Fisiologi Hemostasis pada Neonatus, Bayi dan Anak

Hemostasis Normal
Hemostasis normal adalah serangkaian proses yang mempertahankan darah tetap dalam bentuk
cair dan tidak ada bekuan darah segera setelah terbentuk sumbat hemostasis pada kerusakan
pembuluh darah. Hemostasis dapat menjadi patologis jika terbentuk bekuan di dalam pembuluh
darah yang utuh, yang disebut thrombosis. Komponen pada hemostasis terdiri dari dinding
pembuluh darah, trombosit, dan kaskade koagulasi.1,3,4

Tahapan Hemostasis Normal

1. Vasokonstriksi

Gambar 1. Vasokonstriksi2
Setelah terjadi kerusakan pembuluh darah, faktor neurohormonal lokal akan menginduksi
vasokonstriksi sementara. Vasokonstriksi ini diperkuat oleh sekresi endotelin (suatu
vasokonstriktor yang berasal dari endotel).1,3,4
2. Hemostasis primer

Gambar 2. Hemostasis Primer2

a. Adhesi trombosit
 Kerusakan pada endotel pembuluh darah menyebabkan matriks ekstraseluler
terapapar. Faktor von Willebrand yang berada pada matriks ekstraseluler akan
teraktivasi sehingga berikatan dengan reseptor glikoprotein Ib (GpIb) pada membrane
trombosit.1,3,4
b. Aktivasi trombosit
Trombosit akan berubah bentuk dan mengeluarkan granul dari dalam selnya yang
mengandung kalsium, ADP dan tromboxsan A2 (TxA2). Kalsium nantinya digunakan
oleh faktor koagulasi, sedangkan ADP akan mengaktivasi trombosit dengan
menginduksi pembentukan reseptor GpIIb-IIIa pada trombosit, dan TxA2 adalah
prostaglandin yang mengaktivasi trombosit sekitarnya.1,3,4

Gambar 3. Aktivasi trombosit2

c. Agregasi trombosit
Pembentukan ikatan antara fibrinogen dengan 2 GpIIb-IIa dari 2 trombosit yang
berdekatan membentuk sumbat trombosit, atau yang disebut sumbat hemostatis
primer.1,3,4

3. Hemostasis sekunder

Gambar 4. Hemostasis sekunder2

 Kaskade koagulasi teraktivasi dengan melibatkan faktor jaringan dan fosfolipid pada
membran trombosit yang membentuk trombin. Trombin membentuk polimerisasi fibrin
yang merekatkan trombosit dengan trombosit lain sehingga membentuk sumbat yang
lebih besar, yang juga memerangkap eritrosit dan leukosit. Sumbatan ini disebut sumbat
hemostasis sekunder.1,3,4
4. Fibrinolisis dan regulasi antitrombotik

Gambar 5. Kontraregulasi Antitrombotik2

Sel endotel mensintesis t-PA (aktivator plasminogen jaringan) yang mengubah
plasminogen menjadi plasmin. Plasmin kemudian akan memecah fibrin dan memecah
thrombus. Selain itu, sel endotel juga mensintesis trombomodulin yang menghambat
kaskade koagulasi, sehingga hemostasis normal hanya terjadi di tempat kerusakan
pembuluh darah saja.1,3,4

Endotel
Endotel yang normal akan menghasilkan faktor antikoagulasi yang menghambat agregasi
trombosit, kaskade koagulasi dan meningkatkan fibrinolisis. Faktor tersebut terdiri dari:
1. Inhibitor pada trombosit
Prostaglandin I2 (PGI2) dan nitric oxide (NO) yang dihasilkan oleh endotel akan
menghambat adhesi trombosit & agregasi trombosit dan ADPase yang dihasilkan endotel
akan menghancurkan ADP sehingga menghambat agregasi trombosit.
2. Inhibitor pada faktor koagulasi
Heparin like molekul yang dihasilkan endotel berikatan dengan anti thrombin III (AT III)
yang akan menginaktivasi thrombin dan juga faktor IXa & Xa. Inhibitor faktor jaringan
yang dihasilkan endotel akan menginaktivasi kompleks VIIa dan faktor jaringan.
Trombomodulin yang dihasilkan endotel akan mengikat thrombin sehingga mengaktivasi
protein C dan S yang berakibat faktor Va & VIIIa terinaktivasi.
3. Fibrinolisis
Tissue-plasminogen activator (t-PA) mengaktifkan plasminogen menjadi plasmin.
Plasmin yang nantinya akan memecah fibrin.1,3,4
 Gambar 6. Faktor-faktor antikoagulasi2 Gambar 7. Faktor-faktor prokagulasi2

Sedangkan endotel yang rusak akan menghasilkan faktor prokoagulasi, yaitu:

1. Aktivator trombosit
Faktor von Willebrant yang merekatkan trombosit dengan kolagen pada matriks
ekstraseluler
2. Aktivator koagulasi
Sitokin (TNF dan IL-1) dan endotoksin akan menstimulasi endotel mengeluarkan faktor
jaringan yang mengaktivasi faktor koagulasi dan menginaktivasi trombomodulin.
3. Antifibrinolitik
PAIs (inhibitor plasminogen activator) yang dihasilkan endotel akan mencegah
fibrinolisis sehingga menyebabkan thrombosis.1,3,4

Kaskade Koagulasi
Kaskade koagulasi adalah serangkaian reaksi enzimatik, yang tiap tahap mengubah proenzim
menjadi enzim yang akan mengaktivasi proenzim selanjutnya yang bertujuan untuk aktivasi
thrombin dan pembentukan fibrin.1,3,4
Komponen kaskade koagulasi terdiri dari:
 Enzim: faktor koagulasi yang teraktivasi
 Sustract: berupa proenzim pada faktor koagulasi selanjutnya
 Cofactor: akselerator reaksi, contoh: vitamin K
Komponen ini terdapat pada permukaan fosfolipid endotel dan trombosit yang interaksinya
tergantung ion kalsium. Kaskade koagulasi terdiri dari 2 jalur yang bersatu untuk aktivasi faktor
X menjadi Xa.1,3,4
a. Jalur ekstrinsik melibatkan faktor luar dalam hal ini faktor jaringan

Gambar 8. Kaskade faktor-faktor koagulasi2

1. Faktor jaringan (tromboplastin) akan mengaktifkan faktor VII menjadi VIIa
2. Faktor VII adalah faktor tergantung vitamin K
3. Kompleks faktor jaringan-VIIa bersama dengan ion kalsium akan mengaktifkan faktor
X menjadi Xa yang terjadi pada fosfolipid trombosit faktor Xa bersama faktor Va dan
ion kalsium akan mengobah faktor II (protrombin) menjadi IIa (thrombin)
4. Trombin (faktor IIa) dengan ion kalsium akan mengubah fibrinogen menjadi fibrin.
Sejumlah fibrin akan berpolimerisasi menjadi gel yang akan membungkus trombosit
dan sel-sel lainnya.
5. Thrombin juga akan mengaktivasi faktor XIII menjadi XIIIa yang dengan bantuan ion
kalsium akan menstabilkan sejumlah polimer fibrin menjadi jalinan yang kuat untuk
membentuk sumbat hemostasis sekunder1,3,4
 Gambar 9. Konversi berurutan faktor-faktor koagulasi2
b. Jalur intrinsik hanya melibatkan faktor pembekuan saja
1. HWKH mengaktivasi faktor XII menjadi XIIa
2. Faktor XIIa bersama kalikrein & thrombin mengaktivasi faktor XI menjadi XIa
3. Faktor XIa mengaktivasi IX menjadi IXa
4. Thrombin mengaktivasi VIII menjadi VIIIa
5. Faktor IXa dan VIIa bersama ion kalsium ikut mengaktifkan faktor X menjadi Xa
Segera setelah kaskade koagulasi teraktivasi harus ada mekanisme antikoagulasi yang membatasi
kaskade ini hanya pada pembuluh darah yang rusak.1,3,4

Antikoagulasi
1. Antitrombin III
Antitrombin III diaktifkan oleh heparin like molekul dari endotel. Antitrombin III
berfungsi menghambat thrombin dan faktor protease serin (IXa, Xa, XIa, XIIa).
2. Protein C dan S (protein yang tergantung vitamin K)
Protein C dan S diaktivasi oleh trombomodulin dan memiliki fungsi untuk menghambat
faktor Va dan VIIIa.
3. Tissue factor pathway inhibitor (TFPI)
TFP berfungsi untuk menghambat faktor Xa dan kompleks faktor jaringan-VIIa.1,3,4
Fibrinolitik

Gambar 10. Sistem fibrinolitik2

 T-PA (tissue-type plasminogen activator) disintesis endotel
 T-PA dan faktor XII mengaktivasi plasminogen menjadi plasmin
 Plasmin memecah fibrin dengan merusak polimerisasinya sehingga menjadi fibrin
degradation products.
 Untuk mencegah plasmin yang berlebihan terdapat:
a) PAIs (inhibitor plasminogen activator) yag menghambat pembentukan plasmin
b) α2-antiplasmin yang mengikat plasmin bebas dan menginaktivasinya1,3,4
Hemostasis pada Neonatus, Bayi, dan Anak
Sistem hemostasis berbeda antara neonatus, bayi dan anak-anak dengan orang dewasa, karena
sistem hemostasis terus berevolusi dan mengalami maturasi dari intra-uterin sampai dewasa.
Maureen Andrews memperkenalkan istilah developmental hemostasis untuk menggambarkan
perubahan yang terjadi dalam sistem koagulasi yang berkembang secara progresif dari janin
intra-uterin, masa pascanatal dan kanak-kanak, dewasa hingga masa geriatri.
Hemostasis sangat tergantung keseimbangan antara faktor prokoagulasi dan faktor antikoagulasi.
Keduanya sangat penting dalam menjaga kelancaran aliran darah dalam pembuluh darah yang
utuh, menghasilkan pembekuan darah yang efektif pada pembuluh darah yang cedera, serta
mencegah pembekuan darah terus berlangsung pada pembuluh darah yang normal.5

Perubahan pada Komponen Hemostasis Primer

A. Trombosit
Saat lahir jumlah trombosit tidak jauh berbeda dari jumlah dewasa, namun pada 2-4
minggu setelah lahir terjadi penurunan densitas reseptor GpIIb-IIIa, sintesis trmboxan A2
(TXA2) dan transduksi sinyal di antara trombosit. 4,5,6,7
B. Faktor von Willebrant (vWF)
Kadar vWF neonatus meningkat selama 3 bulan pertama. Kadar vWF menurun hingga
kadar dewasa setelah usia 1 tahun. Hal ini menjelaskan bleeding time yang lebih pendek
pada periode neonatal dari sesudahnya.4,5,6,7

Perubahan pada Faktor Prokoagulasi

Intrauterin
Faktor koagulasi ibu tidak melewati plasenta dan janin akan memulai sintesis protein koagulasi
pada minggu ke-5 intra-uterin. Pada minggu ke-10 intra-uterin, protein koagulasi memiliki
konsentrasi plasma yang dapat diukur, yang terus meningkat secara bertahap seiring
pertambahan usia kehamilan. Kadar faktor koagulasi berkisar 10% - 30% dari kadar dewasa pada
usia kehamilan antara 19 - 23 minggu dan secara progresif meningkat hingga 10% - 50% pada
usia kehamilan antara 30 - 38 minggu.5,8

Pascanatal
Pada saat lahir, kadar protein koagulasi plasma berkisar setengah dari kadar pada orang dewasa.
Kadar protein koagulasi lebih rendah pada bayi prematur dari bayi cukup bulan.5,6,7,8,9
A. Protrombin (FII), FVII, FIX, dan FX (faktor yang tergantung vitamin K)
Secara fisiologis, protrombin (FII), FVII, FIX, dan FX rendah saat lahir dan meningkat
secara bertahap untuk mencapai kadar dewasa mulai usia 6 bulan.
FVII adalah faktor koagulasi yang terlama mencapai kadar dewasa, FVII mungkin tidak
mencapai kadar dewasa hingga 16 tahun.4,5,6,7,8,9
B. FXI, FXII dan contact factors jalur intrinsik (pra-kallikrein dan kininogen dengan berat
molekul tinggi)
 Faktor koagulasi ini meningkat hingga kadar dewasa pada usia 6 bulan. Kadar contact
factor yang rendah adalah penyebab activated partial thromboplastin time (aPTT) yang
memanjang pada bulan-bulan pertama kehidupan. 4,5,6,7,8,9
C. FV, FVIII, FXIII
Kadar FV dan FXIII saat lahir rendah namun meningkat sangat cepat mencapai kadar
dewasa pada usia 5 hari. Sedangkan kadar FVIII meningkat saat lahir melebihi kadar
dewasa. 4,5,6,7,8,9
D. Fibrinogen
Fibrinogen saat lahir disebut sebagai ‘bentuk fetal’. Kadarnya tidak terlalu rendah
dibanding kadar dewasa, namun mengalami disfungsi sampai usia 1 tahun. Fibrinogen
'bentuk fetal’ ini memiliki kandungan asam sialat dan fosfor yang lebih tinggi dari
fibrinogen dewasa. Asam sialat dalam fibrinogen secara langsung berikatan dengan Ca2+
menyebabkan penurunan tarikan di antara rantai-rantai fibrinogen sehingga menghambat
polimerisasi fibrin. Hal ini menyebabkan thrombin time yang memanjang pada neonatus
dan dikaitkan dengan disfungsi fibrinogen. 4,5,6,7,8,9

Perubahan pada Faktor Antikoagulasi

A. Inhibitor trombin
Trombin dihambat oleh banyak antikoagulan yang terdapat dalam darah, seperti
antitrombin (AT), 𝛼2-makroglobulin (𝛼2M), antikoagulan seperti dermatan sulfat dan
kofaktor heparin II. 𝛼2- makroglobulin ditemukan sebagai penghambat trombin yang
lebih kuat pada neonatus daripada dewasa, hal ini mengkompensasi rendahnya kadar
antithrombin (AT) pada neonatus. Meskipun potensi 𝛼2-macroglobulin pada neonatus
tinggi, penghambatan trombin masih lebih lambat pada neonatus dibandingkan pada
orang dewasa. 4,5,6,7,8,9
B. Protein C, protein S, dan thrombomodulin
Saat lahir, konsentrasi protein C (PC) dan protein S (PS) dalam plasma sangat rendah.
Kadar protein C tetap rendah selama 6 bulan pertama kehidupan, sedangkan kadar
protein S yang rendah dikompensasi oleh peningkatan aktivitas fungsionalnya. Semua
protein S terdapat dalam bentuk aktif karena tidak adanya protein pengikat C4 pada
neonatus. Selain itu, peningkatan kadar 𝛼2-macroglobulin memfasilitasi interaksi protein
S dengan protein C teraktivasi dalam plasma bayi baru lahir. Sementara itu, kadar
trombomodulin meningkat pada awal masa kanak-kanak, menurun ke nilai dewasa saat
mencapai masa remaja. 4,5,6,7,8,9
C. Tissue factor inhibitor pathway (TFIP)
TFIP bebas ditemukan lebih rendah pada neonatus daripada orang dewasa. 4,5,6,7,8,9

Perubahan pada Faktor Fibrinolisis

A. Plasminogen
Kadar plasminogen neonatus berkisar 50% kadar dewasa dan baru mencapai kadar
dewasa pada usia 6 bulan. Selain itu pada neonatus respons plasminogen terhadap
 aktivator plasminogen jaringan (t-PA) sangat kurang sehingga dibutuhkan kadar tPA 5x
lebih tinggi untuk mengaktifkan plasminogen menjadi plasmin. 4,5,6,7,8,9
B. Penghambat aktivator plasminogen (PAI)
Kadar PAI normal sampai meningkat saat lahir. Rendahnya pembentukan plasmin dari
plasminogen dan tingginya penghambat aktivator plasminogen menyebabkan penurunan
aktivitas fibrinolitik pada neonatus. 4,5,6,7,8,9
Tabel 1 menggambarkan perbedaan kadar komponen-komponen hemostasis pada neonatus
dibandingkan dengan kadar dewasa.4,6
Tabel 1.1. Rangkuman perbedaan kadar komponen hemostasis pada neonates
dibandingkan dewasa.4,6
Perbedaan kadar pada neonatus dan dewasa
Komponen Sama pada neonatus Meningkat pada
Menurun pada neonatus
dan dewasa neonatus
Hemostasis primer Jumlah trombosit Fungsi trombosit Faktor von Willebrant
Faktor koagulasi Fibrinogen Protein koagulasi FVIII
FV, FXIII FII, FVII, FIX, FX
FXI, FXII
Fungsi fibrinogen
Contact factor
(prakallikrein, kininogen)

Faktor - AT 𝛼2M
antikoagulasi Protein C, protein S Fungsi protein S
TFIP

Faktor fibrinolisis - Plasminogen PAI

Fungsi plasminogen

Meskipun konsentrasi protein prokoagulan dan antikoagulan pada bayi dan anak-anak berbeda
dibandingkan orang dewasa, hemostasis pada bayi dan anak-anak tidak lebih buruk dibandingkan
dengan hemostasis pada orang dewasa. Sebaliknya, sistem hemostatik bayi ditemukan lebih
protektif terhadap rangsangan yang dapat menyebabkan gangguan hemostatik pada orang
dewasa, seperti perdarahan atau trombosis.4,5
Evolusi yang terjadi pada sistem hemostasis merupakan tantangan, karena dapat mempengaruhi
interaksi obat dengan salah satu faktor hemostasis, seperti antikoagulan dan sistem koagulasi,
sehingga terdapat perbedaan dosis antikoagulan perkilogram berat badan antara orang dewasa,
anak-anak, bayi dan neonatus.6 Tantangan lain adalah rendahnya kadar protein yang terlibat
dalam koagulasi yang menambah kesulitan diagnosis dan pengobatan penyakit trombotik atau
hemoragik pada neonatus, bayi dan anak-anak. Selain itu, tes faktor koagulasi yang tersedia saat
ini tidak dapat menentukan fenotip klinis dari defisiensi faktor yang relevan tersebut.5,8,9
Daftar Pustaka
1. Kumar V, Abbas AK, Aster JC. Robbins Basic Pathology. 9 th Ed. Philadelphia: Elsevier
Saunders; 2013.
2. Nasar IM, Cornain S. Buku Ajar Patologi Robbins. Ed ke 9. Singapura: Elsevier; 2015.
3. Hall JE. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology. 13 th Ed. Philadelphia: Elsevier;
2016.
4. Guzzetta NA, Miller BE. Principles of hemostasis in children: models and maturation.
Pediatric Anesthesia. 2011;21:3-9.
5. Mousa SO. Evolution of Hemostasis in Neonates and Children. Annals of Neonatology
Journal. 2021;3(2):9-22.
6. Kenet G, Barg AA, Nowak-Gottl U. Hemostasis in the Very Young. Seminars in
Thrombosis and Hemostasis. 2018;44(7):617-623.
7. Davenport P, Sola-Visner. Hemostatic Challenges in Neonates. Frontiers in Pediatrics.
2021;9:1-14.
8. Toulon P. Developmental hemostasis: laboratory and clinical implications. Internation
Journal of Laboratory Hematology. 2016:38(1);66-77.
9. Monagle P, Ignjatovic V, Savoia H. Hemostasis in neonates and children: pitfalls and
dilemmas. Blood Reviews. 2010;24:63-88.