oleh Sel NK melalui Sitotoksisitas yang Dimediasi Sel Bergantung Antibodi.J.
Biomed. Bioteknologi.2011,2011, 379123.[Referensi Silang]
31. Clynes, RA; Menara, TL; Presta, LG; Ravetch, Reseptor Fc Penghambatan JV Memodulasi Sitoksisitas Vivo terhadap
Target Tumor.Nat. medis.2000,6, 443–446. [Referensi Silang]
32. Minard-colin, V.; Xiu, Y.; Poe, JC; Horikawa, M.; Magro, CM; Hamaguchi, Y.; Haas, KM; Tedder, TF; Elisa, C.
Penipisan Limfoma Selama Imunoterapi CD20 pada Tikus Dimediasi Oleh.Darah2008,112, 1205–1213. [
Referensi Silang]
33. De Haij, S.; Jansen, JHM; Boros, P.; Beurskens, FJ; Bakema, JE; Bos, DL; Martens, A.; Verbeek, JS; Parren, PWHI;
Van De Winkel, JGJ; dkk. Di Vivo Sitotoksisitas Antibodi CD20 Tipe I Sangat Bergantung pada Sinyal ITAM
Reseptor Fc.Res Kanker.2010,70, 3209–3217 . [Referensi Silang] [PubMed]
34. Hubert, P.; Heitzmann, A.; Viel, S.; Nicolas, A.; Sastre-Garau, X.; Oppezzo, P.; Pritsch, O.; Osinaga, E.; Amigorena, S.
Sinapsis Sitotoksisitas Sel yang Bergantung pada Antibodi Terbentuk pada Tikus selama Imunoterapi Antibodi
Spesifik Tumor.Res Kanker.2011,71, 5134–5143 . [Referensi Silang]
35. Wu, J.; Edberg, JC; Redecha, PB; Bansal, V.; Guyre, PM; Coleman, K.; Salmon, JE; Kimberly, RP Polimorfisme
Baru FcγRIIIa (CD16) Mengubah Fungsi Reseptor dan Predisposisi Penyakit Autoimun.
J.Klin. Selidiki.1997,100, 1059–1070. [Referensi Silang]
36. Bibeau, F.; Lopez-Crapez, E.; Di Fiore, F.; Thezenas, S.; Kamu, M.; Blanchard, F.; Lamy, A.; Penault-Llorca, F.;
Pdtyaitukota, T.; Michel, P.; dkk. Dampak Polimorfisme FcγRIIa-FcγRIIIa dan Mutasi KRAS terhadap Hasil
Klinis Pasien Kanker Kolorektal Metastatik yang Diobati dengan Cetuximab plus Irinotecan.
J.Klin. Onkol.2009,27, 1122–1129. [Referensi Silang]
37. Kartron, G.; Dacheux, L.; Salles, G.; Solal-Celigny, P.; Bardos, P.; Colombat, P.; Watier, H. Aktivitas Terapi Antibodi
Monoklonal Anti-CD20 Manusia dan Polimorfisme pada Gen FcγrIIIa Reseptor IgG Fc.Darah 2002,99, 754–758. [
Referensi Silang]
38. Weng, Minggu; Levy, R. Dua Polimorfisme Reseptor Imunoglobulin G Fragmen C Secara Independen Memprediksi Respon
terhadap Rituximab pada Pasien dengan Limfoma Folikular.J.Klin. Onkol.2003,21, 3940–3947 . [Referensi Silang]
39. Hatjiharissi, E.; Xu, L.; Santos, DD; Pemburu, ZR; Ciccarelli, BT; Verselis, S.; Modika, M.; Cao, Y.; Manning, RJ; Leleu,
X.; dkk. Peningkatan Ekspresi Sel Pembunuh Alami CD16, Pengikatan Augmented dan Aktivitas ADCC ke
Rituximab di antara Individu yang Mengekspresikan FcγRIIIa-158ay/aydan Polimorfisme V/F. Darah2007,110,
2561–2564 . [Referensi Silang]
40. RodrSayaguez, J.; Zarate, R.; Bandres, E.; Boni, V.; BangauAndez, A.; Sola, JJ; Honorato, B.; Bitarte, N.; GarcSayaa-
Foncillas, J. Fc Polimorfisme Reseptor Gamma sebagai Penanda Prediktif Kemanjuran Cetuximab pada Kanker
Kolorektal Metastatik yang Bermutasi Hilir Reseptor Faktor Pertumbuhan Epidermal.euro. J.Kanker 2012,48,
1774–1780. [Referensi Silang]
41. Musolino, A.; Naldi, N.; Bortesi, B.; Pezzuolo, D.; Capelletti, M.; Nona, G.; Lacabue, D.; Zerbini, A.; Camisa, R.;
Bisagni, G.; dkk. Polimorfisme Reseptor Imunoglobulin g Fragmen c dan Kemanjuran Klinis Terapi
Berbasis Trastuzumab pada Pasien Kanker Payudara Metastatik HER-2/Neu-Positif.J.Klin. Onkol. 2008,26,
42. Boero, S.; Morabito, A.; Banelli, B.; Kardinal, B.; Dozin, B.; Lunardi, G.; Piccioli, P.; Lastraioli, S.; Carosio, R.; Salvi, S.;
dkk. Analisis ADCC In Vitro dan Respon Klinis terhadap Trastuzumab: Kemungkinan Relevansi Polimorfisme Gen
FcγRIIIA/FcγRIIA dan Tingkat Ekspresi HER-2 pada Garis Sel Kanker Payudara.J.Terjemahan. medis. 2015,13, 1–14.
[Referensi Silang] [PubMed]
43. Siebert, N.; Jensen, C.; Troschke-Meurer, S.; Zumpe, M.; Jüttner, M.; Ehlert, K.; Kietz, S.; Muller, saya.; Lode, HN Pasien Neuroblastoma
dengan FCGR2A, -3A Afinitas Tinggi dan KIR 2DS2 Stimulasi yang Diobati dengan Infus Antibodi Anti-GD2 Jangka Panjang
Ch14.18/CHO Menunjukkan Tingkat ADCC yang Lebih Tinggi dan Peningkatan Kelangsungan Hidup Bebas Peristiwa.
Onkoimunologi2016,5, 1–14. [Referensi Silang] [PubMed]
44. Arnold, L.; Gelly, M.; Penault-Llorca, F.; Benoit, L.; Bonnetain, F.; Migeon, C.; Kabaret, V.; Fermeaux, V.;
Bertheau, P.; Garnier, J.; dkk. Pengobatan Kanker Payudara Positif HER2 Berbasis Trastuzumab:
Mekanisme Sitotoksisitas Seluler yang Bergantung pada Antibodi?Sdr. J.Kanker2006,94, 259–267. [Referensi Silang]
45. Vermi, W.; Micheletti, A.; Finotti, G.; Tecchio, C.; Calzetti, F.; Kosta, S.; Bugatti, M.; Calza, S.; Agostinelli, C.; Pileri, S.; dkk. Slan
+ Monosit dan Makrofag Memediasi Penghapusan Limfoma Sel B yang Bergantung pada CD20 melalui ADCC dan ADCP.
Res Kanker.2018,78, 3544–3559 . [Referensi Silang]
46. de Weers, M.; Tai, Y.-T.; van der Veer, MS; Bakker, JM; Vink, T.; Jacobs, DCH; Oomen, LA; Peipp, M.; Valerius,
T.; Slotstra, JW; dkk. Daratumumab, Antibodi Monoklonal CD38 Terapi Manusia Baru, Menginduksi
Pembunuhan Multiple Myeloma dan Tumor Hematologi Lainnya.J. Imunol.2011,186, 1840–1848. [
Referensi Silang]
47. Ferris, RL; Jaffee, EM; Ferrone, S. Imunoterapi Berbasis Antibodi Monoklonal Bertarget Antigen: Respon
Klinis, Imunitas Seluler, dan Immunoescape.J.Klin. Onkol.2010,28, 4390–4399 . [Referensi Silang]
48. Liu, Z.; Gunasekaran, K.; Wang, W.; Razinkov, V.; Sekirov, L.; Leng, E.; Manis, H.; Foltz, saya.; Howard, M.;
Rousseau, SAYA; dkk. Rekayasa Fc Asimetris Sangat Meningkatkan Fungsi Efektor Sitotoksisitas Seluler
Antibodi (ADCC) dan Stabilitas Antibodi yang Dimodifikasi.J.Biol. kimia.2014,289, 3571–3590 . [Referensi
Silang]
49. Umaña, P.; Jean-Mairet, J.; Moudry, R.; Amstutz, H.; Bailey, JE Merekayasa Glikoform dari Antineuroblastoma IgG1
dengan Aktivitas Sitotoksik Seluler Bergantung Antibodi yang Dioptimalkan.Nat. Bioteknologi. 1999,17, 176–180.
[Referensi Silang]
50. Davies, J.; Jiang, L.; Geser, LZ; Labarre, MJ; Anderson, D.; Reff, M. Ekspresi GnTIII dalam Lini Sel Produksi Anti-CD20
CHO Rekombinan: Ekspresi Antibodi dengan Glikoform yang Berubah Menyebabkan Peningkatan ADCC melalui
Afinitas Lebih Tinggi untuk FcγRIII.Bioteknologi. Bioeng.2001,74, 288–294. [Referensi Silang]
51. Perisai, RL; Lai, J.; Keck, R.; O'Connell, LY; Hong, K.; Gloria Meng, Y.; Weikert, SHA; Presta, LG Kurangnya Fucose
pada Oligosakarida Terkait N IgG1 Manusia Meningkatkan Pengikatan pada FcγRIII Manusia dan Toksisitas
Seluler yang Bergantung pada Antibodi.J.Biol. kimia.2002,277, 26733–26740 . [Referensi Silang]
52. Ishida, T.; Joh, T.; Uike, N.; Yamamoto, K.; Utsunomiya, A.; Yoshida, S.; Saburi, Y.; Miyamoto, T.; Takemoto, S.;
Suzushima, H.; dkk. Antibodi Monoklonal Anti-CCR4 Defucosylated (KW-0761) untuk Leukemia-Limfoma Sel T
Dewasa yang Kambuh: Studi Multisenter Fase II.J.Klin. Onkol.2012,30, 837–842. [Referensi Silang]
53. Finn, OJ Antigen Tumor Manusia Kemarin, Hari Ini, dan Besok.Imunol Kanker. Res.2017,5, 347–354. [Referensi
Silang] [PubMed]
54. Maloney, Dirjen; Grillo-LHaitapi, AJ; Putih, CA; Bodkin, D.; Schilder, RJ; Neidhart, JA; Janakiraman, N.; Foon,
KA; Liles, TM; Dallaire, BK; dkk. IDEC-C2B8 (Rituximab) Terapi Antibodi Monoklonal Anti-CD20 pada Pasien
dengan Limfoma Non-Hodgkin Tingkat Rendah yang Kambuh.Darah1997,90, 2188–2195 . [Referensi
Silang] [PubMed]
55. Rimawi, MF; Schiff, R.; Osborne, CK Menargetkan HER2 untuk Pengobatan Kanker Payudara.Ann. Pendeta Med. 2015,66,
56. Mendelsohn, J. Reseptor Faktor Pertumbuhan Epidermal sebagai Target Terapi dengan Antibodi Monoklonal
Antireseptor.Semin. Biologi Kanker.1990,1, 339–344.
57. Indikasi dan Tahun Persetujuan Pertama untuk Setiap Antibodi Diakses Menggunakan Database Obat FDA.
Tersedia daring:https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/(diakses pada 21 Mei 2020).
58. Chari, RVJ Terapi Kanker Bertarget: Memberikan Kekhususan pada Obat Sitotoksik.Acc. kimia. Res.2008,41, 98–107. [
Referensi Silang]
59. Younes, A.; Bartlett, NL; Leonard, JP; Kennedy, DA; Lynch, CM; Saringan, EL; Forero-Torres, A. Brentuximab
Vedotin (SGN-35) untuk Limfoma Positif CD30 yang Kambuh.N.Inggris. J.Med.2010,363, 1812–1821. [
Referensi Silang]
60. Verma, S.; Miles, D.; Gianni, L.; Krop, yaitu; Welslau, M.; Baselga, J.; Pegram, M.; Oh, DY; Diyaituras, V.; Guardino, E.;
dkk. Trastuzumab Emtansine untuk Kanker Payudara Stadium Lanjut HER2-Positif.N.Inggris. J.Med. 2012,18,
61. Chau, CH; Steeg, PS; Figg, WD Antibodi – Konjugat Obat untuk Kanker.Lanset2019,394, 793–804. [Referensi
Silang]
62. Thomas, A.; Teicher, BA; Hassan, R. Konjugat Antibodi – Obat untuk Terapi Kanker.Lancet Oncol.2016,17, e254–
e262. [Referensi Silang]
63. Becker, N.; Benhar, I. Imunotoksin Berbasis Antibodi untuk Pengobatan Kanker.Antibodi2012,1, 39–69. [Referensi
Silang]
64. Dhillon, S. Moxetumomab Pasudotox: Persetujuan Global Pertama.Narkoba2018,78, 1763–1767. [Referensi Silang]
65. Steiner, M.; Neri, D. Konjugat Antibodi-Radionuklida untuk Terapi Kanker: Pertimbangan Sejarah dan Tren Baru.
Klinik. Res Kanker.2011,17, 6406–6416 . [Referensi Silang]
66. Ellis, LM; Hicklin, DJ Terapi Bertarget VEGF: Mekanisme Aktivitas Anti Tumor.Nat. Pendeta Kanker 2008,8,
67. Krupitskaya, Yu.; Wakelee, HA Ramucirumab, MAb Manusia Sepenuhnya untuk Sinyal Transmembran Tyrosine
Kinase VEGFR-2 untuk Potensi Pengobatan Kanker.Saat ini. Pendapat. Selidiki. Narkoba2009,10, 597–605. [
PubMed]
68. Wu, Y.; Zhong, Z.; Huber, J.; Bassi, R.; Finnerty, B.; Corcoran, E.; Li, H.; Navarro, E.; Balderes, P.; Jimenez, X.;
dkk. Antibodi Antagonis Reseptor-1 Faktor Pertumbuhan Endotel Anti-Vaskular sebagai Agen Terapi
Kanker.Klinik. Res Kanker.2006,12, 6573–6584 . [Referensi Silang] [PubMed]
69. Shen, J.; Jahat, MD; Prewett, M.; Damoci, C.; Zhang, H.; Li, H.; Jimenez, X.; Deevi, DS; Iacolina, M.; Kayas, A.; dkk.
Pengembangan Antibodi Anti-PDGFRβ Manusia Sepenuhnya yang Menekan Pertumbuhan Xenografts Tumor
Manusia dan Meningkatkan Aktivitas Antitumor dari Antibodi Anti-VEGFR2.Neoplasia2009, 11, 594–604. [
Referensi Silang]
70. Colak, S.; sepuluh Dijke, P. Menargetkan Sinyal TGF-β pada Kanker.Tren Kanker2017,3, 56–71. [Referensi Silang] [
PubMed]
71. Grütter, C.; Wilkinson, T.; Turner, R.; Podichetty, S.; Finch, D.; McCourt, M.; Kesepian, S.; Jermutus, L.; Grütter,
MG Antibodi Penetral Sitokin sebagai Mimetik Struktural dari 2 Interaksi Reseptor.
Proses. Natal. Akademik. Sains. Amerika Serikat2008,105, 20251–20256 . [Referensi Silang] [PubMed]
72. Lutterbuese, R.; Raum, T.; Kischel, R.; Hoffmann, P.; Mangold, S.; Rattel, B.; Friedrich, M.; Thomas, O.; Lorenczewski, G.; Rau,
D.; dkk. Antibodi BiTE yang Melibatkan Sel T Khusus untuk EGFR Berpotensi Menghilangkan Sel Kanker Kolorektal yang
Bermutasi KRAS dan BRAF.Proses. Natal. Akademik. Sains. Amerika Serikat2010,107, 12605–12610 . [Referensi Silang]
73. Kantarjian, H.; Stein, A.; Gökbuget, N.; Fielding, AK; Schuh, AC; Ribera, J.-M.; Wei, A.; Dombret, H.; FoA,R.;
Bassan, R.; dkk. Blinatumomab versus Kemoterapi untuk Leukemia Limfoblastik Akut Tingkat Lanjut.
N.Inggris. J.Med.2017,376, 836–847. [Referensi Silang]
74. Redman, JM; Bukit, EM; AlDeghaither, D.; Weiner, LM Mekanisme Kerja Antibodi Terapi untuk Kanker.mol.
imunol.2015,67, 28–45. [Referensi Silang] [PubMed]
75. Rech, AJ; Vonderheide, RH Penggunaan Klinis Antibodi Anti-CD25 Daclizumab untuk Meningkatkan Respon Kekebalan terhadap
Vaksinasi Antigen Tumor dengan Menargetkan Sel T Regulator.Ann. NY Akademik. Sains.2009,1174, 99–106. [Referensi Silang]
76. Pardoll, DM Blokade Pos Pemeriksaan Kekebalan Tubuh dalam Imunoterapi Kanker.Nat. Pendeta Kanker2012. [Referensi
Silang] [PubMed]
77. Qureshi, OS; Zheng, Y.; Nakamura, K.; Attridge, K.; Manzotti, C.; Schmidt, EM; Tukang roti, J.; Jeffery, LE; Kaur,
S.; Briggs, Z.; dkk. Trans-Endositosis CD80 dan CD86: Dasar Molekuler untuk Fungsi Ekstrinsik Sel CTLA-4.
Sains2011,332, 600–603. [Referensi Silang] [PubMed]
78. Leach, DR; Krummel, MF; Allison, JP Peningkatan Imunitas Antitumor dengan Blokade CTLA-4.Sains 1996,271,
79. Hodi, FS; O'Day, SJ; McDermott, DF; Weber, RW; Sosman, JA; Haanen, JB; Gonzalez, R.; Robert, C.; Schadendorf, D.; Hassel,
JC; dkk. Peningkatan Kelangsungan Hidup dengan Ipilimumab pada Pasien dengan Melanoma Metastatik.
80. Topalian, SL; Itik jantan, CG; Pardoll, Blokade Pos Pemeriksaan Kekebalan DM: Pendekatan Denominator Umum untuk
Terapi Kanker.Sel Kanker2015,27, 450–461. [Referensi Silang]
81. Nishimura, H.; Hidung, M.; Hiai, H.; Minato, N.; Honjo, T. Perkembangan Penyakit Autoimun Mirip Lupus melalui
Gangguan Gen PD-1 yang Mengkode Imunoseptor Pembawa Motif ITIM.Kekebalan1999,11, 141–151. [Referensi
Silang]
82. Topalian, SL; Hodi, FS; Brahmers, JR; Menjadi lebih baik, SN; Smith, DC; McDermott, DF; Bubuk, JD; Carvajal,
RD; Sosman, JA; Atkins, MB; dkk. Keamanan, Aktivitas, dan Korelasi Kekebalan Antibodi Anti-PD-1 pada
Kanker.N.Inggris. J.Med.2012,366, 2443–2454 . [Referensi Silang]
83. Sznol, M.; Chen, L. Antibodi Antagonis terhadap PD-1 dan B7-H1 (PD-L1) dalam Pengobatan Kanker Manusia Tahap Lanjut.
Klinik. Res Kanker.2013,19, 1021–1034. [Referensi Silang]
84. Weber, JS; D'Angelo, SP; Kecil, D.; Hodi, FS; Gutzmer, R.; Neyns, B.; Hoeller, C.; Khushalani, NI; Miller, WH; Laos, CD;
dkk. Nivolumab versus Kemoterapi pada Pasien dengan Melanoma Lanjut yang Berkembang setelah
Pengobatan Anti-CTLA-4 (CheckMate 037): Uji Coba Fase 3 Secara Acak, Terkendali, Label Terbuka.Lancet Oncol.
85. Brahmer, J.; Reckamp, Kuala Lumpur; Baas, P.; KritHai,L.; Eberhardt, WEE; Poddubskaya, E.; Antonia, S.; Pluzanski, A.;
Suara, EE; Holgado, E.; dkk. Nivolumab versus Docetaxel pada Kanker Paru-Paru Non-Sel Kecil Sel Skuamosa Tingkat
Lanjut.N.Inggris. J.Med.2015,373, 123–135. [Referensi Silang] [PubMed]
86.Motzer, RJ; Escudier, B.; McDermott, DF; George, S.; Palu, HJ; Srinivas, S.; Tykodi, SS; Sosman, JA; Prokopio, G.;
Plimack, UGD; dkk. Nivolumab versus Everolimus pada Karsinoma Sel Ginjal Tingkat Lanjut.N.Inggris. J.Med.2015
,373, 1803–1813. [Referensi Silang] [PubMed]
87. Ribas, A.; Puzanov, saya.; Dummer, R.; Schadendorf, D.; Hamid, O.; Robert, C.; Hodi, FS; Schachter, J.; Pavlick,
AC; Lewis, KD; dkk. Pembrolizumab versus Kemoterapi Pilihan Penyelidik untuk Melanoma Tahan Api
Ipilimumab (KEYNOTE-002): Uji Coba Fase 2 Acak, Terkendali.Lancet Oncol.2015,16, 908–918. [Referensi
Silang]
88. Abdin, SM; Zaher, DM; Arafa, ESA; Omar, HA Mengatasi Resistensi Kanker dengan Imunoterapi: Dampak Klinis
Terkini dan Keamanan Inhibitor PD-1/PD-L1.Kanker2018,10, 32.[Referensi Silang] [PubMed]
89. Hargadon, KM; Johnson, CE; Williams, CJ Terapi Blokade Pos Pemeriksaan Kekebalan Tubuh untuk Kanker: Gambaran Umum
tentang Inhibitor Pos Pemeriksaan Kekebalan Tubuh yang Disetujui FDA.Int. Imunofarmakol.2018,62, 29–39. [Referensi Silang] [
PubMed]
90. Anderson, AC; Joller, N.; Kuchroo, VK Lag-3, Tim-3, dan TIGIT: Reseptor Co-Inhibitory dengan Fungsi Khusus dalam
Regulasi Kekebalan Tubuh.Kekebalan2016,44, 989–1004 . [Referensi Silang]
91. Ni, L.; Dong, C. Pos Pemeriksaan Baru dalam Imunoterapi Kanker.imunol. Putaran.2017,276, 52–65. [Referensi Silang]
92. Kim, N.; Kim, HS Menargetkan Reseptor dan Molekul Pos Pemeriksaan untuk Modulasi Terapi Sel Pembunuh
Alami.Depan. imunol.2018,9, 1–10. [Referensi Silang]
93. Kohrt, DIA; Thielens, A.; Marabelle, A.; Sagiv-Barfi, I.; Sola, C.; Chanuc, F.; Fuseri, N.; Bonnafous, C.;
Czerwinski, D.; Rajapaksa, A.; dkk. Antibodi Anti-KIR Peningkatan Aktivitas Anti-Limfoma Sel Pembunuh
Alami sebagai Monoterapi dan Kombinasi dengan Antibodi Anti-CD20.Darah2014,123, 678–686. [Referensi
Silang]
94. McLaughlin, P.; Grillo-LHaitapi, AJ; Tautan, BK; Retribusi, R.; Czuczman, MS; Williams, SAYA; Haiman, Tuan; Bence-
Bruckler, I.; Putih, CA; Cabanilla, F.; dkk. Terapi Antibodi Monoklonal Rituximab Chimeric Anti-CD20 untuk
Limfoma Indolen yang Kambuh: Setengah dari Pasien Menanggapi Program Perawatan Empat Dosis.
J.Klin. Onkol.1998,16, 2825–2833. [Referensi Silang]
95. Benavente, S.; Huang, S.; Armstrong, EA; Chi, A.; Hsu, KT; Roda, DL; Harari, PM Pembentukan dan Karakterisasi
Model Resistensi yang Didapat terhadap Agen Penargetan Reseptor Faktor Pertumbuhan Epidermal dalam Sel
Kanker Manusia.Klinik. Res Kanker.2009,15, 1585–1592. [Referensi Silang] [PubMed]
96. Ahmad, A. Update Terkini tentang Resistensi Trastuzumab pada Kanker Payudara Berekspresi HER2. Di dalamKemajuan
dalam Kedokteran Eksperimental dan Biologi; Springer: Cham, Swiss, 2019; Jilid 1152, hlm.217–228. [Referensi Silang]
97. Mishima, Y.; Terui, Y.; Takeuchi, K.; Matsumoto-Mishima, Y.; Matsusaka, S.; Utsubo-Kuniyoshi, R.; Hatake, K.
Identifikasi Limfoma Resisten Rituximab Irreversibel yang Disebabkan oleh Mutasi Gen CD20.Kanker
Darah J.2011,1, e15–e18. [Referensi Silang] [PubMed]
98. Sakit, EA; Kurzeja, RJM; Michelsen, K.; Vazir, M.; Yang, E.; Tasker, SEBAGAI Kompleks Panitumumab EGFR
Mengungkapkan Mekanisme Pengikatan Yang Mengatasi Resistensi Akibat Cetuximab.PLoS SATU2016, 11,
e0163366. [Referensi Silang] [PubMed]
99. Patel, D.; Lahiji, A.; Patel, S.; Franklin, M.; Jimenez, X.; Hicklin, DJ; Kang, X. Antibodi Monoklonal Cetuximab Mengikat
dan Menurunkan Regulasi Reseptor Faktor Pertumbuhan Epidermal yang Diaktifkan Secara Konstitutif VIII pada
Permukaan Sel.Res Antikanker.2007,27, 3355–3366 . [PubMed]
100. Czuczman, MS; Olejniczak, S.; Gowda, A.; Kotowski, A.; Pengikat, A.; Kaur, H.; Ksatria, J.; Starostik, P.; Dekan, J.;
Hernandez-Ilizaliturri, FJ Perolehan Resistensi Rituximab pada Garis Sel Limfoma Berhubungan dengan Regulasi
Penurunan Gen CD20 Global dan Protein yang Diatur pada Tingkat Pratranskripsional dan Pascatranskripsional.
Klinik. Res Kanker.2008,14, 1561–1570. [Referensi Silang]
101. Nijhof, IS; Casneuf, T.; Van Velzen, J.; Van Kessel, B.; Axel, AE; Syed, K.; Groen, RWJ; Van Duin, M.; Sonneveld, P.;
Minnema, MC; dkk. Inhibitor Ekspresi dan Komplemen CD38 Mempengaruhi Respon dan Resistensi terhadap
Terapi Daratumumab pada Myeloma.Darah2016,128, 959–970. [Referensi Silang]
102. Seo, Y.; Ishii, Y.; Ochiai, H.; Fukuda, K.; Akimoto, S.; Hayashida, T.; Okabayashi, K.; Tsuruta, M.; Hasegawa, H.; Kitagawa, Y.
Aktivitas ADCC yang Dimediasi Cetuximab Berkorelasi dengan Tingkat Ekspresi Permukaan Sel EGFR tetapi Tidak
dengan Status Mutasi KRAS/BRAF pada Kanker Kolorektal.Onkol. Reputasi.2014,31, 2115–2122 . [Referensi Silang]
103. Lee, SC; LHaipez-Albaitero, A.; Ferris, RL Imunoterapi Kanker Kepala dan Leher Menggunakan Antibodi
Monoklonal Spesifik Antigen Tumor.Saat ini. Onkol. Reputasi.2009,11, 156–162. [Referensi Silang]
104. Braig, F.; Kriegs, M.; Voigtlaender, M.; Habel, B.; Grob, T.; Biskup, K.; Blanchard, V.; Karung, M.; Thalhammer, A.; Batalla, IB;
dkk. Resistensi Cetuximab pada Kanker Kepala dan Leher Dimediasi oleh Polimorfisme EGFR-K521. Res Kanker.2017,77,
105. Nakadate, Y.; Kodera, Y.; Kitamura, Y.; Shirasawa, S.; Tachibana, T.; Tamura, T.; Koizumi, F. Mutasi KRAS Memberikan
Resistensi terhadap Sitotoksisitas Seluler Cetuximab yang Bergantung pada Antibodi terhadap Sel Kanker Kolorektal
Manusia.Int. J.Kanker2014,134, 2146–2155 . [Referensi Silang] [PubMed]
106. Valabrega, G.; Montemurro, F.; Aglietta, M. Trastuzumab: Mekanisme Aksi, Resistensi dan Perspektif Masa Depan
pada Kanker Payudara Berlebihan HER2.Ann. Onkol.2007,18, 977–984. [Referensi Silang]
107. Gennari, R.; Menard, S.; Fagnoni, F.; Ponchio, L.; Scelsi, M.; Tagliabue, E.; Castiglioni, F.; Villani, L.; Magalotti, C.; Gibelli, N.;
dkk. Studi Percontohan Mekanisme Kerja Trastuzumab Pra Operasi pada Pasien dengan Tumor Payudara Primer yang
Dapat Dioperasi dengan Ekspresi HER2 Berlebihan.Klinik. Res Kanker.2004,10, 5650–5655. [Referensi Silang]
108. Kominsky, SL; Hobeika, AC; Danau, FA; Torres, BA; Johnson, HM Down-Regulation Neu/HER-2 oleh
Interferon-γ pada Sel Kanker Prostat.Res Kanker.2000,60, 3904–3908 .
109. Shi, Y.; Penggemar, X.; Meng, W.; Deng, H.; Zhang, N.; An, Z. Keterlibatan Sel Efektor Imun oleh Trastuzumab Menginduksi
Downregulasi HER2/ERBB2 pada Sel Kanker melalui Aktivasi STAT1.Kanker Payudara Res.2014, 16, 1–11. [Referensi
Silang] [PubMed]
110. Bellucci, R.; Martin, A.; Bommarito, D.; Wang, K.; Hansen, SH; Orang Bebas, GJ; Ritz, J. Aktivasi JAK1 dan JAK2 yang
Diinduksi Interferon-γ Menekan Kerentanan Sel Tumor terhadap Sel NK melalui Peningkatan Regulasi Ekspresi
PD-L1.Onkoimunologi2015,4, 1–10. [Referensi Silang]
111. Sforza, V.; Martinelli, E.; Ciardiello, F.; Gambardella, V.; Napolitano, S.; Martini, G.; Corte, CD; Cardone, C.; Ferrara,
ML; Reginelli, A.; dkk. Mekanisme Resistensi terhadap Inhibitor Reseptor Faktor Pertumbuhan Anti-Epidermal
pada Kanker Kolorektal Metastatik.Dunia J. Gastroenterol.2016,22, 6345–6361 . [Referensi Silang] [PubMed]
112. Misale, S.; Yaeger, R.; Hobor, S.; Scala, E.; Janakiraman, M.; Lisa, D.; Valtorta, E.; Schiavo, R.; Buscarino, M.;
Siravegna, G.; dkk. Munculnya Mutasi KRAS dan Resistensi yang Diperoleh Terhadap Terapi Anti-EGFR pada
Kanker Kolorektal.Alam2012,486, 532–536. [Referensi Silang]
113. Kasper, S.; Reis, H.; Ziegler, S.; Nothdurft, S.; Mueller, A.; Goetz, M.; Wiesweg, M.; Fase, J.; Ting, S.; Wieczorek, S.;
dkk. Diseksi Molekuler Mekanisme Efektor Resistensi yang Dimediasi RAS terhadap Terapi Antibodi Anti-EGFR.
target onco2017,8, 45898–45917 . [Referensi Silang]
114. CuyAs, e.; Queralt, B.; Martin-Castillo, B.; Bosch-Barrera, J.; Menendez, JA Aktivasi Reseptor EphA2 dengan Ligan Ephrin-A1
Mengembalikan Kemanjuran Cetuximab pada Sel Kanker Kolorektal Mutan NRAS.Onkol. Reputasi.2017, 38, 263–270. [
Referensi Silang]
115. Ozawa, H.; Ranaweera, RS; Izumchenko, E.; Makarev, E.; Zhavoronkov, A.; Fertig, EJ; Howard, JD; Markovic, A.; Bedi,
A.; Ravi, R.; dkk. Kehilangan SMAD4 Berhubungan dengan Resistensi Cetuximab dan Induksi Aktivasi MAPK/JNK
pada Sel Kanker Kepala dan Leher.Klinik. Res Kanker.2017,23, 5162–5175 . [Referensi Silang] [PubMed]
116. Xue, F.; Liu, Y.; Chu, H.; Wen, Y.; Yan, L.; Tang, Q.; Xiao, E.; Zhang, D.; Zhang, H. EIF5A2 Adalah Jalur Alternatif untuk
Proliferasi Sel pada Karsinoma Hepatoseluler Epitel yang Diobati dengan Cetuximab.Saya. J.Terjemahan. Res. 2016,8,
4670–4681 . [PubMed]
117. Kong, X.; Zhang, K.; Wang, X.; Yang, X.; Li, Y.; Zhai, J.; Xing, Z.; Qi, Y.; Gao, R.; Feng, X.; dkk. Mekanisme Resistensi
Trastuzumab Akibat Mutasi HER-2 pada Karsinoma Payudara.Manajer Kanker. Res.2019,11, 5971–5982 . [
Referensi Silang] [PubMed]
118. Chandralapaty, S.; Sakr, RA; Giri, D.; Patil, S.; Heguy, A.; Besok, M.; Modi, S.; Norton, L.; Rosen, N.; Hudis, C.; dkk.
Aktivasi Mutasi yang Sering pada Jalur PI3K-AKT pada Kanker Payudara Resisten Trastuzumab.Klinik. Res Kanker.
2012,18, 6784–6791 . [Referensi Silang] [PubMed]
119. Ritter, CA; Perez-Torres, M.; Rinehart, C.; Guix, M.; Penggali, T.; Engelman, JA; Arteaga, CL Sel Kanker Payudara Manusia
Dipilih karena Resistensi terhadap Trastuzumab di Vivo Mengekspresikan Reseptor Faktor Pertumbuhan Epidermal dan
Ligan ErbB secara Berlebihan dan Tetap Bergantung pada Jaringan Reseptor ErbB.Klinik. Res Kanker.2007, 13, 4909–
4919 . [Referensi Silang] [PubMed]
120. Vernieri, C.; Milano, M.; Brambilla, M.; Mennitto, A.; Maggi, C.; Cona, MS; Prisciandaro, M.; Fabbroni, C.; Celio, L.;
Mariani, G.; dkk. Mekanisme Resistensi terhadap Terapi Anti-HER2 pada Kanker Payudara Positif HER2:
Pengetahuan Saat Ini, Arah Penelitian Baru dan Perspektif Terapi.Kritik. Pdt. Onkol. Hematol.2019, 139, 53–66. [
Referensi Silang]
121. Kawaguchi, Y.; Kono, K.; Mizukami, Y.; Mimura, K.; Fujii, H. Mekanisme Pelarian dari ADCC yang Dimediasi Trastuzumab
pada Karsinoma Sel Skuamosa Esofagus: Kaitannya dengan Kerentanan terhadap Perforin-Granzyme.Res Antikanker.
2009,29, 2137–2146 .
122. Evans, MK; Sauer, SJ; Nath, S.; Robinson, TJ; Morse, MA; Devi, Penghambat Protein Apoptosis Terkait GR X Memediasi
Resistensi Sel Tumor terhadap Sitotoksisitas Seluler yang Bergantung pada Antibodi.Kematian Sel Dis.2016, 7, e2073. [
Referensi Silang]
123. Jazirehi, AR; Vega, MI; Bonavida, B. Pengembangan Klon Limfoma Tahan Rituximab dengan Perubahan Sinyal Sel
dan Resistensi Silang terhadap Kemoterapi.Res Kanker.2007,67, 1270–1281. [Referensi Silang]
124. Schmitz, S.; Bindea, G.; Albu, RI; Mlecnik, B.; Machiels, JP Cetuximab Mempromosikan Transisi Epitel ke Mesenkim
dan Fibroblas Terkait Kanker pada Pasien dengan Kanker Kepala dan Leher.target onco2015,6, 34288–34299 . [
Referensi Silang]
125. Kimura, I.; Kitahara, H.; Ooi, K.; Kato, K.; Noguchi, N.; Yoshizawa, K.; Nakamura, H.; Kawashiri, S. Hilangnya
Ekspresi Reseptor Faktor Pertumbuhan Epidermal pada Karsinoma Sel Skuamosa Mulut Berhubungan dengan
Invasif dan Transisi Epitel-Mesenkim.Onkol. Biarkan.2016,11, 201–207. [Referensi Silang]
126. Hsu, DSS; Hwang, WL; Yuh, CH; Chu, CH; Ho, YH; Chen, PB; Lin, HS; Lin, HK; Wu, SP; Lin, CY; dkk. Lymphotoxin-β
Berinteraksi dengan EGFR Metilasi untuk Memediasi Resistensi yang Didapat terhadap Cetuximab pada Kanker
Kepala dan Leher.Klinik. Res Kanker.2017,23, 4388–4401 . [Referensi Silang] [PubMed]
127. Cheng, H.; Fertig, EJ; Ozawa, H.; Hatakeyama, H.; Howard, JD; Perez, J.; Considine, M.; Thakar, M.;
Ranaweera, R.; Krigsfeld, G.; dkk. Penurunan Ekspresi SMAD4 Berhubungan dengan Induksi Transisi Epitel
ke Mesenkim dan Resistensi Cetuximab pada Karsinoma Sel Skuamosa Kepala dan Leher.Biologi Kanker.
Ada.2015,16, 1252–1258. [Referensi Silang] [PubMed]
128. Oliveras-Ferraros, C.; Vazquez-Martin, A.; mansetSaya,S.; Queralt, B.; BAez, L.; Guardeño, R.; BangauAndez-Yagüe, X.;
Martin-Castillo, B.; berambut coklat, J.; Menendez, JA Transisi Epitel-ke-Mesenkim Properti Sel Punca Adalah Jaringan
Transkripsi Inti untuk Memprediksi Kemanjuran Cetuximab (ErbituxTM) pada Sel Tumor Tipe Liar KRAS.J.Sel. Biokimia.
2011,112, 10–29. [Referensi Silang] [PubMed]
129. Oliveras-Ferraros, C.; Corominas-Faja, B.; Vazquez-Martin, SCA; Martin-Castillo, B.; Iglesias, JM; LHaipez-Bonet, E.;
Martin,A.G.; Menendez, JA Transisi Epithelial-to-Mesenchymal (EMT) Memberikan Resistensi Utama terhadap
Trastuzumab (Herceptin).Siklus sel2012,11, 4020–4032 . [Referensi Silang] [PubMed]
130. Burnett, JP; Korkaya, H.; Ouzounova, MD; Jiang, H.; Conley, SJ; Newman, BW; Matahari, L.; Connarn, JN; Chen, CS; Zhang,
N.; dkk. Resistensi Trastuzumab Menginduksi EMT untuk Mengubah HER2 + PTEN' menjadi Kanker Payudara Tiga
Negatif yang Membutuhkan Pilihan Perawatan Unik.Sains. Reputasi.2015,5, 15821.[Referensi Silang]
131. Capuano, C.; Romanelli, M.; Pighi, C.; Cimino, G.; Rago, A.; Molfetta, R.; Paolini, R.; Santoni, A.; Galandrini, R. Terapi Anti-
CD20 Bertindak melalui FcγRIIIA untuk Mengurangi Responsivitas Sel Pembunuh Alami Manusia.Res Kanker. 2015,75,
4097–4108 . [Referensi Silang]
132. Xu, F.; Sunderland, A.; Zhou, Y.; Schulick, RD; Edil, BH; Zhu, Y. Blokade Sinyal CD112R dan TIGIT Menyadarkan
Fungsi Sel Pembunuh Alami Manusia.Imunol Kanker. kekebalan lainnya.2017,66, 1367–1375. [Referensi Silang]
133. Cooley, S.; Terbakar, LJ; Repka, T.; Miller, JS Sitotoksisitas Sel Pembunuh Alami Target Kanker Payudara Ditingkatkan oleh
Dua Mekanisme Berbeda dari Sitotoksisitas Seluler Bergantung Antibodi terhadap LFA-3 dan HER2/Neu.Contoh.
Hematol.1999,27, 1533–1541. [Referensi Silang]
134. Sordo-Bahamonde, C.; Vitale, M.; Lorenzo-Herrero, S.; LHaipez-Soto, A.; Gonzalez, S. Mekanisme Resistensi terhadap
Imunoterapi Sel NK.Kanker2020,12, 893.[Referensi Silang]
135. Aldeghaither, DS; Zahavi, DJ; Murray, JC; Fertig, EJ; Graham, GT; Zhang, Y.-W.; O'Connell, A.; Bu, J.; Jablonski,
SA; Weiner, LM Mekanisme Resistensi terhadap Serangan Imun Bertarget Antibodi. Imunol Kanker. Res.
136. Corraliza-GorjHain, saya.; Somovilla-Crespo, B.; Santamaria, S.; Garcia-Sanz, JA; Kremer, L. Strategi Baru Menggunakan
Kombinasi Antibodi untuk Meningkatkan Efektivitas Pengobatan Kanker.Depan. imunol.2017,8, 1804.[Referensi Silang] [
PubMed]
137. Linares, J.; Rullan, A.; Taberna, M.; Vazquez, S.; Mesia, R. Munculnya Pasien Bertahan Jangka Panjang dengan
Pengenalan Cetuximab pada Penyakit Berulang/Metastatik Karsinoma Sel Skuamosa Kepala dan Leher.Onkol
Lisan.2016,100, e4. [Referensi Silang] [PubMed]
138. Melero, I.; Berman, DM; Aznar, MA; Korman, AJ; Gracia, JLP; Haanen, J. Mengembangkan Kombinasi Sinergis dari
Imunoterapi yang Ditargetkan untuk Memerangi Kanker.Nat. Pendeta Kanker2015,15, 457–472. [Referensi
Silang] [PubMed]
139. Stagg, J.; Loi, S.; Divisisekera, U.; Ngiow, SF; Duret, H.; Yagita, H.; Teng, MW; Smyth, Terapi MAb Anti-ErbB-2 MJ
Membutuhkan Interferon Tipe I dan II dan Bersinergi dengan Terapi MAb Anti-PD-1 atau Anti-CD137.
Proses. Natal. Akademik. Sains. Amerika Serikat2011,108, 7142–7147 . [Referensi Silang] [PubMed]
140. Griguolo, G.; Pascual, T.; Dieci, MV; Guarneri, V.; Prat, A. Interaksi Imunitas Inang dengan Pengobatan Bertarget
HER2 dan Heterogenitas Tumor pada Kanker Payudara Positif HER2.J. Imun lainnya. Kanker2019,7, 90. [Referensi
Silang] [PubMed]
141. Loi, S.; Giobbie-Hurder, A.; Gombos, A.; Bujangan, T.; Hui, R.; Curigliano, G.; Campone, M.; Biganzoli, L.; Bonnefoi,
H.; Yerusalem, G.; dkk. Pembrolizumab plus Trastuzumab pada Kanker Payudara Positif-Tahan Trastuzumab,
Lanjutan, HER2 (PANACEA): Uji Coba Lengan Tunggal, Multisenter, Fase 1b–2.Lancet Oncol.2019, 20, 371–382. [
Referensi Silang]
142. Korman, A.; Chen, B.; Wang, C.; Wu, L.; Cardarelli, P.; Selby, M. Aktivitas Anti-PD-1 dalam Model Tumor
Murine: Peran “Host” PD-L1 dan Efek Sinergis Anti-PD-1 dan Anti-CTLA-4 (48.37).J. Imunol. 2007,178(Suplai.
1), S82.
143. Larkin, J.; Chiarion-Sileni, V.; Gonzalez, R.; Grob, JJ; Cowey, CL; Laos, CD; Schadendorf, D.; Dummer, R.; Smylie, M.;
Rutkowski, P.; dkk. Gabungan Nivolumab dan Ipilimumab atau Monoterapi pada Melanoma yang Tidak Diobati.
144. Siu, LL; Steeghs, N.; Meniawy, T.; Joerger, M.; Spratlin, JL; Rottey, S.; Nagrial, A.; Cooper, A.; Meier, R.; Guan, X.; dkk.
Hasil Awal Studi Fase I/IIa BMS-986156 (Agonis Gen Terkait Reseptor Faktor Nekrosis Faktor Nekrosis Tumor
(GITR) yang Diinduksi Glukokortikoid), Sendiri dan dalam Kombinasi dengan Nivolumab pada Pts dengan Tumor
Padat Tingkat Lanjut.J.Klin. Onkol.2017. [Referensi Silang]
©2020 oleh penulis. Pemegang Lisensi MDPI, Basel, Swiss. Artikel ini adalah artikel akses
terbuka yang didistribusikan di bawah syarat dan ketentuan lisensi Creative Commons
Attribution (CC BY) (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).

Monoclonal Antibodies in Cancer Therapy - En.id

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

Monoclonal Antibodies in Cancer Therapy - En.id

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

Antibodi Monoklonal dalam Terapi Kanker

Antibodi2020,9, 34; doi:10.3390/antib9030034 www.mdpi.com/journal/antibodies

2. Struktur dan Fungsi Antibodi

3.EffMekanisme mAb yang Ditargetkan

Tabel 1.Antibodi monoklonal yang disetujui FDA untuk kanker.

Nama Antigen Format Indikasi (Tahun Persetujuan Pertama)1

Antibodi Tak Terkonjugasi

Kandung kemih, Paru-paru bukan sel kecil (2016),

Elotuzumab SLAMF7 IgG1 yang dimanusiakan Mieloma Multipel (2015)

Melanoma (2014), Paru-paru (2015),

Pertuzumab DIA2 IgG1 yang dimanusiakan Kanker payudara (2012)

Ramucirumab VEGFR2 IgG1 manusia Kanker lambung (2014)

Rituximab CD20 IgG1 chimerik Limfoma Sel B (1997)

Nama Antigen Format Indikasi (Tahun Persetujuan Pertama)1

Konjugat Antibodi-Obat (ADC)

Gambar 2.Target pos pemeriksaan kekebalan antibodi monoklonal.

Konflik kepentingan:Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.

Anda mungkin juga menyukai